BR112015012491B1

BR112015012491B1 - Composição de melatonina ou seus derivados com coenzima q10 e seu uso contra o envelhecimento da pele

Info

Publication number: BR112015012491B1
Application number: BR112015012491-7A
Authority: BR
Inventors: Germaine Escames Rosa; Darío Acuña Castroviejo; Luis Carlos López García
Original assignee: Universidad De Granada
Priority date: 2012-11-28
Filing date: 2013-11-26
Publication date: 2020-03-17
Also published as: EP2926800A1; SI2926800T1; EP2926800A4; ES2394245A1; WO2014083227A1; US20230414470A1; PT2926800T; BR112015012491A2; PL2926800T3; US20180311133A1; US10092544B2; US20230031519A1; HRP20191256T1; EP2926800B1; ES2734480T3; US20150306072A1; TR201911262T4; ES2394245B2

Abstract

1/1 resumo composição de melatonina ou seus derivados com coenzima q10 e seu uso contra o envelhecimento da pele a presente invenção se refere a uma composição que compreende melatonina, metabólito ou derivado da mesma e coenzima q10 e seu uso para a elaboração de uma composição cosmética ou farmacêutica para o tratamento da pele, já que esta composição potencializa a entrada de ambas as moléculas na mitocôndria e facilita uma absorção transdérmica, podendo alcançar tanto a melatonina quanto a coq10 todos os estratos da pele.

Description

COMPOSIÇÃO DE MELATONINA OU SEUS DERIVADOS COM COENZIMA Q10 E SEU USO CONTRA O ENVELHECIMENTO DA PELE DESCRIÇÃO

[0001] A presente invenção se refere ao uso de uma composição que compreende melatonina, um derivado ou um metabólito da mesma, e coenzima Q10 apropriada para potencializar a entrada dessas moléculas na mitocôndria celular e proteger a pele contra o dano causado pelo stresse oxidativo. Portanto, a invenção poderia se enquadrar no campo da indústria farmacêutica e cosmética.

ESTADO DA TÉCNICA ANTERIOR

[0002] O aumento na produção de radicais livres produz um aumento da rigidez das membranas celulares e tecido conjuntivo devido a ligações cruzadas. Isto leva a uma diminuição do fornecimento de sangue aos órgãos e tecidos, com a consequente diminuição da perfusão tecidual. Os radicais livres vão danificando inexoravelmente a célula e a função mitocondrial vai diminuindo lentamente, não somente devido aos radicais de oxigênio (ROS) que são gerados dentro da própria organela, mas também dos que recebe do citosol. Como consequência, a cadeia de transporte eletrônico (CTE) e a fosforilação oxidativa se tornam ineficientes, diminuindo a produção de ATP. Este déficit energético diminui a capacidade de defesa mitocondrial, a qual se torna mais vulnerável ao ataque dos ROS, diminuindo ainda mais sua eficiência. Assim se fecha um círculo vicioso que termina na apoptose celular.

[0003] Por outro lado, as radiações ionizantes, como a ultravioleta (RUV), são exemplos claros de indutores de ROS, responsáveis pelo dano oxidativo e lesão imune dos tecidos periféricos como a pele.

[0004] A melatonina é um neuro hormônio que se sintetiza e metaboliza na própria pele, donde desempenha um papel muito importante. Algumas de suas funções estão relacionadas às propriedades antioxidantes da melatonina, e incluem proteção contra os raios UV e raios X, assim como outros agentes oxidantes que induzem dano oxidativo na pele, incluindo intervenções cirúrgicas e queimaduras (Izykowska I et al., In Vivo 2009, 23:739-745) . Especialmente, a melatonina é um forte protetor contra as radiações UV, fundamentalmente contra os UVB que são o componente mais nocivo das radiações UV. Tanto a exposição a UV-B quanto a UV-A induz o metabolismo da melatonina com o consequente aumento da 2-hidroximelatonina e do N1 -acetil-N2-formil-5-metoxi-quinurenamina (AFMK). Além disso, a melatonina também ativa a cascata antioxidante na pele reduzindo os radicais livres. Estes dados sugerem que a melatonina pode controlar o estado redox através de suas funções antioxidantes.

[0005] A coenzima Q10 (CoQ10; ubiquinona) é uma molécula fundamental para a função mitocondrial. Atua como transportador de elétrons na cadeia de transporte eletrônico. A forma reduzida da CoQ10 ou ubiquinol, é um dos mais potentes antioxidantes lipofílicos das membranas celulares (Bentinger M et al., Mitochondriom 2007, 7, S41 -S50). Além disso, a CoQ10 é necessária para a síntese da pirimidina e pode modular a apoptose e as proteínas desacopladoras mitocondriais.

[0006] A CoQ10 aumenta a função mitocondrial e, portanto, é útil em patologias mitocondriais e nas que apresentam dano mitocondrial como as doenças neurodegenerativas (Parkinson e Alzheimer), assim como no envelhecimento celular.

[0007] As células da pele dependem da atividade mitocondrial para produzir suficiente energia para a proliferação celular, replicação do DNA mitocondrial, síntese de proteínas e outras atividades celulares para reparar os danos produzidos pelo meio ambiente. A função mitocondrial e a produção de ATP nos fibroblastos se reduzem com a exposição a radiações UV (Berneburg M et al., J Invest Dermatol 2005, 125:213-220). Em outros estudos foi demonstrado que os níveis de CoQ10 diminuem na pele com a idade. Portanto, a aplicação tópica de Co10 poderia ter efeitos muito benéficos para a pele.

