BR112015010704B1 - Partícula compósita, e, processo para preparar uma partícula compósita - Google Patents

Abstract

PARTÍCULA COMPÓSITA, E, PROCESS O PARA PREPARAR UMA PARTÍCULA COMPÓSITA. Uma partícula compósita que inclui um núcleo com pelo menos um material carreador; uma camada de material fluidizante na superfície do núcleo e uma camada externa que compreende nanopartículas de um material ingerível distribuídas em pelo menos um material formador de matriz. Um processo de fabricar as partículas de compto inclui as etapas de revestir as partículas de catalisador a seco com um material fluidizante; preparar uma suspensão de nanopartículas de um material ingerível distribuída em um material formador de matriz e revestir as partículas de carreador no leito de fluido com a suspensão. O processo e os produtos fornecem partículas de compósito de dissolução rpida que podem ser usados para a liberação de materiais ingeríveis deficiente ente sol ? veis em água em formas de dosagem adequadas. O processo da invenção reduz ou evita a aglomeração de partículas durante a fabricação das partículas de compósito para permitir a liberação e a redispersão rápida de nano partículas do material ingerível a partir de uma forma de dosagem.

Description

1. Campo da Invenção

[001] A presente invenção refere-se a uma composição de liberação para a liberação oral de materiais com solubilidade em água deficiente. Em particular, a invenção é direcionada a composições particuladas consistindo de partículas de compósito não aglomeradas individuais usando-se partículas de carreador finas para liberar medicamento de tamanho nano ou materiais ativos em formas de dosagem orais e a processos para a produção destes.

2. Descrição da Tecnologia Relacionada

[002] Os ingredientes ativos farmacêuticos com solubilidade deficiente em água têm biodisponibilidade baixa, que leva apenas a uma pequena porção dos produtos farmacêuticos estando disponíveis ao tecido alvo após a administração a um paciente. A biodisponibilidade deficiente é um problema significante encontrado no desenvolvimento de composições farmacêuticas. Os produtos farmacêuticos deficientemente solúveis em água, isto é, aqueles tendo uma solubilidade em água menor do que cerca de 10 mg/ml, tendem a ser eliminados do trato gastrointestinal antes de ser absorvido na circulação

[003] É conhecido que a taxa de dissolução de um ingrediente farmacêutico particulado pode aumentar com o aumento da área de superfície, isto é, diminuindo o tamanho de partícula. Consequentemente, os métodos de fabricar composições farmacêuticas finamente divididas foram estudados e esforços foram feitos para controlar o tamanho e a faixa de tamanho das partículas em composições farmacêuticas. Por exemplo, as técnicas de trituração a seco foram usados para reduzir o tamanho de partícula e, em consequência influenciar a absorção de medicamento. A trituração úmida também pode ser benéfica na redução adicional do tamanho de partícula, mas agregação/aglomeração ou floculação frequentemente restringem o limite de tamanho de partícula inferior a aproximadamente 10 mícrons (10.000 nm).

[004] Outras técnicas para a preparação de composições farmacêuticas incluem o carregamento de medicamento em lipossomas ou polímeros, por exemplo, durante a polimerização de emulsão. Entretanto, tais técnicas têm problemas e limitações. Por exemplo, um medicamento solúvel em lipídeo é frequentemente requerido na preparação de lipossomas adequados. Além disso, quantidades inaceitavelmente grandes do lipossoma ou polímero são frequentemente requeridos para a preparação de doses de medicamento unitárias. Ainda, as técnicas para a preparação de tais composições farmacêuticas tendem a ser complexas. Uma dificuldade técnica principal com a polimerização de emulsão é a remoção dos contaminantes, tais como monômero ou iniciador não reagidos, que podem ser tóxicos, no final do processo de fabricação.

[005] Também existe uma necessidade para a preparação de formas de dosagem secas contendo partículas de nanomedicamento. Secagem por pulverização, secagem por congelamento ou liofilização simples podem levar a produtos de densidade de carga baixa com fluxo deficiente. Um método alternativo é formar partículas de compósito de núcleo-casca; preferivelmente com partículas de carreador mais finas. Entretanto, partículas mais finas não fluem bem e estas, certamente, não fludizam bem. Portanto, os métodos para melhorar seu fluxo e capacidade de fluxo são desejados.

[006] Yang et al. divulga diversas técnicas de processamento a seco para o revestimento coesivo de amido de milho em pó com partículas de sílica de tamanho diferente (Yang, J., Sliva, A., Banerjee, A., Dave, R.N. e Pfeffer, R., "Dry particle coating for improving the flowability of cohesive powders," Powder Technology, vol. 158 (2005) 21-22). A capacidade de fluxo do amido de milho revestido pode, em alguns casos, ser influenciada usando-se o revestimento de sílica de tamanho nano.

[007] Chen et al., "Fluidization of Coated Group C Powders," AIChE Journal, vol. 54 (2008) 104-121 divulgam um processo para o revestimento seco coesivo, pós Geldart Group C com uma quantidade muito pequena de partículas de tamanho nano. O revestimento seco é dito melhorar a capacidade de fluxo dos pós.

[008] Chen et al., "Fluidized bed film coating of cohesive Geldart group C powders," Powder Technology, vol. 189 (2009) 466-480 divulga um processo de pós Geldart grupo C coesivos de revestimento seco para reduzir a força interpartículas e melhoram o comportamento de fluidização de pós finos. O revestimento de película polimérica em um nível de partícula individual é atingido nestes pós finos pré-revestidos em um leito de derramamento comercialmente disponível (MiniGlatt).

[009] Patente U. S. N° 7,276,249 divulga um processo de nano- suspensão de revestimento por pulverização em partículas carreadoras grandes. As composições de fibrato revestidas são ditas ter perfis farmacocinéticos melhorados e variabilidade alimentado/não alimentado. As partículas de fibrato da composição têm um tamanho de partícula médio eficaz próximo de cerca de 2000 nm. Entretanto, estas partículas de carreador grandes têm uma área de superfície relativamente baixa por peso unitário do produto que não permite carregamento de medicamento suficiente, que pode necessitar uma camada de revestimento mais espessa, que pode diminuir a taxa de dissolução dos ingredientes ativos.

[0010] Um problema significante para os processos da técnica anterior é a aglomeração irreversível das partículas farmacêuticas revestidas frequentemente causada por métodos de secagem deficientes, que levam tipicamente a tamanhos de partícula muito maiores do que 100 μm. A presente invenção fornece um processo para produzir pós de compósito de ingrediente farmacêutico ativo (API) que minimiza a aglomeração irreversível e o desenvolvimento de partícula e atinge nanopartículas adequadamente redispersíveis que intensificam a dissolução de API's deficientemente solúveis em água.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0011] Em um primeiro aspecto, a presente invenção é direcionada a uma partícula compósita que inclui um núcleo com pelo menos um material carreador e uma camada externa que compreende um material a ser liberado, por exemplo, um material ativo, usando-se a partícula, tal como um nanopartículas de ingrediente farmacêutico ativo e um formador de matriz.

[0012] Um outro aspecto da presente invenção é direcionada a um processo para preparar uma partícula compósita farmacêutico, que compreende as etapas de: 1) revestimento a seco de partículas de carreador fino com um material de nanopartícula, que é, em geral, um ingrediente inativo, para melhorar sua fluidização; 2) preparar uma nanossuspensão estável de nanopartículas contendo ingrediente ativo e 3) revestir as partículas carreadoras em um processo com uma composição que inclui as nanopartículas contendo ingrediente ativo incluído na nanossuspensão.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0013] A Figura 1 é uma representação esquemática de uma forma de realização do processo na presente invenção.

[0014] A Figura 2 é uma representação esquemática de um processo de trituração de meio agitado úmido que pode ser usado na presente invenção.

[0015] A Figura 3 é uma representação esquemática de um método de precipitação de antissolvente líquido que pode ser usado na presente invenção.

[0016] Figura 4 é uma representação esquemática de um método de emulsificação por fusão que pode ser usado na presente invenção.

[0017] A Figura 5 descreve um método de revestimento de leito de fluido que pode ser usado na presente invenção.

[0018] A Figura 6 é uma representação esquemática de uma partícula compósita da presente invenção.

[0019] A Figura 7 mostra a distribuição do tamanho de partícula de diversas partículas de carreador usadas no Exemplo 1.

[0020] As Figuras 8A e 8B são imagens de microscopia eletrônica de varredura (SEM) de superfícies de partícula de carreador após o revestimento a seco com 1% de nano sílica M5P (Figura 8A) e 0,17% de nano sílica M5P (Figura 8B), como realizado de acordo com o Exemplo 7.

[0021] A Figura 9 mostra tamanhos de partícula médios como uma função da quantidade do estabilizador formador de matriz usado para emulsificar o fenofibrato de acordo com o Exemplo 10.

[0022] A Figura 10 mostra o tamanho de partícula médio de nanopartículas de fenofibrato na nanossuspensão como uma função do carregamento de medicamento usado para emulsificar o fenofibrato de acordo com o Exemplo 10.

[0023] A Figura 11 mostra uma imagem SEM de partículas de compósito de amido de batata, PS-70 como preparado de acordo com o Exemplo 12.

[0024] As Figuras 12A-12B mostram imagens SEM de partículas de compósito de lactose, L-89 como preparado de acordo com o Exemplo 12.

[0025] A Figura 13 é uma plotagem da relação entre a razão de aglomeração e carregamento de polímero formador de matriz para partículas de compósito como preparado de acordo com o Exemplo 13.

[0026] A Figura 14 mostra a evolução de tamanho de partícula médio de nanopartículas de fenofibrato durante o tempo após a adição de dodecil sulfato de sódio (SDS) antes do revestimento do leito de fluido a uma nanossuspensão das partículas na preparação da nanossuspensão de fenofibrato de acordo com o Exemplo 15.

[0027] A Figura 15 mostra a concentração de plasma sanguíneo do API em animais como uma função de tempo para três sistemas de liberação diferentes usados para liberar o medicamentos aos animais de acordo com o

Exemplo 16.

[0028] A Figura 16 é uma plotagem de perfis de dissolução de tabletes de fenofibrato TriCore comerciais e tabletes de compósito PS-70 em velocidades de defletor diferentes em um teste de dissolução de acordo com o Exemplo 17.

[0029] A Figura 17 mostra a influência de dois polímeros formadores de matriz diferentes nas partículas de compósito nos perfis de dissolução das partículas de compósito em um teste de dissolução de acordo com o Exemplo 18.

[0030] A Figura 18 mostra a influência de tamanho nos perfis de dissolução de tabletes em um teste de dissolução de acordo com o Exemplo 19

[0031] A Figura 19 é uma plotagem de perfis de dissolução de partículas de compósito contendo Griseofulvin e Ibuprofen em um teste de dissolução de acordo com o Exemplo 20.

[0032] A Figura 20 mostra a influência de partículas carreadoras e sua formação de torta nos perfis de dissolução das partículas de compósito em um teste de dissolução de acordo com o Exemplo 21.

[0033] A Figura 21 mostra a influência de dois materiais de revestimento seco diferentes nas partículas de compósito nos perfis de dissolução das partículas de compósito em um teste de dissolução de acordo com o Exemplo 22.

[0034] A Figura 22 mostra a influência de meio de base nos perfis de dissolução das partículas de compósito em um teste de dissolução de acordo com o Exemplo 23.

[0035] A Figura 23 mostra a influência de carregamento polimérico nas partículas de compósito nos perfis de dissolução das partículas de compósito em um teste de dissolução de acordo com o Exemplo 24.

[0036] A Figura 24 mostra a influência de adição de manitol ao processo de fabricação de partícula compósita nos perfis de dissolução das partículas de compósito em um teste de dissolução de acordo com o Exemplo 25.

[0037] A Figura 25 mostra a influência de tamanho de partícula de carreador nos perfis de dissolução das partículas de compósito em um teste de dissolução de acordo com o Exemplo 26.

[0038] A Figura 26 mostra distribuições de tamanho de partícula de frações brutas ou finas das partículas de compósito L-89 determinadas por peneiração de acordo com o Exemplo 27.

[0039] A Figura 27 mostra perfis de dissolução das frações brutas e finas das partículas de compósito L-89 em um teste de dissolução de acordo com o Exemplo 27.

[0040] A Figura 28 mostra distribuições de tamanho de partícula de fenofibrato (FNB) após a dispersão das partículas de compósito seguindo o teste de dispersão de acordo com o Exemplo 28.

[0041] As Figuras 29A-29B mostram imagens SEM de partículas de compósito de L-87 (29A) e PS-75 (29B) após a redispersão em água de acordo com o procedimento no Exemplo 28.

[0042] A Figura 30 mostra perfis de dissolução de várias partículas de compósito comprimidas e tabletes em um teste de dissolução de acordo com o Exemplo 29.

[0043] A Figura 31 mostra perfis de dissolução de duas partículas de compósito tendo partículas carreadoras diferentes em um teste de dissolução de acordo com o Exemplo 34.

[0044] A Figura 32 mostra perfis de dissolução de partículas de compósito com manitol adicionado em um teste de dissolução de acordo com o Exemplo 35.

[0045] A Figura 33 mostra perfis de dissolução de partículas de compósito PS-72 e L-86 em um teste de dissolução de acordo com o Exemplo 36.

[0046] A Figura 34 mostra perfis de dissolução de partículas de compósito com materiais diferentes adicionados em um teste de dissolução de acordo com o Exemplo 37.

[0047] A Figura 35 mostra perfis de dissolução de partículas de compósito com materiais formadores de matriz diferentes em um teste de dissolução de acordo com o Exemplo 38.

[0048] A Figura 36 mostra curvas de distribuição de tamanho de partículas carreadoras antes e após o revestimento de leito de fluido usado para determinar a taxa de aglomeração.

[0049] A Figura 37 mostra uma comparação da dissolução de tabletes de pós de compósito diferentes em um teste de dissolução realizado de acordo com o Exemplo 41.

[0050] As Figuras 38A-38B mostram uma comparação de perfis de dissolução para pós e tabletes de compósito de amostras L-87b & L-89 na Fig. 38A e tabletes de amostras de pós de compósitos L-87b & L-89 com Tablete Tricor em meios SDS na Fig. 38B como realizado de acordo com o Exemplo 42.

[0051] A Figura 39 mostra comparações da dissolução de amostras L- 87b, CS-96 e tabletes Tricor em solução de tampão com solução 10 mM de SDS como realizado de acordo com o Exemplo 43.

[0052] A Figura 40 mostra perfis de dissolução de tabletes dos compósitos da amostra L-87b. a dissolução de tablete foi medida após o armazenamento por diversos períodos de tempo diferentes para investigar a degradação do tablete feito de acordo com o Exemplo 45.

[0053] A Figura 41 mostra uma comparação of perfis de dissolução de cápsula tendo compósitos da amostra L-87b feitos de acordo com o Exemplo 46.

