BR112014008027B1

BR112014008027B1 - tambor rotativo com um dispositivo de aquecimento e liofilizador

Info

Publication number: BR112014008027B1
Application number: BR112014008027-5A
Authority: BR
Inventors: Bernhard Luy; Manfred Struschka; Thomas Gebhard; Roland Kaiser; Matthias Plitzko
Original assignee: Sanofi Pasteur Sa
Priority date: 2011-10-06
Filing date: 2012-10-04
Publication date: 2021-02-23
Also published as: CR20140157A; CN104024777B; KR20140089532A; US20150007445A1; PL2764308T3; AU2012320850B2; MX341703B; JP5727680B2; BR112014008027A2; PE20142143A1; CN104024777A; MX2014004040A; UA111631C2; AU2012320850A1; JP2015135234A; JP2014528565A; SG11201400639SA; EA201490740A1; ZA201401831B; EP2764308B1

Abstract

"DISPOSITIVO DE AQUECIMENTO PARA LIOFILIZADOR DE TAMBOR ROTATIVO". A presente invenção refere-se a um dispositivo de aquecimento (124) para aquecer partículas a serem liofilizadas em um tambor rotativo (102) de um liofilizador (100) é provido, o dispositivo compreendendo pelo menos um emissor de radiação (202) para a aplicação de calor por radiação às partículas, e um separador em forma de tubo (204) para a separação das partículas do pelo menos um emissor (202). O separador (202) sendo integralmente fechado em uma extremidade e separando um volume de emissor (206) que abrange o pelo menos um emissor (202) de um volume de processo de tambor (126) dentro do tambor (102), sendo que o dispositivo de aquecimento (124) se projeta para dentro do volume de processo de tambor (126) de tal modo que a dita extremidade integralmente fechada do separador (204) fique disposta dentro do tambor (102) como uma extremidade livre.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO

[0001] A presente invenção refere-se a um tambor rotativo com umdispositivo de aquecimento para o aquecimento de partículas a serem liofilizadas em um liofilizador, bem como a um liofilizador.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

[0002] A secagem a frio, também conhecida como liofilização, é um processo para a secagem de produtos de alta qualidade, tais como, por exemplo, produtos farmacêuticos, materiais biológicos, tais como proteínas, enzimas, microrganismos, e, em geral, quaisquer materiais sensíveis à temperatura e/ou à hidrólise. A liofilização provê a secagem do produto alvo através da sublimação dos cristais de gelo em vapor de água, ou seja, através da transição direta de pelo menos uma porção do teor de água do produto da fase sólida para a fase gasosa.

[0003] Os processos de liofilização na área farmacêutica podem ser empregados, por exemplo, para a secagem de drogas, formulações de drogas, Ingredientes Farmacêuticos Ativos ("APIs"), hormônios, hormônios à base de peptídeos, carboidratos, anticorpos monoclonais, produtos de plasma sanguíneo ou seus derivados, composições imunológicas, incluindo vacinas, produtos terapêuticos, outras substâncias injetáveis e, em geral, substâncias que de outra forma não se manteriam estáveis ao longo de um período de tempo desejado. Para que um produto possa ser armazenado e transportado, a água (ou outro solvente) tem de ser removida antes da vedação do produto em frascos ou recipientes para a preservação da esterilidade e/ou contenção. No caso dos produtos farmacêuticos e biológicos, o produto liofilizado pode ser reconstituído mais tarde através da dissolução do produto em um meio de reconstituição adequado (por exemplo, um diluente de grau farmacêutico) antes de, por exemplo, uma injeção.

[0004] Um liofilizador é, de modo geral, entendido como um dispositivo de processo que pode, por exemplo, ser empregado em uma linha de processo para a produção de partículas liofilizadas com tamanhos, por exemplo, que variam desde micrômetros (μm) a milímetros (mm). A liofilização pode ser realizada sob condições de pressão arbitrárias, por exemplo, condições de pressão atmosférica, mas pode também ser feita de forma eficiente (em termos, por exemplo, de escalas de tempo de secagem) sob condições a vácuo, ou seja, em condições de baixa pressão definidas, com as quais um versado na técnica está familiarizado.

[0005] As partículas podem ser secadas depois do enchimento em frascos ou outros recipientes. De modo geral, no entanto, uma maior eficiência de secagem será obtida quando as partículas são secadas a granel, ou seja, antes de qualquer etapa de enchimento. Uma abordagem para um liofilizador a granel compreende o uso de um tambor rotativo para o recebimento das partículas e manter as mesmas sob rotação durante pelo menos parte do processo de liofilização. O tambor rotativo mistura o produto a granel, o que aumenta a área de superfície efetiva disponível para a transferência de calor e massa, em comparação com uma secagem das partículas depois de as mesmas serem colocadas em frascos ou recipientes ou a granel em bandejas estacionárias. De modo geral, a secagem a granel à base de tambor pode eficientemente resultar em condições de secagem homogêneas para todo o lote.

[0006] A Publicação WO 2009/109 550 A1 descreve um processo para a estabilização de uma composição de vacina que contém um adjuvante. O processo compreende a granulação por pulverização e o congelamento de uma formulação, e, em seguida, a liofilização a granel e o enchimento a seco do produto em recipientes finais. O liofilizador pode compreender bandejas pré-resfriadas que recolhem as partículas congeladas, e que são, em seguida, carregadas sobre as prateleiras pré-resfriadas do liofilizador. Assim que o liofilizador é resfriado, um vácuo é puxado para dentro da câmara de liofilização a fim de iniciar a sublimação da água dos grânulos. A secagem em tambor rotativo a vácuo é proposta como uma alternativa à liofilização à base de bandeja.

[0007] Uma sublimação de vapor pode ainda ser promovida por meio de vários processamentos no sentido de estabelecer ou manter ótimas condições de processo, tais como as relativas à pressão de processo, temperatura, umidade, etc., no volume de processo. Uma ótima temperatura de processo pode ser obtida ao se resfriar o volume de processo para cerca de -40 °C a -60 °C, por exemplo. No entanto, a sublimação em curso no volume de processo tende a diminuir ainda mais a temperatura, o que poderá resultar em uma diminuição da eficiência de secagem. Por conseguinte, a temperatura tem de ser mantida dentro de uma faixa ideal durante a liofilização e um correspondente mecanismo de aquecimento se faz necessário.

[0008] A Patente DE 196 54 134 C2 descreve um dispositivo para a liofilização de produtos em um tambor rotativo. O tambor é enchido com o produto a granel. Durante a liofilização, um vácuo é criado dentro do tambor que faz com que o mesmo gire lentamente. O vapor libertado por meio da sublimação do produto é retirado do tambor. O tambor pode ser aquecido, ou seja, a parede interna do tambor pode ser aquecida por um meio de aquecimento provido no lado de fora do tambor em um espaço anular entre o tambor e uma câmara que aloja o tambor. Uma refrigeração é obtida através da inserção de um meio criogênico dentro do espaço anular.

[0009] De modo geral, a transferência de calor mediada pela parede de tambor tem várias desvantagens. Por exemplo, há uma tendência de as partículas se aderirem (grudarem) na superfície interna do tambor, por exemplo, devido ao alto teor de água congelada pelo menos no início do processo de secagem e/ou devido às interações eletrostáticas das partículas umas com as outras e/ou com o tambor. As partículas que se aderem à parede de tambor assumem a temperatura da parede interna. Como resultado, a temperatura máxima da parede aquecida fica limitada a um valor no qual a qualidade do produto não seja afetada negativamente, por exemplo, devido à fusão parcial ou total das partículas aderidas à mesma. Portanto, a aderência ou a pegajosidade do produto tem de ser levada em conta ao se projetar uma linha de processo. Isto de modo geral limita a proposição de transferência de calor através da superfície de parede interna de um tambor rotativo e, consequentemente, prolonga o processo de liofilização, uma vez que é difícil manter uma temperatura de secagem ótima na ausência de outros mecanismos de aquecimento.

[00010] Tentativas têm sido feitas no sentido de evitar o efeito de aderência de partícula acima mencionado. Têm-se proposto desenhos que visam prover uma fonte de aquecimento no interior de um dispositivo de tambor rotativo. Em um desenho para tal fim, nas Patentes US 2 388 917 A ou DE 20 2005 021 235 U1, um emissor de radiação infravermelha (IR) é disposto dentro do volume de tambor de modo geral cercado ou pelo menos parcialmente coberto por um meio de blindagem de proteção ou coisa do gênero. No entanto, tal fonte de aquecimento poderá afetar negativamente a qualidade do produto. Por exemplo, as partículas podem cair para fora da parede de tambor rotativo através do volume de tambor e por acaso contatar o emissor de calor em operação, apesar das várias tentativas de se prover uma blindagem de proteção para o emissor. Além disso, ou em alternativa, o vapor de sublimação retirado do tambor poderá transportar as partículas através do volume de processo dentro do tambor. Um certo número dessas partículas, uma vez em voo, poderá da mesma forma se aproximar o suficiente para, ou de fato, contatar o emissor de calor em operação. Isto pode resultar em uma fração de produto ser parcial ou totalmente derretida. Como outra consequência, as partículas derretidas podem grudar umas nas outras (se aglomerar). Como ainda outra consequência, as partículas derretidas podem se aderir às paredes de tambor e/ou à(s) superfície(s) de emissor, etc. Como resultado, a qualidade do produto poderá ser afetada negativamente, e problemas no funcionamento do emissor poderão ocorrer, e/ou problemas nos subsequentes processos de limpeza e/ou esterilização poderão ocorrer. Além disso, devido aos diferentes coeficientes de expansão térmica inerente aos diferentes materiais de construção tipicamente usados nos tambores e nos dispositivos emissores, podem surgir aberturas entre os componentes. Isto é particularmente um problema quando emissores infravermelhos típicos são usados sob condições de processo de vácuo dentro do tambor. Além disso, as fontes de aquecimento infravermelho são particularmente difíceis de limpar ou esterilizar devido à mistura de materiais e ao uso de gaxetas entre os componentes, tais como flanges e tubos de vidro.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[00011] Em vista do acima apresentado, um objeto subjacente à presente invenção é prover um dispositivo de aquecimento aperfeiçoado para um liofilizador à base de tambor rotativo, em particular, um dispositivo de aquecimento para um liofilizador à base de tambor rotativo é provido, que permite uma limpeza e/ou esterilização eficiente, por exemplo, permite a eficiente implementação de conceitos de Limpeza no Local ("CiP") e/ou Esterilização no Local ("SiP"), e que impede qualquer tipo de vazamento do dispositivo de aquecimento. Deste modo, torna-se possível estabelecer e/ou manter uma temperatura de processo ótima durante a liofilização mais eficientemente do que é possível com as abordagens convencionais. Além disso, com um dispositivo de aquecimento de acordo com a presente invenção, uma maior entrada de energia durante a liofilização do que nas abordagens convencionais poderá ser obtida, bem como tempos de secagem mais curtos do que os atualmente obtidos. Deste modo, um produto de alta qualidade, sem a ocorrência de um produto parcial ou totalmente derretido (fundido) poderá ser assegurado, e a aplicabilidade da liofilização à base de tambor rotativo poderá ser aumentada.

[00012] De acordo com um aspecto da presente invenção, o objeto da presente invenção é obtido ao se prover um dispositivo de aquecimento para o aquecimento de partículas a serem liofilizadas em um tambor rotativo de um liofilizador. O dispositivo de aquecimento de acordo com a presente invenção compreende pelo menos um emissor de radiação para a aplicação de calor por radiação às partículas; e um separador em forma de tubo para a separação das partículas do pelo menos um emissor, sendo que o separador é integralmente fechado em uma extremidade e separa um volume de emissor abrangendo o pelo menos um emissor de um volume de processo de tambor dentro do tambor. Nesse caso, o dispositivo de aquecimento é adaptado de modo a se projetar para dentro do volume de processo de tambor de tal modo que a extremidade integralmente fechada do separador fique disposta dentro do tambor como uma extremidade livre.

[00013] As partículas podem compreender grânulos ou pelotas, sendo que o termo "pelotas" pode se referir a partículas essencialmente esféricas ou redondas, ao passo que o termo "grânulos" pode se referir a partículas de um formato predominantemente irregular. Em modalidades particulares, as partículas a serem liofilizadas compreendem micropartículas, tais como micropelotas ou microgrânulos, ou seja, partículas com tamanhos na faixa de micrômetros. De acordo com um exemplo específico, as partículas a serem liofilizadas compreendem micropelotas essencialmente redondas com um valor médio para os diâmetros das mesmas, selecionado a partir da faixa de cerca de 200 a 800 μm, de preferência de 1500 μm, por exemplo, com uma distribuição de tamanho de partícula estreita de cerca de ±50 μm em torno do valor selecionado.

[00014] Tal como de modo geral usado no presente documento, o termo "a granel" se refere a um sistema ou agregação de partículas que se contatam umas às outras, ou seja, o sistema é composto de múltiplas partículas, micropartículas, pelotas e/ou micropelotas. Por exemplo, o termo "a granel" pode se referir a uma quantidade solta de pelotas que constituem pelo menos uma parte de um fluxo de produto, por exemplo, um lote de um produto a ser liofilizado em um liofilizador, no qual o produto a granel é perdido no sentido de que o mesmo não é embalado em frascos, recipientes ou outros contêineres para o carregamento ou transporte das partículas/pelotas dentro do liofilizador. Uma definição semelhante vale para o uso do substantivo ou adjetivo "granel". Consequentemente, granel, tal como referido no presente documento, normalmente se refere a uma quantidade de partículas que excede uma dose única destinada a um único paciente. De acordo com uma modalidade exemplar, um ciclo de produção pode incluir uma produção a granel suficiente para encher um ou mais Recipientes a Granel Intermediários ("IBCs").