[0008] Avaliou-se em inúmeros trabalhos a eficácia da administração de CoQ10 para normalizar a função mitocondrial (López LC et al., Plos One 2012, doi:10.1371/journal.pone.001 1897), todavia a CoQ10 é uma molécula muito lipofílica que se acumula na membrana e entra em quantidades muito pequenas na mitocôndria. Portanto, a CoQ10 exógena se distribui principalmente nos lisossomos, retículo endoplasmático e membrana plasmática e, tão somente, uma pequena quantidade entra na mitocôndria. Além disso, a maioria da CoQ10 que entra na mitocôndria é capturada pela membrana externa mitocondrial, não estando disponível para a cadeia respiratória que está localizada na membrana interna mitocondrial. A administração de CoQ10 não aumenta os níveis de ATP em pacientes com déficit de CoQ10 depois de uma semana de tratamento.

[0009] Foi reivindicado em diversas patentes composições para o tratamento do envelhecimento da pele, que compreendem a mistura de várias substâncias, e entre elas podem se encontrar tanto a melatonina quanto a coenzima Q10.

[0010] O pedido de patente US 2005/0025756 A1 descreve a combinação do CoQ10 e outras substâncias químicas em uma composição química que produz um aumento do transporte ao interior celular da coenzima Q10, que torna possível superar seus problemas de solubilidade, podendo ser absorvida mais rapidamente pela célula.

[0011] Em consequência, existe a necessidade de uma ferramenta que facilite a entrada da CoQ10 na mitocôndria e que potencie a entrada da melatonina na mitocôndria e, de esta forma, reverter o dano mitocondrial produzido durante o envelhecimento celular assim como em muitas patologias que apresentam dano mitocondrial.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0012] Na presente invenção se descreve uma composição que compreende melatonina ou um derivado da mesma, preferivelmente a uma concentração de 1,0 a 5,0% p/v, e CoQ10, preferivelmente a uma concentração de 0,2 a 1,5% p/v, para a produção de uma composição farmacêutica ou cosmética para potencializar a entrada dessas moléculas na mitocôndria e, portanto, seu uso para o tratamento e/ou prevenção do envelhecimento da pele.

[0013] Nos exemplos da seguinte invenção são mostrados os resultados in vivo dos níveis destas moléculas no citosol e nas mitocôndrias das células da pele, assim como os níveis plasmáticos alcançados após a aplicação do creme na pele. A composição da invenção é útil para potencializar a entrada da CoQlO e da melatonina na mitocôndria, e para favorecer a absorção transdérmica garantindo que a melatonina e CoQlO alcancem todas as camadas da pele, epiderme e derme. Na presente invenção é demonstrado que a combinação de CoQlO e melatonina aumenta a entrada de ambas as moléculas na célula e, principalmente, na mitocôndria, permitindo ao mesmo tempo uma absorção transdérmica, que não ocorre quando se aplicam os cremes com os compostos individuais.

[0014] Destes dados anteriores se desprende a utilidade da combinação de melatonina, ou seus derivados, e de CoQlO na aplicação tópica na pele com efeito protetor celular contra o stresse oxidativo. A aplicação tópica de melatonina + CoQlO impede a deterioração da função celular como consequência do dano mitocondrial causado pelo stresse oxidativo.

[0015] Portanto, um primeiro aspecto da presente invenção se refere a uma composição (a partir de agora composição da invenção) que compreende: a. Coenzima Q10 (CoQlO), e b. pelo menos um composto de fórmula geral (I), onde : [0016] n é um número inteiro entre 1 e 4; preferivelmente de 1, 2 ou 3.

[0017] Ri é um grupo alquil (C1 -C4) linear ou ramificado;

[0018] R2 é hidrogênio, alquil (C1-C4) , linear ou ramificado, um grupo -C(=0)0-Ra ou um grupo -C(=0)-N(H)-Ra, onde Ra é um grupo alquil (C1-C4), linear ou ramificado; e R3 é um hidrogênio ou um grupo alquil (C1-C4), linear ou ramificado.

[0019] Entende-se por "melatonina, metabólito ou derivado da mesma" qualquer composto cosmética ou farmaceuticamente aceitável compreendido dentro da fórmula geral (I), assim como seus sais, solvatos ou pró-fármacos, e que seja útil para a produção de uma composição cosmética ou farmacêutica com CoQ10 para potencializar a entrada desta molécula na mitocôndria e facilitar a absorção transdérmica. Portanto, quando nos referimos aos compostos de fórmula geral (I) também nos referimos a seus sais, solvatos ou pró-fármacos. Deste modo, os compostos de fórmula geral (I), descritos anteriormente, se referem à melatonina, seus metabólitos ou seus derivados.

[0020] O termo "alquil" se refere na presente invenção a cadeias alifáticas, lineares ou ramificadas, que têm de 1 a 4 átomos de carbono, por exemplo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, tert-butilo, sec-butilo, etc. Preferivelmente o grupo alquil tem entre 1 e 2 átomos de carbono e mais preferivelmente é um grupo metilo.

[0021] Em uma modalidade preferida da presente invenção R é um grupo metilo e R3 é hidrogênio ou um grupo metilo.

[0022] Em outra modalidade preferida n é 1.

[0023] Preferivelmente em outra modalidade R2 é hidrogênio.

[0024] Em outra modalidade preferida o composto de fórmula (I) é selecionado entre melatonina ou N-acetilserotonina. Mais preferivelmente é melatonina.

[0025] O termo "melatonina" se refere à N-acetil-5-metoxitriptamina, também denominada na literatura melatonin, melatonine, melatol, melovine, circadin, regulin, acetaminde, N-acetyl-methoxy-tryptamine, 5-methoxy-N-acetyltryptamine, N-[2-(5-methoxy-1 H-indol-3-yl)ethyl]acetamide ou N-[2-(5-methoxyindol-3-yl)ethyl]acetamide ou quando no composto de fórmula geral (I) P e R3 são um grupo metilo, n é 1 e R2 é hidrogênio. O número CAS da melatonina é o 73-31 -4.