DESCRIÇÃO DETALHADA DAS FORMAS DE REALIZAÇÃO PREFERIDAS

[0054] Para propósitos ilustrativos, os princípios da presente invenção são descritos referindo-se a várias formas de realização exemplares. Embora certas formas de realização da invenção sejam especificamente descritas aqui, uma pessoa habilitada na técnica reconhecerá facilmente que os mesmos princípios são igualmente aplicáveis a e podem ser utilizáveis em outros sistemas e métodos. Antes de explicar as formas de realização divulgadas da presente invenção em detalhes, deve ser entendido que a invenção não é limitada neste pedido aos detalhes de qualquer forma de realização particular mostrada. Adicionalmente, a terminologia usada aqui é para o propósito de descrição e não de limitação. Além disso, embora certos métodos sejam descritos com referência às etapas que são apresentadas aqui em uma certa ordem, em muitos exemplos, estas etapas podem ser realizadas em qualquer ordem como pode ser estimado por aqueles habilitados na técnica; portanto, os novos métodos são limitados à disposição particular das etapas divulgadas aqui.

[0055] Deve ser observado que como usado aqui e nas reivindicações anexas, as formas singulares "um", "uma" e "o" incluem as referências plurais a não ser que o contexto dite claramente o contrário. Além disso, os termos "um" (ou "uma"), "um ou mais" e "pelo menos um" podem ser usados de maneira intercambiável neste. Os termos "que compreende", "que inclui", "tendo" e "construídos de" também podem ser usados de maneira intercambiável.

[0056] Em um primeiro aspecto, a presente invenção refere-se ao processo de fabricar partículas de compósito contendo um ingrediente a ser liberado em uma forma de dosagem oral. O processo, em geral, inclui as etapas de 1) preparar uma nanossuspensão do ingrediente a ser liberado e 2) revestir as partículas carreadoras com uma composição que inclui o material a ser liberado usando-se a nanossupensão para a produção de partículas de compósito. Uma forma de realização exemplar de um processo de acordo com a presente invenção é descrita na Figura 1.

[0057] Na etapa 1 do processo da Figura 1, as partículas carreadoras são revestidas a seco, como necessário, com um material de revestimento para o propósito de melhorar a capacidade de fluxo das partículas carreadoras e/ou reduzir a tendência das partículas carreadoras aglomerarem.

[0058] As partículas carreadoras podem ser feitas de qualquer material que é seguro para a ingestão por seres humanos ou animais e são tipicamente feitos de um material farmaceuticamente aceitável. Tais materiais são, tipicamente, farmaceuticamente inertes, de custo baixo e podem ser cristalinos ou amorfos. As partículas carreadoras são usualmente feitas de materiais inertes que são preferivelmente hidrofílicos e mais preferivelmente solúveis ou dilatáveis. Preferivelmente, as partículas carreadoras compreendem um ou mais materiais que estão na lista FDA GRAS (em geral considerados seguros) e purificados para o uso interno e/ou farmacêutico e são usualmente encontrados na lista de excipientes comuns. Uma lista compreensiva de materiais que podem ser usados nas partículas carreadoras é divulgada na Patente U.S. N° 6,475,523, que é incorporada em sua totalidade por referência. Os exemplos de materiais adequados para o uso como partículas carreadoras incluem amidos, amidos modificados, lactose, sacarose, poliois, celuloses, derivados de celulose, tais como éteres de celulose que incluem pelo menos etil celulose, metil celulose e carboximetil celulose e misturas dos mesmos ou estes também podem ser de uma classe de materiais inorgânicos de GRAS, por exemplo, fosfato de dicálcio. Os exemplos particulares de carreadores de material adequados incluem amido de batata, amido de milho, amido de trigo, hidroxipropil metil celulose, celulose microcristalina, lactose, manitol, sorbitol e outros materiais similares.

[0059] As partículas carreadoras, em geral, têm um tamanho de partícula médio que varia de cerca de 20 μm a cerca de 200 μm ou de cerca de 20 μm a cerca de 50 μm. As partículas carreadoras em algumas realizações, podem consistir de uma pluralidade de partículas com uma distribuição de tamanho de partícula estreita porque as partículas carreadoras com distribuições de tamanho mais amplo que incluem partículas tanto finas quanto brutas são mais prováveis de aglomerar durante a mistura e o revestimento. As partículas carreadoras mais finais podem fornecer a maioria dos benefícios em termos de ser capaz de fornecer carregamento de medicamento suficiente na camada de revestimento.

[0060] Uma faixa de tamanho aceitável pode ser selecionada com base na largura da distribuição de tamanho de partícula, que podem ser especificados em termos de sua distância, definido como (d90 - d10)/d50. Aqui, d90 indica o tamanho abaixo com distribuição volumétrica de 90 por cento reside e, da mesma maneira, d50 é a média da distribuição de tamanho volumétrico e d10 é o tamanho abaixo do qual a distribuição volumétrica de 10 por cento reside. A medida deve ser menor do que cerca de 3, mais preferivelmente menor do que cerca de 2. Uma medida de até 4 também pode ser aceitável, contanto que as frações mais finas ou brutas não têm distribuições de cauda muito longa. Preferivelmente, os tamanhos de partícula d90 são menores do que 300 μm e os tamanhos de partícula d10 são maiores do que 5 μm; particularmente, quando o d50 é pequeno.

[0061] O material fluidizante utilizado para resistir o material carreador para formar a partícula de carreador revestido na forma de realização exemplar da Figura 1 podem ser nanopartículas de, por exemplo, sílica. Este material de revestimento é utilizado para melhorar a capacidade de fluxo das partículas carreadoras a fim de facilitar, por exemplo, fluidização em etapas de revestimento subsequentes, enquanto ao mesmo garante que a aglomeração mínima das partículas carreadoras ocorrerá no armazenamento, manuseio e etapas de processamento adicionais. Outros materiais de nanopartícula podem ser utilizados que incluem, por exemplo, materiais tendo uma energia de superfície dispersiva relativamente baixa de, por exemplo, menor do que 60 mJ/m2 ou menor do que 40 mJ/m2 e um tamanho de partícula médio de, por exemplo, de 5 nm a 100 nm. Preferivelmente, as nanopartículas compreendem um ou mais materiais que estão na lista da United States Food and Drug Administration's de materiais GRAS (geralmente considerado seguro) e são purificados para o uso interno e/ou farmacêutico. Os exemplos de materiais de nanopartícula adequados para revestir a partícula de carreador incluem nanopartículas de sílica, alumina, titânia, negro de fumo, silicato de alumínio cálcio, silicato de cálcio, silicato de magnésio, silicato de potássio, silicato de sódio, aluminossilicato de sódio, aluminossilicato de sódio cálcio, trissilicato de cálcio, aerogel de sílica, talco, óxido de ferro, outros óxidos metálicos e misturas dos mesmos.

[0062] As nanopartículas de sílica usadas na presente invenção podem ser de qualquer tipo, tais como sílica tratada hidrofóbica ou sílica fumigada. Os exemplos de sílicas adequadas incluem sílica Aerosil R972 (Evonik), sílica CAB-O-SIL EH-5 (Cabot), sílica CAB-O-SIL M-5P (Cabot), sílica CAB-OSIL M-5DP (Cabot), AEROSIL® 200 Pharma (Evonik), AEROSIL® 200 VV Pharma (Evonik), AEROPERL® 300 Pharma (Evonik), sílica OX-50 (Evonik), COSMO55 (Catalyst & Chemical Ind. Co. Ltd (Japan)), sílica hidrofílica P-500 (Catalyst & Chemical Ind. Co. Ltd (Japan)) e sílica TS530 (Cabot). Em geral, são preferidas as sílicas amorfas fumigadas com uma área de superfície específica maior do que cerca de 100 m2/g. Tipicamente, estas sílicas amorfas fumigadas são produzidas por intermédio da síntese da fase gasosa e passam pela modificação de superfície para alterar sua hidrofobicidade. Em algumas formas de realização, mais do que um tipo de sílica pode ser usado em combinação. Por exemplo, sílica TS5 e sílica R972 podem ser usadas juntas, contanto que estes são aceitáveis para a aplicação farmacêutica pretendida.

[0063] A sílica hidrofílica pode ser obtida para fabricar a sílica hidrofóbica. Em uma forma de realização, o tratamento hidrofóbico de sílica hidrofóbica pode ser realizada pelo tratamento de sílica hidrofóbica com diclorodimetanolsilano. Quaisquer outros métodos adequados conhecidos por uma pessoa habilitada que são capazes de modificar sílica para a sílica hidrofóbica podem ser usados. A sílica hidrofóbica, além de melhorar as propriedades de fluxo e fluidização, pode ajudar no atraso da umectação do API revestido e atraso de sua liberação inicial.

[0064] A quantidade de peso do material de nanopartícula nas partículas carreadoras está na faixa de 0,1 a 10% em peso do peso total das partículas carreadoras revestidas secas. Alternativamente, de 0,1% a 1,5% ou de 1 a 5% em peso de material de nanopartícula podem ser utilizados. Acredita-se que usando-se concentrações altas de material de nanopartícula (isto é, muito maior do que 100% de cobertura de área de superfície (SAC)) podem revestir a seco as partículas carreadoras e também deixar as partículas de sílica disponíveis durante o processo de revestimento de leito de fluido. Este material de nanopartícula em excesso está disponível para sair das partículas carreadoras revestidas secas e revestimento a seco do compósito farmacêutico em pó durante o processo de revestimento de leito de fluido subsequente.

[0065] O revestimento de material de nanopartícula nas partículas carreadoras leva à coesão reduzida das partículas carreadoras. Tais partículas carreadoras finas são usualmente coesivas e não podem ser fluidizadas. Enquanto a via mais confiável para testar se uma partícula de carreador pode ser fluidizada ou não está tentando fluidizá-lo, as indicações diretas de capacidade de fluxo melhorada também pode ser coletado através do Ângulo de Repouso reduzido (AoR) ou coeficiente de função de fluxo aumentada (FFC). Quaisquer materiais de nanopartícula GRAS que reduzem suficientemente o AoR ou aumentam p FFC e subsequentemente mostram a fluidização melhorada das partículas revestidas quando estes são submetidos ao gás de fluidização são aceitáveis como materiais de revestimento aceitáveis na presente invenção. O revestimento com nanopartículas podem mudar as propriedades de fluxo de pó e o AoR é esperado ser menor do que 45 graus e, mais preferivelmente, menor do que 40 graus ou ainda menor, enquanto o FFC pode aumentar a 6 ou ainda maior, por exemplo, maior do que 8.

[0066] A etapa 1 do processo da Figura 1 é preferivelmente realizada como uma etapa de revestimento a seco. O mecanismo para realizar o revestimento a seco da etapa 1 da Figura 1 pode ser qualquer mecanismo adequado conhecido por uma pessoa habilitada. O mecanismo adequado inclui, mas não são limitados a, um Comil (U3 Quadro Comil of Quadro Pennsylvania, U.S.), um LabRAM (Resodyne Minnesota, U.S.), um Revestidor de impacto auxiliado magnéticamente (MAIC, Aveka Minnesota, U.S.), um misturador acústico e um moinho de energia de fluido (FEM, Qualification Micronizer of Sturtevant Massachusetts U.S.). Outros exemplos de dispositivos de revestimento a seco, o Hybridizer or Omnitex (Nara Machinary, Tokyo, Japan), o Mechanofusion ou versões mais recentes, tais como Nobilta e Nanocular (Hosokawa Micron Powder Systems, Osaka, Japan), o Theta composer (Tokuju Corporation, Tokyo, Japan), e até certo ponto, quaisquer misturadores de intensidade alta, por exemplo, o misturador em V com barra de agitação (PK Blend Master® Lab Blender, Patterson- Kelly, East Stroudsburg, PA) e (Cyclomix, Hosokawa Micron Powder Systems, Osaka, Japan).

[0067] O revestimento a seco das partículas carreadoras podem ser realizadas em um tempo relativamente curto nos dispositivos projetados par realizar o revestimento a seco. Em contraste, alguns dos misturadores de intensidade baixa podem ser usados mas requerem tempos de processamento mais longos. Em todos os casos, dispositivos de escala maior podem devem fornecer taxas de produção maiores sem mudar significantemente os tempos de processamento. Uma pessoa habilitada na técnica deve ser capaz de desenvolver uma estratégia de classificação adequada.

[0068] As condições de operação para o revestimento a seco podem ser estabelecidas por uma pessoa habilitada dando consideração, por exemplo, para a aglomeração de partícula e que fornece o ângulo reduzido de valores de repouso (AOR) para as partículas carreadoras revestidas. O grau de aglomeração de partícula pode ser determinado pela medição do tamanho das partículas revestidas em imagens SEM. O grau de aglomeração também pode ser estimado usando-se a titulação de pressão de dispersão no sistema Rodos/Helos (Rodos and Helos, Sympatec, Lawrenceville, NJ, USA). Um debate da titulação de pressão pode ser encontrado em Han, X., Ghoroi, C., To, D., Chen, Y., Dave, R., "Simultaneous micronization and surface modification for improvement of flow and dissolution of drug particles (2011)." International Journal of Pharmaceutics, vol. 415, pp. 185-195, que é incorporada em sua totalidade por referência. O AOR pode ser medido usando-se o procedimento do ASTM D6393-99, "Bulk Solids Characterization by CARR Indices." Por exemplo, quando o Comil é usado, a velocidade do impulsor pode ser otimizada para reduzir a aglomeração (Figura 3) quando a velocidade de impulsor mais alta aumenta o tamanho de aglomerado para as partículas carreadoras revestidas secas.

[0069] O produto após o revestimento a seco inclui partículas carreadoras revestidas que são descritas esquematicamente na Figura 1. As partículas na superfície podem ser diversas partículas espessas. O material de nanopartícula na superfície das partículas de compósito de API-sílica ajuda a minimizar a aglomeração pela introdução de propriedades de superfície modificadas na forma de uma aspereza de superfície de tamanho nano e energia de superfície modificada. Embora as partículas carreadoras sejam frequentemente coesivas, as partículas carreadoras revestidas têm boas propriedades de fluxo e são fluidizáveis.

[0070] A cobertura da área de superfície (SAC) das partículas carreadoras com o material de nanopartícula pode ser estimada pela análise de imagem de imagens SEM das partículas carreadoras revestidas secas. Em algumas formas de realização, a SAC das partículas carreadoras revestidas secas está na faixa de 15% a 100%, na faixa de 25% a 100% ou na faixa de 35% a 100%. Em algumas formas de realização, a SAC pode estar próxima a 100%.

[0071] A fluidização de partículas carreadoras de outra maneira não fluidizáveis ocorre devido à coesão reduzida na modificação de superfície com base no revestimento a seco. Em geral, existem dois fatores que contribuem com a atração intra-partícula, em consequência, a coesão de tais pós. O primeiro fator é a propriedade de superfície de material, em geral, representado por sua energia de superfície ou pela constante de Hamaker. Em geral, uma constante de Hamaker inferior ou componente dispersivo inferior de energia de superfície levará à atração intra-partícula reduzida, mesmo todos sendo iguais e, desta maneira, coesão reduzida.

