BR112014024997B1

BR112014024997B1 - métodos de síntese radiofarmacêutica

Info

Publication number: BR112014024997B1
Application number: BR112014024997-0A
Authority: BR
Inventors: Richard R. Cesati; James F. Castner
Original assignee: Lantheus Medical Imaging, Inc.
Priority date: 2012-04-10
Filing date: 2013-04-10
Publication date: 2021-03-09
Also published as: KR101930124B1; EP2836241A2; EP2836241B1; WO2013173004A2; SG11201406206RA; JP2015514133A; US20150056136A1; ES2725314T3; KR20140144731A; WO2013173004A8; JP6207588B2; EP2836241A4; AU2018201405A1; AU2013263297A1; DK2836241T3; US20200324002A1; CN104244991A; AU2013263297B2; CN109125745A; CA2869398A1

Abstract

MÉTODOS DE SÍNTESE RADIOFARMACÊUTICA. A presente invenção refere-se aos produtos e métodos que fornecem produções aumentadas de certos radiofarmacêuticos. A presente invenção refere-se ainda a uma composição radiofarmacêutica suportando 18F através de um filtro de celulose regenerada ou um filtro de politetrafluoroetileno, desse modo obtendo uma composição radiofarmacêutica filtrada.

Description

PEDIDOS RELACIONADOS

[001] A presente invenção refere-se ao pedido que reivindica o benefício do Pedido Provisório dos Estados Unidos N° de Série 61/622.515 depositado em 10 de abril de 2012, e Pedido Provisório dos Estados Unidos N° de Série No. 61/785.623 depositado em 14 de março de 2013, ambos intitulados "MÉTODOS DE SÍNTESE RADIO- FARMACÊUTICA", os teores totais de cada um dos quais são incorporados por referência aqui.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[002] A invenção é com base na descoberta inesperada de que as produções aumentadas de certos radiofarmacêuticos podem ser obtidas quando filtros específicos são empregados para esterilizar as soluções compreendendo os radiofarmacêuticos. Os filtros são tipicamente empregados na etapa final de esterilização após a síntese, de qualquer modo, é para ser entendido que a invenção não é também limitada e os filtros podem ser empregados em qualquer etapa durante ou pós-síntese. A produção aumentada obtida com os filtros específicos, de acordo com a invenção, refere-se as propriedades diferenciais de retenção dos vários filtros analisados. Não foi reconhecido nem foi esperado antes da invenção que os filtros específicos demonstraram os perfis variados de retenção observados e documentados aqui. Além do mais, não poderia ter sido previsto que os filtros testados teriam o melhor desempenho com base nas várias propriedades conhecidas dos vários filtros (por exemplo, hidrofobicidade, etc.).

[003] Foi constatado, de acordo com a invenção, que um filtro compreendido de celulose regenerada (tal como, o filtro Sartorius RC) e um filtro compreendido de politetrafluoroetileno (tal como, o filtro Millipore PTFE) foram os filtros de melhores desempenhos nos termos da menor retenção do radiofarmacêutico filtrado. É surpreendente que dois tais tipos de filtro desigual executaria, no entanto, relativamente equivalentemente e melhor do que outros filtros que são mais semelhantes a um ou a outro dos filtros RC ou PTFE. Como um exemplo, um filtro de polivinilidenodifluoreto (PVDF), que é estruturalmente mais semelhante ao PTFE do que é o RC, no entanto, realizou muito menos do que o filtro RC nos termos da retenção reduzida do radiofarmacêu- tico. Da mesma forma, surpreendentemente, a matriz dentro da qual o radiofarmacêutico foi que fornecido não foi alterado, e foi capaz de tolerar diferentes filtros sem o comprometimento da produção de radio- farmacêutico.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[004] A Figura 1 é um gráfico mostrando a eficiência da transfe-rência de líquido através dos filtros selecionados.

[005] A Figura 2 é um gráfico mostrando a dependência da retenção do analisado individual na taxa de filtragem total.

[006] A Figura 3 é um gráfico de barra mostrando a dependência da retenção do analisado individual na concentração da solução total.

[007] A Figura 4 é um gráfico de barra mostrando a dependência da retenção do analisado individual na composição da membrana do filtro.

[008] A Figura 5 é um gráfico de barra mostrando a dependência da retenção do analisado individual na membrana do filtro e composi-ção do armazenamento.

[009] A Figura 6 é um gráfico mostrando os resultados de um es-tudo da vermelhidão.