[0026] A melatonina é uma neuro hormônio endógeno produzido pela glândula pineal (epífise neural), assim como por outros órgãos e tecidos, como por exemplo o trato gastrointestinal, a retina, linfócitos e células da medula óssea, e a pele de maneira fisiológica em animais, entre eles em humanos.

[0027] A melatonina se produz em animais, dentre os quais, humanos, a partir de serotonina (5-hydroxtriptamina, 5-HT), a qual deriva por sua vez do aminoácido triptófano. Portanto, a presente invenção poderia se referir também ao uso de uma composição que compreende algum dos precursores de melatonina (5-HT, triptófano ou metabólitos intermediários tais como a N-acetilserotonina, ou NAS), em uma concentração suficiente para que no corpo humano fossem transformados em melatonina nas concentrações descritas na presente invenção, para a produção de uma composição farmacêutica com CoQ10 para potencializar a entrada desta molécula na mitocôndria, e facilitar a absorção transdérmica.

[0028] Por outro lado, a presente invenção também se refere aos sais farmaceuticamente aceitáveis de melatonina ou de seus derivados que podem ser gerados mediante métodos químicos conhecidos pelo especialista na matéria, por exemplo, mediante uma reação com um ácido em água ou em um dissolvente orgânico ou em uma mistura dos dois. Como dissolvente orgânico pode ser utilizado éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol ou acetonitrilo. Os exemplos dos sais de adição de ácido incluem sais de adição de ácido mineral tais como, por exemplo, cloridrato, bromidrato, iodidrato, sulfato, nitrato, fosfato, e sais de adição de ácido orgânico tais como, por exemplo, acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartarato, malato, mandelato, metanossulfonato e p-toluenossulfonato.

[0029] O termo "pró-fármaco" tal como se usa neste pedido se refere a um composto químico que experimentou uma derivação química, por exemplo uma substituição ou uma adição de um grupo químico adicional, para modificar qualquer de suas propriedades fisicoquímicas, tais como a solubilidade ou biodisponibilidade, mas que não modifica as características técnicas da molécula original. Um pró-fármaco poderia ser, por exemplo, um derivado de éster, de éter ou de amida. A biodisponibilidade se refere à disponibilidade do mesmo em um compartimento biológico concreto.

[0030] O termo "solvato" de acordo com esta invenção deve ser entendido como aquele derivado de melatonina que tem outra molécula, por exemplo um dissolvente polar, unido por meio de uma ligação não covalente. Os exemplos de tais solvatos incluem hidratos e alcoolatos, por exemplo metanolatos.

[0031] A preparação de solvatos e pró-fármacos pode ser feita mediante métodos conhecidos no estado da técnica.

[0032] Os sais, solvatos ou pró-fármacos não farmaceuticamente aceitáveis também se encontram dentro do âmbito da invenção visto que podem ser úteis na preparação de sais, solvatos ou pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis.

[0033] A composição da invenção também pode se referir a uma composição que compreende um equivalente biológico funcional da melatonina em uma concentração que seja equivalente à descrita nas composições da invenção.

[0034] O termo "equivalente biológico funcional" ou "variável bioequivalente" tal e como se emprega na presente descrição, refere-se a uma molécula com a mesma função que a molécula descrita, que pode apresentar leves variações em relação à molécula descrita sem que essas variações forneçam nenhum efeito técnico acrescentado a essa molécula. Na presente invenção se refere, portanto, a variantes de melatonina que apresentem a mesma função e que apresentem leves variações sem que essas variações forneçam nenhum efeito técnico acrescentado à melatonina.

[0035] Por "concentração que seja equivalente" entende-se aquela concentração necessária para o equivalente biológico funcional de melatonina que produza o mesmo efeito que o descrito na presente invenção pela composição da invenção.

[0036] A melatonina também se produz em vegetais. Por exemplo, descreveu-se a presença de melatonina em algas, plantas comestíveis, cereais, frutas, sementes, raízes, caules, folhas e ervas medicinais. Por exemplo, foi descrita a presença de melatonina no cacau, café, uvas, tomates, chá verde, algas, cereais e azeitonas, pelo que a origem da melatonina da composição da invenção pode ser vegetal. Ά obtenção da melatonina de origem vegetal (também denominada fitomelatonina) pode ser realizada por qualquer método conhecido pelo especialista na matéria para tal fim.

[0037] A origem da melatonina utilizada na composição da invenção também pode ser sintética. Ά síntese química da melatonina pode ser realizada mediante as técnicas conhecidas pelo especialista na matéria para tal fim.

[0038] A forma de CoQ mais comum em humanos é a CoQlO, com a seguinte fórmula estrutural: [0039] Embora também possam ser encontrados pequenos traços de CoQ9. Esta molécula também é denominada ubiquinona já que é produzida por praticamente todos os organismos com metabolismo respiratório. É uma benzoquinona lipossolúvel. Q se refere ao grupo químico quinona, e 10 ao número de subunidades isoprenóides que tem. A porção benzoquinona da CoQ10 se sintetiza a partir de tirosina, enquanto que a cadeia isoprenóide se sintetiza a partir de acetil-CoA através da rota do mevalonato. Os diversos tipos de coenzima Q podem se diferenciar pelo número de cadeias isoprenóides que têm.

[0040] Em outra modalidade preferida, a composição da invenção compreende um composto de fórmula (I), preferivelmente a melatonina, a uma concentração de 1 a 5% p/v em relação à composição final. Mais preferivelmente, a uma concentração de 1,5 a 3% p/v em relação à composição final, e ainda mais preferivelmente a uma concentração de aproximadamente 2% p/v em relação à composição final.