[00015] De modo geral, um liofilizador é entendido como um dispositivo de processo que provê um volume de processo, no qual condições de processo tais como pressão, temperatura, umidade (ou seja, teor de vapor, muitas vezes vapor de água, mais comumente um vapor de qualquer solvente de sublimação), etc., podem ser controladas no sentido de atingir os valores pretendidos para um processo de liofilização ao longo de um período de tempo estabelecido, por exemplo, um ciclo de produção de uma linha de processo. O termo "condições de processo" pretende se referir à temperatura, pressão, umidade, rotação de tambor, etc., no volume de processo (de preferência próximo ao/em contato com o produto), sendo que um controle de processo pode compreender o controle ou a condução de tais condições de processo dentro do volume de processo de acordo com um regime de processo desejado, por exemplo, de acordo com uma sequência de tempo de um perfil de temperatura e/ou perfil de pressão desejado. O termo "condições fechadas" deve ser entendido como condições estéreis e/ou condições de contenção, que também estão sujeitas a um controle de processo, no entanto, essas condições são ocasionalmente apresentadas de maneira explícita ou separadamente das demais condições de processo acima indicadas no presente documento.

[00016] O liofilizador pode ser adaptado de modo a prover uma operação em condições fechadas, ou seja, em esterilidade e/ou contenção. Os termos "esterilidade" ("condições estéreis") e "contenção" ("condições contidas") devem ser entendidos tais como exigidos pelas normas reguladoras aplicáveis para qualquer caso específico. Por exemplo, os termos "esterilidade" e/ou "contenção" podem ser entendidos tais como definidos de acordo com as normas da Boa Prática de Fabricação ("GMP"). Em geral, uma produção sob condições estéreis pode significar que nenhuma contaminação (em particular, de preferência, nenhuma contaminação microbiana) de um ambiente poderá atingir o produto. Uma produção sob condições de contenção pode significar que nenhum dos itens dentre o produto, seus elementos, excipientes, etc., pode sair do volume de processo e chegar ao ambiente.

[00017] Um tambor rotativo para uso com uma modalidade de um dispositivo de aquecimento de acordo com a presente invenção pode ter qualquer forma ou configuração adequada para uma liofilização a granel. Como um exemplo, o tambor rotativo compreende uma seção principal para transportar as partículas de que é terminada em ambas as extremidades por meio de seções de terminação, tais como chapas frontal e traseira ou flanges, por exemplo. A seção principal pode, por exemplo, ser de um formato cilíndrico, mas pode também ter a forma de um cone, múltiplos cones, etc. Modalidades de tambores rotativos podem ser axialmente simétricas com referência ao eixo de rotação e/ou simetria. No entanto, desvios de uma simetria simples podem também ser contemplados e podem compreender, por exemplo, uma seção transversal de tambor corrugada e/ou rasgada. Modalidades particulares do tambor rotativo podem compreender aberturas na chapa frontal e/ou traseira para a retirada de vapor de sublimação, comunicando condições de processo, tais como pressão e temperatura entre um volume de processo interior e exterior, etc.

[00018] Modalidades de liofilizadores para suportar uma liofilização do produto a granel em um tambor podem compreender: 1) uma câmara de alojamento para alojar o tambor, 2) um suporte para suportar uma rotação do tambor, por exemplo, incluindo um motor, e/ou 3) equipamentos para o estabelecimento de condições de processo pelo menos dentro do tambor, tais como equipamentos de refrigeração e aquecimento. O equipamento de aquecimento compreende uma ou mais modalidades de dispositivos de aquecimento, tais como descritas no presente documento e/ou como de modo geral conhecidas.

[00019] Em algumas modalidades, o tambor rotativo pode ser adaptado para uso dentro de uma câmara de alojamento implementada como uma câmara de vácuo do liofilizador. A câmara de vácuo pode compreender uma parede confinante que provê fechamento hermético, ou seja, uma separação hermética ou isolamento do volume de processo confinado de um ambiente, definindo, assim, o volume de processo. O tambor pode ser disposto totalmente dentro do volume de processo.

[00020] De acordo com várias modalidades, o tambor deve ser modo geral aberto, ou seja, uma parte do volume de processo interno com relação ao tambor pode ficar em comunicação aberta com uma porção do volume de processo externo ao tambor. Condições de processo, tais como pressão, temperatura e/ou umidade tendem se igualar entre as porções de volume de processo interno e externo. Portanto, o tambor não precisa ser limitado a determinadas formas ou formatos conhecidos, por exemplo, para vasos de pressão (em excesso). Por exemplo, a chapa frontal e/ou a chapa traseira podem ser de um formato de modo geral cônico ou em forma de cúpula, por exemplo, as mesmas podem ser formadas como uma cúpula abaulada ou cone, ou pode ser de qualquer outro formato apropriado para uma aplicação em particular.

[00021] De acordo com várias modalidades, por exemplo, a chapa frontal compreende uma abertura de carga para o carregamento e opcional descarregamento das partículas. Adicionalmente, ou em alternativa, a chapa traseira pode estar envolvida no carregamento e/ou descarga. Em um exemplo, a carga ou o carregamento pode ser feito por meio de uma ou mais aberturas na chapa frontal, e a descarga ou descarregamento pode ser feita através de uma ou mais aberturas na chapa traseira.

[00022] De acordo com várias modalidades, o emissor de radiação compreende uma ou mais espirais radiantes ou bobinas espirais (bobinas de aquecimento, serpentinas de aquecimento) protegidas dentro de tubos, tais como tubos individuais, tubos duplos, etc. O emissor pode ser adaptado de modo a emitir radiação em uma faixa infravermelha. Por exemplo, o comprimento de onda da radiação emitida pode ter um máximo, em uma faixa de micrômetros, tal como selecionado a partir de uma faixa de cerca de 0,5 μm a 3,0 μm, de preferência de cerca de 0,7 μm a 2,7 μm, mais preferivelmente de cerca de 1,0 μm a 2,0 μm. Um tubo emissor pode ser parcialmente coberto com um meio refletor, tal como um revestimento de ouro aplicado no sentido da seção ou da porção do tubo. Tais meios refletores podem ser adaptados de modo a direcionar a radiação emitida principalmente em um faixa angular em particular. Por exemplo, um emissor pode ser disposto de modo a de preferência emitir radiação para o produto, de tal maneira que menos energia possa ser irradiada na direção das porções da superfície interna do tambor não cobertas pelo produto.

[00023] O emissor de radiação pode ser controlado por um circuito de controle externo processo para o controle, por exemplo, de uma operação do liofilizador. Por exemplo, o circuito de controle de processo para a condução de um processo pode ser adaptado de modo a controlar um ou mais meios de aquecimento, incluindo uma ou mais modalidades de um dispositivo de aquecimento, tal como descrito no presente documento. O controle de processo pode, em particular, compreender o controle permanente de uma fonte de alimentação do emissor de radiação em resposta à detecção de condições de processo, tais como a temperatura dentro do volume de processo e/ou produto, a fim de otimizar a temperatura dentro do volume de processo/das partículas. O emissor pode ser operado sob demanda, por exemplo, se for detectado que a temperatura no volume de processo e/ou do produto desceu abaixo de um valor limite, e/ou, se for detectado que a pressão no volume de processo aumentou acima de um valor limite. Isto poderá resultar em o emissor ser operado, por exemplo, em intervalos irregulares. Modalidades de emissores de radiação que são adaptados para uma emissão variável (regulável) podem ser operadas de forma permanente durante partes do processo de liofilização, com maior ou menor intensidade de emissão.

[00024] De acordo com um exemplo, um emissor regulável será ligado a uma baixa intensidade logo após o início de um processo de liofilização, em seguida, a intensidade (potência) aumentará em resposta à sublimação em curso, e atingirá um patamar ou valor máximo a ser continuado por longos períodos de tempo até que o processo de secagem seja finalizado. Dependendo da configuração do liofilizador e do emissor, a potência máxima de emissão pode ser dada pela potência máxima do emissor (ou seja, os períodos de tempo de secagem serão limitados pela energia de calor que pode ser provida pelo emissor) ou podem ser determinados por outros parâmetros de processo, tais como a capacidade de remover o vapor de sublimação do volume de processo.

[00025] De acordo com várias modalidades, um dispositivo de aquecimento compreende um ou mais emissores de radiação, sendo que pelo menos um dentre o um ou mais emissores têm um único modo de operação ("com energia"), ou a sua fonte de emissão poderá ser continuamente ajustada, com uma potência máxima de cerca de 100 Watt (W), ou 300 W ou 500 W, ou 1.000 W, ou 1.500 W, ou 3.000 W, ou mais. De acordo com uma modalidade específica, um dispositivo de aquecimento compreende um único emissor com uma potência máxima de 1.500 Watt (W). Para um dado liofilizador que emprega o dispositivo de aquecimento como a única fonte de aquecimento durante uma liofilização, um lote de produtos a granel pode precisar um tempo de secagem de 6 horas. Em outras modalidades, períodos de tempo de secagem mais longos ou curtos são também especificamente contemplados. Tipicamente, o emissor será ligado por um circuito de controle de processo cerca de 5 minutos após o início da liofilização, com uma potência de emissão pequena de 150 W. A potência de emissão, nesse caso, aumentará continuamente até que, cerca de 1 hora após o início do processo, uma potência máxima de cerca de 1.500 W seja atingida. O emissor pode continuar a emitir com potência máxima (e/ou com uma potência intermitente) nas (5) horas restantes, até ao final do processo.

[00026] De acordo com as várias modalidades do dispositivo de aquecimento de acordo com a presente invenção, o separador pode ser pelo menos em parte transmissivo para a radiação de emissor entrar no volume de processo de tambor. Por exemplo, o separador pode compreender materiais transmissivos, tais como vidro, vidro de quartzo, vidro de sílica, cerâmica de vidro, ou coisa do gênero. Embora outros materiais transparentes possam também ser usados, o vidro pode ser preferido, por exemplo, porque o mesmo pode contribuir para a estabilidade mecânica do dispositivo de aquecimento e/ou pode ser resistente às altas temperaturas que ocorrem em uma operação do emissor de radiação. Além disso, ou em alternativa, um material de vidro ou um material do tipo vidro pode oferecer vantagens em relação, por exemplo, aos materiais do tipo malha ou aos materiais do tipo de tecido no que diz respeito à limpeza e/ou à esterilização.

[00027] De acordo com modalidades particulares da presente invenção, o separador separa o volume de emissor do volume de processo dentro do tambor. O termo "separar" deve ser entendido no presente documento como isolar, excluir ou segregar o volume de emissor do ou para fora do volume de processo de tambor. De acordo com uma modalidade exemplar específica, o separador compreende um tubo que é adaptado de modo a aceitar ou receber o emissor e isola, exclui ou segrega o emissor no volume de emissor formado pelo tubo do volume de processo dentro do tambor.

[00028] De acordo com várias modalidades da presente invenção, o volume de emissor pode ser alongado, por exemplo, conforme necessário, a fim de receber um ou mais emissores alongados, por exemplo, em forma de tubo. O volume de emissor alongado pode ser fechado em pelo menos uma extremidade. Por exemplo, o separador pode compreender um tubo que se projeta a partir de uma chapa frontal ou traseira do tambor para o volume de processo de tambor. Tal tubo pode ser totalmente fechado para dentro do tambor, ou seja, no volume de processo de tambor, mas pode ou não se abrir para um tambor externo. Várias modalidades da presente invenção são contempladas, nas quais o volume de emissor é fechado com relação ao volume de processo de tambor, mas é aberto para um tambor externo. Por exemplo, um volume de emissor alongado, por exemplo, formado por um separador em forma de tubo como um exemplo explicativo, pode se conectar a ambas as chapas dianteira e traseira ou flanges de um tambor e pode se abrir através das mesmas para um tambor externo sobre ambos os lados dos mesmos.

[00029] De acordo com outras modalidades, o volume de emissor pode ser fechado com relação a um tambor interno e/ou a um tambor externo. De acordo com modalidades particulares, o volume de emissor pode ser hermeticamente separado do volume de processo de tambor, de tal modo que nem as partículas, ou qualquer outra matéria sólida, líquida ou gasosa possam entrar no volume de processo de tambor a partir do volume de emissor e/ou entrar no volume de emissor do volume de processo de tambor. Deve-se notar que a "separação" do volume de emissor e do volume de processo de tambor um com relação ao outro não implica necessariamente em uma "separação hermética". Por exemplo, o volume de emissor pode ser separado do volume de processo por meio de uma malha, um tecido, ou estrutura similar que possa separar de maneira confiável as partículas do emissor, porém permitir a passagem de outra matéria.