[0010] A Figura 7 é um gráfico de barra mostrando a dependência da retenção do analisado individual no tamanho do filtro e composição da membrana.

[0011] A Figura 8 é um gráfico de barra mostrando uma compara- ção dos filtros selecionados.

[0012] A Figura 9 é um gráfico de barra mostrando a dependência da retenção do flurpiridaz F 18 nos filtros selecionados e módulos de síntese.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0013] O método da invenção pode ser empregado para esterilizar um radiofarmacêutico, tal como, um radiofarmacêutico suportando 8F (isto é, uma composição pretendida para uso in vivo, tipicamente, como um agente de imageamento, que compreende 18F). É para ser entendido que o método também pode ser empregado para esterilizar outros radiofarmacêuticos. O método da invenção também pode ser empregado para simplesmente fisicamente separar um radiofarmacêu- tico de outros agentes incluindo os produtos de degradação, contami- nantes, e assim por diante, não obstante se a solução do filtrado final é considerada estéril.

[0014] Exemplos de radiofarmacêutico suportando 18F incluem, mas não estão limitados a

[0015] Outros exemplos incluem lorbetapir, e florbetaben (descritos em US 7687052 e 7807135, respectivamente e mostrado abaixo)

[0016] Em alguns aspectos da invenção, o radiofarmacêutico tem uma estrutura como na formula (I),

[0017] em que:

[0018] J é selecionado a partir de N(R9), S, O, C(=O), C(=O)O, NHCH2CH2O, uma ligação, ou C(=O)N(R9);

[0019] quando presente, K é selecionado a partir de hidrogênio, alcoxialquila, alquilóxi, arila, alquila C1-C6, heteroarila, e uma porção de imageamento;

[0020] quando presente, L é selecionado a partir de hidrogênio, al- coxialquila, alquilóxi, arila, alquila C1-C6, heteroarila, e uma porção de imageamento;

[0021] M é selecionado a partir de hidrogênio, alcoxialquila, alqui- lóxi, arila, alquila C1-C6, heteroarila, e uma porção de imageamento; ou

[0022] L e M, juntamente com o átomo ao qual são ligados, formam um anel carbocíclico de três-, quatro-, cinco-, ou seis- membros;

[0023] Q é halo ou haloalquila;

[0024] n é 0, 1, 2, ou 3;

[0025] R1, R2, R7, e R9são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila C1-C6, e uma porção de imageamento;

[0026] R3, R4, R5, e R6são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, halogênio, hidroxila, alcoxialquila, alquilóxi, alquila C1-C6, e uma porção de imageamento;

[0027] R8é alquila C1-C6; e

[0028] Y é selecionado a partir de uma ligação, carbono, e oxigênio; com a condição de que quando Y é uma ligação, K e L estão ausentes e M é selecionado a partir de arila e heteroarila; e com a condição de que quando Y é oxigênio, K e L estão ausentes e M é selecionado a partir de hidrogênio, alcoxialquila, arila, alquila C1-C6, e hetero- arila;

[0029] quando cada ocorrência de alcoxialquila, alquilóxi, arila, alquila C1-C6, e heteroarila é opcionalmente substituída por uma porção de imageamento,

[0030] com a condição de que pelo menos uma porção de image- amento está presente na fórmula (I).

[0031] Em algumas modalidades, J é O; M é selecionado a partir de alcoxialquila, alquilóxi, arila, alquila C1-C6, e heteroarila, cada um opcionalmente substituído por uma porção de imageamento; Q é halo ou haloalquila; n é 1; e R8é alquila C1-C6.

[0032] Em algumas modalidades, J é O; M é alquilóxi substituído por uma porção de imageamento; Q é halo; n é 1; e R8 é alquila C1-C6.

[0033] Em algumas modalidades, J é O; e R8é terc-butila. Em algumas modalidades, Q é halo. Em algumas modalidades, Q é cloro. Em algumas modalidades, M é alquilóxi substituído por uma porção de imageamento.

[0034] Em algumas modalidades, a porção de imageamento é um radioisótopo para uso no imageamento na medicina nuclear, uma espécie paramagnética para uso no imageamento MRI, uma entidade ecogênica para uso no imageamento por ultrassom, uma entidade fluorescente para uso no imageamento de fluorescência, ou uma entidade de luz ativa para uso no imageamento óptico. Em algumas modalidades, a espécie paramagnética para uso no imageamento MRI é Gd3+, Fe3+, In3+, ou Mn2+. Em algumas modalidades, a entidade ecogê- nica para uso no imageamento por ultrassom é uma microesfera de fluorocarbono encapsulada pelo tensoativo. Em algumas modalidades, o radioisótopo para uso no imageamento na medicina nuclear é 11C, 13N 18F 123I 125I 99mT 95T 111I 62C 64C 67G 68G E l N, F, I, I, Tc, Tc, In, Cu, Cu, Ga, ou Ga. Em algumas modalidades, a porção de imageamento é 18F.