[0041] Em outra modalidade preferida, a composição da invenção, compreende a CoQ10 a uma concentração de 0,2 a 1,5% p/v em relação à composição final. Mais preferivelmente a uma concentração de 0,3 a 1,0% p/v em relação à composição final, e ainda mais preferivelmente a uma concentração de aproximadamente 0,5% p/v em relação à composição final.

[0042] Em outra modalidade preferida, a composição da invenção compreende um composto de fórmula (I), preferivelmente melatonina, a uma concentração de 1,0 a 5,0% p/v, mais CoQ10 a uma concentração de 0,2 a 1,5% p/v.

[0043] Entende-se por "concentração de 1 a 5% p/v" a que a composição compreende entre 1 a 5 gramas do composto de fórmula (I), preferivelmente melatonina, em 100 ml de composição final.

[0044] Entende-se por "concentração de 0,2 a 1,5% p/v" a que a composição compreende entre 0,2 a 1,5 gramas de CoQ10 em 100 ml de composição final [0045] A abreviatura "p/v" se refere a peso/volume ou massa volume (m/v).

[0046] Em uma modalidade particular, a composição da invenção compreende pelo menos um antioxidante.

[0047] O termo "antioxidante" se refere à substância que é capaz de retardar ou prevenir a oxidação, principalmente do composto de fórmula geral (I) e mais particularmente da melatonina. Como agentes antioxidante podem ser utilizados os conhecidos no estado da técnica, por exemplo, mas sem se limitar, a lista que compreende tocoferol, ácido ascórbico, ascorbato sódico, ácido tartárico, butil hidroxianisol, ácido cítrico, vitamina A e vitamina E.

[0048] Em uma modalidade mais particular da anterior, o antioxidante encontra-se a uma concentração de 0,25 a 0,75% p/v em relação à composição final. Mais preferivelmente a concentração é de 0,40 a 0,60% p/v em relação à composição final.

[0049] Em outra modalidade particular da composição da invenção também compreende pelo menos um conservante.

[0050] Por "conservante" entende-se a substância que mantenha as propriedades do medicamento ou cosmético ao inibir a contaminação por germes, pode ser conservante iônico ou não-iônico. O conservante empregado não será tóxico, será estável quimicamente, e compatível tanto com os compostos de fórmula (I), em particular a melatonina, quanto com o CoQ10. O conservante encontra-se, preferivelmente, em uma concentração de 0,4 a 1 % p/v em relação à composição final. Como agentes conservantes podem ser usados os conhecidos no estado da técnica, por exemplo, mas sem se limitar o conservante pode se referir a ácido benzoico, benzoato sódico, ácido ascórbico, sorbato potássico, metilparabeno, etilparabeno ou butilparabeno. Entende-se por "germes" qualquer célula que possa crescer e se multiplicar na composição da invenção, por exemplo bactérias, fungos e leveduras.

[0051] Outra modalidade particular da composição da invenção, também compreende pelo menos um agente gelificante. O gelificante encontra-se, preferivelmente, em uma concentração de 2,5 a 7% p/v em relação à composição final.

[0052] O termo "agente gelificante" se refere a uma substância composta por um gel, ou seja, uma rede tridimensional formada pelo agente gelificante e que geralmente contém uma fase líquida. Os agentes gelificantes que podem ser usados podem ser aqueles conhecidos pelo especialista na matéria para a produção de uma composição farmacêutica ou cosmética. Preferivelmente o agente gelificante é selecionado da lista que compreende copolímero de polietileno e polipropileno, celulose e goma guar.

[0053] Em uma modalidade particular, a composição da invenção também compreende pelo menos um "veículo farmacêutica e/ou cosmeticamente aceitável", que se refere às substâncias, ou combinação de substâncias, conhecidas no setor farmacêutico e/ou cosmético, utilizadas na produção de formas farmacêuticas e/ou cosméticas de administração e inclui, mas sem se limitar, sólidos, líquidos, dissolventes o tensioativos. O veículo pode ser uma substância inerte ou de ação análoga a qualquer dos compostos da presente invenção. O veículo encontra-se, preferivelmente, a uma concentração de 2,5 a 7% p/v em relação à composição final. A função do veículo é facilitar a incorporação do produto de expressão da invenção, assim como também de outros compostos, permitir uma melhor dosificação e administração ou dar consistência e forma à composição farmacêutica. Quando a forma de apresentação é líquida, o veículo é o diluente. Estes veículos podem ser conhecidos pelo especialista na matéria, por exemplo, lisossomos, milicápsulas, microcápsulas, nanocápsulas, esponjas, miliesferas, microesferas, nanoesferas, milipartículas, micropartículas e nanopartículas.

[0054] Em uma modalidade particular, a composição da invenção compreende também pelo menos um excipiente ou adjuvante farmacêutica e/ou cosmeticamente estável. O excipiente encontra-se, preferivelmente, a uma concentração de 1 a 5% p/v em relação à composição final.

[0055] O termo "excipiente" faz referência a uma substância que ajuda na absorção da composição farmacêutica ou cosmética da invenção, estabiliza essas composições ou ajuda na sua preparação no sentido de lhe dar consistência ou fornecer sabores que o tornem mais agradável. Assim pois, os excipientes poderiam ter a função de manter os ingredientes unidos como por exemplo amidos, açúcares ou celuloses, função de adoçar, função de corante, função de proteção do medicamento como por exemplo para isolá-lo do ar e/ou da umidade, função de recheio de um comprimido, cápsula ou qualquer outra forma de apresentação como por exemplo o fosfato de cálcio dibásico, função desintegradora para facilitar a dissolução dos componentes e sua absorção no intestino, sem excluir outro tipo de excipientes não mencionados neste parágrafo, por exemplo amidos, açúcares ou celuloses. Para que a composição da invenção tenha um sabor agradável pode-se adicionar uma essência como por exemplo, essência de canela, limão, laranja, tangerina ou baunilha.