[00030] Deve-se notar, contudo, que as estruturas do tipo malha ou do tipo tecido, tais como as estruturas tecidas, mesmo que elas possam suportar as temperaturas elevadas de emissor, podem causar problemas no que diz respeito a uma limpeza do separador e/ou do emissor de radiação. Um meio de limpeza, quaisquer poluentes, bem como os condensados de esterilização a vapor, ou coisa do gênero têm que passar de maneira confiável através das aberturas de malha/tecido (em uma ou em ambas as direções), o que poderá ser difícil, uma vez que essas aberturas têm de ser pequenas o suficiente para manter as partículas (em tamanhos de micrômetro) no volume de processo de tambor.

[00031] As modalidades de componentes de separação claramente fechadas, ou seja, sem uma estrutura ou textura do tipo malha, tais como os componentes feitos de vidro, por exemplo, podem separar ou excluir não só as partículas, mas também outros materiais sólidos, líquidos e/ou gasosos do emissor, tais como, por exemplo, um meio de limpeza, um meio de esterilização, etc. No caso de o volume de emissor ser hermeticamente separado do volume de processo de tambor, torna- se também implícito que condições fechadas (condições de esterilidade e/ou condições de contenção) podem ser estabelecidas e mantidas no volume de processo de tambor, ao mesmo tempo que o volume de emissor pode ser totalmente desacoplado de tais condições. Por exemplo, embora no volume de processo de tambor condições a vácuo possam ser aplicadas durante uma liofilização e/ou condições de pressão em excesso possam ser aplicadas durante uma limpeza/esterilização, condições atmosféricas poderão ser aplicadas no volume de emissor. Por conseguinte, de acordo com modalidades específicas, a separação hermética pode contribuir para preservar a esterilidade no volume de processo, cujo volume de processo compreende o volume de processo de tambor e pode compreender outras porções de volume de processo no lado de fora do tambor.

[00032] A separação hermética pode ser provida para pelo menos uma dentre as condições de pressão a vácuo e as condições de pressão em excesso no volume de processo de tambor. Em particular, a este respeito, o separador deve ser projetado, por conseguinte, com uma suficiente estabilidade mecânica. Isto pode estar relacionado à espessura de parede dos componentes de separador, tais como tubos, painéis, fatias, ou seções transmissoras similares e/ou à seleção de materiais de construção. Nos casos em que o volume de emissor é dito como sendo "fechado", isto quer dizer que o separador envolve o emissor de todos os lados. Nos casos em que o volume de emissor é totalmente desacoplado por meio da separação hermética do volume de processo (de tambor), não apenas as condições de pressão, mas também as condições de temperatura (e as condições de umidade, etc.) poderão ser controladas de forma independente para o volume de emissor e para o volume de processo. Por exemplo, o controle de volume de emissor independente pode compreender a refrigeração de uma atmosfera do volume de emissor a fim de minimizar o transporte de calor resultante do funcionamento do emissor no volume de processo.

[00033] O dispositivo de aquecimento pode ser conectado ao tambor, e pode, por exemplo, ser montado em uma ou em ambas as chapas dianteira e traseira ou flanges do tambor, por exemplo, de uma maneira concêntrica, de preferência a uma distância igual do produto, e/ou vários dispositivos de aquecimento/separadores podem ser montados de uma forma simétrica em torno de um eixo de simetria/rotação do tambor. De acordo com outras modalidades, o dispositivo de aquecimento é suportado independentemente do tambor, por exemplo, de tal modo que um suporte para suportar um posicionamento fixo ou variável do dispositivo de aquecimento dentro do volume de processo de tambor seja provido. Isto pode incluir um suporte provido em conjunto com um suporte rotativo do tambor, no qual o dispositivo de aquecimento é adaptado de modo a se manter rotativo dentro do volume de processo de tambor. De acordo com uma modalidade, um suporte é montado, por exemplo, em uma câmara de alojamento que aloja o tambor. Um posicionamento variável do dispositivo de aquecimento permite posicionar o dispositivo de modo seletivo para irradiar o produto, o que pode inferir que o dispositivo tem de ser reposicionado de acordo com uma direção do tambor, uma velocidade de rotação, um nível de enchimento de produto, ou coisa do gênero.

[00034] De acordo com várias modalidades da presente invenção, o separador compreende um tubo, em particular um tubo de vidro. O vidro, por exemplo, um vidro de quartzo, um vidro de sílica ou coisa do gênero, tem uma elevada transmissibilidade, ou seja, tem uma alta taxa de transmissão da radiação do emissor para o volume de processo, a qual pode ser da ordem de mais de 80%, de preferência de mais de 90%, particularmente de preferência de mais de 95%. Ao mesmo tempo, o vidro pode contribuir para a estabilidade mecânica do dispositivo de aquecimento, de tal modo que outros componentes estruturais, tais como, por exemplo, estruturas de suporte, montagens, transportadores ou soquetes para o tubo, possam ser economizados e/ou reduzidos.

[00035] Deve-se notar que os materiais do dispositivo de aquecimento são feitos de pelo menos no que diz respeito às partes que faceiam o volume de processo (por exemplo, o separador ou seus componentes) têm de suportar os diferentes regimes de processo que podem ser executados no volume de processo. Por exemplo, no caso de o dispositivo de aquecimento se situar permanentemente dentro do tambor, por exemplo, os materiais de separação, ter de resistir a temperaturas que variam de, por exemplo, -60° C, durante uma liofilização a +125° C durante, por exemplo, uma esterilização a vapor. O vidro ou materiais do tipo vidro são, neste respeito, preferidos, por exemplo, os tipos de vidro com coeficientes de expansão térmica pequenos ou ainda inexistentes encontram-se disponíveis como componentes para o separador a fim de suportar diferenças de temperatura da ordem de cerca de 200 Kelvin.

[00036] No que diz respeito às normas relativas à pressão, os componentes do dispositivo de aquecimento, tais como, por exemplo, um separador que forma um volume de emissor hermeticamente fechado, podem ter de suportar as condições de vácuo no lado do volume de processo durante uma liofilização, o que poderá implicar em pressões tão baixas quanto cerca de 1 KPa (10 milibar (mbar)), ou 0,1 KPa (1 mbar), ou 0,05 KPa (500 microbar_ (μbar)), ou 0,0001 KPa (1 μbar), como também podem ter de suportar uma pressão em excesso durante, por exemplo, a esterilização a vapor, o que poderá implicar em pressões tão elevadas quanto cerca de 200 KPa (2 bar), 300 KPa (3 bar), ou 500 KPa (5 bar). Nenhuma pressão em excesso poderá ser necessária se, por exemplo, a esterilização for realizada com base em peróxido de hidrogênio em vez de com base em vapor.

[00037] De acordo com determinadas modalidades, o tubo pode ser feito inteiramente de um único material, tal como vidro, o que irá minimizar os requisitos de vedação para a vedação do volume de emissor e do volume de processo um contra o outro. Em outras modalidades, um tubo ou outro componente de separador pode ser feito de vários materiais. Por exemplo, um tubo de metal pode compreender uma ou mais janelas feitas de um material de vidro. Uma vedação com um material de vedação apropriado poderá, nesse caso, ser necessária nas áreas em que os diferentes materiais ficam em contato, por exemplo, a fim de preservar as condições fechadas dentro do volume de processo de tambor.

[00038] De acordo com várias modalidades, uma ou mais seções do tubo separador pode ter uma seção ou formato circular ou em transversal oval. Outras modalidades e/ou seções podem ter um formato diferente, tais como, por exemplo, um formato triangular, quadrado, retangular, etc. O formato pode compreender ainda, ou alternativamente, um perímetro curvado no sentido da peça. Deve-se notar, no entanto, que uma forma de tubo (ligeiramente) oval ou circular oferece uma estabilidade otimizada do tubo. Formas que diferem substancialmente de um perímetro circular poderão exigir uma maior espessura de parede para uma estabilidade similar. No caso de um tubo de vidro, o aumento da espessura de parede poderá influenciar negativamente as capacidades de transmissão (a transmissividade) do tubo e aumentar o peso total do dispositivo de aquecimento.

[00039] Uma seção transversal do tubo pode apresentar uma variação circunferencial na espessura de parede. De acordo com uma modalidade exemplar, um tubo de vidro tem uma espessura maior em uma porção superior do tubo e uma espessura menor em uma porção inferior do tubo. Esta modalidade pode oferecer uma estabilidade mecânica e, ao mesmo tempo, capacidades de transmissão otimizadas para a radiação emitida no sentido descendente para dentro do volume de processo, ou seja, incidental sobre o produto.

[00040] Em outras modalidades, o dispositivo de aquecimento compreende ainda um mecanismo de refrigeração a fim de resfriar pelo menos partes ou componentes do dispositivo de aquecimento e, em particular, para a refrigeração de uma superfície do dispositivo de aquecimento que faceia o volume de processo de tambor. Por exemplo, um mecanismo de refrigeração pode ter o objetivo de resfriar um tubo de vidro do dispositivo de aquecimento de tal modo que, durante uma operação do emissor, uma superfície do tubo que faceia o tambor se mantenha a temperaturas abaixo de, por exemplo, uma temperatura de fusão das partículas a serem liofilizadas ou se mantenha a uma temperatura corrente média do produto no tambor, ou se mantenha a uma temperatura ótima para o processo de liofilização. De acordo com modalidades específicas, uma temperatura de uma superfície do dispositivo de aquecimento que faceia o volume de processo de tambor é controlada, com base no mecanismo de refrigeração, de modo a ficar em +30° C, ou +10° C, ou -10° C, ou -40° C, ou -60° C. A superfície que faceia o volume de processo pode ser resfriada a temperaturas conforme requeridas para o produto (composição, temperatura de fusão, etc.).

[00041] O mecanismo de refrigeração pode compreender um volume de refrigeração para o transporte de um meio de refrigeração. O volume de refrigeração pode compreender uma porção de tubo ou em forma de tubo do dispositivo de aquecimento, mais especificamente, do separador. Por exemplo, o volume de refrigeração pode compreender um ou mais tubos de refrigeração que se estendem através do volume de emissor. Em uma modalidade, um primeiro tubo é provido para o transporte de um fluido refrigerante em uma direção para frente, e um segundo tubo é provido para o transporte do meio de refrigeração em uma direção para trás. Adicionalmente, ou em alternativa, um tubo em forma de U pode ser provido no volume de emissor para fins de refrigeração.

[00042] Em modalidades particulares, o volume de refrigeração pode compreender o volume de emissor. Por exemplo, no caso de o separador compreender um tubo para receber ou incorporar o emissor, o interior do tubo poderá, ao mesmo tempo, ser usado para remover o calor operacional do emissor e, desta maneira, resfriar o emissor e o tubo.

[00043] De acordo com várias modalidades, o separador pode compreender, além do volume de emissor, um volume de isolamento para isolar o volume de emissor e o volume de processo de tambor um do outro. De acordo com diversas modalidades, um volume de isolamento pode prover um isolamento passivo. Em uma modalidade específica, um volume de isolamento passivo compreende um volume fechado que é evacuado a fim de prover as propriedades de isolamento necessárias. De acordo com outras modalidades, um volume de isolamento pode prover um isolamento ativo. Modalidades exemplares, com relação a este aspecto, compreendem volumes desprovidos de qualquer emissor, e submetidos a uma refrigeração ativa através de um meio de refrigeração, ou seja, um volume de isolamento ativo pode ser considerado um volume de refrigeração não incluindo um emissor.

[00044] De acordo com várias modalidades, o dispositivo de aquecimento compreende um dispositivo de deflexão provido dentro do separador de modo a direcionar o calor por radiação gerado pelo emissor. O meio de deflexão pode ser provido, por exemplo, na forma de uma estrutura do tipo telhado com propriedades resistentes ao calor, refletindo assim o calor gerado pelo emissor, de preferência em uma direção ao material a ser liofilizado. Nesse caso, o dispositivo de deflexão pelo menos parcialmente cobre o emissor ou os diversos emissores. Por exemplo, dois emissores podem ser providos no interior do separador, no melhor dos casos, em um arranjo adjacente, deste modo provendo uma fonte geradora de calor mais unificada. De preferência, os dois emissores são providos sob a forma de uma disposição de espelho simétrico, ou seja, em uma disposição na qual cada emissor é uma imagem espelhada do outro emissor. A fim de desviar o calor de uma maneira suficiente, no caso de tal disposição de dois emissores, é preferível que cada flanco do meio de deflexão do tipo telhado fique disposto paralelo ao seu emissor oposto, os dois flancos do dispositivo de deflexão e os dois emissores formando assim uma disposição substancialmente retangular.

[00045] De acordo com determinadas modalidades, o separador compreende um tubo que inclui dois (ou mais) sub tubos que se estendem pelo menos no sentido da seção em paralelo ao longo do comprimento do tubo. Em uma modalidade específica, um tubo é separado ao longo do seu comprimento por uma parede de subdivisão interna em um sub volume ou sub tubo superior e um sub volume de sub tubo inferior, sendo que o emissor pode ser alojado, por exemplo, no sub volume inferior. Um meio de refrigeração pode ser transportado, por exemplo, em uma direção para frente no sub volume inferior e em uma direção para trás no sub volume superior (ou seja, ambos os volumes são "volumes de refrigeração"). Em uma outra modalidade, ou em um modo operacional diferente, um meio de refrigeração é conduzido apenas através do sub volume inferior, enquanto que nenhum fluido refrigerante flui através do sub volume superior e nenhum outro mecanismo de refrigeração ativo é aplicado ao sub volume superior. O sub volume superior pode ser de uma pressão atmosférica, ou pode ser evacuado ou estar sob condições de baixa pressão a fim de obter melhores capacidades de isolamento (ou seja, o sub volume inferior funciona como um "volume de refrigeração" e o sub volume superior funciona como um "volume de isolamento").