[0035] É para ser entendido que os radiofarmacêuticos incluem os agentes de imageamento. Deste modo, algumas modalidades da in-venção são descritas nos termos dos agentes de imageamento.

[0036] Em algumas modalidades, o agente de imageamento é se-lecionado a partir do grupo consistindo em

[0037] Em uma modalidade, uma composição é fornecida compre-endendoácido ascórbico e um agente de imageamento, em que o agente de imageamento compreende piridaben ou um análogo de piri- daben ligado a uma porção de imageamento, incluindo um radioisóto- po para uso no imageamento na medicina nuclear, tal como, 18F.

[0038] Os métodos de síntese para vários radiofarmacêuticos descritos aqui são conhecidos na técnica e na referência podem ser feitos para os pedidos publicados WO 2011006610 e WO 2011097649, os teores totais os quais são incorporados por referência aqui.

[0039] A etapa de filtração pode ser realizada como segue:

[0040] Uma composição compreendendo o radiofarmacêutico é o filtrado estéril (por exemplo, empregando um filtro de esterilização Sartorius RC ou Millipore PTFE) em um frasco vazio estéril. O diâmetro do filtro é tipicamente selecionado com base no padrão do fabricante para o volume atual da composição a ser filtrada. Tipicamente, um volume da composição de 5 mL, até 10 mL, até 20 mL, até 30 mL, até 40 mL, até 50 mL ou maior pode ser filtrado. Em uma modalidade, um filtro com um diâmetro de 4 mm pode ser empregado para o filtro de 5 mL de uma composição compreendendo um radiofarmacêutico. Em outra modalidade, um filtro com um diâmetro de 13 mm pode ser empregado para o filtro de cerca de 5 mL, ou de cerca de 10 mL da composição. Ainda em outra modalidade, um filtro com um diâmetro de 15 mm pode ser empregado para o filtro de cerca de 5 mL, ou de cerca de 10 mL, ou de cerca de 20 mL de uma composição compreendendo o radio- farmacêutico. Em outra modalidade, um filtro com um diâmetro de 25 mm pode ser empregado para o filtro de cerca de 5 mL, ou de cerca de 10 mL, ou de cerca de 20 mL, ou de cerca de 30 mL, ou de cerca de 40 mL, ou de cerca de 50 mL, ou de cerca de 100 mL da composição. O filtro Sartorius RC está comercialmente disponível nos diâmetros de 4, 15, e 25 mm. O filtro Millipore PTFE está comercialmente disponível nos diâmetros de 13 e 25 mm. O frasco vazio estéril empregado para receber a composição filtrada pode ser uma unidade comercialmentedisponível, pré-esterilizada. Aqueles de versatilidade ordinária na técnica seriam capazes de selecionar os frascos estéreis adequadas para a etapa de filtragem.

[0041] Como um exemplo, um conjunto de frasco do produto final pode ser construído a partir dos componentes pré-esterilizados que seguem: um frasco vazio estéril de 30 mL, um filtro de ventilação Millipore Millex GV4 (0,22 μm x 4 mm), uma seringa de tuberculina (1 mL) e uma seringa de insulina (0,5 mL). O agente de imageamento é em seguida transferido do módulo de formulação de um sistema de sínteseradiofarmacêutico automatizado (tal como, um módulo GE TracerLab MX ou Siemens Explora GN/LC) para o conjunto de frasco do produto final através de um filtro de esterilização Sartorius RC (0,2 μm x 15 mm) ou um filtro de esterilização Millipore PTFE (0,2 μm x 13 mm). As mostras do controle de qualidade são em seguida removidas, empregando os conjuntos de seringa, para completar todos os requisitos de liberação do produto.

[0042] De acordo com a invenção, uma variedade de experimentos foi realizada para comparar as propriedades dos filtros específicos; a Tabela 1 resume os parâmetros relevantes para os filtros seleciona- dos avaliados aqui. Em geral, os experimentos envolveram a filtragem de uma composição compreendendo um composto fluorado, como mostrado abaixo e indicado como BMS-747158-01 nas Figuras anexas, e seu congênere hidroxilado, também mostrado abaixo e indicado como BMS-747159-01 nas Figuras anexas.