[0056] O termo "adjuvante" se refere a qualquer substância que potencie a resposta de um princípio ativo. Na presente invenção se refere a qualquer substância que potencie os efeitos da composição da invenção, pode se referir a qualquer adjuvante conhecido pelo especialista na matéria.

[0057] O termo "farmacêutica e/ou cosmeticamente aceitável" se refere a que o composto ao que faz referência está permitido e avaliado de modo que não cause danos aos organismos aos que se administra.

[0058] Em outra modalidade particular, a composição da invenção também compreende pelo menos outros aditivos como um emulsionante, um emoliente ou um agente antiespumante. Na composição da invenção estes aditivos, cada um deles de maneira individual, podem estar em uma concentração de 2,5 a 7% p/v em relação à composição final. Portanto, essa composição particular se refere a uma composição que compreenda entre 2,5 e 7,0 gramas de aditivo em 100 ml de volume total da composição final.

[0059] Entende-se por "emulsionante" as substâncias cuja função é a de estabilizar as misturas de dois líquidos imiscíveis. Dentro da lista de emulsionantes da modalidade particular encontramos Montanov 68, glicerol, glutamato sódico lauroil, glutamato sódico cocoil, ácido de jojoba PEG-26, álcool de jojoba PEG-26, glicerídeos de abacate PEG-1 1, glicerídeos de amêndoas PEG-30, caprílico e trietil-hexanoin.

[0060] Entende-se por "emoliente" a misturas complexas de agentes químicos desenhados especialmente para atuar em diferentes níveis nos estratos epidérmicos, para suavizar e distender o tecido. Sua ação pode ser superficial ou profunda, conforme permaneça a composição na superfície da pele ou seja absorbida. O emoliente para a modalidade particular pode ser selecionado da lista que compreende perhidroesqualeno, lanolina, vaselina, óleo rosa mosqueta, óleo de borragem, óleo de amêndoas doces, óleo de sementes de pêssego, óleo de oliva, cera de abelhas, ceras parafinadas, álcool esteárico e álcool cetílico.

[0061] Entende-se por "agente antiespumante" a um aditivo utilizado nos fluidos de corte para ajudar a prevenir a formação de espuma e bolhas, e assim melhorar a capacidade de esfriamento do fluido. São produtos com baixa viscosidade e facilidade para se propagar rapidamente nas superfícies com efervescência onde desestabiliza as lâminas de espuma o que provoca a ruptura das bolhas de ar e a separação da espuma da superfície. O agente antiespumante desta modalidade particular é selecionado da lista que compreende dimeticona, dimeticonol, fenetil disiloxano, tetrametilo decinediol, fenil trimeticona, polisilicona 7, álcool isopropilo, álcool hexilo, álcool propilo, hexametil-disiloxano, bisfenil hexameticona e trimetil-siloxi silicato.

[0062] Outra modalidade particular, a composição compreende também pelo menos um agente antimicrobiano.

[0063] O termo "agente antimicrobiano" descreve a uma substância que atua contra microrganismos parasitas como bactérias, vírus, ou fungos matando o inibindo seu crescimento. O agente antimicrobiano é selecionado da lista que compreende phenonip (composição cujo componente principal é o 2-fenoxietanol), metilparabeno, etilparabeno, butilparabeno, propilparabeno, para-hidroxibenzoato de metilo, para-hidroxibenzoato de propilo, cloreto de benzalcônio e imidazolidinil-ureia.

[0064] Em uma modalidade ainda mais particular da anterior, o agente antimicrobiano está em uma concentração do 0,4 ao 1,0% p/v em relação à composição final. Ou seja, essa composição particular se refere à composição da invenção que compreenda também pelo menos entre 0,4 e 1,0 gramas de aditivo em 100 ml de volume total da composição final.

[0065] Em outra modalidade particular, a composição da invenção compreende pelo menos um agente que atua como filtro de raios UV, preferivelmente UV-B e/ou UV-A. Entende-se por este as substâncias que ajudam a prevenir as queimaduras de sol e reduzem os efeitos prejudiciais do sol como o envelhecimento precoce da pele e o câncer de pele. Entre os mais utilizados destacam o óxido de zinco, dióxido de titânio, óxido de ferro, talco, silicatos (argilas, caulinita, bentonita), PABA (ácido p-aminobenzoico) e derivados, cinamatos, antralinatos, salicilatos, benzofenonas, dibenzoilmetano e benzilideno-cânfora.

[0066] A composição da invenção, pode ser tanto cosmética como farmacêutica, e pode ser formulada para sua administração em uma variedade de formas conhecidas no estado da técnica. Tais formulações podem ser administradas a um animal e, preferivelmente, a um mamífero, e mais preferivelmente a um humano, por uma variedade de vias, incluindo, mas sem se limitar à tópica, oral, parenteral, intraperitoneal, intravenosa, intradérmica, intralesional, intraarterial, intramuscular, intranasal ou subcutânea.

[0067] Pelo aqui descrito, outra modalidade particular se refere ao uso onde a composição se apresenta em uma forma adaptada à administração tópica.

[0068] O termo "administração tópica" na presente invenção se refere a que a composição se administra na pele.

[0069] Uma modalidade particular da composição da invenção, se refere à utilização da mesma em forma de creme, loção, gel ou aerossol. Além das formulações anteriores também podem ser usados na composição da invenção os seguintes: emulsões de óleo em água, emulsões de água em óleo, leites, loções, géis, pomadas, bálsamos, espumas, óleos corporais, sabões, barras, vaporizadores, cremes, linimentos, unguentos, soros e mousses. A composição pode também estar incorporada em suportes sólidos selecionados do grupo formado por hidrogéis, e máscaras faciais.