[00046] Em ainda outras modalidades, um tubo interno pode ser incorporado, pelo menos parcialmente, por um tubo externo. Por exemplo, o volume de emissor pode ser definido pelo tubo interno, ou seja, o emissor de radiação é recebido no tubo interno, enquanto que o volume de isolamento é definido como o espaço entre os tubos interno e externo. Por exemplo, o volume de isolamento pode compreender um espaço anular no caso de tubos interno e externo concêntricos. O volume de isolamento pode ser evacuado de modo a isolar o volume de processo do tambor contra as elevadas temperaturas operacionais do emissor de radiação. Em uma modalidade, um meio de refrigeração é conduzido através do volume de isolamento.

[00047] Combinações de modalidades são contempladas. Por exemplo, um espaço anular entre os tubos interno e externo para funcionar como um volume de isolamento pode ser subdividido em uma metade superior e em uma metade inferior, por exemplo, sendo que um meio de refrigeração pode ser transportado através da metade inferior em uma direção para frente e através da metade superior em uma direção para trás. De acordo com outras modalidades, um tubo, por exemplo, um tubo de vidro, pode ter uma pluralidade de tubos (capilares) incorporados dentro de uma parede de tubo, sendo que um meio de refrigeração é conduzido ao longo de um ou mais tubos capilares em uma direção para frente e/ou para trás para a refrigeração da superfície do tubo que faceia o volume de processo. O volume de emissor no interior do tubo de vidro pode ou não ser submetido a um mecanismo de refrigeração adicional. Em modalidades particulares, o mecanismo de refrigeração adicional pode ser ligado ou desligado, de preferência automaticamente, em resposta à detecção correspondente às necessidades de refrigeração.

[00048] De acordo com várias modalidades, o meio de refrigeração pode compreender ar, nitrogênio, e/ou, em geral, qualquer(quaisquer) meio(s), que seja/sejam, de preferência não inflamáveis, tendo em vista as temperaturas potencialmente elevadas do emissor em operação. No caso de um meio de refrigeração não estar em contato direto com o emissor, por exemplo, ser transportado através de uma porção do volume de refrigeração diferente do volume de emissor, a necessidade de um fluido refrigerante não inflamável poderá ser menos rigorosa. Além disso, ou em alternativa, um meio de refrigeração líquido pode ser considerado, o qual poderá ser transportado através de, por exemplo, tubos capilares formados por, ou em associação ao volume de refrigeração.

[00049] De acordo com várias modalidades da presente invenção, o dispositivo de aquecimento pode ainda compreender um ou mais meios de cobertura para a cobertura do volume de emissor pelo menos em parte sobre o topo. O meio de cobertura pode funcionar de modo a desviar as partículas que atravessam o volume de processo substancialmente de cima para baixo e poderá, desta maneira, evitar que as partículas que caem se aproximem do separador ou contatem o separador, por exemplo um tubo de vidro do mesmo. De acordo com determinadas modalidades, o meio de cobertura pode compreender pelo menos um dentre, por exemplo, um único telhado de duas águas, um telhado duplo de duas águas, ou um telhado arqueado. O meio de cobertura pode ser espaçado de outras partes do dispositivo de aquecimento, em particular, do separador, ou pode ficar em contato direto com o mesmo.

[00050] De acordo com várias modalidades, o dispositivo de aquecimento pode ainda compreender um mecanismo de refrigeração para a refrigeração do meio de cobertura, por exemplo, para a refrigeração, em particular, de uma superfície superior do telhado inclinado de modo a contatar as partículas. Por exemplo, um sistema de tubulação capilar pode ser provido dentro das estruturas em forma de telhado do meio de cobertura a fim de transportar um meio de refrigeração através do mesmo (para a remoção do calor operacional do emissor abaixo).

[00051] Em modalidades particulares, o dispositivo de aquecimento compreende pelo menos um meio de detecção para a detecção do volume de processo de tambor, por exemplo, durante uma liofilização, limpeza, etc. O meio de detecção pode compreender um ou mais sensores de temperatura, sensores de pressão, sensores de umidade, etc. Podem ser providos sensores sem contato. O meio de detecção pode incluir ainda uma ou mais câmaras para a obtenção das impressões de vídeo/visuais do tambor interno e/ou do produto. Sensores ativos e/ou passivos que operam com base, por exemplo, em uma radiação óptica, infravermelha e/ou ultravioleta, e/ou a laser, podem também ser dispostos dentro do volume de emissor, contanto que o separador seja transmissivo para a correspondente radiação.

[00052] De acordo com várias modalidades, o dispositivo de aquecimento compreende um equipamento de limpeza/esterilização para a limpeza/esterilização do tambor interno. O equipamento de limpeza/esterilização pode incluir pontos de acesso de meio de limpeza/esterilização, tais como bicos, por exemplo. Os pontos de acesso podem ser providos para o suprimento de vapor (esterilização a vapor) e/ou de peróxido de hidrogênio (de preferência gasoso) para fins de esterilização. Os pontos de acesso podem ser providos para a limpeza/esterilização do próprio dispositivo de aquecimento, por exemplo, qualquer superfície do separador que faceia o volume de processo de tambor e/ou podem ser providos para a limpeza/esterilização do tambor interno (superfície). O meio de detecção e/ou o equipamento de limpeza/esterilização podem ser providos pelo menos em parte em associação ao dispositivo de aquecimento, por exemplo, um meio de cobertura do mesmo.

[00053] De acordo com algumas modalidades, o dispositivo de aquecimento pode ser adaptado para uma limpeza CiP e/ou esterilização SiP. Por exemplo, uma superfície do dispositivo de aquecimento que faceia o volume de processo de tambor pode ser adaptada em conformidade. Isso pode compreender a minimização de bordas, rasgos, estruturas angulares, e de estruturas gerais que podem ser de difícil acesso aos meios de limpeza/esterilização e/ou que dificultam a drenagem ou vazão do meio de limpeza ou dos condensados resultantes da esterilização a vapor, por exemplo.

[00054] De acordo com determinadas modalidades, o meio de cobertura é de preferência adaptada de modo a facilitar a limpeza/esterilização, o qual pode incluir estruturas de retenção nas quais as partículas poderão se aderir ou se juntar ou de outra forma ficar presas pelo meio de cobertura, e/ou pode incluir estruturas de retenção de difícil acesso por um meio de limpeza e/ou esterilização. De modo geral, um meio de cobertura pode ser preferível quando o mesmo pode ser facilmente lavado por meios de limpeza/esterilização, por exemplo, um único telhado de duas águas pode ser preferido a um telhado de duas águas duplo, dependendo do número e da posição dos pontos de acesso do meio de limpeza/esterilização.

[00055] De acordo com um outro aspecto da presente invenção, um ou mais dos objetos acima indicados são obtidos por um separador para a separação de partículas a serem liofilizadas em um tambor rotativo de um liofilizador do pelo menos um emissor de radiação para a aplicação de calor por irradiação às partículas. O separador é integralmente fechado em uma extremidade e forma um volume de emissor de modo a abranger o emissor. O separador é adaptado de modo a separar do volume de emissor de um volume de processo de tambor dentro do tambor, sendo que o separador é adaptado de modo a se projetar para dentro do volume de processo de tambor de tal modo que a dita extremidade fechada integralmente do separador disposto dentro do tambor seja uma extremidade livre.

[00056] De acordo com várias modalidades, o separador compreende um tubo de vidro com uma seção transversal circular. De acordo com modalidades particulares, cada extremidade do tubo de vidro pode ser fechada por um flange. Os flanges podem ser fixados ao tubo de modo a prover uma vedação hermética do volume de processo de tambor e do volume de emissor no interior do tubo um com relação ao outro. Em algumas modalidades exemplares, um flange pode ser conectado ao tubo por meio de um enrolamento ou rosca sobre um ou ambos o tubo de vidro e o flange. Além disso, ou em alternativa, uma conexão pode ser obtida por meio da colagem do flange no tubo. De acordo com uma modalidade específica, que não exclui outros meios de fixação dos flanges ao tubo, o separador compreende uma ou mais hastes que se estendem para dentro do tubo de modo a puxar ambos os flanges sobre as extremidades de tubo.

[00057] De acordo com várias modalidades, o separador compreende pelo menos uma barra, por exemplo, uma barra metálica plana (por exemplo, de aço, aço inoxidável, alumínio, etc.), que se estende para dentro do tubo a fim de suportar o emissor. Um ou mais meios para desacoplar termicamente o emissor e a barra de suporte podem ser providos. Pelo menos um dos flanges pode compreender uma entrada e/ou uma saída para um meio de refrigeração a ser transportado para dentro do tubo. A fim de prover o emissor com energia, uma fonte de alimentação elétrica é provida. Em particular, pelo menos um dos flanges pode ser adaptado para a passagem da fonte de alimentação para o volume de emissor.

[00058] De acordo com ainda outro aspecto da presente invenção, um ou mais dos objetos acima é/são obtidos por meio de uma seção de parede de um liofilizador para a produção a granel de partículas liofilizadas. Em modalidades particulares, o liofilizador é um liofilizador baseado em tambor rotativo. A seção de parede pode, por exemplo, compreender um flange frontal ou a chapa frontal de uma câmara de alojamento do liofilizador para o alojamento do tambor rotativo. A câmara de alojamento pode ser, por exemplo, uma câmara de vácuo, sendo que o tambor é aberto para a câmara de vácuo. Em modalidades específicas, a seção de parede pode suportar um dispositivo de aquecimento para o aquecimento das partículas a serem liofilizadas no tambor rotativo do liofilizador, sendo que o dispositivo de aquecimento pode ser qualquer das modalidades correspondentes descritas no presente documento.

[00059] De acordo com um outro aspecto da presente invenção, pelo menos um dos objetos acima é obtido por meio de um liofilizador que compreende uma seção de parede de acordo com qualquer das modalidades correspondentes descritas no presente documento. O liofilizador pode compreender um tambor rotativo, sendo que uma superfície da parede interna do tambor rotativo é adaptada de modo a aquecer as partículas a serem liofilizadas. De acordo com estas modalidades, pelo menos dois mecanismos de aquecimento são providos durante a liofilização, ou seja, um aquecimento pelo dispositivo de aquecimento suportado pela seção de parede descrita no presente documento e/ou um aquecimento através da superfície de parede interna do tambor rotativo. A este respeito pelo menos uma parte do tambor pode compreender paredes duplas.

[00060] As modalidades do liofilizador contemplam o emprego de meios adicionais ou alternativos para a provavelmente de calor para as partículas durante um processo de liofilização. De acordo com modalidades particulares, em adição ou como uma opção alternativa, além do aquecimento por radiação e/ou do aquecimento de parede, um aquecimento por micro-ondas pode ser empregado. Um ou mais magnétrons podem ser providos para a geração das micro-ondas que são acopladas no tambor de preferência por meio de guias de onda, tais como, por exemplo, um ou mais tubos de metal. De acordo com uma modalidade particular, um magnétron é provido em associação a uma câmara de alojamento do liofilizador adaptado de modo a alojar o tambor rotativo (a câmara de alojamento pode, por exemplo, ser uma câmara de vácuo). Um único guia de onda pode ser provido para a orientação das micro-ondas para dentro do tambor.

[00061] O guia de onda pode compreender um tubo metálico estacionário com um diâmetro na faixa de, por exemplo, cerca de 10 cm a 15 cm. De preferência, o guia de onda entra no tambor através de uma abertura na chapa frontal (ou na chapa traseira) do mesmo, por exemplo, por meio de uma abertura de carga/carregamento. O guia de ondas pode ser posicionado ou ser posicionável na câmara de vácuo ou na câmara de alojamento com ou sem encaixe com o tambor.

[00062] De acordo com várias modalidades da presente invenção, um liofilizador pode ser adaptado de modo a prover vários mecanismos de aquecimento e pode, por exemplo, compreender pelo menos dois dos seguintes mecanismos de aquecimento: 1) um dispositivo de aquecimento incluindo um ou mais emissores de radiação tal como descrito no presente documento, 2) uma ou mais paredes internas aquecíveis do tambor e/ou da câmara de alojamento para o tambor, e 3) um ou mais dentre os dispositivos de aquecimento por micro-ondas acima mencionados. Um ou mais dentre os diversos mecanismos de aquecimento podem ser empregados por processo conforme apropriado de acordo com um regime de processo especificamente desejado.

VANTAGENS DA INVENÇÃO

[00063] Várias modalidades da presente invenção proveem uma ou mais vantagens a serem descritas no presente documento. Por exemplo, de acordo com as modalidades da presente invenção, um dispositivo de aquecimento é provido para o aquecimento de partículas a serem liofilizadas em um tambor rotativo de um liofilizador, sendo que o dispositivo de aquecimento compreende um emissor de radiação que aplica calor por radiação às partículas. O dispositivo de aquecimento permite uma transferência de energia mais eficiente às partículas, em comparação com os métodos convencionais, tais como o aquecimento de uma superfície interna do tambor (cujo mecanismo, no entanto, poderá adicionalmente ser empregado ou poderá estar disponível como uma outra opção de aquecimento para regimes de processo particulares).