[0043] Em particular, as composições compreendendo BMS- 747158-01 e BMS-747159-01 foram preparadas em água compreendendo etanol absoluto (4 % em peso) e ascorbato de sódio (50 mg/mL; 5 % em peso) e em seguida carregado nas seringas plásticas (Norm- Ject™; 12 mL) e colocado em uma bomba de seringa automatizada. Os filtros selecionados foram em seguida colocados em cada seringa respectiva e a composição bombeada através das unidades em uma forma controlada. Em todos os casos, a análise gravimétrica do processo de transferência da solução foi realizada a fim de monitorar a eficiência das etapas de manipulação do líquido. A subsequente análise quantitativa da retenção do filtro foi em seguida realizada seguindo a determinação da HPLC da concentração absoluta em cada analisado em ambas as soluções pré e pós-filtrado; a análise por HPLC com a detecção em 295 nm foi realizada de acordo com os métodos estabelecidos. A equação que segue foi em seguida para determinar a recuperação da percentagem para cada analisado:

[0044] Observe um valor mais elevado da recuperação da percentagem equivale para a retenção mais baixa do respectivo analisado, e deste modo, melhorado desempenho do filtro global. A análise descrita aqui captura tanto a massa do composto que é retida, assim como, o volume do líquido que é retido. Assim nenhuma normalização é realizada, a análise, deste modo, permite a comparação direta dos parâmetros relevantes do filtro. Além disso, devido à magnitude diferencial nos valores medidos de log D para os analisados individuais, o valor da recuperação da porcentagem para BMS-747159-01 serve como um controle interno para o estudo; onde devido a sua baixa lipofilicidade inerente, quaisquer problemas mecânicos associados com o processo de filtragem manifestado na recuperação reduzida de BMS-747159-01. TABELA 1. PARÂMETROS RELEVANTES DO FILTRO

[0045] As composições compreendendo BMS-747158-01 e BMS- 747159-01 foram passadas através de uma variedade de filtros, como descrito aqui. Os parâmetros individuais do filtro variados nos termos de ambas, a membrana e a composição do armazenamento, diâmetro do filtro total, e em alguns exemplos o revestimento aplicado (Tabela 1). Além disso, os efeitos de ambas a concentração do analisado individual, assim como, da taxa global da também foram avaliados.

[0046] A Figura 1 demonstra a eficiência da transferência de líquido do processo. Especificamente, quando o mesmo diâmetro do filtro é utilizado, a relação entre o volume e o volume coletado permanece relativamente consistente. Quando filtros maiores são empregados (sem um aumento concomitante no volume da solução de teste), uma diferença é vista. A Figura, por esse motivo, estabelece que para um determinado diâmetro do filtro, perto da transferência completa da composição de teste através do filtro ocorre.

[0047] A Figura 2 demonstra o efeito da taxa de filtragem na recuperação do analisado individual. Especificamente, a taxa aumentada de filtragem total não apreciavelmente altera os perfis de recuperação do outro analisado.

[0048] A Figura 3 demonstra o efeito do aumento da concentração analisada na recuperação do analisado individual. Especificamente, os dados demonstraram que os filtros não foram saturados quando as soluções compreendendo 10 μg/mL, 1 μg/mL, ou 0,5 μg/mL dos anali-sados individuais foram empregadas; os perfis de recuperação para um determinado filtro não se alteram apreciavelmente entre estas várias concentrações.

[0049] A Figura 4 demonstra o efeito da composição da membrana na recuperação do analisado individual. Os filtros determinados de diâmetro idêntico, a recuperação diferencial de BMS-747158-01 é observada para uma determinada composição da membrana. Inesperadamente, a membrana de PVDF retém a maior quantidade de BMS- 747158-01.

[0050] A Figura 5 demonstra o efeito da membrana do filtro e composição do armazenamento na recuperação do analisado individual. Os filtros determinados de diâmetro idêntico, foi constatado de acordo com a invenção que as caixas de filtro compreendendo os materiais que necessitaram de anéis aromáticos, tais como, polietileno de alta densidade (HDPE) e polipropileno (PP) mantidos em menores quantidades de BMS-747158-01. Em comparação, as caixas de filtro compreendendo os anéis aromáticos, tais como, poliestireno e poliacri- latos, são menos adequados.