[0070] Outra modalidade particular, apresenta a composição da invenção em forma de emulsão. Entende-se por "emulsão" a uma mistura de líquidos imiscíveis de maneira mais ou menos homogênea. Um líquido (a fase dispersa) é dispersado em outro (a fase continua ou fase dispersante). A emulsão da invenção é do tipo O/W (oil/water, óleo/água) que é descrita como sendo a fase dispersa de tipo oleosa e a fase dispersante aquosa.

[0071] Em outra modalidade particular, a composição da invenção corresponde a uma composição cosmética ou farmacêutica.

[0072] Entende-se como "composição cosmética" ou "cosmético", a toda substância ou mistura destinada a ser colocada em contato com as partes superficiais do corpo humano (epiderme, sistema piloso e capilar, unhas, lábios e órgãos genitais externos) ou com os dentes e as mucosas bucais, com a finalidade exclusiva ou principal de limpá-los, perfumá-los, modificar seu aspecto, protege-los, mantê-los em bom estado ou corrigir odores corporais.

[0073] O termo "composição farmacêutica", ou "medicamento", se refere a qualquer substância usada para a prevenção, diagnóstico, alivio, tratamento ou cura de doenças no homem o os animais. No contexto da presente invenção se refere, a uma composição capaz de tratar e/ou prevenir as patologias da pele.

[0074] Outro aspecto da invenção, se refere ao uso da composição da invenção e das composições das modalidades particulares para a produção de um medicamento.

[0075] Uma modalidade particular dos aspectos e modalidades particulares anteriores, assim como da composição descrita em cada uma das modalidades particulares, corresponde ao uso da mesma para o tratamento e/ou prevenção da senescência celular ou de doenças que apresentam envelhecimento celular. Entende-se como "senescência celular" ao processo iniciado como resposta ao stresse e dano ocorrido em uma célula, e constitui uma rota alternativa de resposta à morte celular programada e é de vital importância para suprimir a formação de células cancerígenas. Também está associada à reparação de tecidos e inflamação dos mesmos, processos associados ao crescimento de tumores. Desta maneira, a senescência celular está associada aos processos de supressão e promoção de tumores simultaneamente, igual que no envelhecimento e reparação de tecidos.

[0076] Em uma modalidade particular, as doenças que apresentam envelhecimento celular poderiam ser, portanto, os tumores, cânceres, inflamação de tecidos, e mais em particular os relacionados com a pele.

[0077] Na presente invenção "tratamento e/ou prevenção" se refere tanto a tratamento terapêutico como profilático ou medidas preventivas. Aquelas situações suscetíveis de tratamento incluem as já associadas com alterações assim como naquelas nas que se previne a alteração. Uma "alteração" é qualquer condição que se beneficiaria do tratamento com a composição da invenção, tal e como se descreve no presente documento.

[0078] Outro aspecto da invenção, se refere a um procedimento cosmético para o antienvelhecimento da pele, que se caracteriza pela aplicação tópica, preferivelmente em forma de creme ou emulsão, de uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição da invenção.

[0079] Na presente se refere a "antienvelhecimento" ao processo de desaceleração, prevenção ou reversão do processo de envelhecimento.

[0080] A expressão "quantidade terapeuticamente eficaz" da composição se refere à quantidade da composição cosmética o farmaceuticamente eficaz que produza o efeito desejado e, em geral, será determinada entre outras causas, pelas características próprias dessa composição farmacêutica e do efeito terapêutico a ser obtido. A dosificação para obter uma quantidade terapeuticamente eficaz depende de uma variedade de fatores, como, por exemplo, idade, peso, sexo ou tolerância do animal, preferivelmente mamífero e mais preferivelmente humano.

[0081] O "envelhecimento da pele" é um processo relacionado à perda de tecido fibroso, desaceleração da taxa de renovação celular e diminuição da atividade glandular e vascular no tecido cutâneo. As mudanças na pele devido ao processo de envelhecimento estão relacionadas a fatores ambientais, como a exposição ao sol, constituição genética, nutrição, passagem do tempo, entre outros. As mudanças no tecido conjuntivo reduzem a resistência e a elasticidade da pele, provocando efeitos indesejados na pele como rugas, manchas cutâneas, entre outros conhecidos por qualquer especialista na matéria.

[0082] Em uma modalidade particular deste aspecto da invenção, o envelhecimento da pele é produzido pela exposição da pele aos raios solares.

[0083] Portanto, outro aspecto da presente invenção se refere a uma composição cosmética que compreende a composição da invenção e mais particularmente essa composição é protetor solar, que preferivelmente é um creme, loção, gel, leite ou óleo.

[0084] Ao longo da descrição e das reivindicações a palavra "compreende" e suas variantes não pretendem excluir outras características técnicas, aditivos, componentes ou passos. Para os especialistas na matéria, outros objetos, vantagens e características da invenção se desprenderão em parte da descrição e em parte da prática da invenção. Os seguintes exemplos e figuras são fornecidos a título de ilustração, e não se pretende que sejam limitativos da presente invenção.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[0085] Figura 1: Níveis de CoQ10 em citosol de pele de camundongos tratados com creme de melatonina, creme de CoQ10, e creme de melatonina + CoQ10. Controles (C), camundongos tratados com creme de melatonina (aMT), camundongos tratados com creme de CoQ10 (CoQ), e camundongos tratados com creme de melatonina + CoQ 10 (aMT + CoQ). ***p<0.001 em comparação a C; +p<0.05 em comparação a CoQ10, ###P<0.001 em comparação a melatonina.