[00064] Em termos específicos, ao se aquecer uma parede interna do tambor de acordo com técnicas convencionais, uma transferência de energia a partir da parede para as partículas é limitada devido à aderência das partículas. Uma vez que as partículas aderentes podem atingir a temperatura da parede, a temperatura máxima de parede é limitada a uma temperatura máxima permitida para as partículas, evitando, por exemplo, a sua fusão. Uma vez que a transferência de energia alcançável desta maneira é menor que a desejável para muitos regimes de processo (ou seja, uma transferência de energia superior seria desejável), os tempos de secagem são correspondentemente alongados com uma aplicabilidade correspondentemente reduzida do processo de liofilização.

[00065] O aquecimento da parede interna pode também ser ineficiente por um outro seguinte motivo. Em qualquer momento, apenas uma pequena porção da superfície interna da parede do tambor fica em contato com o produto. Deste modo, dependendo do nível de enchimento, ou seja, do tamanho do lote, a porção poderá aumentar para 25 % da superfície da seção principal do tambor, ou poderá ser muito menor, por exemplo, apenas 10 %. Em outras palavras, embora cada área de superfície de parede de tambor seja aquecida (outras opções não sendo praticamente exequíveis), uma substancial transferência de energia ocorrerá apenas durante curtos períodos de tempo quando a superfície fica em contato com o produto. A situação é ainda pior para um sistema que compreende partículas predominantemente esféricas ou esferoidais (pelotas), cujo sistema compreende menos pontos de contato com a parede, em comparação com um sistema que compreende principalmente grânulos, flocos, ou outras partículas com superfícies planas. Como resultado, o coeficiente de transferência de calor para um sistema de partículas que compreende principalmente pelotas é particularmente baixo. De modo geral, o aquecimento que é aplicado às porções de não contato da superfície de tambor pode pelo menos não ser diretamente transferido para as partículas, ou seja, a transferência do calor não pode ser direcionada ao produto, o que contribui ainda mais para a ineficiência desta abordagem.

[00066] O emprego de um emissor de radiação de acordo com a presente invenção pode ajudar a remover pelo menos o problema da pegajosidade. Mesmo nos casos em que o emissor fica permanentemente em funcionamento, as partículas não são normalmente irradiadas por tempos mais longos devido à rotação do tambor e ao movimento correspondente e mistura contínua das partículas. De acordo com determinadas modalidades, o emissor pode ser adaptado por um meio refletor ou coisa do gênero de modo a irradiar de preferência para uma ou mais áreas distintas do tambor e pode (por exemplo, de maneira controlável) ser configurado de modo a seletivamente irradiar essas porções do tambor onde a maioria das partículas (o lote) está localizada.

[00067] O calor é basicamente transferido para aquelas partículas que momentaneamente formam a camada superior do lote com referência ao emissor, sendo que a camada superior é continuamente reconstituída devido à rotação do tambor. As partículas que se aderem à parede podem se movimentar para dentro e para fora de uma área de radiação e, por conseguinte, são também submetidas a um aquecimento apenas limitado. Sendo assim, com este método de aquecimento, nenhuma partícula é submetida a um superaquecimento excessivo (o problema das partículas em contato com o dispositivo de aquecimento é apresentado a seguir), ou seja, a transferência de energia é mais uniformemente distribuída por cima do sistema de partículas. Como resultado, mais energia pode ser transferida para o produto, o que poderá encurtar consideravelmente os tempos de secagem. Como um exemplo, para uma configuração convencional que usa o aquecimento de parede interna de tambor como o único mecanismo de aquecimento durante uma liofilização, foram necessárias 12 horas de tempo de secagem. A provisão de um dispositivo de aquecimento com um emissor de radiação de acordo com a presente invenção resultou em um tempo de secagem de apenas 6 horas, ou seja, uma redução de 50%.

[00068] Sem pretender ficar ligado a qualquer teoria ou método de ação em particular, deve-se notar que um emissor de radiação pode ser operado em uma temperatura muito maior do que é possível ao aplicar o aquecimento de parede de tambor interna, ou seja, o emissor de radiação provê em potencial uma transferência de energia muito maior.

[00069] O emprego de um emissor de radiação de acordo com a presente invenção pode adicionalmente, ou em alternativa, ajudar na eliminação do problema da transferência de energia desfocada. A radiação do emissor pode ser direcionada para o produto por um simples meio refletor, tal como um revestimento refletor ou coisa do gênero, o que resulta em uma transferência de calor focada com uma eficiência de transferência de energia correspondentemente maior. Além disso, a transferência de calor é contemplada como não sendo dependente das formas de partícula; e, portanto, o calor pode ser transferido eficazmente para qualquer sistema de partículas, inclusive para os sistemas de partículas que compreendem, por exemplo, predominantemente partículas de formato redondo (por exemplo, pelotas).

[00070] Embora um ou mais emissores de radiação possam ser usados na provisão de um controle maior da temperatura de processo durante uma liofilização, há o problema das altas temperaturas operacionais do(s) emissor(es). Por exemplo, as temperaturas operacionais do próprio emissor (condições atmosféricas) podem ser da faixa de cerca de entre +250° C a +400° C ou mais. Normalmente, as temperaturas operacionais são muito mais altas do que quaisquer limites de temperatura aceitáveis do ponto de vista da qualidade do produto. A limitação de uma operação de um emissor de radiações a fim de limitar a temperatura máxima de operação não é uma solução preferida, uma vez que as capacidades de transferência de calor seriam correspondentemente limitadas.

[00071] De acordo com modalidades da presente invenção, um dispositivo de aquecimento com um emissor de radiação compreende ainda um separador para a separação das partículas dentro do tambor do emissor. O separador forma um volume de emissor de modo a abranger o emissor. O separador é adaptado de modo a separar o volume de emissor do (resto do) volume de processo de tambor. O termo "separação" deve ser entendido como se referindo pelo menos à capacidade de se manter as partículas a serem liofilizadas longe do emissor (pelo menos durante uma operação do mesmo). De acordo com várias modalidades da presente invenção, o separador é adaptado de modo a evitar que as partículas experimentem negativamente ou sejam excessivamente afetadas pela temperatura operacional do emissor de radiação, pelo menos na medida em que a temperatura operacional é muito alta do ponto de vista da qualidade do produto.

[00072] O separador pode, portanto, prover uma separação, um isolamento, uma exclusão e/ou uma segregação das partículas do emissor (volume), provendo uma barreira correspondente em torno do emissor, desta maneira formando assim o volume de emissor. Em modalidades preferidas, a temperatura do emissor pode ser mantida fora do volume de processo e/ou ser omitida com relação às partículas. De acordo com várias modalidades, o separador pode ser adaptado de modo a impedir qualquer transferência de calor/energia substancial a partir do emissor (volume de emissor) para o volume de processo, com exceção da radiação emitida pelo emissor. O impedimento de "qualquer substancial" transferência de energia com relação a esse aspecto significa que a transferência de energia deve ser entendida no sentido de que a qualidade do produto não é deteriorada e/ou que as especificações do produto não são desviadas ou comprometidas.

[00073] De acordo com várias modalidades da presente invenção, o separador provê uma barreira de modo a impedir que trajetórias de partículas (ou pelo menos uma desejada fração ou porção da mesma) venham a se aproximar ou mesmo entrar em contato com o emissor. Por exemplo, tais trajetórias podem ser desviadas por um tubo de vidro, e/ou por um meio de cobertura, tal como um telhado, etc. Uma vez que as partículas podem atravessar o volume de tambor durante um processo de liofilização em praticamente todas as direções e com trajetórias complexas, de modo geral uma simples persiana ou cobertura ou blindagem não será suficiente. De acordo com modalidades preferidas da presente invenção, o separador forma uma barreira de partícula que se estende ao longo de pelo menos uma fração substancial de uma superfície imaginária que envolve completamente o emissor, sendo que a fração compreende pelo menos de cerca de 50%, ou 66%, ou 75%, ou mais, da superfície envolvente, e de preferência compreende de cerca de 80%, ou 90%, e mais preferivelmente compreende de cerca de 95%, ou 97%, ou 99%, ou 100% (ou seja, o separador encerra inteiramente o emissor de radiação sem qualquer abertura para o volume de processo de tambor).

[00074] São contempladas modalidades da presente invenção que compreendem um separador ou um componente do mesmo feito de, por exemplo, uma malha ou tecido (por exemplo, um material metálico ou têxtil, contanto que tal material resista a condições, tais como a temperatura operacional do emissor, como também às condições de processo durante o processo de liofilização, o processo de limpeza/esterilização, etc.). De acordo com várias modalidades, as aberturas da malha ou do tecido são suficientemente pequenas para impedir que pelo menos as partículas acima de um tamanho predefinido (desejado) venham a atingir o volume de emissor. Por exemplo, um tamanho mínimo de partículas pode ser definido de acordo com uma faixa desejada de tamanhos de partícula no produto final e/ou de acordo com uma fração tolerável de massa de produto perdida para o volume de emissor, o que pode ser calculado com base, por exemplo, nos conhecidos tamanhos de partículas e faixas de tamanho do lote a ser liofilizado.

[00075] Em outras modalidades, o separador não compreende nenhuma malha ou tecido ou componentes similares com aberturas "microscópicas" comparáveis às dos tamanhos de partícula (por exemplo, as aberturas na faixa milimétrica ou micrométrica), mas inclui apenas os componentes com uma superfície substancialmente impermeável às partículas de qualquer tamanho, feitos de um material, tal como vidro ou outros materiais transparentes. Embora estes componentes sejam desprovidos de aberturas microscópicas no sentido acima, os mesmos podem incluir aberturas "macroscópicas" maiores que as dos tamanhos de partícula (por exemplo, aberturas na faixa de centímetros), sendo que estas aberturas podem se abrir para o interior do tambor, ou para o exterior do tambor. Por exemplo, um separador em forma de tubo simples pode ser aberto com uma ou ambas as suas extremidades na direção do volume de processo de tambor ou para um exterior do tambor.

[00076] As modalidades preferidas da presente invenção com componentes de separação compreendendo uma ou mais aberturas macroscópicas são, no entanto, totalmente fechadas com referência ao volume de processo de tambor e só podem se abrir para um volume externo ao tambor. Por exemplo, um separador em forma de tubo (ou em forma de cone, etc.) pode ter uma extremidade do seu tubo, cone, etc., saliente para dentro do tambor, essa extremidade sendo fechada, enquanto que a outra extremidade é montada, fixada ou disposta na parede de tambor e se abre para um lado de fora do tambor. Dependendo dos cenários de uso pretendidos para o tambor, um volume externo pode compreender um volume de processo em conexão com o interior do tambor.

[00077] Por exemplo, em uma modalidade, o tambor é alojado dentro de uma câmara de vácuo adaptada de modo a prover ou confinar um volume de processo para o processo de liofilização, o processo de limpeza/esterilização, etc. Nesta modalidade, nenhuma partícula pode entrar no volume de emissor diretamente do lado de dentro do tambor. As partículas podem, no entanto, sair do tambor e podem atravessar a porção de volume de processo exterior ao tambor de modo a atingir o volume de emissor. Dependendo dos regimes de processo desejados, o grau resultante de perda de partícula, uma poluição potencial do emissor, uma potencial deterioração da qualidade do produto devido a partículas (parcialmente) fundidas poderão ser toleradas tendo em vista outras vantagens, tais como o aumento da estabilidade do separador, a simplicidade do desenho, ou coisa do gênero.

[00078] De acordo com modalidades preferidas da presente invenção, o volume de emissor é totalmente fechado (pelo menos no sentido macroscópico acima definido, de preferência, também no sentido microscópico) no que diz respeito ao volume de processo, independentemente do fato de o volume de processo ficar restrito ao interior do tambor ou não. Em outras palavras, o volume de emissor é completamente fechado para o volume de processo de tambor ou para qualquer outra porção de volume de processo que poderá se situar no lado de fora do tambor. Por exemplo, um volume de emissor em forma de tubo ou de outra forma alongado pode se projetar com uma extremidade livre para dentro do volume de processo de tambor, enquanto que a outra extremidade é fixada, montada ou disposta no tambor ou em uma estrutura de suporte externa ao tambor. Em ainda outras modalidades, um volume de emissor totalmente fechado não é de forma alguma conectado (montado, disposto ou fixado) a nenhuma parte do tambor, tal como à parede de tambor, ao flange ou à seção de chapa do mesmo, mas é suportado a partir de um lado de fora do tambor, por exemplo, é suportado por um braço de suporte que se estende a partir de uma seção de parede de câmara de alojamento para dentro do tambor.

[00079] Nessas configurações, o dispositivo de aquecimento pode ser permanente ou temporariamente disposto praticamente em qualquer lugar dentro do volume de processo de tambor. Nos casos em que o dispositivo de aquecimento é montado de maneira móvel com relação ao interior do tambor, modalidades da presente invenção contemplam um controle de processo que inclui um posicionamento e um direcionamento do dispositivo de aquecimento para a obtenção de uma irradiação seletiva sobre a posição (posições) de produto específica(s) dentro do tambor durante o processo de liofilização. Isso contribui para otimizar ainda mais a transferência de energia, minimizando o consumo de energia e diminuindo os tempos de secagem.