[0051] A Figura demonstra que certos filtros têm níveis elevados de ligação não específica. Um exemplo de um tal filtro é o filtro Pall PVDF, que mantêm grandes quantidades de BMS-747158-01 (mas não BMS-747159-01) após o início da filtragem. Interessantemente, o mesmo filtro produzido de quase 100% da recuperação de BMS- 747158-01 após uma segunda filtragem da própria matriz da solução (10 mL), indicando que a ligação não específica ocorreu durante a filtragem inicial da composição analisada.

[0052] A Figura 7 demonstra o efeito do aumento do diâmetro do filtro (ou área de superfície) na recuperação do analisado individual. Especificamente, os dados demonstraram que diâmetros maiores do filtro mantêm maiores quantidades de BMS-747158-01. Os valores e-levados de recuperação para BMS-747159-01 indicam que a retenção mecânica da solução (aumento do volume morto do filtro) não ocorre. Observe os números nos parênteses indicam os valores do diâmetro do filtro.

[0053] A Figura 8 fornece uma comparação direta dos filtros sele-cionados. Especificamente, os dados indicam que as membranas do filtro PTFE e RC mantiveram menores quantidades de BMS-747158- 01 em comparação ao congênere PVDF. A recuperação da porcentagem ainda mais baixa, equivalente de BMS-747158-01 e BMS- 747159-01 observada quando empregando o filtro de 25 mm, de qualquer modo indica que a retenção mecânica da composição analisada pode ocorrer quando se utilizando os filtros com maiores diâmetros de armazenamento.

[0054] A Figura 9 demonstra o perfil da retenção das membranas do filtro PVDF, PTFE e RC para o radiofarmacêutico suportando 18F, flurpiridaz F 18 e o efeito das técnicas de filtragem manual vs. automa- tizada utilizadas com os módulos Siemens Explora GN/LC e GE Tra-cerLab MX, respectivamente. Claramente, os filtros PTFE e RC retêm muito menos do radiofarmacêutico do que do filtro PVDF. Isto doi par-ticularmente surpreendente uma vez que estruturalmente e quimica-mente, o filtro PVDF é mais semelhante ao filtro PTFE do que do filtro RC. Além disso, os dados demonstraram que o uso da membrana do filtro RC melhora a recuperação dos radiofarmacêuticos suportando 18F através das múltiplas plataformas do módulo de síntese.

[0055] Estes experimentos demonstraram a superioridade dos filtros PTFE e RC para os radiofarmacêutico suportando 18F, tal como, flurpiridaz F 18.

[0056] Todos os pedidos de patentes e as patentes citadas aqui são incorporados por referência aqui em sua totalidade a não ser que indicado de outra forma. No caso de conflito, a presente especificação, incluindo definições, controles.

Claims

1. Método, caracterizado pelo fato de que compreende passar uma composição radiofarmacêutica suportando 18F através de um filtro de celulose regenerada ou um filtro de politetraflu- oroetileno, desse modo obtendo uma composição radiofarmacêutica filtrada, em que o radiofarmacêutico suportando 18F é

2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a composição radiofarmacêutica suportando 18F compreende de 3 a 5 % de etanol em solução aquosa.

3. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que a composição compreende ácido ascórbico.

4. Método, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que a concentração de ácido ascórbico é de cerca de 50 mg/ mL.

5. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que a composição tem um pH de cerca de 5,8.

6. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que a composição compreende de 3 a 5 % de etanol em solução aquosa, de cerca de 50 mg/ ml de ácido as- córbico, e tem um pH de cerca de 5,8.

7. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que a recuperação do radiofarmacêu- tico após a passagem através do filtro ser maior do que 90 %.

8. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que a recuperação do radiofarmacêu- tico após a passagem através do filtro ser maior do que 95 %.

9. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que a retenção do radiofarmacêutico após a passagem através do filtro ser de menos do que 5 %.

10. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que a retenção do radiofarma- cêutico após a passagem através do filtro ser de menos do que 4 %.

11. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que a retenção do radiofarma- cêutico após a passagem através do filtro ser de menos do que 3 %.

12. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que a composição compreende o derivado do radiofarmacêutico suportando 19F.

13. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que o filtro é um filtro de celulose regenerada.

14. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 A 13, caracterizado pelo fato de que o filtro é um filtro de polite- trafluoretileno.

15. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que o filtro é um filtro hidrofílico de celulose regenerada ou um filtro hidrofílico de politetrafluoretileno.