[0086] Figura 2: Níveis de CoQ10 em mitocôndria de pele de camundongos tratados com creme de melatonina, creme de CoQ10, e creme de melatonina + CoQ10. Controles (C), camundongos tratados com creme de melatonina (aMT), camundongos tratados com creme de CoQ10 (CoQ), e camundongos tratados com creme de melatonina + CoQ 10 (aMT + CoQ). ***p<0.001 em comparação a C; ++p<0.01 em comparação a CoQ10, ###P<0.001 em comparação a melatonina.

[0087] Figura 3: Níveis de CoQ10 em plasma de camundongos tratados com creme de melatonina, creme de CoQ10, e creme de melatonina + CoQ10. Controles (C), camundongos tratados com creme de melatonina (aMT), camundongos tratados com creme de CoQ10 (CoQ), e camundongos tratados com creme de melatonina + CoQ 10 (aMT + CoQ) . ***p<0.001 em comparação a C; +++p<0.001 em comparação a CoQ10, ###P<0.001 em comparação a melatonina.

[0088] Figura 4: Níveis de melatonina em citosol de pele de camundongos tratados com creme de melatonina, creme de CoQ10, e creme de melatonina + CoQ10. Controles (C), camundongos tratados com creme de melatonina (aMT), camundongos tratados com creme de CoQ10 (CoQ10), e camundongos tratados com creme de melatonina + CoQ 10 (aMT + CoQ 10). ***p<0.001 em comparação a C; +++p<0.001 em comparação a CoQ10, ###P<0.001 em comparação a melatonina.

[0089] Figura 5: Níveis de melatonina em mitocôndria de pele de camundongos tratados com creme de melatonina, creme de CoQ10, e creme de melatonina + CoQ10. Controles (C), camundongos tratados com creme de melatonina (aMT), camundongos tratados com creme de CoQ10 (CoQ), e camundongos tratados com creme de melatonina + CoQ 10 (aMT + CoQ). ***p<0.001 em comparação a C; +++p<0.001 em comparação a CoQ10, ###P<0.001 em comparação a melatonina.

[0090] Figura 6: Níveis de melatonina em plasma de camundongos tratados com creme de melatonina, creme de CoQ10, com creme de melatonina+ CoQ10. Controles (C), camundongos tratados com creme de melatonina (aMT), camundongos tratados com creme de CoQ10 (CoQ), e camundongos tratados com creme de melatonina + CoQ 10 (aMT + CoQ). ***p<0.001 em comparação a C; +++p<0.001 em comparação a CoQ10, ###P<0.001 em comparação a melatonina.

MODOS DE REALIZAÇÃO

[0091] Os seguintes exemplos que são fornecidos neste documento de patente servem para ilustrar a natureza da presente invenção. Estes exemplos são incluídos somente para fins ilustrativos e não devem ser interpretados como limitações à invenção aqui reivindicada. Portanto, os exemplos descritos mais adiante ilustram a invenção sem limitar o campo de aplicação da mesma.

[0092] A seguir será ilustrada a invenção mediante testes realizados pelos inventores, que manifestam a utilidade do creme de melatonina mais CoQ10 para potencializar a entrada destes compostos nas células, principalmente na mitocôndria, e favorecer a absorção transdérmica permitindo que estes compostos alcancem todas as camadas da pele.

[0093] EXEMPLO 1 [0094] No seguinte exemplo são fornecidas formulações de creme de melatonina, creme de CoQ10 e creme de melatonina junto a CoQ10 e seu procedimento de obtenção: CREME 1: MELATONINA (aMT) FASE A: 70°C Montanov 68 5% Perhidroesqualeno 5% TG de cadeia longa 5% Dimeticona 5% Phenopip 0,80% Vitamina E 0,50% FASE B: 75°C Glicerol 5% H20 csp Melatonina 2% em 30% PG CREME 2: CoQ10 FASE A: 70eC Montanov 68 5% Perhidroesqualeno 5% TG de cadeia longa 5% Dimeticona 5% Phenopip 0,80% Vitamina E 0,50% FASE B: 75°C Glicerol 5% H2O csp CoQ.10 0,5% em 5% PG

A solução de CoQ é adicionada à emulsão a 60QC

CREME 3: CoQ10 + aMT FASE A: 70°C Montanov 68 5% Perhidroesqualeno 5% TG de cadeia longa 5% Dimeticona 5% Phenopip 0,80% Vitamina E 0,50% FASE B: 75°C Glicerol 5% H20 csp Melatonina 2% em 30% PG

CoQ10 0,5% em 5% PG A solução de CoQ é adicionada à emulsão a 60eC onde: TG triglicerídeo; PG propilenoglicol.

[0095] O procedimento de obtenção dos cremes 1, 2 e 3 foi realizado mediante as seguintes etapas: Creme 1: [0096] FASE A: Todos os componentes da fase A foram misturados e aquecidos até alcançar a temperatura de 70°C.

[0097] FASE B: A melatonina foi preparada a 2% em 30% de PG: 2 gramas de melatonina foram pesadas e dissolvidas em 30 ml de PG para 100 ml de composição final. Todos os componentes foram misturados e aquecidos até alcançar a temperatura de 75°C.

[0098] Finalmente, a fase B é adicionada à fase A.

[0099] Para o creme 2 e 3, [0100] O procedimento é o mesmo que para o creme 1.

[0101] A fase B é adicionada à fase A. Quando a temperatura desta mistura alcança 60°C é adicionada a solução de CoQ em PG.

[0102] EXEMPLO 2 Foi administrado cada um dos cremes descritos no exemplo anterior a animais de experimentação por via tópica. Foram usados camundongos nu machos de 3 meses (Harían). Os animais foram presos independentemente em jaulas convencionais em um animalário acondicionado para tanto no Centro de Investigação Biomédica, em condições estéreis e sob um ambiente de fotoperíodo (12:12 h) e temperatura (22 ± 1°C) controlados, e água e dieta de laboratório ad libitum. O estudo foi feito em amostras de pele do dorso dos camundongos.