[0072] O segundo fator também é uma propriedade de superfície e esta é a aspereza na superfície de contato entre duas partículas. Com todos estes sendo igual, muito áspero, isto é, aspereza na ordem de 100 nm ou mais alta ou muito lisa, isto é a suavidade ou aspereza atômica menor do que alguns nm, por exemplo, 5 nm, têm atração inter-partícula mais alta do que aqueles que podem ser denominados nano-áspero; isto é, tendo uma aspereza de superfície entre 5 e 100 nm, por exemplo, medido usando-se um Microscópio de Força Atômica. Mais preferivelmente, uma aspereza de superfície entre 7 e 30 nm é utilizada. O revestimento a seco com os materiais de nanopartícula tendo um tamanho de partícula de 5 a 100 nm e mais preferivelmente, um tamanho de partícula de 10 a 50 nm e mais preferivelmente de 20 a 50 nm, pode, desta maneira, levar à coesão reduzida devido à aspereza de superfície em nano-escala comunicada. Pode haver um efeito adicional de redução de coesão se o componente dispersivo de energia de superfície da nano-partícula está em geral, baixo (< 60 mJ/m2, preferivelmente < 40 mJ/m2) ou, alternativamente, menor do que o pó farmacêutico original.

[0073] Visto que a redução da coesão pode ocorrer devido a um ou ambos os fatores listados acima, em vez de revestimento usando-se nanopartículas, materiais deformáveis mais macios tendo natureza flocosa e sujeira na mistura também pode ser usada. Tais revestimentos também resultam em uma energia de superfície dispersiva baixa do produto revestido. Desta maneira, o revestimento também pode ser realizado com materiais, tais como; estearato de magnésio, ácido esteárico, leucina, aminoácidos e outros materiais tipicamente usados em aplicações de inalação para comunicar a dispersão através de materiais hidrofóbicos e/ou de adesão baixa; ver, por exemplo Patente U. S. N° 6.475.523 contendo uma lista compreensiva de moléculas ativas na superfície, cuja divulgação é incorporada por referência. Desta maneira, tais materiais devem substituir as partículas distintas de sílica ou de tamanho nano com materiais deformáveis/flocosos. A redução na coesão ocorre devido à energia de superfície dispersiva inferior e também pode ocorrer devido à aspereza de superfície reduzida como um resultado de um enchimento de material mais macio em vazios em uma superfície áspera resultando em uma superfície mais lisa.

[0074] A propriedade de fluxo das partículas carreadoras revestidas secas pode ser avaliada usando-se testes de corte com um FT4 Powder Rheometer (Freeman Technology, Tewkesbury, UK) e Medições de Ângulo de Repouso (AoR) (Powder tester, Hosokawa Micron, Ltd., mm). O coeficiente de função de fluxo (FFC) foi usado como um indicador da capacidade de fluxo de um pó e é definido como a razão de tensão principal maior ao rendimento não confinado. O FFC foi obtido neste trabalho usando- se uma tensão normal de 3 kPa. De acordo com, os valores FFC podem ser separados em regimes diferentes: isto é, FFC < 1, sem fluxo; 1 < FFC < 2, muito coesivo; 2 < FFC < 4, coesivo; 4 < FFC < 10, fluxo fácil e FFC > 10, fluxo livre.

[0075] Uma outra etapa que pode ser usada no processo da presente invenção, referida como a etapa 2 na Figura 1, envolve a preparação de uma nanossuspensão estável contendo o ingrediente a ser liberado. Os materiais de partida para a etapa 2 pode incluir um material a ser liberado, um solvente e um ou mais materiais formadores de matriz. Os materiais formadores de matriz são algumas vezes referidos aqui como "estabilizadores" visto que a inclusão dos materiais formadores de matriz na suspensão tende a estabilizar a nanossuspensão do material a ser liberado para garantir que a nanossuspensão dos materiais em um líquido permanece suficientemente estável em suspensão para o armazenamento e uso em processos de revestimento subsequentes. Neste sentido, uma nanossuspensão estável refere-se a uma nanossuspensão que não passa pela precipitação significante dos materiais colocados em suspensão e/ou aglomeração significante dos materiais colocados em suspensão durante o armazenamento e uso.

[0076] O material a ser liberado é tipicamente um material particulado deficientemente solúvel em água. Em algumas formas de realização, dois ou mais destes materiais podem ser usados na presente invenção. A etapa 2 pode incluir uma pluralidade de etapas, como necessário para um material particular. Por exemplo, em alguns casos, pode ser necessário reduzir o tamanho de partícula do material a ser liberado antes da formação da nanossuspensão. A etapa 2 sempre envolve uma etapa de colocar o material a ser liberado em suspensão em um material líquido aquoso para formar uma nanossuspensão e, desta maneira, a etapa do produto 2 é uma nanossuspensão estável em que as partículas contendo o material a ser liberado são colocadas em suspensão em um material líquido.

[0077] Qualquer material a ser liberado pode ser adequado para a presente invenção contanto que este possa ser fornecido na forma de nanopartículas. A invenção é particularmente útil para materiais tendo uma solubilidade em água menor do que 10 mg/ml ou menor do que 5 mg/ml. A quantidade de material a ser liberado é selecionada para fornecer nanopartículas contendo uma quantidade do material a ser liberado em uma faixa de cerca de 5% p/v a cerca de 50% p/v ou de cerca de 15% p/v a cerca de 40% p/v ou de cerca de 10% p/v a cerca de 30% p/v, com base no volume da nanossuspensão. O material a ser liberado também é referido aqui como o material ativo e pode compreender, por exemplo, um ingrediente farmacêutico ativo (API) ou outro material adequado como descrito em qualquer lugar neste.

[0078] Em algumas formas de realização, a pré-trituração ou um outro tratamento de redução de partícula adequado do material a ser liberado pode ser necessário antes da etapa de suspensão. Por exemplo, o material pode ter um tamanho de partícula inicial muito grande para a etapa de suspensão, isto é, na faixa de milímetros ou maior.

[0079] Um exemplo de uma etapa de pré-trituração utiliza um moinho de jato. Em uma forma de realização exemplar, o fenofibrato como recebido (FNB) é pré-triturado em um moinho de energia de fluido (Micronizer, Sturtevant, Hanover, MA) para reduzir o tamanho de partícula inicial que está na escala de milímetros. No moinho de energia de fluido, as partículas FNB são aceleradas pelo fluxo de ar comprimido. Devido às colisões na parede da câmara partícula-partícula e trituração-partícula, as partículas FNB quebram- se em fragmentos mais finos. As pressões de trituração e alimentação são ajustadas a 0,27 MPa e 0.31 MPa (40 psi e 45 psi), respectivamente. As partículas de FNB são alimentadas no moinho de energia de fluido por um alimentador de parafuso em uma taxa de cerca de 12 g/min. Após a pré- trituração, o tamanho de partícula de FNB foi reduzido a um tamanho médio (d50) de 11 μm e tamanho de passagem de 90% (d90) de 34 μm (Rodos/Helos system, Sympatec, NJ, USA, Método dispersão: 10 kPa (0,1 bar).

[0080] O solvente usado na etapa de suspensão pode ser um solvente aquoso, tal como água, água desionizada (DI) ou água destilada e tais solventes aquosos são adequados quando o material de medicamento é quase insolúvel em água. Em algumas formas de realização, os solventes orgânicos, tais como acetona ou etanol podem ser adequados para o uso para fabricar as suspensões da presente invenção, contanto que o medicamento não tenha solubilidade estimável no solvente usado. Os solventes particularmente úteis são materiais que são seguros quando ingeridos e/ou são aprovados para o consumo humano e/ou animal. Outros exemplos de solventes que podem ser usados incluem, álcool butílico terciário (TBA), tetraidrofurano (THF), sulfóxido de dimetila (DMSO), diclorometano, dimetil formamida (DMF), metanol e misturas dos mesmos.

[0081] Os materiais formadores de matriz da presente invenção são usados para o propósito de estabilizar a nanossuspensão. Os materiais formadores de matriz podem incluir polímeros e, opcionalmente, tensoativos. Alguns exemplos de polímeros formadores de matriz adequados incluem vários graus de hidroxipropilcelulose (HPC), hidroxipropil metilcelulose (HPMC), poli(álcool vinílico) (PVA), poli(vinil pirrolidona (PVP), PVP- K360, PVP-K30, copolímeros de metacrilato de amônio, etilcelulose, Plasdone 5630, hidroxil metil celulose, hidroxietil celulose (HEC ), metil celulose (MC), sal sódico de carboximetil celulose, Povidone K15, goma acácia e combinações dos mesmos.

[0082] Os exemplos de tensoativos adequados incluem dodecil sulfato de sódio (SDS), dioctilssulfossuccinato (DOSS), copolímeros de óxido de etileno não iônico/óxido de propileno, Pluronic F-68 (PF-68, poloxâmero 188), brometo de cetiltrimetilamônio (CTAB), Pluronic F-127 (PF-127, poloxâmero 407), Tween 80 (T-80, um éster de polietileno sorbitol), alginato de sódio (SA), Tween-20, lecitina, lauril sulfato de sódio, monooleato, monolaurato, monostearato, álcool estearílico, álcool cetoestearílico, tiloxapol, óleos de mamona polietoxilados, tais como Cremophor e misturas dos mesmos. Os tensoativos usados nas nano-suspensões são preferivelmente tensoativos não iônicos.

[0083] A combinação do um ou mais tensoativos e do um ou mais polímeros formadores de matriz tendem a causar uma diminuição na tensão de superfície e um aumento na viscosidade de uma suspensão. Uma diminuição na tensão de superfície aumenta a taxa de nucleação e como um resultado, o tamanho de partícula diminui. Similarmente, um aumento na viscosidade reduz o número de colisões e, portanto, reduz a taxa de transferência de massa da solução para o desenvolvimento da interface de sólido-líquido. Isto tende a reduzir a aglomeração, mas também pode aumentar o tempo de precipitação. A adsorção do polímero e do tensoativo na interface do sólido em desenvolvimento reduz a energia da superfície interfacial e apresenta desenvolvimento de partícula. Portanto, a presença dos materiais formadores de matriz apropriados na solução previne o desenvolvimento de partícula substantial, que estabiliza as nanopartículas na suspensão contra aglomeração.

[0084] A quantidade de materiais formadores de matriz na etapa 2 resultará nos materiais formadores de matriz que compreendem na faixa de 5% p/v a 50% p/v ou de 10% p/v a 35% p/v ou de 15% p/v a 30% p/v do volume total da nanossuspensão. Em algumas formas de realização, os materiais formadores de matriz ainda podem compreender um material intensificador de matriz, tais como manitol lactose, sacarose, trealose, Avicel PH101, Inutec SP1, celulose microcristalina, sorbitol, dextrose, Pharmatose, maltodextrose, xilitol, açúcares e outros poliois.

[0085] A função do material intensificador de matriz é intensificar a formação de uma matriz para ligar as nanopartículas de API em uma camada na superfície das partículas carreadoras. A adição de manitol também leva à dissolução mais rápida de nanopartículas de API a partir das partículas de compósito no início da dissolução de modo que mais medicamento é liberado antes da torta começar a se formar.

[0086] Na forma de realização exemplar da Figura 1, a etapa 2 inclui uma subetapa de trituração de meios agitados, também denominado trituração de meios agitados úmidos. Uma representação esquemática de um processo de trituração de meios agitados é descrita na Figura 2. Na forma de realização da Figura 2, o mecanismo usado para a trituração de meios agitados é um moinho de recirculação MicroCer (Netzsch, Exton, PA, USA), que é equipado com um rotor de pino. A câmara de trituração tem um volume de 80 ml e é revestido com zircônia. Tanto a câmara de trituração quanto o recipiente agitado são conectados a um dispositivo de esfriamento externo (M1-.25A- 11HFX, Advantage, Greenwood, IN, USA) para dissipar o calor gerado durante o tratamento de trituração. As pré-suspensões são preparadas pela adição de uma quantidade desejada de materiais formadores de matriz para a solução de água desionizada e misturar até a pré-suspensão ser homogênea antes de ser adicionado ao material a ser liberado, com agitação, na pré- suspensão. Durante a trituração dos meios agitados, a suspensão circulada entre o moinho de meios e um recipiente agitado. As amostras são retiradas na saída da câmara de trituração. As condições adequadas para a trituração de meios agitados são: uma razão de enchimento de meios da câmara de trituração de 62,5% (v/v), uma taxa de fluxo de suspensão de 120 ml/min e uma velocidade rotacional do rotor no moinho de 3200 rpm, que iguala uma velocidade de ponta de agitador de 11,8 m/s.

[0087] O progresso da trituração de meios agitados pode ser monitorado através da amostragem do tamanho das partículas. Amostras pequenas podem ser retiradas da saída de amostra da câmara de trituração. A amostra é diluída com água desionizada para as medições do tamanho da partícula. As distribuições de tamanho de partícula são medidas com um dispositivo de difração a laser LS 13 320 (Coulter Beckman, Brea, CA). Um modelo ótico de água de obscurecimento por dispersão diferencial de intensidade polarizada (PIDS) pode ser utilizado. A distribuição de tamanho de partícula pode ser computada pelo software usando-se a teoria de dispersão de Mie adotando-se um valor de índice de refração (RI) apropriado, por exemplo, de 1,55 para as partículas de fenofibrato e 1,33 para o meio de medição (água).

[0088] Em algumas formas de realização, a etapa 2 da Figura 1 também pode ser realizada usando-se a precipitação antissolvente líquida (LASP) em um misturador T conduzido por ultrassom. Além do misturador T, outros mecanismos também podem ser usados para o subprocesso LASP. Os exemplos incluem câmaras de mistura, misturadores Y, misturadores estáticos e um leito embalado rotativo. O LASP pode fornecer algumas vantagens, tais como sendo relativamente rápido, menos intensivo quanto a energia e eficaz quanto ao custo. Além disso, a via de precipitação fornece flexibilidade para controlar o tamanho e a distribuição de partícula pela manipulação das propriedades fisicoquímicas da solução e fases de antissolvente usando-se materiais formadores de matriz.

[0089] Na forma de realização descrita na Figura 3, o misturador T pode intensificar a micromistura. Em um misturador T, as correntes de suspensão de API e de antissolvente colidem em uma zona de mistura, onde a superssaturação alta é atingida em um período curto. A geração de saturação alta ainda pode ser melhorada utilizando-se ultrassonificação. É hipotetizado que a cavitação desenvolvida pela ultrassonificação faz com que as nanopartículas forme-se devido a razões múltiplas: (i) A criação de condições de fluxo turbulentas dentro do sistema garantindo a mistura eficiente; (ii) atomização de soluções orgânicas do medicamento em gotículas muito finas durante a adição na solução aquosa de estabilizador e (iii) aglomeração reduzida das partículas recentemente formadas.