[00080] Um volume de emissor "fechado" é considerado fechado com relação à passagem de partículas entre o volume de emissor e o volume de processo (tambor). Para um volume de emissor "hermeticamente fechado", não somente a passagem de partículas é evitada, como também nenhuma matéria sólida ou gasosa ou líquida poderá ser trocada entre o volume de emissor e o volume de processo (de tambor). No entanto, no que diz respeito ao volume de emissor, os termos "fechado" e "hermeticamente fechado" não excluem o suprimento de energia para o emissor de radiação, o suprimento e/ou a remoção de um meio de refrigeração, os meios de limpeza/esterilização, etc.

[00081] As modalidades da presente invenção que proveem uma separação hermética entre o volume de processo de tambor e o volume de emissor permitem o controle separado, por exemplo, de condições termodinâmicas, tais como pressão e temperatura no volume de processo de tambor, por um lado, e no volume de emissor (e/ou em um volume de isolamento), por outro lado. As condições termodinâmicas no volume de processo são frequentemente referidas como "condições de processo" na presente invenção. Por exemplo, um controle das condições dentro do volume de processo de tambor pode se referir ao controle das condições de processo, conforme necessário, para um processo de liofilização.

[00082] De acordo com algumas modalidades, as condições dentro do volume de emissor podem compreender pressão atmosférica, em oposição, por exemplo, às condições de vácuo no volume de processo de tambor durante uma liofilização. As condições no volume de emissor podem compreender ainda valores, faixas ou perfis de temperatura definidos, os quais são obtidos por meio da refrigeração do volume de emissor. O mecanismo de refrigeração para o volume de emissor pode ser totalmente desacoplado de qualquer mecanismo de refrigeração ou de aquecimento para o volume de processo (de tambor). Como resultado, por exemplo, um meio de refrigeração não estéril poderá ser usado para a refrigeração do volume de emissor (e/ou do volume de isolamento). A refrigeração pode evitar que os efeitos de quaisquer temperaturas em excesso resultantes da operação do emissor venham a atingir o volume de processo de tambor ou as partículas no mesmo. Desta maneira, para uma superfície do separador ou outros componentes do dispositivo de aquecimento que faceia o volume de processo de tambor e que é potencialmente propenso a partículas que se aproximam da ou contatam a superfície, uma temperatura de superfície poderá ser controlada, conforme necessário, para qualquer regime de processo individual, composições de partícula, etc.

[00083] Consequentemente, várias modalidades da presente invenção permitem a minimização de efeitos potencialmente negativos que podem se resultar das temperaturas operacionais elevadas dos emissores e, portanto, permitem a utilização da energia potencialmente elevada recebida dos emissores de radiação, tal como exigido para os processos de liofilização com tempos de secagem mais curtos, tais como presentemente disponíveis. Em outras palavras, de acordo com as modalidades da presente invenção, são providos modalidades/conceitos de liofilizador que minimizam os efeitos potencialmente negativos das altas temperaturas operacionais dos emissores de radiação, desse modo aumentando significativamente a aplicabilidade dos emissores de radiação no campo da liofilização, em particular, da liofilização baseada em tambor rotativo.

[00084] As modalidades da presente invenção proveem uma redução considerável dos tempos de secagem em comparação com os dos sistemas convencionais, por exemplo, em um fator de cerca de 10%, ou 20%, ou 25% ou mais, de preferência de cerca de 33% ou mais, sendo particularmente preferido de cerca de 50 % (metade do tempo de secagem convencional), ou mais. Como consequência, as modalidades da presente invenção permitem uma redução no consumo de energia para o processo de liofilização. Tempos de secagem mais curtos, por exemplo, conduzem a um menor consumo de energia para a manutenção, por exemplo, das condições de vácuo no volume de processo, ou das condições de temperatura no condensador, etc., durante o tempo do processo.

[00085] De acordo com várias modalidades da presente invenção, para os liofilizadores baseados em tambor rotativo, incluindo os dispositivos de aquecimento com base em um ou mais emissores de radiação, podem ser providos conceitos de desenho integrados, inclusive provisões para limpeza CiP/esterilização SiP. Por exemplo, separadores que proveem uma separação hermética entre o volume de processo de tambor e o volume de emissor podem ser projetados de modo a garantir uma proteção confiável das partículas que são negativamente influenciadas pelo emissor (por exemplo, o separador pode impedir uma fusão parcial ou total devida à transferência de calor excessiva a partir do emissor). Isto contribui para assegurar uma elevada qualidade de produto, e, além disso, a contaminação/poluição do volume de processo de tambor poderão também ser minimizadas, as quais de outro modo se resultariam, por exemplo, das partículas parcial ou totalmente fundidas que se aderem a uma superfície de parede interna de tambor e/ou a outros equipamentos dispostos no volume de processo de tambor (por exemplo, os equipamentos de detecção, câmaras, bicos de limpeza/esterilização, ou coisa do gênero). A este respeito, uma poluição do próprio emissor de radiação com partículas parcial ou totalmente fundidas poderá também ser evitada. Por conseguinte, em algumas modalidades, não há necessidade de equipamentos ou procedimentos de limpeza/esterilização potencialmente complexos (por exemplo, uma limpeza manual) a fim de remover tal poluição do interior do tambor e/ou do emissor de radiação.

[00086] Tendo em vista que a limpeza CiP/esterilização SiP, de acordo com modalidades da presente invenção, conceitos otimizados podem ser providos, compreendendo desenhos apropriados para o dispositivo de aquecimento, em particular, para as superfícies do dispositivo de aquecimento que faceiam o volume de processo. Por exemplo, estruturas do tipo tubo para o separador ou outros componentes do dispositivo de aquecimento podem ter um perfil substancialmente "redondo", enquanto que o tubo em si pode ser um tubo reto, mas também pode ser de um formato em U ou de qualquer outra forma com superfícies minimizadas potencialmente propensas ao acúmulo de poluentes, à aderência de partículas, etc. De modo geral, de acordo com modalidades da presente invenção, os componentes de dispositivo de aquecimento, tais como os separadores, podem ser providos com áreas de borda, cristas ou áreas de rebordo minimizadas, ou coisa do gênero. De acordo com uma modalidade exemplar, a separação pode compreender substancialmente uma estrutura única, tal como um tubo de vidro reto (com um ou dois componentes de terminação, tais como flanges) sem entradas, insertos, recessos, arestas, etc.

[00087] De acordo com várias modalidades da presente invenção, os dispositivos de aquecimento adaptados, por exemplo, para limpeza CiP/esterilização SiP, podem ficar permanentemente no lugar dentro do tambor, ou seja, podem ficar no lugar não só durante uma liofilização, mas também durante os processos de limpeza/esterilização, etc. Isto pode contribuir para a simplificação do desenho de um liofilizador. De acordo com outras modalidades, o dispositivo de aquecimento é disposto de modo a ser removível do interior do tambor, por exemplo, por meio de um braço de pivô de suporte, de um braço rotativo, ou coisa do gênero. De acordo com determinadas modalidades, por exemplo, o separador pode ter formas ou formatos otimizados para limpeza CiP/esterilização SiP e para estabilidade mecânica. Por exemplo, um separador que compreende um tubo de vidro com uma seção transversal substancialmente circular, ou com seções transversais quase circulares, tais como uma seção transversal (de preferência ligeiramente) oval, poderá prover uma estabilidade mecânica otimizada, e ao mesmo tempo ainda minimizar a espessura de parede necessária para o tubo, deste modo, ainda ao mesmo tempo otimizando a transmissividade (para a radiação por emissor incidental sobre o produto) e o peso (do dispositivo de aquecimento, que requer suporte).

[00088] Modalidades de acordo com a presente invenção que proveem um fechamento hermético entre o volume de processo (de tambor) e o volume de emissor podem também evitar validações onerosas do volume de emissor de acordo com as normas regulatórias, tais como a GMP ("Boa Prática de Fabricação"). O próprio emissor, bem como qualquer outro equipamento incluído dentro do volume de emissor (ou do volume de isolador) do separador, são excluídos do volume de processo de tambor e, por conseguinte, não estão sujeitos a nenhum requisito de validação. Isto pode se referir a um equipamento de refrigeração, qualquer equipamento para o suporte do radiador, bem como a um equipamento de detecção livre de contato, tais como sensores de temperatura, sensores de umidade, sensores ópticos, tais como câmaras, sensores à base de laser ou qualquer equipamento de detecção ativo ou passivo, contanto que os sensores possam operar através do separador, por exemplo, das porções transmissoras do mesmo. A operação do sensor pode exigir a transmissividade do separador em diferentes áreas de comprimentos de onda, por exemplo, ópticas, infravermelhas, ultravioletas, etc., o vidro de quartzo como um material para o separador podendo prover uma transmissividade apropriada nos comprimentos de onda requeridos.

[00089] Como não existem requisitos, tais como requisitos de esterilidade, correspondentes requisitos de limpeza/esterilização, ou coisa do gênero, para um volume de emissor hermeticamente separado (volume de isolamento), a provisão do equipamento acima apresentado no mesmo poderá simplificar o projeto e reduzir custos. De acordo com modalidades exemplares, a disposição de um equipamento de detecção dentro do volume de emissor (ou volume de isolamento) poderá reduzir custos para um equipamento de sensor sem contato. De acordo com determinadas modalidades, um mecanismo de refrigeração para o volume de emissor pode fazer uso de um meio de refrigeração não estéril, tal como nitrogênio não estéril ou ar não estéril, o que reduz consideravelmente os custos em comparação com o uso de um meio de refrigeração estéril, tal como nitrogênio estéril ou ar esterilizado. Uma refrigeração do ar de acordo com algumas modalidades pode ser implementada como um sistema de refrigeração aberto, reduzindo ainda mais os custos.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[00090] Outros aspectos e vantagens da presente invenção tornar- se-ão evidentes a partir da seguinte descrição de um exemplo explicativo e modalidades preferidas, tal como ilustrado nas figuras, nas quais:

[00091] a Figura 1 é uma ilustração em seção transversal de um exemplo explicativo de um liofilizador baseado em tambor rotativo que inclui um dispositivo de aquecimento;

[00092] a Figura 2 é uma ilustração em perspectiva do dispositivo de aquecimento do liofilizador da Figura 1;

[00093] a Figura 3 é uma vista em planta dos componentes do dispositivo de aquecimento da Figura 2;

[00094] a Figura 4 é uma vista em seção transversal do separador do dispositivo de aquecimento das figuras acima;

[00095] as Figuras 5A a D são vistas em seção transversal de várias modalidades dos componentes de separador;

[00096] a Figura 6 é uma ilustração em seção transversal de uma concretização preferida de um liofilizador baseado em tambor rotativo de acordo com a presente invenção;

[00097] a Figura 7A é uma ilustração ampliada da área na Figura 6 marcada com a referência C;

[00098] a Figura 7B é uma ilustração ampliada da área na Figura 6 marcada com a referência J;

[00099] a Figura 8A é uma ilustração em seção transversal ampliada do dispositivo de aquecimento da Figura 6 ao longo da linha N - N;

[000100] a Figura 8B é uma ilustração em seção transversal ampliada do dispositivo de aquecimento da Figura 6 ao longo da linha P - P;

[000101] a Figura 9A é uma vista em perspectiva do dispositivo de aquecimento da Figura 6;

[000102] a Figura 9B é uma vista lateral do dispositivo de aquecimento da Figura 6; e

[000103] a Figura 9C é uma vista em planta do dispositivo de aquecimento da Figura 6 a partir do lado esquerdo da Figura 6.

DESCRIÇÃO DETALHADA DE EXEMPLOS EXPLICATIVOS E MODALIDADES PREFERIDAS

[000104] A Figura 1 ilustra esquematicamente, em uma vista em seção transversal, um exemplo explicativo 100 de um liofilizador compreendendo um tambor rotativo 102 suportado no interior de uma câmara de alojamento 104 por meio de um único suporte rotativo 106. A câmara de alojamento 104 é implementada como uma câmara de vácuo e conectada por meio da abertura 108 a um condensador e à bomba de vácuo 110. O liofilizador 100 é adaptado de modo a liofilizar partículas, tais como micropartículas, de preferência micropelotas, em condições fechadas, ou seja, sob condições de esterilidade e/ou contenção.

[000105] O tambor 102 compreende uma abertura 112 sobre a sua chapa traseira 114 e uma abertura 116 sobre a sua chapa frontal 118. A abertura 116 é adaptada de modo a carregar o tambor 102 com partículas através de uma seção de transferência 120 que compreende um tubo de guia interno 122 para a orientação de um fluxo de produto a partir de um armazenador/contentor de partículas a montante e/ou de um dispositivo de geração de partículas (tal como uma câmara de pulverização, uma torre de granulação por pulverização, ou coisa do gênero) para o tambor 102.

[000106] O tambor 102 inclui um dispositivo de aquecimento 124 para o aquecimento de um volume de processo de tambor 126 dentro do tambor e um sistema de partículas (em lotes) 127 carregado no tambor 102 por meio do tubo 122 e transportado pelo tambor 102 durante uma liofilização. Deve-se notar que o volume de processo para o estabelecimento de condições de processo para liofilização é todo o interior 128 da câmara de vácuo 104, que compreende a porção de volume de processo (volume de processo de tambor) 126 dentro do tambor, bem como uma porção de volume de processo 130 fora do tambor.