[0103] Os grupos experimentais foram de 6 camundongos cada um, e foram os seguintes: -Grupo controle (C) -Grupo tratado com creme de melatonina a 2% -Grupo tratado com creme de CoQ10 a 0,5% - Grupo tratado com creme de melatonina a 2% + CoQ10 a 0,5% [0104] A aplicação das diferentes formulações de creme foi realizada na zona dorsal a razão de 15 mg/cm2/dia (5 mg/cm2/administração).

[0105] A administração do creme nos diferentes grupos foi feita 2 vezes por dia (cada 12 horas) . Os animais foram sacrificados no mês que iniciaram o tratamento.

[0106] Antes do sacrifício foram obtidas as amostras de sangue. Os animais foram anestesiados com clorofórmio e foi procedida à extração de 1 ml de sangue por meio de punção cardíaca. Separa-se o plasma dos eritrócitos, que são usados para medir os níveis de melatonina. Posteriormente à obtenção de amostra de sangue e sacrifício dos animais, são obtidas as amostras de pele do dorso mediante dissecção cirúrgica. A pele é disposta em placa de Petri com tampão fosfosalino. O tecido adiposo é retirado e cortado em pedaços, e congelado a -80eC até sua análise. O procedimento para a extração da epiderme e técnica histoquímica é baseada no protocolo descrito por Scaletta e MacCalum, (Am J. Anat. 133: 431 -53, 1972) [0107] Com estas amostras se procedeu à avaliação dos níveis de melatonina e CoQ10 em citosol e mitocôndria de pele e em plasma.

[0108] Observando os resultados obtidos das Figuras 2 e 5 fica demonstrado que a melatonina potencializa a entrada da CoQ10 na mitocôndria, e inversamente, a CoQ10 potencializa a entrada da melatonina nessa organela, já que ambos os compostos se encontram em uma quantidade significativamente mais alta dentro da mitocôndria no grupo em que foram administrados conjuntamente no creme, em comparação à administração única de melatonina ou de CoQ10. Na Figura 2 observa-se que a melatonina potencializa a entrada da CoQ10 na mitocôndria. Na Figura 5 observa-se que a CoQ10 potencializa a entrada da melatonina na célula de forma muito significativa. Observa-se 4 vezes mais concentração de melatonina na mitocôndria na presença de CoQ10. Estes resultados são reafirmados pelo que se observa nas Figuras 1 e 4, já que no caso da Figura 1, os níveis de CoQ10 no citosol são menores, no grupo de administração conjunta de melatonina e CoQ10, do que no caso de CoQ10 administrada sozinha. Pois no caso da administração conjunta, iniciou-se a introduzir CoQ10 no interior da mitocôndria a partir do citosol. No caso da Figura 4, a CoQ10 potencializa de uma forma muito significativa a entrada da melatonina na célula e, concretamente, na mitocôndria. E apesar de que a CoQ10 aumente a entrada da melatonina na mitocôndria, a melatonina continua estando muito elevada no citosol, sendo os níveis desta molécula no citosol muito mais altos quando administrada conjuntamente com a CoQ10, do que quando administrada sozinha.

[0109] Além de ser potencializada a entrada de CoQ10 na mitocôndria, ao mesmo tempo é favorecida uma absorção transdérmica desta molécula, ao administrar melatonina e CoQ10 de uma vez. Isto fica refletido nos resultados mostrados pelo grupo de administração conjunta nas Figuras 3 e 6, nas quais os níveis de CoQ10 e melatonina respectivamente são mais elevados em plasma. A melatonina permite a absorção da CoQ através da derme, o que faz com que esta molécula possa chegar a todas as camadas da pele e não fique tão somente na epiderme.

REIVINDICAÇÕES

Claims

1. Composição caracterizada por compreender: a. coenzima Q10 em uma concentração de 0,3% a 1% p/v em relação à composição final; b. um composto de fórmula geral (I), em que: n é um número inteiro entre 1 e 4; R1 é um grupo alquil (C1-C4) linear ou ramificado; R2 é hidrogênio, alquil (C1-C4) linear ou ramificado, um grupo -C(=O)O-Ra ou um grupo -C(=O)-N(H)-Ra, em que Ra é um grupo alquil (C1-C4) linear ou ramificado; e R3 é um hidrogênio ou um grupo alquil (C1-C4) linear ou ramificado; em uma concentração de 1% a 5% p/v em relação à composição final; e c. um antioxidante em uma concentração de 0,25% a 0,75% p/v em relação à composição final, em que o dito antioxidante é selecionado dentre tocoferol, ácido ascórbico, ascorbato de sódio, ácido tartárico, butil-hidroxianisol, ácido cítrico, vitamina A e vitamina E.

2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o composto de fórmula geral (I) é melatonina ou N-acetilserotonina.

3. Composição, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que a melatonina está em uma concentração de 1,5% a 3% p/v em relação à composição final.

4. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que compreende adicionalmente um agente gelificante.

5. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que compreende adicionalmente um veículo cosmeticamente aceitável, e/ou pelo menos um excipiente ou adjuvante cosmeticamente aceitável.

6. Procedimento cosmético para o antienvelhecimento da pele caracterizado pelo fato de que consiste na aplicação tópica de uma quantidade efetiva da composição conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 5.

7. Procedimento cosmético, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o envelhecimento da pele é causado pela exposição da pele aos raios solares.

8. Protetor solar caracterizado por compreender uma composição conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 5 e um agente que atua como filtro para os raios UV-B e UV-A.