[0090] O misturador T usado nesta forma de realização tem um ID de 2 polegadas (5,08 cm) (diâmetro interno) por 2 polegadas (5,08 cm) de comprimento de delrin cilíndrico (da McMaster Can, Santa Fe Springs, CA, USA). Dois furos laterais de 0,0787 polegadas (2,0 mm) de OD (diâmetro externo) são perfurados para fazer entradas para o antissolvente (materiais formadores de matriz dissolvidos em água DI) e solução orgânica (API em acetona). A saída do misturador T de 0,1875 polegadas (4,76 mm) de OD também é perfurada para a corrente de saída de antissolvente e solução. O receptáculo de ultrassom é perfurado para a introdução da sonda de ultrassom (Omni-ruptor 250 da Omni International Inc., USA), tendo 0,5 polegadas (12,7 mm) de ID. Nenhuma vedação específica de ultrassom é utilizada para conter o fluido. A abertura de misturador T é projetada para adaptar a sonda de ultrassom, a fim de garantir o contato de bico-fluido ótimo. As soluções de solvente e antissolvente são bombeadas através de um bico de aço inoxidável (0,01 polegada (2,54 mm) de ID) em uma taxa de fluxo de 16,5 a 47 e 55,1 ml/minuto no misturador T, respectivamente, usando-se bombas de HPLC (Model CP, Laballiance, PA, USA). Ver a Figura 3.

[0091] A temperatura do antissolvente durante a mistura de T foi mantida em 1°C. A solução API foi mantida em temperatura ambiente. O tamanho da batelada foi de 80 ml. Nos 80 ml de suspensão, 10 ml são solução de API e 70 ml são antissolvente. Antes da precipitação, 20 ml de antissolvente foram colocados na câmara de coleta para extinguir e manter os 50 ml que foram bombeados durante a mistura T. A câmara de coleta foi mantida no banho de sonificação (VWRB2500A-MTH, ultrasonic cleaner, VWR International, West Chester, PA) e a sonificação foi continuada durante o subprocesso de mistura de T. Então, a suspensão foi filtrada com uma peneira de 25 μm para descartar possíveis pedaços que são observados após a precipitação.

[0092] Em algumas outras formas de realização, a etapa 2 da Figura 1 também pode ser realizada usando-se um subprocesso de emulsificação, cuja representação esquemática é descrita na Figura 4. O subprocesso de emulsificação de fusão pode incluir as seguintes etapas. Primeiro, as partículas micronizadas e os materiais formadores de matriz são dispersados em água e a suspensão é aquecida a temperaturas acima do ponto de fusão do material a ser liberado. Para garantir uma fusão completa e reduzir a viscosidade da fusão, temperaturas de pelo menos 10°C acima do ponto de fusão do material a ser liberado são atingidas. Agitação leve com um agitador magnético é aplicada durante o processo de aquecimento. Segundo, a emulsificação é realizada com uma sonda ultrassônica (Vibra Cell VC 750, Sonics & Materials, Inc., Newtown, CT) para escalas de tempo apropriadas e em intensidades adequadas. Durante a etapa de emulsificação, a suspensão é mantida em temperaturas elevadas (10 a 15°C + Tm) para evitar a solidificação da fusão. Terceiro, o esfriamento rápido da emulsão quente em um banho termostático a 4°C (NESLAB THE 10, Thermo Electron Corporation, Newington, NH) até a suspensão de API atingir temperaturas abaixo de 10°C é utilizado.

[0093] A seleção de materiais formadores de matriz (tipicamente polímeros e, opcionalmente, tensoativos) pode ser importante para a estabilidade da nanossuspensão. Um banho de sonificação pode ser usado para selecionar os polímeros e/ou tensoativos efetivos e suas concentrações para particular o material a ser liberado. No procedimento de sonificação, o material a ser liberado é dissolvido em acetona para formar uma solução clara. Os materiais formadores de matriz são dissolvidos em água DI por agitação magnética. A solução de material a ser liberado é adicionada rapidamente na solução aquosa de materiais formadores de matriz durante a sonificação no banho de sonificação (VWR-B2500A-MTH, limpador ultrassônico, VWR International, West Chester, PA). A duração da sonificação pode ser de 1 minuto incluindo o tempo de adição de solvente inicial. Então, a suspensão é filtrada com uma peneira de 25 μm para descartar possíveis pedaços. A suspensão é armazenada em temperatura ambiente por 2 dias. Aquelas suspensões que ainda são colocadas em suspensão após 2 dias passa por uma análise de classificação por tamanho. Antes da classificação por tamanho, as suspensões são misturadas apropriadamente por 1 minuto usando-se um misturador por turbilhonamento ou agitador magnético. O tamanho pode ser medido em um analisador de tamanho por difração a laser Coulter LS 13-320 (Miami, FL, USA). Os materiais formadores de matriz e as concentrações que resultam no desenvolvimento de partícula e precipitação menores podem ser usados para a presente invenção.

[0094] O tamanho de partícula na suspensão pode ser monitorado por um dispositivo de difração a laser, tal como um LS 13 320 (Coulter Beckman, Inc., Brea, CA). Além disso, a avaliação morfológica pode ser conduzida por microscopia eletrônica de varredura (LEO 1530 SVMP, Carl Zeiss, Peabody, MA). As imagens digitais podem ser obtidas em um acelerador de voltagem de 2 kV usando-se um detetor. As amostras SEM podem ser preparadas diluindo-se as suspensões em água desionizada e espalhando-se subsequentemente as amostras diluídas em um wafer de Si limpo. O wafer é então secado sob condições isentas de pó em um dessecador e revestido com carbono em um BAL-TEC MED 020 (BAL-TEC AG, Balzers, Switzerland) para reduzir o efeito de carregamento durante a formação de imagem.

[0095] O produto da etapa 2 da Figura 1 é uma suspensão contendo o material a ser liberado que é estabilizado pelos materiais formadores de matriz. Uma suspensão estável é considerada ser uma suspensão que passa por uma aglomeração de partícula mínima. A estabilidade da suspensão pode ser estimada pelo armazenamento da suspensão em temperatura ambiente por 2 dias. As partículas são amostradas antes e após o período de armazenamento de 2 dias. Se não houver desenvolvimento de tamanho de partícula significante, a suspensão será considerada estável.

[0096] Na etapa 3 da Figura 1, a suspensão da etapa 2 é usada para revestir as partículas carreadoras da etapa 1 usando-se, por exemplo, um processo de revestimento de leito de fluido. Uma representação esquemática mais detalhada de um processo de revestimento de leito fluidizado adequado é descrita na Figura 5. No processo da Figura 5, as partículas carreadoras revestidas são alimentadas a uma câmara de revestimento de leito fluidizado. O ar aquecido é soprado na câmara para circular as partículas na câmara. A suspensão que inclui o material a ser é então bombeada a um bico, que pulveriza a suspensão atomizada na câmara de revestimento de leito de fluido. O revestimento de leito de fluido pode ser realizado através de um revestimento de pulverização de topo, revestimento de pulverização de fundo ou qualquer outro método adequado. Um Mini-Glatt 9550, fabricado pela Glatt of New Jersey, U.S. pode ser usado como um mecanismo adequado para o processo contendo leito fluidizado. Um Mini-Glatt 9550 é mostrado na Figura 2 configurada para o revestimento de leito fluidizado de pulverização de topo.

[0097] A suspensão é pulverizada na câmara de revestimento de leito fluidizado, após ser atomizado, como gotículas finas. As gotículas finas ligam-se à superfície das partículas carreadoras e formam uma camada que compreende as partículas de material a ser liberado e material formador de matriz, após o solvente da suspensão ser evaporada.

[0098] Em algumas formas de realização, pode ser desejável combinar a quantidade pequena de sílica, que pode ser sílica estabilizada, na câmara de revestimento de leito fluidizado, em alguns casos em intervalos periódicos. A sílica pode funcionar para reduzir ou prevenir a aglomeração durante o processo de revestimento do leito fluidizado. A sílica adequada para este propósito pode ter um tamanho de partícula médio na faixa de 100 nm a 500 nm e é, preferivelmente, sílica coloidal amorfa. As partículas de sílica com um diâmetro de 180 nm ou maior podem ser preparadas usando-se o processo de Stober bem conhecido (ver, por exemplo, "Controlled growth of monodisperse silica spheres in the micron size range" Journal of Colloid and Interface Science, Volume 26, emissão 1, Janeiro de 1968, Páginas 62 a 69, Werner Stober, Arthur Fink, Ernst Bohn doi:10.1016/0021-9797(68) 902725). A sílica utilizada nesta etapa é diferente da sílica usada para revestir as partículas carreadoras, tendo um tamanho de partícula médio menor. A sílica usada nesta etapa é preferivelmente estabilizada contra a agregação. As técnicas convencionais podem ser usadas para estabilizar as partículas de sílica, incluindo aumentar a força iônica com NaOH ou pelo ajuste do pH da solução de sílica.

[0099] A sílica que pode ser usada para a combinação com a pulverização da nanossuspensão API pode ser selecionada de Aerosil R972P (ou R972P de grau farmacêutico) e outros exemplos incluem, sílica CAB-O- SIL EH-5 (Cabot), sílica CAB-O-SIL M-5P (Cabot), sílica CAB-O-SIL M- 5DP (Cabot), AEROSIL® 200 Pharma (Evonik), AEROSIL® 200 VV Pharma (Evonik), AEROPERL® 300 Pharma (Evonik).

[00100] O tamanho de gotícula da suspensão pulverizada pode ser importante para o desempenho do revestimento de leito fluidizado e a qualidade das partículas de compósito final. Os tamanhos de gotícula maiores podem criar dificuldades na secagem e subsequentemente levar à formação de aglomerados indesejáveis. Por outro lado, os tamanhos de gotícula menores podem resultar na perda de material a ser liberado devido à evaporação rápida de solvente antes das gotículas atingirem a superfície das partículas carreadoras revestidas secas. O tamanho de gotícula de uma suspensão pulverizada pode ser medido usando-se o sistema Malvern Spraytec (Malvern Instrument Inc., UK) em um bico com um orifício de 0,5 mm, localizado em uma distância de 15 cm do raio laser em uma posição de 15 cm da lente focal.

[00101] O tamanho de gotícula da suspensão pulverizada pode ser influenciado pela concentração polimérica na suspensão. O tamanho de gotícula médio aumenta de maneira não linear com a concentração polimérica, porque uma suspensão contendo uma concentração polimérica alta tende a formar um material altamente viscoso e requerer mais energia a de ser atomizado em gotículas finas. Desta maneira, uma concentração polimérica alta na suspensão (desta maneira, uma suspensão de viscosidade mais alta) pode requerer uma energia de entrada mais alta para atomizar a solução para produzir gotículas suficientemente pequenas.

[00102] O tamanho de gotícula preferido é menor do que o tamanho das partículas carreadoras. Em algumas formas de realização, o tamanho de gotícula preferido está na faixa de 5 μm a 15 μm ou na faixa de 7 μm a 12 μm. Também, em algumas formas de realização pode ser vantajoso garantir que as gotículas da suspensão pulverizada tenham distribuições de tamanho de gotícula estreitas, para promover a formação de camada de partícula homogênea. É preferido que a razão do d90 - d10 e o d50 seja igual a ou menor do que 2. Uma distribuição mais ampla pode resultar na secagem por pulverização da fração fina, enquanto a fração bruta pode promover a aglomeração.

[00103] A taxa de pulverização para pulverizar nanossuspensão de API também pode influenciar o desempenho do revestimento de leito fluidizado. As concentrações poliméricas menores na nanossuspensão API podem permitir o uso de uma taxa de pulverização mais alta. A taxa de pulverização, entretanto, deve ser equilibrada com a velocidade de fluidização. A velocidade de fluidização pode ser escolhida tal que o pó pode ser adequadamente fluidizado. As taxas de pulverização altas podem levar a condições úmidas que podem induzir a aglomeração, enquanto taxas de pulverização baixas podem levar a condições secas que induzem a secagem por pulverização. A taxa de pulverização pode ser correlacionada com a distribuição de tamanho de gotícula, quando a distribuição de tamanho de gotícula tipicamente varia linearmente com a taxa de pulverização e é inversamente proporcional ao quadrado da pressão.

[00104] Uma velocidade de fluidização adequada em um mecanismo Mini-glatt para reduzir a aglomeração durante o revestimento de leito fluidizado de 1 cm/s a 10 cm/s ou preferivelmente de 3 a 7 cm/s. A taxa de pulverização deve ser controlada, tal que as condições ambientais dentro do leito fluidizado estão dentro dos limites de 25 a 40% de RH e de 25 a 30°C.

[00105] Dependendo da escala do leito fluidizado, a taxa de fluxo de fluidização (o produto da velocidade de gás superficial e a área transversal do leito), a taxa de pulverização e a pressão de atomização pode ser controlada para manter a velocidade de gás superficial e distribuição do tamanho de partícula dentro dos limites desejados, enquanto ainda se mantém as condições ambientais dentro do leito dentro dos limites desejados.

[00106] As partículas carreadoras de tamanho menor podem requerer velocidades de fluidização menores do que as partículas carreadoras maiores. Isto diminui a taxa de fluxo de fluidização que pode ser usada durante o revestimento do leito fluidizada. Adicionalmente, a taxa de pulverização deverá ser diminuída para compensar a mudança na velocidade do gás. Ultimamente, isto pode levar à períodos de processamento significantemente mais longas.

[00107] Em algumas formas de realização, a pulverização da suspensão pode ser realizada usando-se uma técnica de pulverização intermitente. A pulverização intermitente é atingida pela pulverização periódica da solução polimérica para um intervalo fixo e então descontinua a pulverização para um intervalo fixo tempo no qual alguma secagem ocorrerá. Um ciclo de pulverização intermitente adequado pode utilizar um período de pulverização de 120 segundos e um período sem pulverização de 120 segundos. Outros períodos de pulverização adequados podem variar de 20 segundos a 3 minutos com períodos sem pulverização que também variam de 20 segundos a 3 minutos, sem requerer que tanto períodos com pulverização quanto períodos sem pulverização são os mesmos.

[00108] As gotículas de suspensão na superfície de partículas carreadoras revestidas secas formam uma camada do material a ser liberado e o material formador de matriz na evaporação do solvente. O produto final do processo da presente invenção são partículas de compósito, como descrito na Figura 6. A partícula compósita tem um núcleo que é derivado da partícula carreadora. Na superfície da partícula carreadora, existe uma camada parcial ou completa de material para melhorar as propriedades de fluxo da partícula carreadora, por exemplo, sílica. Do lado de fora desta camada, existe uma camada formada a partir de uma combinação de partículas do material a ser liberado e o material formador de matriz.

[00109] A camada de material externa não necessita cobrir a superfície toda da partícula de carreador. A cobertura da área de superfície (SAC) das partículas carreadoras com a camada externa pode estar na faixa de 15% a 100%, na faixa de 25% a 100% ou na faixa de 35% a 100%. Em algumas formas de realização, a SAC pode ser aproximada a 100% e tipicamente uma SAC mais alta será desejável para fornecer a carga máxima do material a ser liberado. A camada externa tem uma espessura na faixa de cerca de 1 μm a cerca de 10 μm ou de cerca de 2 μm a cerca de 7 μm ou de cerca de 2 μm a cerca de 5 μm. O material a ser liberado pode ser qualquer material adequado. Em algumas formas de realização, o material a ser liberado é um material que apresenta solubilidade deficiente em água. Os materiais exemplares são ingredientes farmacêuticos ativos (API's), suplementos nutricionais, vitaminas, minerais ou outros produtos ingeríveis. Os API's exemplares incluem include fenofibrato, Griseofulvin, ibuprofen, Itraconazol, Naproxen, sulfametoxazol, fenilbutazona, azodicarbonamida, Danazol, albendazol, Nifedipina, Cilostazol, Ketoconazol, Budenosida, lovirida, Glimepirida, bifenil dimetil dicarboxilato, digitoxin, paclitaxel, acetato de predinisolona, acetato de hidrocortisona e quaisquer misturas adequadas destes.