[000107] Um processo de liofilização pode ser iniciado, por exemplo, por meio da refrigeração do volume de processo 128 a temperaturas ótimas para um processo de liofilização eficiente, e em paralelo ou em sequência à mesma, o estabelecimento de condições de vácuo e o carregamento das partículas 127 através do tubo de guia 122 para o tambor 102. Tal refrigeração pode ser obtida por meio de um equipamento de refrigeração disposto em associação ao tambor 102 e/ou à câmara de vácuo 104.

[000108] Durante a liofilização, uma bomba de vácuo e um condensador 110 operam de modo a retirar o vapor de sublimação do volume de processo de tambor 126 através das aberturas 112, 116. Devido à sublimação do vapor, a temperatura das partículas e no volume de processo 128 diminui abaixo de valores ideais. Um processo de controle direciona o processo de liofilização de acordo com um regime de processo otimizado, o que requer que calor tenha de ser aplicado às partículas a fim de manter o nível/faixa de temperatura ideal para liofilização. Mecanismos convencionais de aplicação de calor compreendem, entre outras coisas, o aquecimento de uma superfície de parede interna do tambor 102. Embora o exemplo explicativo do liofilizador 100, tal como ilustrado nas Figuras 1 a 5D e descrito no presente documento não pretenda excluir a utilização de tais métodos convencionais, a descrição a seguir prioriza a aplicação de calor pelo dispositivo de aquecimento 124 às partículas 132.

[000109] A Figura 2 ilustra uma vista em perspectiva do dispositivo de aquecimento 124 em mais detalhe. A Figura 3 é uma vista em planta esquemática que ilustra vários componentes do dispositivo de aquecimento 124. Deve-se notar que a Figura 2 ilustra uma seção transversal parcial da seção de transferência 120, enquanto a Figura 3 mostra apenas o tubo de guia 122. A Figura 4 ilustra os componentes particulares do dispositivo de aquecimento 124 em uma vista em seção transversal.

[000110] O dispositivo de aquecimento 124 compreende um emissor de radiação 202 para a aplicação de calor por radiação às partículas 127 (vide Figura 1). O dispositivo de aquecimento 124 compreende ainda um separador 204 para a separação das partículas 127 do emissor 202. O separador 204 compreende um tubo de vidro 302 de um formato de modo geral cilíndrico. Um volume de emissor 206 definido no interior do tubo 302 é confinado ainda mais pelos flanges 208, 210, que hermeticamente separam o volume de processo de tambor 126 e o volume de emissor 206 um do outro. O dispositivo de aquecimento 124 compreende ainda um meio de cobertura 212, que, por sua vez, compreende um único telhado de duas águas 214 e carrega mais equipamentos, tais como os bicos de acesso de meio de limpeza/esterilização 216.

[000111] O dispositivo de aquecimento 124 inclui ainda um braço de suporte 304, que é conectado à chapa frontal 134 da câmara de vácuo 104. Uma tubulação 218 é provida de modo a: (1) suprir um meio de refrigeração para o volume de emissor 206, (2) remover o meio de refrigeração depois do refluxo do mesmo através do telhado 214 do dispositivo de aquecimento 124, e (3) suprir um meio(s) de limpeza/esterilização para os bocais 216.

[000112] Voltando à configuração detalhada do dispositivo de aquecimento 124, o tubo de vidro 302 pode ser feito de vidro com transmissividade otimizada para a radiação emitida em operação pelo emissor 202. O emissor 202 pode ser um emissor IR (infravermelho) com um máximo de emissividade na faixa de cerca de 1 μm a 2μm, e o tubo de vidro 302 pode ser feito de vidro de quartzo com uma transmissividade de 95% ou mais naquela faixa de comprimento de onda. A espessura de parede do tubo de vidro 302 é de preferência selecionada de acordo com a transmissividade maximizada, como também com a estabilidade mecânica otimizada.

[000113] O emissor 202 é suportado dentro do volume de emissor 206 por meio de uma barra de aço plana 402 que se estende por dentro do tubo 302, sendo que fixadores 404 para a fixação do emissor 202 são termicamente desacoplados da barra 402 através do meio de isolamento 406.

[000114] Na medida em que a separação hermética se estabelece, mesmo que, por exemplo, sejam estabelecidas ou mantidas condições estéreis no volume de processo 126 (128, 130), não é uma necessidade estabelecer condições estéreis no volume de emissor 206.

[000115] No que diz respeito aos flanges de montagem 208, 210 com o tubo 302, roscas podem ser providas como uma opção. Além disso, ou em alternativa, uma ligação adesiva pode ser empregada, contanto que qualquer adesivo ou cola usada seja isento de emissões. O exemplo explicativo 100 ilustrado nas figuras implementa uma solução adicional, que pode ser combinada com uma ou mais dentre as opções acima mencionadas. Quatro hastes de aço 220 se estendem para dentro e ao longo do comprimento do tubo 302 conectando ambos os flanges 208, 210 um ao outro e puxando os flanges 208, 210 sobre as extremidades do tubo 302 (mais ou menos hastes de um mesmo material ou de um material diferente poderão ser usadas).

[000116] No entanto, o exemplo explicativo 100 ilustrado nas Figuras 1 a 4 implementa outra solução. Quatro hastes de aço 220 se estendem para dentro e ao longo do comprimento do tubo 302 conectando ambos os flanges 208, 210 um ao outro e puxando os flanges 208, 210 para as extremidades do tubo 302 (mais ou menos hastes do mesmo material ou de um material diferente poderão ser usadas). O termo propriedade de "vedação" deve ser entendido como "sem vazamento" de qualquer matéria gasosa, líquida e/ou sólida a ser mantida para as diferenças de pressão, por exemplo, as condições atmosféricas no volume de emissor 206, e as condições de vácuo no volume de processo de tambor 126, sendo que o vácuo pode significar uma pressão tão baixa quanto 10 mbar, ou 1 mbar, ou 500 μbar, ou 1 μbar, e também as condições de pressão em excesso no volume de processo de tambor 126, o que pode significar uma pressão tão elevada quanto 150 KPa (1,5 bar), ou 200 KPa (2 bar), ou 300 KPa (3 bar), ou mais.

[000117] Qualquer meio de vedação empregado tem de ser capaz de suportar não só a pressão, mas também outras condições durante uma liofilização, limpeza, etc., no lado do volume de processo 126, bem como as condições no lado do volume de emissor 206, por exemplo, durante a operação de emissor 202; e, além disso, o meio de vedação tem de vedar essas condições umas com relação às outras. Qualquer material de vedação deve ser resistente à absorção e, com consideração exemplar às condições de temperatura, deve suportar temperaturas baixas, tais como temperaturas em torno de -40 °C a -60 °C, bem como temperaturas elevadas de cerca de 130 °C no lado do volume de processo 126, a fim de evitar fragilização e/ou atrito com o resultante risco de poluição do produto.

[000118] A superfície externa do tubo de vidro 302 que faceia o volume de processo 126 é resfriada a fim de evitar o impacto negativo das elevadas temperaturas operacionais do emissor 202 sobre as partículas 127. A refrigeração é obtida ao se adaptar o volume de emissor 206 como um volume de refrigeração para a passagem de um meio de refrigeração, tal como ar não estéril, nitrogênio, etc. O ar, por exemplo, pode ter a temperatura ambiente, ou pode ser resfriado, dependendo das propriedades de barreira ou blindagem desejadas para o separador 204. Outras substâncias (não inflamáveis) podem também ser usadas. O meio de refrigeração flui no interior do braço de suporte 304 e em uma entrada provida no flange 210 para dentro do volume de emissor/refrigeração 206, sai do volume 206 através de uma saída 222 no flange 208 e reflui através do tubo 224, do telhado 214 e de um dos tubos 218, e remove, desta maneira, o calor do emissor 202 durante uma operação do mesmo.

[000119] No exemplo ilustrado nas Figuras 2 a 4, o tubo de vidro 302 é um tubo reto simples com uma seção transversal circular, o volume de emissor 206 é idêntico ao volume de refrigeração, e meio de refrigeração corre através do mesmo em apenas uma direção. No entanto, outras configurações podem ser contempladas. De acordo com um outro exemplo 500 ilustrado em seção transversal na Figura 5A, um tubo de vidro 502 pode ter também uma superfície externa circular 504. No entanto, o tubo de vidro 502 compreende um particionamento interno ou parede de subdivisão 506 que subdivide o volume interno do tubo 502 em um sub volume ou sub tubo superior 508 e em um sub volume ou sub tubo inferior 510. Esta configuração pode prover uma alta estabilidade mecânica (e, assim, permitir a minimização de uma espessura de parede das paredes externas 518 do tubo 502), e provê dois sub volumes dentro de um tubo, sendo que os sub volumes 508 e 510 podem ou não ser conectados um ao outro. Por exemplo, a parede 506 pode ter uma ou mais aberturas em uma ou em ambas as extremidades do tubo 500 e/ou em outras posições.

[000120] Vários cenários de uso são contemplados. Um emissor 512 pode ser provido no sub tubo inferior 510. Um meio de refrigeração pode ser transportado, por exemplo, através do sub tubo inferior 510 em uma direção para frente, tal como indicado pelo símbolo 514, e pode ser transportado em uma direção para trás (símbolo 516) por meio do sub tubo superior 508. Por conseguinte, o equipamento de outro modo necessário para o refluxo do meio de refrigeração pode ser economizado, sendo que esse equipamento terá de ser disposto externamente ao tubo 502, por exemplo, em um volume de processo, e, por conseguinte, a economia desse equipamento será benéfica, e poderá contribuir para a simplificação do desenho do dispositivo de aquecimento e/ou da limpeza/esterilização dessas partes do dispositivo de aquecimento que faceiam um volume de processo de tambor.

[000121] De acordo com outros exemplos, a sub volume superior 508 não pode ser usado no sentido de orientar qualquer meio de refrigeração, mas pode ser projetado como um volume fechado, o qual pode ser, por exemplo, evacuado a fim de servir como um volume de isolamento para (passivamente) isolar o volume de emissor 510 contra um volume de processo de tambor circundante 520.

[000122] Um outro exemplo de um tubo de vidro 526 é ilustrado na Figura 5B. Um sub volume ou sub tubo interno 528 é incorporado por e se estende para dentro de um tubo externo 530, sendo que os tubos 528, 530 são dispostos de forma concêntrica um com relação ao outro. Neste exemplo, um emissor 532 é disposto no interior do tubo 528. O espaço anular 534 definido entre o tubo interno 528 e o tubo externo 530 pode ser utilizado como o volume de isolamento. Por exemplo, o volume 534 pode ser evacuado a fim de isolar um volume de processo de tambor circundante 536 das temperaturas operacionais potencialmente elevadas do emissor 532. De acordo com o exemplo ilustrado na Figura 5B, um meio de refrigeração é orientado ao longo de uma direção para frente 538 através do tubo interno 528. O meio de refrigeração tem de ser orientado externamente para fora do correspondente dispositivo de aquecimento, contanto que o espaço anular 534 seja usado apenas como volume de isolamento. De acordo com uma outra alternativa, o meio de refrigeração pode ser transportado em uma direção para trás por meio do volume 534.

[000123] Uma variação do exemplo da Figura 5B é ilustrada com linhas tracejadas 542 destinadas a indicar que o espaço anular 534 pode ser subdividido (pelas paredes internas 542) em um sub volume superior 544 e em um sub volume inferior 546. De acordo com um exemplo, um meio de refrigeração pode, por exemplo, ser orientado para uma direção para frente ao longo do sub volume 546 e em uma direção para trás ao longo do sub volume 544. Outras configurações que utilizam um ou mais dos sub volumes 538, 544 e 546 para a orientação de um meio de refrigeração através dos mesmos em uma ou mais direções pode ser contempladas. De acordo com um exemplo particular, o sub volume 538 pode ser fechado com, por exemplo, as condições de pressão atmosférica, enquanto que um meio de refrigeração é orientado através dos sub volumes 544 e 546 para a remoção do fluxo de calor através das paredes do tubo 528 resultante de uma operação do emissor 532.

[000124] Embora na configuração da Figura 5B, espaços anulares superior e inferior 544 e 546 sejam ilustrados com seções transversais similares e de rotação simétrica, outros exemplos podem ter uma configuração diferente. Por exemplo, um espaço anular pode ter uma variação angular de largura. Adicionalmente, ou em alternativa, os espaços anulares superior e inferior não precisam ser necessariamente formados simetricamente. Além disso, embora as paredes de subdivisão 506, 542 se estendam horizontalmente nas Figuras 5A e 5B, respectivamente, outras modalidades podem ser contempladas, sendo que os desvios de uma orientação estritamente horizontal podem, por exemplo, ser selecionados de acordo com uma direção de uma radiação de emissor incidental sobre o produto (lote) a ser aquecido.