[00110] A presente invenção pode incluir uma etapa opcional de revestimento adicional das partículas de compósito com uma camada opcional para proteção, coesão de partícula reduzida e/ou liberação controlada. Quaisquer métodos e/ou materiais convencionais podem ser usados na presente invenção para revestir as partículas de compósito com esta camada opcional, se desejado. A camada opcional pode ter espessura na faixa de 1 μm a 5 μm ou de 1 μm a 3 μm.

[00111] As partículas de compósito podem liberar o material a ser liberado da partícula rapidamente. Uma dispersão das partículas de compósito pode ser avaliada pela medição do tamanho de partículas dispersadas em um solvente. Por exemplo, 100 mg de partículas de compósito foram adicionados a 8 ml de água DI em um frasco. O frasco foi levemente misturado pela agitação manual por 30 segundos. O frasco foi então deixado permanecer em repouso por 2 minutos. A distribuição de tamanho das partículas na solução foi medida por intermédio da difração de laser. As partículas de compósito podem liberar pelo menos 90% das partículas contendo o material a ser liberado em 10 minutos, preferivelmente em 5 minutos e mais preferivelmente em 2 minutos.

[00112] As partículas de compósito da invenção são projetados par a liberação de materiais ingeríveis, tais como ingredientes farmacêuticos ativos (APIs), suplementos nutricionais, vitaminas ou outros materiais ingeríveis e misturas dos mesmos. As partículas de compósito podem ser usadas como tais ou podem ser formuladas em qualquer forma de dosagem adequada, tais como tabletes, cápsulas duras, cápsulas macias, mastigáveis, bolsas ou sachês, tabletes ou losangos de desintegração oral, wafers e pílulas. As partículas de compósito também podem ser incorporadas em outros materiais ingeríveis, tais como géis ou gomas mastigáveis.

[00113] A invenção pode ser praticada com uma variedade ampla de substâncias de medicamento. A substância de medicamento preferivelmente está presente em uma forma essencialmente pura. A substância de medicamento pode ser deficientemente solúvel e devem ser solúveis em pelo menos um meio líquido. Por "deficientemente solúvel" é entendido que a substância de medicamento tem uma solubilidade em um meio aquoso menor do que cerca de 10 mg/ml e preferivelmente menor do que cerca de 1 mg/ml.

[00114] A substância de medicamento adequada pode ser selecionada a partir de uma variedade de classes conhecidas de medicamentos que incluem, por exemplo, analgésicos, agentes anti-inflamatórios, anti-helmínticos, agentes antiarrítmicos, antibióticos (que inclui penicilinas), anticoagulantes, antidepressivos, agentes antidiabéticos, antiepiléticos, anti-histaminas, agentes anti-hipertensivos, agentes antimuscarínicos, agentes antimicobacterianos, agentes antineoplásticos, imunossupressores, agentes anti-tireoide, agentes antivirais, sedativos anxiolíticos (hipnóticos e neurolépticos), astringentes, agentes bloqueadores betaadrenoceptores, produtos sanguíneos e substitutos, agentes inotrópicos cardíacos, meios de contraste, corticosteroides, supressores de tosse (expectorantes e mucolíticos), agentes diagnósticos, agentes formadores de imagem de diagnóstico, diuréticos, dopaminérgicos (agentes antiparkinsoniano), hemostáticos, agentes imunológicos, agentes reguladores de lipídeo, relaxantes musculares, parasimpatomiméticos, calcitocina paratireoide e bifosfonatos, prostaglandinas, radiofarmacêuticos, hormônios sexuais (incluindo esteroides), agentes anti-alérgicos, estimulantes e anoréticos, simpatomiméticos, agentes de tireoide, vasodilatadores e xantinas. As substâncias de medicamento preferidas incluem aqueles pretendidos para a administração oral. Uma descrição destas classes de medicamentos e uma listagem de espécies dentro de cada classe pode ser observada em Martindale, the extra Pharmacopoeia, Vigésima quinta edição, the Pharmaceutical Press, London, 1989, cuja divulgação é incorporada desse modo por referência em sua totalidade. As substâncias de medicamento estão comercialmente disponíveis e/ou podem ser preparadas pelas técnicas conhecidas na técnica.

[00115] As partículas de compósito podem conter, por exemplo, de cerca de 0,01 a 50% em peso ou de 0,1 a 40% em peso de ativo ou material a ser liberado, cerca de 0,5 a 4% em peso de material formador de matriz, cerca de 0,05 a cerca de 0,3% em peso de tensoativo, de cerca de 1,0 a 3,0% em peso de material fluidizante e de cerca de 68 a 91% em peso de material carreador.

EXEMPLOS Exemplo 1

[00116] Amido de batata (PS), um carreador de material, foi revestido a seco com nanopartículas de sílica (CAB-O-SILO M5P, uma sílica hidrofílica e sílica hidrofóbica Aerosil R972P-a). As distribuições do tamanho de partícula dos materiais carreadores foram medidas por intermédio da difração a laser a 50 kPa (0,5 bar) de pressão de dispersão (Helos, Sympathec). A distribuição do tamanho da partícula das partículas de carreador é mostrada na Figura 7. Os materiais de partida usados neste e os seguintes exemplos são listados na tabela 1. Tabela 1 - Materiais de revestimento a seco

[00117] O amido de batata em pó foi homogeneamente misturado com as nanopartículas de sílica em um misturador em V (Blend Master de Patterson Kelley). O misturador em V foi operado no nível de enchimento de cerca de 40% com velocidade de 27 rpm por 5 minutos. O revestimento secado foi secado em um processo de revestimento de impacto magneticamente assistido (MAIC) ou um Comil. O dispositivo para MAIC foi construído por si só pelos inventores. 30 g do amido de batata e nanopartículas de sílica foram alimentados ao dispositivo, que tem um magneto a razão em pó de 2:1 com voltagem a cerca de 36 V, 36 Hz por 10 minutos.

[00118] Com relação ao Comil, foi um U3 QUADRO COMIL (Quadro) com um tamanho de tela de 457 μm. O impulsor foi circundado com a velocidade rotacional de 2600 rpm. 30 g de amido de batata e as nanopartículas de sílica foram alimentadas ao Comil em uma taxa de alimentação de 20 g/min com um alimentador de parafuso. O revestimento secado com Comil foi apenas para uma passagem.

[00119] As propriedades de fluxo das partículas de carreador revestidas a seco foram medidas. O coeficiente de função de fluxo (FFC) foi medido por um Powder Rheometer FT4 de Freeman Technology. O ângulo de repouso (AoR) foi medido por um Powder tester de Hosokawa. Foi determinado que 0,17% de M5P em amido de batata pode ser relatado a 100% da cobertura da área de superfície teórica (SAC). As propriedades de fluxo do amido de batata revestido a seco são dadas na Tabela 2. Tabela 2 - Propriedades de fluxo das partículas de carreador revestidas a seco

[00120] Tanto o MAIC quanto Comil produz as propriedades de fluxo excelentes para o amido de batata. A superfície de PS é homogeneamente revestida com nano sílica (Figuras 8A-8B). O teor de sílica maior realiza melhor cobertura da superfície PS (Figura 8A com 1% de M5P vs. Figura 8B com 0,17% de sílica).

Exemplo 2

[00121] O amido de milho (CS), um carreador de material, foi revestido a seco com nanopartículas de sílica (sílica hidrofílica CAB-O-SILO M5P-a). O tamanho da partícula de carreador e o tamanho da partícula de nano sílica são dadas na Tabela 1.

[00122] O pó do amido de milho foi homogeneamente misturado com as nanopartículas de sílica em um misturador em V (Blend Master de Patterson Kelley). O misturador em V foi operado no nível de enchimento de cerca de 40% com velocidade de 27 rpm por 5 minutos. O revestimento secado foi secado em um Comil. O Comil foi um U3 QUADRO COMIL (Quadro) com um tamanho de tela 457 μm e 152 μm. O impulsor foi circundado com a velocidade rotacional de 1300 rpm. A mistura de amido de milho e nanopartículas de sílica foi alimentada ao Comil em uma taxa de alimentação de 5 g/min ou 10 g/min com um alimentador de parafuso. O revestimento secado com Comil foi conduzido por uma passagem ou duas passagens. As propriedades de fluxo do amido de milho revestido a seco são dadas na Tabela 3. Tabela 3 - Propriedades de fluxo das partículas de carreador revestidas a

Exemplo 3

[00123] O amido de milho (CS), um carreador de material, foi revestido a seco com nanopartículas de sílica (CAB-O-SIL) M5P, uma sílica hidrofílica). O tamanho da partícula de carreador e o tamanho de nanopartícula de sílica são dadas na Tabela 1.

[00124] O amido de milho em pó foi homogeneamente misturado com nanopartículas de sílica em um misturador em V (Blend Master de Patterson Kelley). O misturador em V foi operado no nível de enchimento de cerca de 40% com velocidade de 27 rpm por 5 minutos. O revestimento secado foi secado em um LabRam (Resodyn Acoustic Mixers, Inc). O revestimento secado com o LabRam foi conduzido com 50 g de uma mistura das partículas de carreador e nanopartículas de sílica em um LabRam com volume de jarro de 500 ml. O nível de enchimento é cerca de 15%. As condições de operação LabRam e as propriedades de fluxo do amido de milho revestido a seco são dadas nas Tabelas 4 e 5. Tabela 4 - revestimento seco de amido de milho

[00125] O tamanho de batelada e a intensidade de LabRam (na mesma aceleração) pode afetar AoR. Foi observado que o aumento de ambos levam a redução AoR (melhores propriedades de fluxo). Ver Tabela 5. As intensidades maiores levam as colisões mais intensas/tensão de corte maior entre o hospedeiro e partículas parasitas, que melhoram a qualidade do revestimento. O uso de um tamanho de batelada maior deve melhorar as propriedades de fluxo porque devem haver mais colisões de partícula com partícula durante o mesmo período de tempo. Tabela 5 - Revestimento a seco de amido de milho

Exemplo 4

[00126] A lactose (GranuLac 200), um carreador de material, foi revestido a seco com nanopartículas de sílica (CAB-O-SILO M5P, uma sílica hidrofílica). O tamanho da partícula de carreador e o tamanho da nanopartícula de sílica são dadas na Tabela 1.

[00127] A lactose em pó foi homogeneamente misturada com nanopartículas de sílica em um misturador em V (Blend Master de Patterson Kelley). O misturador em V foi operado no nível de enchimento de cerca de 40% com velocidade de 27 rpm por 5 minutos. O revestimento secado foi secado em um LabRam (Resodyn Acoustic Mixers, Inc). O revestimento secado em um LabRam foi conduzido com 150 g de uma mistura das partículas de carreador e nanopartículas de sílica em um LabRam. As condições de operação LabRam e propriedades de fluxo do amido de milho revestido a seco estão na Tabela 6. Tabela 6 - Revestimento a seco de amido de milho

Exemplo 5

[00128] O material de fenofibrato como recebido foi pré-triturado em um moinho de energia de fluido (Micronizer, Sturtevant, Hanover, MA) para reduzir o tamanho de partícula API inicial para a trituração do meio úmido. No moinho de energia de fluido as partículas foram aceleradas por um fluxo de ar comprimido e devido aos impactos de partícula a partícula bem como colisões com a parede da câmara de trituração, as partículas quebram os fragmentos mais finos. Nos experimentos a pressão de trituração foi ajustada a 0,27 MPa (40 psi) e uma taxa de alimentação de aproximadamente 12 g/min foi realizada usando um alimentador de parafuso. Após o moinho de energia de fluxo o tamanho de partícula de fenofibrato foi reduzido a d50 = 16 μm e d90 = 29 μm. Alguns dos materiais usados neste e seguindo os exemplos são listados na Tabela 7. Tabela 7 - Materiais para trituração do meio agitado úmido

Exemplo 6

[00129] A trituração do meio agitado úmido de fenofibrato foi secado em um moinho de recirculação MicroCer (Netzsch, Exton, PA) que foi equipado com um rotor de pino. A câmara de trituração tem um volume de 80 ml e é revestido com zircônia. Tanto a câmara de trituração quanto o recipiente agitado foram conectados a um dispositivo de esfriamento externo (M1-.25A-11HFX, Advantage, Greenwood, IN) para dissipar o calor gerado durante o processo de trituração. A zircônia foi estabilizada com ítrio, que funciona como um meio de trituração. O tamanho do meio de trituração foi 400 μm e tem um volume de 50 mL. A velocidade rotacional do agitador foi de 3200 rpm (~11,4 m/s). A temperatura da operação foi menor do que 35°C.

[00130] Para preparar as suspensões de trituração, todos dos materiais de formação de matriz foram dissolvidos na água DI antes do pó API ser adicionado sob a mistura de corte intensa. A mistura de corte foi continuada por 15 minutos para umidificar completamente e homogeneizar a amostra. Dependendo da quantidade da formação da espuma, a amostra foi colocada no refrigerador por um período de tempo para reduzir a espuma. O manitol foi adicionado à suspensão API após trituração e misturado por 10 minutos adicionais no moinho de meio até dissolver-se completamente.

[00131] O tamanho de nanopartícula API foi medido com difração a laser (LS 13 320, Coulter Beckman) após a amostra ser diluída com água DI em dois pontos de tempo: logo após a trituração e após 2 dias (2-d) de repouso da suspensão em temperatura ambiente. Tabela 8 - Tamanho de nanopartícula API após a agitação do moinho de

Exemplo 7

[00132] Este exemplo demonstra um método de identificação dos materiais formadores de matrizes apropriados e suas concentrações. Todos os experimentos de precipitação foram realizados em temperatura ambiente. O FNB foi dissolvido em acetona ou Et-OH para formar uma solução clara. Os materiais formadores de matrizes foram dissolvidos em água DI pela agitação. A concentração de polímero ou tensoativo foi variada entre 10, 25 e 50% (p/p) com relação a FNB. A solução de medicamento foi adicionada à fase aquosa rapidamente durante a sonificação. A duração de sonificação foi 1 minuto que inclui o tempo de adição do solvente inicial. Após precipitação a suspensão foi armazenada em temperatura ambiente por 2 dias. Aquelas suspensões que sedimentaram após 2 dias foram descartadas e as suspensões que ainda foram recolocadas em suspensão foram preparadas pela análise de tamanho. Antes do dimensionamento, as suspensões foram misturadas por 1 minuto em um misturador de vórtice ou um agitador magnético. O tamanho foi medido no analisador de tamanho de difração a laser LS 13-320. A concentração de medicamento final na suspensão foi 0,32% (p/v).

Exemplo 8

[00133] Este exemplo demonstra o uso da mistura T para fabricar a nanossuspensão API. Alguns materiais que foram usados para este e alguns seguintes exemplos são listados na Tabela 9. Tabela 9 - Materiais usados para a mistura T

[00134] O misturador T foi feito a partir de um cilindro delrin com um 2-in ID (diâmetro interno) por 2-in em comprimento. O cilindro delrin foi adquirido de McMaster Can (Santa Fe Springs, CA). Dois furos foram perfurados no lado do cilindro para fazer as entradas para o antissolvente e correntes de solvente. Ambas as entradas tem um 0,0787-in OD (diâmetro externo). Uma saída do misturador T de 0,1875-in OD também foi perfurada para a corrente de saída da suspensão precipitada. Outro furo com um diâmetro de 0,5-in foi perfurado na parte superior do misturador T para a sonda de sonificação. Nenhuma selagem específica para a sonda ultrassônica foi usada. A abertura do misturador T foi indicada para ajustar a sonda de ultrassom a fim de garantir o contato bico-fluido ótimo.

[00135] As soluções antissolvente e orgânicas foram bombeadas a 16,5-17 e 55,1-52 ml/min no misturador T, respectivamente, usando as bombas de HPLC (Laballiance Model CP). As direções de fluxo são descritas na Figura 5. A temperatura do antissolvente foi mantida a 1°C e a solução orgânica estava em temperatura ambiente. De acordo com a literatura esta é observada que a redução na temperatura do antissolvente diminua a solubilidade do equilíbrio do medicamento na solução que aumenta a quantidade da supersaturação. Como a supersaturação aumenta, a taxa de nucleação aumenta e o tamanho de partícula diminui. O tamanho de batelada total foi de 80 ml.

[00136] Entre 80 ml da suspensão 10 ml foi um solvente e 70 ml foi antissolvente. Antes da precipitação 20 ml de antissolvente foi colocado no banho de coleta para extinção e o outro 50 ml foi bombeado através do misturador T. A câmara de coleta foi mantida no banho de sonificação e a sonificação foi continuada durante o experimento de mistura T. Após a precipitação ser filtrada com um filtro de 25 μm para remover os pedaços que foram observados durante a precipitação. A suspensão foi armazenada em temperatura ambiente por 2 dias e dimensionada por intermédio da difração a laser. A concentração de medicamento final na suspensão foi 0,32% que inclui a perda do sólido.

[00137] As suspensões FNB produzidas usando o misturador T podem ser divididas em três grupos; suspensões completamente estáveis, suspensões estáveis por meio e suspensões instáveis. As suspensões completamente estáveis não mostram qualquer aumento no tamanho de partícula após a armazenagem por 2 dias em temperatura ambiente. As suspensões estáveis por meio mostram o desenvolvimento do tamanho da partícula de FNB dentro dos primeiros 10 minutos após a formação. As suspensões instáveis aglomeram-se imediatamente. Tabela 10 - Nano suspensão API completamente estável

Tabela 11 - Nano suspensão API estável por meio

Exemplo 9

[00138] Neste exemplo, o carregamento de droga (FNB) na suspensão foi variado de 0,32% (p/v) a 4% (p/v) em um misturador T, a fim de demonstrar os efeitos na estabilidade da suspensão. As suspensões (a 10 minutos e 2 dias após a mistura T) foram centrifugadas a 20.000 rpm por 0,5 h ou 10.000 rpm por 1 h na centrífuga Sorvall RC28S (Dupont Instruments- Sorvall Miami, FL) para remover o solvente orgânico da suspensão. Um volume amplo do sobrenadante foi descartado. Os sólidos foram recolocados em suspensão pela mistura gentil com uma pipeta no sobrenadante remanescente. Nesta maneira uma concentração de FNB foi aumentada de 1%-4% a 10-27% (p/v).

[00139] Os resultados da estabilidade para as suspensões são dadas na Tabela 12. Tabela 12 - Carregamento de droga e Estabilidade de nanossuspensão API

[00140] Diversas observações de interesse foram feitas a partir deste exemplo. Os carregamentos de medicamento até 4% podem ser produzidos no misturador T usando HPMC e P-68 como materiais formadores de matrizes e acetona como solvente. Entretanto, um aumento nos resultados de carregamento de droga em um aumento no tamanho de nanopartícula API porque as suspensões mais concentradas são mais difíceis para estabilizar (frequência de colisão maior). Além disso, os carregamentos de medicamento maiores necessitam de uma concentração maior de materiais formadores de matrizes, que levam a um aumento na viscosidade do antissolvente. O carregamento de medicamento pode ser aumentado até 27% pela centrifugação e ressuspensão sem qualquer mudança significante no tamanho da partícula.

Exemplo 10

[00141] Neste exemplo, um processo de emulsificação por fusão foi usado para produzir a suspensão. O processo de emulsificação por fusão é mostrado na Figura 4 e envolvido nas seguintes etapas:

[00142] As partículas de medicamento micronizadas e o estabilizador são dispersados em água e a suspensão é aquecida nas temperaturas acima no ponto de fusão do medicamento. Para garantir a fusão completa e para reduzir a viscosidade das temperaturas de fusão pelo menos 10°C acima do ponto de fusão do medicamento foram usados. A agitação gentil com um agitador magnético foi usada durante o processo de aquecimento.

[00143] A emulsificação foi secada com uma sonda ultrassônica (Vibra Cell VC 750, Sonics & Materials, Inc., Newtown, CT) para os tempos diferentes e nas intensidades diferentes. Durante a etapa de emulsificação as amostras foram mantidas nas temperaturas elevadas (10-15°C + Tm) para evitar a solidificação da fusão.

[00144] O esfriamento rápido da emulsão quente em um banho termoestático 4°C (NESLAB THE 10, Thermo Electron Corporation, Newington, NH) em temperaturas abaixo de 10°C leva a um solidificação das partículas de medicamento. O resultado final é uma nanossuspensão FNB. Após esfriamento, a distribuição do tamanho de partícula foi medida por intermédio da difração a laser (LS-13320, Coulter Beckman). Este exemplo usa um volume de suspensão de 50 ml e a amplitude de sonificação é a 100% (~95 W). Tabela 13 - Materiais usados pela emulsificação por fusão

[00145] Os estabilizadores diferentes e concentrações de estabilizadores foram investigados e avaliados com base no tamanho das partículas após a formação. A estabilização contra a coalescência da gotícula e aglomeração de partícula necessária para obter as partículas de medicamento na faixa de tamanho desejada. O tamanho de nanopartícula API é mostrado na Figura 9.

[00146] Quando o carregamento de medicamento da suspensão foi aumentado seu efeito no tamanho da partícula média é apresentado na Figura 10, como medido quando o tensoativo P-127 esteve presente.

Exemplo 11

[00147] Neste exemplo, o revestimento de leito de fluido (FCB) foi usado para revestir as partículas de carreador com uma nanossuspensão API. O aparelho para este exemplo foi um MiniGlatt 9550 com um bico de pulverização superior. A pressão de atomização foi de 80 - 100 kPa (0,8 - 1,0 bar). A taxa de fluxo foi de 1,4 - 1,6 cfm por PS; 0,8-1,2 cfm por CS e GranuLac 200; e 3,4-3,6 cfm para Pharmatose. A taxa de pulverização foi de 0,25 - 1,5 ml/min. A temperatura de entrada foi mantida a 68°C. As umidades do leito máximo foram < 40% por PS/CS; e <25% para lactose. A massa de leito usada foi de 150 g.

Exemplo 12

[00148] Neste exemplo, uma certa quantidade de manitol (50% com relação a FNB) e SDS (5% com relação a FNB) foi adicionada à nanossuspensão API antes do revestimento de leito de fluido. Para intensificar a estabilidade da nanossuspensão API, o procedimento de trituração foi secado nas concentrações SDS baixas (0,75% de SDS com relação a FNB). Antes de colocar a nanossuspensão API no FBC, a outra porção maior de SDS e manitol foram adicionadas à nanossuspensão API. A nanossuspensão API foi homogeneizada sob a mistura de corte até ambos os excipientes serem completamente dissolvidos no meio de dispersão.

[00149] As partículas de carreador revestidas a seco, durante revestimento de leito de fluido, podem aglomerar-se. A presente invenção usa a razão de aglomeração (AR) para quantificar o grau de aglomeração das partículas de carreador durante o revestimento de leito de fluido (FBC). É definido como a área sob a curva de distribuição de tamanho de partícula das partículas revestidas por leito de fluido após a subtração na área que está sob a curva de distribuição de tamanho de partícula das mesmas partículas como medida antes da etapa de revestimento de leito de fluido. A razão de aglomeração pode, por exemplo, ser representada pela área A na Figura 36.

[00150] Os resultados de uso de tais nano-suspensões API são dadas na Tabela 14. As referências usadas nos últimos exemplos são dadas na coluna mais à esquerda da Tabela 14. Tabela 14 - Revestimento de leito de fluido usando a nanossuspensão API com SDS/manitol adicionado

*Para L-91 um tamanho de partÌcula carreadora maior foi usado. A distribuiÁ„o de tamanho do carreador de material inicial (pharmatose) È dada na Figura 27. As partÌculas foram fluidizadas sem revestimento a seco.

[00151] As imagens SEM de dois pÛs de compÛsitos diferentes s„o dadas na Figura 11 e 12A-12B. Na Figura 11, as partÌculas de amido de batata (PS) revestidas s„o mostradas. A superfÌcie de PS foi revestida com uma camada de partÌculas API embebidas em uma matriz de polÌmero. As partÌculas PS foram disponÌveis como partÌculas individuais, que est· no bom entendimento com a raz„o de aglomeraÁ„o medida apenas de 5,7%. AlÈm disso as partÌculas de PS, algumas partÌculas secadas por pulverizaÁ„o esfÈricas mais finas podem ser vistas em uma amostra.

[00152] Nas Figuras 12A-12B, as partÌculas de lactose revestidas s„o apresentadas. Na Figura 12A um resumo da morfologia da amostra é dado. A distribuição do tamanho amplo e a forma irregular de lactose são claramente visíveis. Também, os aglomerados das partículas de carreador podem ser observados na amostra. A Figura 12B é uma visão mais próxima da superfície da lactose após o revestimento de leito fluidizado. Uma camada de revestimento homogênea que consiste de partículas FNB de tamanho nano que circunda a partícula de lactose. O tamanho das partículas FNB está em bom entendimento dos tamanhos medidos na nanossuspensão, confirmando que nenhum desenvolvimento significante das partículas durante a pulverização no leito de fluido ocorra.

Exemplo 13

[00153] Neste exemplo, os efeitos do carregamento de polímero no revestimento de leito de fluido (FBC) foram demonstrados. Durante FBC, a aglomeração das partículas de carreador pode ocorrer. Na Figura 13, a razão de aglomeração como um carregamento da função de polímero (aqui HPMC da suspensão de trituração) é dada. Ainda sem aglomeração das partículas de carreador, uma razão de aglomeração mínima de aproximadamente 5% existe, que é causada pela perda das partículas finas através do filtro do aparelho FBC desse modo mudando a distribuição do tamanho aos tamanhos maiores.

[00154] Acima um carregamento de polímero limitante, a aglomeração das partículas de carreador ocorre. Visto que existe uma dependência linear entre a razão de aglomeração e carregamento do polímero contanto que a nanossuspensão API tenha a mesma concentração.

Exemplo 14

[00155] Neste exemplo, a estabilidade da nanossuspensão API após a armazenagem de termo longo foi testada. As amostras de nanossuspensão API foram armazenadas sob as condições refrigeradas (~8°C). Apenas a mistura gentil com uma pipeta foi secada para homogeneizar as amostras antes do dimensionamento. As mudanças do tamanho de partícula são listadas na Tabela 15. Tabela 15 - Estabilidade de termo longo de nanossuspensão API

Exemplo 15

[00156] Neste exemplo, a estabilidade da nanossuspensão API após a adição de manitol e SDS foi testada. A nanossuspensão API, após trituração, tem 30% de FNB, 10% de HPMC e 0,75% de SDS. É certo que após trituração, 4,25% de SDS e 50% de manitol foram adicionados à nanossuspensão API. Como mostrado na Figura 14, o tamanho da partícula tem o desenvolvimento leve, provavelmente devido ao teor SDS causando a solubilidade de FNB para aumentar, no qual facilita o amadurecimento de Ostwald e desenvolvimento do tamanho de partícula subsequente.

Exemplo 16

[00157] Um estudo animal com cães foi secado com a formulação PS- 70 (pó solto e tabletes comprimidos). Os tabletes da formulação PS-70 foram feitos usando a prensa Catalent ENTERPAC, Modelo: MTCM-l com as ferramentas NATOLI-12-02-3750 (côncavo padrão). Os tabletes tem um diâmetro de 0,375 polegadas (9,52 mm). A pressão foi ajustada a 17,23 Mpa (2500 psi) por cerca de 2 segundos para comprimir o pó de compósito em um tablete. A massa do tablete foi 355 mg, que iguala um teor FNB de 48 mg. Na Figura 15, a evolução da concentração de plasma FNB em um de 6 cães é apresentada. Os três membros deste estudo foram: 1.) tablete TriCore (48 mg, um tablete de fenofibrato comercial), 2.) tablete PS-70, 3.) Pó solto PS-70. A tendência observada é similar em todos os cães.

[00158] O tablete TriCore mostra uma biodisponibilidade 6 vezes maiores do que FNB micronizado, a formulação PS-70 mostra apenas duas vez a biodisponibilidade, que também é menos dependente da forma de dosagem (tablete ou pó solto).

Exemplo 17

[00159] A liberação rápida de API a partir das partículas de compósito API foi mostrada em um teste de dissolução. O teste de dissolução foi secado usando um Distek 2100 C série, USP II (método de defletor). As condições do teste de dissolução foram: meio de base é 25 mM da solução SDS; volume de recipiente foi 900 mL; temperatura foi 37°C; velocidade defletor variou de 0 a 100 rpm; tamanho de amostra foi de ~48 mg; condições de imersão sempre satisfeita (solubilidade FNB/cFNB > 3). As amostras durante e após os testes de dissolução foram retiradas pela amostragem manual com uma seringa e filtração imediata das amostras foi secada (tamanho do filtro 0,45 μm). O teor de medicamento na amostra foi determinado por um espectrofotômetro em um comprimento de onda de 290 nm. Este procedimento de teste de dissolução também foi usado por exemplos 18-26

[00160] Algumas abreviações usadas neste e outros exemplos: PS- Amido de batata, Bi:-Amido de milho, L- Lactose, LP - pó solto, T - tablete.

[00161] A partícula compósita API com amido de batata como carreador mostrou um perfil de dissolução como descrito na Figura 16. O PS- 70-T mostra a dissolução rápida nas velocidade de defletor superior (100 rpm), mas um desempenho fraco a 50 rpm.

Exemplo 18

[00162] Este exemplo demonstra os efeitos do polímero de revestimento no teste de dissolução. Como mostrado na Figura 17. A taxa de dissolução do pó de compósito contendo PVP é levemente menor do que um com HPMC. A razão para isto é que as nanopartículas na suspensão de trituração não foram tão bem estabilizadas como comparado a formulação HPMC. Como uma consequência, a aglomeração das partículas FNB ocorre e diminui a taxa de dissolução.

Exemplo 19

[00163] Este exemplo demonstra os efeitos do tamanho de nanopartículas API na dissolução do tablete. Os tabletes foram comprimidos a partir dos pós de compósito FNB diferentes contendo as nanopartículas FNB de tamanhos diferentes. A pressão de compressão do tablete foi de 108 MPa com um tempo de interrupção de 3 minutos. O diâmetro do tablete foi de ^ polegada (1,27 cm) com uma massa de ~220 mg. A velocidade do defletor no experimento de dissolução foi ajustado a 100 rpm para excluir o efeito de formação de torta.

[00164] Os resultados da dissolução são mostrados na Figura 18. Os tamanhos de nanopartícula API menores levam a dissolução mais rápida.

Exemplo 20

[00165] Este exemplo compara os perfis de dissolução das partículas de compósito de Griseofulvina (GF) e Ibuprofeno (Ibu). O procedimento da presente invenção foi usado para gerar as partículas de compósito GF e partículas de compósito Ibu. Mais especificamente, as partículas de compósito GF foram feitas usando as seguintes condições: uma nanossuspensão GF contendo 20% de GF, 5% de HPMC e 0,75% de SDS. O tempo de trituração foi 1 hora, que resultou nas nanopartículas com d50 = 219 nm e d90 = 460 nm. As partículas de carreador foram amido de batata revestidas a seco com M5P. A razão de aglomeração das nanopartículas API foi 8%. O meio de dissolução foi 18,7 mM da solução SDS.

[00166] As partículas de compósito Ibu foram feitas usando as seguintes condições: a nanossuspensão Ibu contendo 20% de GF, 5% de HPMC e 0,75% de SDS. O tempo de trituração foi de 2 horas, que resultou nas nanopartículas com d50 = 303 nm e d90 = 484 nm. As partículas de carreador foram amido de batata revestido a seco com M5P. A razão de aglomeração das nanopartículas API foi de 10,2%. O meio de dissolução foi solução de tampão de fosfato com pH 7,2.

[00167] Para ambos os casos, a velocidade de defletor foi 100 rpm e a massa em pó foi de ~220 mg. Os perfis de dissolução são mostrados na Figura 19, onde as curvas de dissolução são normalizadas a 100%.

Exemplo 21

[00168] Este exemplo compara os perfis de dissolução das partículas de compósito FNB usando PS ou CS como as partículas de carreador. A velocidade do defletor foi 50 rpm. Os perfis de dissolução estão na Figura 20. As partículas de compósito API com amido de milho tem uma quantidade maior das nanopartículas dispersadas no recipiente de dissolução. Este é devido ao tamanho da partícula menor bem como a densidade menor de CS comparado a PS, que reduz o efeito da gravidade nas partículas. Como uma consequência, a torta era muito menor e o efeito de "aprisionamento" do medicamento é reduzido, mas não completamente eliminado.

Exemplo 22

[00169] Este exemplo compara os perfis de dissolução das partículas de compósito FNB usando os materiais de revestimento a seco diferentes: M5P (1,2%, hidrofílico, L-86) e R972P (1,85% hidrofóbico, L-85). A velocidade do defletor foi 50 rpm. Os perfis de dissolução são dados na Figura 21. A natureza do material do revestimento secado não significantemente afeta os perfis de dissolução. Embora a lactose dissolvida muito menor quando revestido com sílica hidrofóbica, a outra camada de polímero API não foi afetada e mostrou o comportamento de dissolução similar aos outros materiais de revestimento a seco.

Exemplo 23

[00170] Este exemplo compara os perfis de dissolução das partículas de compósito FNB usando o meio de dissolução diferente: 25 mM da solução SDS e 0,01 M da solução HCl (pH - 2) com 25 mM de SDS. Os perfis de dissolução são dados na Figura 22. A redução do valor pH não afeta o comportamento de dissolução. Este resultado foi esperado visto que o FNB é um composto não iônico. O primeiro ponto de amostragem após 1 minuto flutuado por causa do pó já não homogeneamente distribuído no recipiente de dissolução.

Exemplo 24

[00171] Este exemplo compara os perfis de dissolução das partículas de compósito FNB usando as concentrações diferentes de polímero como o material formador de matriz: 10% e 25% de HPMC. Aqui as partículas de compósito FNB L-88 usam uma suspensão pulverizada: 25% de HPMC, 5% de SDS; e as partículas de compósito FNB L-93 usam uma suspensão pulverizada: 10% de HPMC, 5% de SDS. Os perfis de dissolução são dados na Figura 23. Os carregamentos de polímero maiores diminuem a taxa de dissolução. Os tempos mais longos foram requeridos dissolver a película de polímero mais grossa e liberar as nanopartículas API.

Exemplo 25

[00172] Este exemplo demonstra a influência de manitol nos perfis de dissolução das partículas de compósito FNB. Os perfis de dissolução são dados na Figura 24. Os perfis de dissolução são similares com ou sem manitol. Entretanto, este pode ser por causa da formulação sem manitol (L- 93) já mostra a dissolução instantânea por causa deste teor de SDS alto (5%) e teor de polímero baixo (10%).

Exemplo 26

[00173] Este exemplo demonstra a influência do tamanho de partícula carreador nos perfis de dissolução das partículas de compósito FNB. Os dois tipos das partículas de carreador são: Pharmatose: d10 = 43,7 μm, d50 = 112,0 μm, d90 = 198,1 μm; e GranuLac 200: d10= 4,2 μm, d50 = 28,9 μm, d90 = 99,3 μm. Os perfis de dissolução são mostrados na Figura 25. Os perfis de dissolução são similares entre as partículas de carreador amplas e mais finas. Entretanto, as partículas de compósito API com tamanhos de partícula de carreador finos mostram um desempenho maior para a redispersão.

Exemplo 27

[00174] Este exemplo demonstra a homogeneidade das partículas de compósito API (L-89). As partículas de compósito L-89 foram separadas em duas frações: fração fina: x < 45 μm; fração bruta: x > 90 μm. A distribuição do tamanho de partícula das partículas de compósito L-89 fino e bruto é mostrado na Figura 26. A fração fina tem uma distribuição de: x10 = 9,2 μm, x50 = 30,9 μm, x90 = 59,7 μm. A fração bruta tem uma distribuição de x10 = 63,5 μm, x50 = 117,3 μm, x90 = 172,1 μm. Os perfis de dissolução tanto das frações finas quanto brutas são mostradas na Figura 27.

Exemplo 28

[00175] Este exemplo demonstra o comportamento de redispersão das nanopartículas API das partículas de compósito API. As partículas de carreador usadas neste exemplo foram baseadas por lactose, por causa destes serem solúveis em água. 100 mg das partículas de compósito API foram dispersadas em 8 ml de água DI. O frasco foi gentilmente agitado pela agitação manual por 30 segundos. O frasco foi então repousado por 2 minutos. O tamanho das partículas foi medido pela difração a laser. Os resultados de dispersão são mostrados na Tabela 16. Tabela 16 - Dispersão das partículas de compósito API

[00176] O comportamento de redispersão foi muito melhor em uma solução base SDS, que foi usada nos estes de dissolução. Os níveis altos de SDS e HPMC maiores ou teores de manitol foram requeridos para atingir a redispersão completa das nanopartículas. Além disso, as partículas de carreador maiores mostram um comportamento de redispersão mais fraco. A distribuição de partícula de FNB após a distribuição das partículas de compósito API é mostrado na Figura 28. As imagens SEM das partículas dispersadas são mostradas na Figuras 29A-29B.

Exemplo 29

[00177] Alguns pós de compósito API (partículas) foram comprimidos aos tabletes. Uma pressão Carver hidráulica (modelo: 3851-0, Carver Inc.) foi usada pela tabletação. A forma de tablete foi cilíndrica com superfícies planas; o tablete tem um diâmetro de / polegada (1,27 cm). Os testes de desintegração de tablete foram realizados pela colocação do tablete em uma peneira menor (2 mm de tamanho de tela) que foi colocada na parte superior de um béquer enchido com água. O béquer foi colocado em um agitador magnético e o tempo foi medido até as últimas partes do tablete passado através da peneira.

[00178] As partículas de compósito API L-89 foram misturadas manualmente com os excipientes diferentes tais como crospovidona (CP), celulose microcristalina (MCC) e estearato de magnésio (MgSt). O tamanho de tablete foi ~310 mg. O tempo de dispersão para estes tabletes é mostrado na Tabela 17. Tabela 17 - Tempo de dispersão para os tabletes FNB

[00179] O comportamento de desintegração e dissolução dos pós de compósito API diferentes foi investigado. As condições de tabletação foram: uma pressão de compressão de 77,4 MPa (carga: 1 t), um tempo de interrupção de 2 segundos e uma massa de tablete de ~310 mg. Os resultados são dadas na Tabela 18. Tabela 18 - Comportamento de desintegração e dissolução dos pós de

[00180] Os perfis de dissolução destas partículas de compósito API são mostrados na Figura 30.

Exemplo 30

[00181] Neste exemplo, os métodos de revestimento a seco diferentes são comparados. As partículas de carreador revestidas a seco foram estudadas para determinar se estes foram fluidizadas. Os resultados são dadas na Tabela 19. Tabela 19 - Partículas de carreador revestidas a seco com fluidização intensificada

Exemplo 31

[00182] Neste exemplo, a mudança do tamanho para as partículas de carreador após o revestimento de leito de fluido foi estudada. O amido de milho, amido de batata e lactose revestidos a seco foram leito de fluido revestido com uma nanossuspensão de fenofibrato preparada no moinho de meio agitado contendo 20% ou 30% de FNB, 5% de HPMC com relação a API, 0,75% de SLS com relação a API. Os resultados são mostrados na Tabela 20. Tabela 20 - Mudança de tamanho de partícula após o revestimento de leito de fluido

Exemplo 32

[00183] Neste exemplo, a mudança do tamanho para as partículas de carreador após o revestimento de leito de fluido foi estudada. O amido de milho, amido de batata e lactose revestido a seco foram leito de fluido revestido com uma nanossuspensão de fenofibrato preparado no moinho de meio agitado contendo 20% de FNB, 5% de HPMC com relação a API, 0,75% de SLS com API. Os resultados são mostrados na Tabela 21.

[00184] Os resultados de tamanho mostram que a lactose podem ser pulverizados com a nanossuspensão de fenofibratos tanto 20 quanto 30% sem uma mudança significante no tamanho aglomerado. Estas concentrações altas sugerem que os carregamentos de medicamento altos podem ser pulverizados sem os efeitos adversos, que resultará nas reduções significantes no tempo de processamento em termos de trituração e revestimento de leito de fluido. Tabela 21 - Mudança de tamanho de partícula após o revestimento de leito de fluido

Exemplo 33

[00185] Neste exemplo, a lactose, amido de batata e amido de milho revestidos a seco foram leito de fluido revestido com uma nanossuspensão de fenofibrato. As amostras dos pós leito de fluido revestido foram submetidas no ensaio em acetona para caracterizar a uniformidade de teor associado com várias partículas de carreadores diferentes. Os resultados são mostrados na Tabela 22. Foi observado que as partículas de compósito revestidas por leito de fluido tem boa uniformidade de teor. Tabela 22 - Mudança do tamanho de partícula após o revestimento de leito de fluido

Exemplo 34

[00186] Neste exemplo, as partículas de compósito API com partículas de carreadores diferentes: PS e CS, foram testadas por seus perfis de dissolução. Os resultados são mostrados na Figura 31. O tamanho menor e a área de superfície alta da partícula de amido de milho permitiu a dissolução muito mais rápida da partícula de fenofibrato do que foi o caso para o amido de batata.

Exemplo 35

[00187] Neste exemplo, o manitol foi adicionado à nanossuspensão API antes do revestimento de leito de fluido. O manitol como um formador de matriz pode melhorar a dissolução inicial do fenofibrato e evitar a dissolução incompleta. Os perfis de dissolução das partículas de compósito API são mostrados na Figura 32. A presença do manitol significantemente melhora a dissolução da partícula compósita quando tanto amido de milho quanto amido de batata foram usados como a partícula do carreador. A dissolução de fenofibrato a partir da partícula do carreador do amido de milho na presença de manitol permitiu o fenofibrato dissolver completamente em menos do que 1 minuto.

Exemplo 36

[00188] Neste exemplo, a nanossuspensão de fenofibrato, contendo manitol, foi leito de fluido revestido em partículas de lactose e amido de batata para ver se a dissolução deve ser melhorada pelo uso das partículas de carreador solúveis, finas. As condições de revestimento são listadas na Tabela 23. Tabela 23 - Revestimento de leito de fluido com as partículas de carreadores diferentes

[00189] Os resultados da dissolução indicam que o carreador solúvel em água foi de fato capaz de melhorar a dissolução de fenofibrato a partir da partícula compósita. A Figura 33. As partículas de lactose (28 mm) e amido de batata (35 mm) mostraram um perfil de dissolução comparáveis em tempo precoces. A partícula de lactose solúvel em água não formou ttorta no fundo do recipiente de dissolução e permitiu a dissolução completa.

Exemplo 37

[00190] Neste exemplo, as nano-suspensões de fenofibrato preparadas pelos métodos diferentes foram comparadas para determinar seus efeitos no perfil de dissolução do leito de fluido de lactose revestido com as suspensões FNB preparadas por:

[00191] Moinho de meio agitado: L-88: 20% de FNB, 25% de HPMC, 5% de SDS ~ 160 nm

[00192] Moinho de meio agitado: L-89: 30% de FNB, 10% de HPMC, 5% de SDS, 50% de manitol ~ 160 nm

[00193] LASP: L-94: 14,8% de FNB, 19,2% de HPMC, 7,7% de SDS, 50% de manitol; d50 ~ 3 μm.

[00194] Os perfis de dissolução das partículas de compósito FNB resultantes são mostrados na Figura 34. Os resultados da dissolução mostram que ainda através das partículas de fenofibrato produzidas no processo LASP (1-94, 3 mm) são muito maiores do que aquelas produzidas pelo agitação do moinho de meios (1-88/1-89, 0,16 mm), 85% de fenofibrato ainda dissolve em menos do que 5 minutos. Os resultados da dissolução sugerem que as concentrações de polímero altas requeridas em LASP limitam a dissolução de fenofibrato.

Exemplo 38

[00195] Neste exemplo, o efeito da formulação LASP na dissolução das partículas de compósito FNB (carreador de lactose) foi estudado. Duas formulações LASP foram usadas:

[00196] Formulação 1, L-92: 9,3% de FNB, 25% de HPMC, 50% de P68; d50 ~ 1,1 μm

[00197] Formulação 2: 14,8% de FNB, 19,2% de HPMC, 7,7% de SDS, 50% de manitol; d50 ~ 3 μm

[00198] Os perfis de dissolução das partículas de compósito API são mostrados na Figura 35.

[00199] Ainda através do uso de P-68 leva as partículas significantemente menores, este tensoativo polimérico significantemente diminui a dissolução de fenofibrato nas partículas de compósito API.

Exemplo 39

[00200] Neste exemplo, as partículas de lactose de revestimento a seco (GranuLac 200) foram secadas no misturador acústico LabRAM. Ambos, tanto as partículas hospedeiras quanto parasitas foram enchidas na câmara de mistura sem qualquer pré-combinação. Um tamanho de batelada total de 150 g de pó foi processado no misturador. Estes resultados de massa em um nível de enchimento de cerca de 50% no jarro de mistura de 500 mL. As condições do processo e os FFCs resultantes são resumidos para os carregamentos diferentes de sílica na Tabela 24. Tabela 24 - Propriedades de fluxo de GranuLac 200 antes e após o revestimento a seco

[00201] Um melhoramento nas propriedades de fluxo com aumento do teor de sílica é observado. O revestimento com 1% e 1,5% de M5P permite a fluidização das partículas de lactose. Em um teor de 1% de M5P um SAC teórico de 350% e a 1,5% de M5P um SAC teórico de 530% são atingidos, respectivamente. A forma irregular e a distribuição do tamanho amplo de GranuLac 200 limitam o melhoramento da capacidade de fluxo.

Exemplo 40

[00202] Neste exemplo, o teor de água dos compósitos foi examinado pela análise termogravimétrica, usando um TGA/DSC 1, sistema Stare (Mettler-Toledo, Columbus, OH) com purgação de nitrogênio. As amostras foram aquecidas a 110°C em uma taxa constante de 10°C/min. A perda de peso no percentual devido a evaporação de água foi subsequentemente calculada e definida como o teor de umidade. O teor de umidade dos compósitos revestidos no leito de fluido é resumido na Tabela 25. Tabela 25- Teor de umidade dos compósitos revestidos no leito de fluido

[00203] Os compósitos com carreadores de lactose têm diminuído os teores de umidade como comparados a outros compósitos. É vantajoso ter um processo e materiais que levam aos teores de umidades mais baixos. A qualidade, dureza, compactação e vida de prateleira dos produtos farmacêuticos dependem, em uma extensão ampla, do teor de água. O teor de umidade alto pode causar espessamento, fluxo fraco e preocupações com a estabilidade. Se os compósitos tem um teor de umidade alto, os tabletes feitos dos compósitos também terão um teor de umidade alto. Na presença da umidade, uma forma de dosagem sólida pode perder sua cor ou integridade física. Algumas vezes, se um tablete tem um teor de umidade alto, os excipientes no tablete podem servir como meio de nutriente para o desenvolvimento dos microorganismos. Se o teor de umidade é muito fraco, este pode causar cobertura/laminação e/ou aspereza do tablete.

Exemplo 41

[00204] Neste exemplo, os tabletes foram feitos de compósitos sem os excipientes adicionais. Este exemplo ilustra a facilidade da formação de tablete a partir dos compósitos formados usando o processo reivindicado; e ilustra seu desempenho exemplar. Uma pressão hidráulica Carver (modelo: 3851-0, Carver Inc.) foi usada para tabletação. A forma de tablete foi cilíndrica com as superfícies planas. O tablete tem um diâmetro de ^ polegadas (1,27 cm). O tempo de interrupção foi de 2 segundos. Duas cargas diferentes foram usadas (77,4 MPa & 38,7 MPa). O tempo de desintegração foi medido e a dissolução foi realizada. Os testes de desintegração de tablete foram realizados colocando-se o tablete em uma peneira menor (2 mm tamanho de tela) colocada na parte superior de um béquer enchido com 600 ml de água desionizada (DI). O béquer foi colocado em um agitador magnético e o tempo foi medido até as últimas partes do tablete passando através da peneira. O tempo de desintegração dos tabletes dos compósitos diferentes foi medido e é dado na Tabela 26. A dissolução de tablete foi feita na solução USP II e SDS foi usada como o meio de dissolução. O tamanho do filtro usado foi de 0,45 μm. A comparação de dissolução dos tabletes feita de pós de compósito é apresentada na Figura 37. Tabela 26- Tempo de desintegração de tabletes feitos de compósitos revestidos no leito fluidizado dos carreadores diferentes

[00205] O tempo de desintegração para os tabletes de lactose ainda deve ser melhorado para fazê-lo comparável nas propriedades de dissolução com os pós de compósito originais, antes da formação de um tablete destes. O tempo de desintegração curto para PS & CS tem uma vantagem em lactose durante os primeiros 10 minutos (Figura 37). Entretanto, a liberação mais rápida das nanopartículas a partir do compósito controla-se após aquele período. Tensoativo adicional leva à liberação de partícula de medicamento mais rápida (amostra L-89 tem 5% de tensoativo comparado a 0,75% para os compósitos CS & PS). Além disso, para a amostra L-89 não existe preocupações com a formação de torta nos carreadores solúveis em água tal como lactose, que ocorreu no caso de PS & CS. Exemplo 42

[00206] Neste exemplo, os tabletes foram feitos a partir dos compósitos de lactose. Os pós superdesintegrantes extra granulares foram usados para melhorar o tempo de desintegração. A concentração superdesintegrante ou quantidade superdesintegrante usada foi otimizada. A dissolução de tablete foi feita na solução USP II e SDS foi usada como o meio de dissolução. A comparação da dissolução dos tabletes dos pós de compósito diferentes é apresentada na Figura 38A. Os perfis de dissolução dos tabletes a partir dos compósitos (amostras L-87b & L-89) foram comparados com um tablete Tricor correntemente comercializado. Aquela comparação é apresentada na Figura 38B.

[00207] O tablete feito a partir do compósito L-87b com CCS (1%) tem as propriedades de dissolução melhores do que o tablete feito a partir do compósito L-89. Para o tablete feito do compósito L-87b, cerca de 80% do medicamento dissolveu em menos do que 10 minutos. Não existe nenhum melhoramento na dissolução para os tabletes feitos a partir dos compósitos L- 89 usando CCS. As propriedades de dissolução do tablete feitas do compósito L-87b com 1% de CCS são comparáveis com os tabletes Tricor. Exemplo 43

[00208] Neste exemplo, os tabletes foram feitos de compósitos L-87b e CS-96. Os tabletes foram preparados usando os compósitos com 1% de CCS e 6,25% de SDS (com relação a FNB). O SDS adicional não foi incluído nos compósitos mas antes foi adicionado a combinação antes da fabricação dos tabletes. O SDS adicional feito da concentração SDS total 7% (com relação a FNB) que é o mesmo como para o tablete Tricor. A dissolução dos tabletes foi comparada com o tablete Tricor comercial. O meio de dissolução foi 0,01 M de tampão de fosfato de sódio com 10 mM de SDS. Os perfis de dissolução em todos os três tabletes foram comparados e são mostrados na Figura 39. A dissolução de ambos os tabletes feita a partir do compósito L-87b e os tabletes Tricor foram comparados. Em particular, a taxa de dissolução foi mais favorável para os tabletes feitos a partir do compósito L-87b após 20 minutos do tempo de dissolução.

Exemplo 44

[00209] Neste exemplo, a dureza dos tabletes feita a partir dos compósitos foi medida. Na primeira batelada, os tabletes foram feitos a partir dos pós de nanocompósitos sem quaisquer excipientes adicionados. Os pesos do tablete estavam na faixa de 328-418 mg (~48 mg de FNB). Uma pressão Carver foi usada para fabricar os tabletes. O tempo de interrupção foi de 2 segundos. O teste foi secado usando um testador de dureza Dr. Schleuniger (Modelo- 6D). Os resultados do teste são resumidos na Tabela 27. Na segunda batelada, os tabletes foram preparados pela adição de 1% de Mg-St e 1% de CCS aos pós de nanocompósitos. A carga aplicada durante a tabletação foi 38,7 MPa. Estes resultados do teste são resumidos na Tabela 28. Tabela 27- Dureza dos tabletes preparada a partir dos compósitos diferentes sem excipientes adicionais

Tabela 28- Dureza dos tabletes feitos a partir dos compósitos com excipientes

[00210] Foi observado a partir dos dados na tabela 27, que as cargas de compactação menores resultaram em uma diminuição da dureza do tablete. Para todos os compósitos, uma observação similar foi observada. Os compósitos PS tem a dureza do tablete muito menor. Este efeito também foi observado no teste de desintegração. O tablete PS tem o período de desintegração mais curto. A adição dos excipientes aos compósitos ainda reduzem a dureza do tablete, exceto para os tabletes feitos a partir dos compósitos L-87b (Tabela 28).

Exemplo 45

[00211] Neste exemplo, os tabletes feitos a partir do compósito L-87b foram testados para a degradação a fim de examinar a extensão da degradação dos nano-compósitos e podem sofrer durante a armazenagem. Os tabletes preparados a partir dos compósitos L-87b foram testados para a degradação na armazenagem em temperatura ambiente por um período de tempo. Estes tabletes também foram feitos usando a pressão Carver. A tabletação e as condições de dissolução foram a mesma como no Exemplo 44. O meio de dissolução foi uma solução de 25 mM de SDS. A degradação dos tabletes foi avaliada com base no exame das mudanças nos perfis de dissolução após armazenagem como comparado ao perfil de dissolução original e aqueles resultados são mostrados na Figura 40. Como visto, não existe diferença no comportamento observado após 10 e 55 dias. Visto que os pós de nanocompósitos não exibem qualquer degradação no tablete.

Exemplo 46

[00212] Neste exemplo a dissolução de uma cápsula enchida com o compósito de lactose foi examinada. A cápsula de gelatina "0" foi usada para este propósito. A cápsula foi enchida com os pós de compósito equivalentes a dosagem de 48 mg de FNB. Cada cápsula foi enchida manualmente. O teste de dissolução foi feito em USP II. Para a dissolução da cápsula uma cesta de trama 40 com um adaptador foi usado. A velocidade do defletor foi mantida a 50 rpm (comparável com os testes de dissolução de tablete) e 100 rpm (geralmente prevalescente na literatura). O meio de dissolução usado foi a solução de 25 mM de SDS. As outras condições de operação foram mantidas na mesma como para os testes de dissolução de tablete descritos acima. Os perfis de dissolução são mostrados na Figura 41.

[00213] A dissolução da cápsula obtida foi observada ser menor do que a dissolução do tablete quando a velocidade do defletor 50 rpm foi usada. Entretanto, a dissolução da cápsula foi melhorada relativo a dissolução de tablete quando a velocidade do defletor 100 rpm foi usada. Foi observado que as frações de casca da cápsula foram presas na superfície inferior do adaptador e deste modo bloquearam a dissolução do pó, portanto interferindo com a dissolução potencial dos pós de nanocompósitos.

[00214] É entendido, entretanto, que ainda através das numerosas características e vantagens da presente invenção foram apresentados na descrição precedente, junto com os detalhes da estrutura e função da invenção, a divulgação é ilustrativa apenas e as mudanças podem ser feitas em detalhes, especialmente em casos de forma, tamanho e disposição das parters dentro dos princípios da invenção a extensão total indicada pelos significados gerais amplos dos termos no qual as reivindicações anexas são expressadas.

Claims (15)

1. Partícula compósita, caracterizada pelo fato de que compreende: um núcleo, em que o núcleo é uma partícula tendo um tamanho de partícula médio por volume em uma faixa de 20 μM a 200 μM; uma camada externa que compreende pelo menos um material formador de matriz e nanopartículas de um material ingerível; e uma camada de material fluidizante localizada entre o núcleo e a camada externa, em que o material fluidizante compreende nanopartículas de um material que é selecionado de sílica, alumina, titânia, negro de fumo, silicato de alumínio cálcio, silicato de cálcio, silicato de magnésio, silicato de potássio, silicato de sódio, aluminossilicato de sódio, aluminossilicato de sódio cálcio, trissilicato de cálcio, aerogel de sílica, talco, óxido de ferro, outros óxidos metálicos e misturas dos mesmos.

2. Partícula compósita de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o núcleo compreende um material selecionado de amido, lactose, sacarose, celulose, éteres de celulose e misturas dos mesmos.

3. Partícula compósita de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o material fluidizante tem uma energia de superfície dispersiva menor do que 60 mJ/m2 e um tamanho de partícula médio de 5 nm a 100 nm.

4. Partícula compósita de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que o material fluidizante compreende nanopartículas de sílica.

5. Partícula compósita de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que as nanopartículas de material ingerível têm um tamanho na faixa de cerca de 10 nm a cerca de 1000 nm, ou de 10 nm a 200 nm.

6. Partícula compósita de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o material formador de matriz compreende pelo menos um polímero selecionado do grupo que consiste de hidroxipropilcelulose, hidroxipropil metilcelulose, poli(álcool vinílico), poli(vinil pirrolidona, copolímeros de metacrilato de amônio, etilcelulose, hidroxil metil celulose, hidroxietil celulose, metil celulose, sal sódico de carboximetil celulose, goma acácia e combinações dos mesmos..

7. Partícula compósita de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que compreende ainda pelo menos um tensoativo selecionado do grupo compreendendo dodecil sulfato de sódio, dioctilssulfosuccinato, copolímeros de óxido de etileno/óxido de propileno, brometo de cetiltrimetilamônio, ésteres de polietileno sorbitol, alginato de sódio, lecitina, lauril sulfato de sódio, monooleato, monolaurato, monostearato, álcool estearílico, álcool cetoestearílico, tiloxapol, óleo de mamona polietoxilado, e misturas dos mesmos.

8. Processo para preparar a partícula compósita como definida em qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: preparar uma suspensão de nanopartículas de um material ingerível e pelo menos um material formador de matriz, revestir as partículas carreadoras em leito de fluido com a suspensão; e revestir a seco as partículas de material carreador com um material fluidizante antes da etapa de revestimento de leito de fluido, e em que o revestimento a seco é realizado por um tempo suficiente para atingir uma área de cobertura de superfície do material carreador de 35% a 100%.

9. Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o material fluidizante compreende de 0,1% a 10% de um peso total do material fluidizante e do material carreador.

10. Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o material ingerível compreende pelo menos um ingrediente farmacêutico ativo, o ingrediente farmacêutico ativo compreendendo de 5% p/v a 50% p/v de um peso total da suspensão, e o pelo menos um material formador de matriz compreende de 5% p/v a 50% p/v da suspensão.

11. Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que um solvente usado na suspensão é selecionado de álcool butílico terciário (TBA), tetraidrofurano (THF), sulfóxido de dimetila (DMSO), diclorometano, dimetil formamida (DMF), metanol e misturas dos mesmos.

12. Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que um solvente usado na suspensão compreende água, e em que a suspensão compreende um tensoativo.

13. Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que pelo menos um material formador de matriz compreende um polímero selecionado dentre hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, poli(álcool vinílico), poli(vinil pirrolidona), poli(vinil pirrolidona)-K360, poli(vinil pirrolidona)-K30, copolímero de metacrilato de amônio, etilcelulose e combinações dos mesmos.

14. Processo de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que a suspensão ainda compreende um tensoativo não iônico selecionado do grupo compreendendo dodecil sulfato de sódio, dioctilsulfosuccinato, poloxâmero 188, brometo de cetiltrimetilamônio, poloxâmero 407, éster de polietileno sorbitol e alginato de sódio.

15. Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que a etapa de revestimento de leito de fluido usa uma velocidade fluidizante em uma faixa de 1 cm/s a 10 cm/s, uma taxa de fluxo de fluidização em uma faixa de 0,1 cfm a 5 cfm e uma pressão de atomização em uma faixa de 0,03 MPa man. e 0,24 MPa man (5 psig a 35 psig) para atomizar a suspensão.

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