[000125] A Figura 5C ilustra uma outra configuração, na qual um tubo 552 com uma seção transversal circular externa compreende uma parede 554 com uma espessura de parede variável. Em termos específicos, uma porção superior 556 do tubo 552 tem uma espessura maior, embora a espessura diminua na direção de uma porção inferior 558. Um tubo capilar 560 é ilustrado, que pode ser usado, por exemplo, para a orientação de um meio de refrigeração através do mesmo a fim de resfriar a porção superior 556 do tubo 552 e, deste modo, remover o calor. Na configuração ilustrada na Figura 5C, o meio de refrigeração é orientado em uma direção para frente 562 através do tubo 560 e em uma direção para trás 564 através do volume de emissor 566 compreendendo o emissor 568. Outras opções para o transporte de um meio de refrigeração através de um ou ambos os tubos/volumes 560, 566 são contempladas e estão dentro das variações de desenho de rotina.

[000126] A Figura 5D ilustra ainda uma outra configuração. Um tubo 582 com um perímetro circular compreende uma parede 584 que confina o volume de emissor 586 que recebe o emissor 588. Uma pluralidade de tubos capilares 590 é embutida dentro da parede 584. Um meio de refrigeração (por exemplo, um líquido de refrigeração) pode ser transportado através de um ou mais dos tubos capilares 560 em uma direção para frente e/ou em uma direção para trás para a remoção do calor operacional do emissor 558. Além disso, ou em alternativa, um meio de refrigeração pode ser transportado através do volume de emissor 586. Embora os tubos capilares 560 sejam dispostos em um padrão regular no interior da parede 554, de acordo com outras configurações, os tubos capilares podem ser agrupados, por exemplo, de preferência ser posicionados em uma porção superior de uma parede de tubo.

[000127] As configurações de tubo ilustradas no presente documento podem compreender, adicionalmente, um meio refletor, tal como, por exemplo, camadas refletoras, de tal modo que a radiação do emissor possa ser de preferência direcionada de modo a se tornar incidental sobre o produto.

[000128] Mais uma vez com referência ao dispositivo de aquecimento 124 ilustrado nas Figuras 2 a 4, o telhado 214 é destinado a cobrir o separador 204 a partir do topo. Desta maneira, as partículas que atravessam o volume de processo de tambor 126 (vide Figura 1) de cima para baixo podem ser redirecionadas para fora do tubo de vidro 302. A provisão do telhado 214 pode diminuir as exigências de refrigeração para o separador 204, mais precisamente, os requisitos para uma temperatura máxima permissível para a superfície do tubo de vidro 302 que faceia o volume de processo de tambor.

[000129] O telhado 214 foi implementado como um telhado único de duas águas, uma vez que este e outros tipos similares de cobertura são particularmente adequados para facilitar a limpeza/esterilização dentro dos conceitos de limpeza CiP/esterilização SiP. Os pontos de acesso de meio de limpeza/esterilização 216 são adaptados de modo a suprir um meio de limpeza/esterilização para a limpeza/esterilização do dispositivo de aquecimento 124, bem como do interior do tambor rotativo 102. A este respeito, bicos 216 são dispostos em posições expostas, na parte superior do meio de cobertura 212.

[000130] Embora o meio de cobertura 212 seja mostrado espaçado dos demais componentes do dispositivo de aquecimento 124 (tais como o separador 204 incluindo o tubo de vidro 302), de acordo com outras configurações, um meio de cobertura pode ficar em contato direto com, por exemplo, um componente de separador, tal como um tubo de vidro que confina um volume de emissor. De acordo com um exemplo, um meio de cobertura pode ser formado como um telhado em arco, incluindo, opcionalmente, um mecanismo de refrigeração para resfriar o telhado. Esses meios de cobertura podem ao mesmo tempo funcionar como um meio refletor a fim de direcionar a radiação do emissor para direções desejadas.

[000131] Com referência exemplar ao exemplo explicativo ilustrado nas Figuras 1 a 4, cada um dos seguintes conjuntos pode ser contemplado como uma unidade comercial. O dispositivo de aquecimento 124, com ou sem o braço de suporte 304 (no estado montado ou desmontado), com ou sem a chapa frontal 134 (no estado montado ou desmontado), e com ou sem a seção de transferência 120 (no estado montado ou desmontado); o separador 204 incluindo o tubo de vidro 302 e os flanges 208, 210 com ou sem um equipamento interno, tal como o emissor 202; e/ou o tubo de vidro 302 com ou sem o emissor 202.

[000132] A seguir, uma modalidade preferida de um dispositivo de aquecimento de acordo com a presente invenção é descrita com base nas Figuras 6 a 9C. Nesse caso, deve-se notar que os itens em questão, bem como outros componentes ou componentes similares do exemplo explicativo acima descrito de um dispositivo de aquecimento também se aplicam à modalidade preferida de um dispositivo de aquecimento abaixo descrita de acordo com a presente invenção, quando apropriado, e uma descrição detalhada do mesmo é, por conseguinte, omitida a fim de evitar redundância. No entanto, quando apropriado, descrições do exemplo explicativo podem ser adotadas à modalidade preferida, tal como descrito abaixo. Em particular, a modalidade preferida do dispositivo de aquecimento, tal como descrito a seguir, é aplicável ao liofilizador, tal como mostrado na Figura 1, e descrito nas respectivas partes acima.

[000133] A Figura 6 é uma ilustração em seção (ao longo do eixo geométrico longitudinal) de uma modalidade preferida de um dispositivo de aquecimento 624 de acordo com a presente invenção. Nesta ilustração, o dispositivo de aquecimento 624 é fixado à chapa frontal 134 da câmara de vácuo 104. Uma tubulação 718 semelhante à tubulação 218 da Figura 1 é provida para: (1) o suprimento de um meio de refrigeração para um volume de emissor 706 por meio de um tubo de suprimento de refrigeração 718a, (2) a remoção do meio de refrigeração após o refluxo do mesmo através do tubo de exaustão de refrigeração 718b, e, opcionalmente, (3) o suprimento de meio(s) de limpeza/esterilização para os respectivos bicos opcionais (não mostrados) do lado de fora do volume de emissor 706.

[000134] O dispositivo de aquecimento 624 compreende ainda um separador 704 para a separação das partículas 127 de dois emissores de radiação 702. Um separador em forma de cúpula ou feixe 704 consiste de um tubo de vidro alongado de um formato de modo geral cilíndrico, sendo que a forma particular do tubo de vidro provê uma melhor estabilidade do separador 704 contra a alta pressão, tal como a alta pressão durante a esterilização. O volume de emissor 706 definido dentro do separador 704 é ainda confinado pela extremidade livre fechada 704a de separador 704 e por uma chapa de suporte 725, que separam o volume de processo de tambor 126 e o volume de emissor 706 um do outro. O dispositivo de aquecimento 624 opcionalmente carrega outros equipamentos, tais como bicos de acesso de meio de limpeza/esterilização (não mostrados), semelhantes aos do exemplo explicativo das Figuras 1 a 4.

[000135] Voltando à configuração detalhada do dispositivo de aquecimento 624, o tubo de vidro pode ser feito de vidro com uma transmissividade otimizada para a radiação emitida em operação pelos emissores 702. De acordo com várias configurações, cada emissor 702 pode ser um emissor IR (infravermelho) com uma emissividade máxima na faixa de cerca de 1 μm a 2 μm, e o separador 704 pode ser feito de vidro de quartzo com uma transmissividade de 95 % ou mais nessa faixa de comprimento de onda. Uma espessura de parede do tubo de vidro é de preferência selecionada de acordo com a transmissividade maximizada, bem como com a estabilidade mecânica otimizada.

[000136] Tal como se pode concluir a partir da Figura. 6, o separador 704, ou melhor, sua extremidade livre 704a, se projeta para dentro do volume de processo de tambor 126, sendo que a outra extremidade ou extremidade de base 704b do tubo de vidro do separador 704 é contida dentro de uma estrutura de soquete de múltiplos componentes de tal maneira que o separador 704 fique preso de uma maneira rotativa em torno do seu eixo geométrico longitudinal. Sendo assim, em uma maneira em cantiléver, o dispositivo de aquecimento 624 é colocado livremente dentro do volume de processo 126, sem a necessidade de uma montagem de extremidade 704a do separador 704 do dispositivo de aquecimento 624 dentro do volume de processo 126, deste modo sendo possível, no caso de uma falha do dispositivo de aquecimento 624 durante o processo de liofilização, trocar facilmente o dispositivo de aquecimento 624.

[000137] Quanto à estrutura particular do separador 704 da modalidade preferida, a extremidade de base 704b do separador 704 compreende um ressalto do tipo aro integralmente provido em sua face de extremidade, cujo ressalto 705 se projeta no sentido radial para fora do corpo principal do tubo de vidro do separador 704. Em particular, tal como se pode observar em detalhe ampliado na Figura 7B, a extremidade de base 704b do separador 704, especialmente acima do ressalto de separador 705, é mantida dentro de uma luva isolante cilíndrica 730, a luva 730 de preferência consistindo pelo menos em parte de polioximetileno (POM), que impede um contato direto entre o tubo de vidro do separador 704 e os componentes de metal da estrutura de soquete a fim de garantir a vedação do dispositivo de aquecimento 624 tendo em vista os diferentes coeficientes de expansão térmica dos diferentes componentes estruturais do dispositivo de aquecimento 624. A luva isolante 730 é de preferência fixada no lado de fora do tubo de vidro do separador 704 por meio de cola de silicone ou coisa do gênero, a fim de prender firmemente a luva 730 no separador 704 e prover estanqueidade entre esses componentes. Além disso, a luva isolante 730 é disposta no interior de uma bucha cilíndrica 750, de preferência feita de aço inoxidável, com uma abertura entre a luva 730 e a bucha 750. Nesse caso, anéis em O de compensação 735, de preferência, feitos de silicone ou borracha de monômero de etileno propileno dieno (EPDM), são dispostos nos respectivos recessos na circunferência externa da luva 730, sendo que a bucha 750 fica em contato com os anéis em O de compensação 735 sobre a sua circunferência interna. Os anéis em O de compensação 735 servem para a compensação de temperatura entre os componentes da estrutura de soquete. Com esta estrutura particular, é possível evitar um dos problemas que ocorrem com os dispositivos de aquecimento, tais como conhecidos na técnica anterior, ou seja, a troca indesejável das condições ambientes entre o lado de dentro do dispositivo de aquecimento 624 e o lado de fora, ou seja, o lado de dentro do tambor 102, também referido como vazamento, que ocorre entre os diferentes componentes estruturais de um dispositivo de aquecimento devido aos diferentes coeficientes de expansão térmica dos diferentes componentes estruturais (metal, vidro, etc.) dos dispositivos de aquecimento, tal como conhecido na técnica anterior. Na modalidade preferida, por outro lado, o tubo de vidro do separador 704 é termicamente desacoplado de quaisquer componentes de metal do dispositivo de aquecimento 624, aumentando, assim, a capacidade de evitar vazamento entre o volume de emissor 706 e o volume de processo de tambor 126.

[000138] A bucha 750 é disposta dentro de um casco cilíndrico 760, de preferência feito de aço inoxidável, a extremidade aberta do casco 760 que faceia a extremidade livre fechada 704a do separador 704 é fechada por uma tampa em forma de taça 770, de preferência feita de aço inoxidável. Nesse caso, a bucha 750 é mantida dentro da tampa 770 em contato apertado com a circunferência interna da tampa 770. A extremidade livre 704a penetra na tampa 770 através de uma abertura na tampa 770 de tal modo que a extremidade livre 704a possa se projetar para dentro do volume de processo de tambor 126. A fim de vedar hermeticamente a estrutura de soquete, e, deste modo, o volume de emissor 706 tendo em vista o volume de processo de tambor 126, o anel em O de vedação 740a, de preferência, feito de silicone ou de borracha de monômero de etileno propileno dieno (EPDM), é disposto entre a tampa 770 e uma face de extremidade da luva isolante 730. Além disso, a fim de vedar melhor a estrutura de soquete, os anéis em O de vedação 740b, de preferência, feitos de silicone ou de borracha de monômero de etileno propileno dieno (EPDM), são dispostos entre a outra face de extremidade da luva isolante 730 e o ressalto de separador 705, e entre o ressalto de separador 705 e uma chapa em forma de disco 751, respectivamente, a chapa 751, de preferência, sendo feita de aço inoxidável e servindo como uma cobertura para a bucha 750, sendo que a chapa 751 fica em contato com a outra extremidade da bucha 750 oposta à extremidade da bucha 750 que é fechada pela tampa 770. Qualquer meio de vedação empregado tem de ser capaz de suportar não só a pressão, mas também outras condições durante uma liofilização, limpeza, etc., no lado do volume de processo 126, bem como as condições no lado do volume de emissor 706, por exemplo, durante a operação dos emissores 702; além disso, o meio de vedação tem de vedar estas condições uma com relação à outra. Qualquer material de vedação deve ser resistente à absorção e, com exemplar consideração às condições de temperatura, deve suportar temperaturas baixas, tais como temperaturas em torno de -40° C a -60° C, assim como temperaturas elevadas de cerca de 130° C no lado do volume de processo 126, a fim de evitar fragilização e/ou atrito com o risco de resultante poluição do produto.

[000139] Com esta estrutura particularmente entrelaçada, tal como descrito acima, o dispositivo de aquecimento 624 provê um tipo de "invólucro externo" que fica exposto ao volume de processo de tambor 126, cujo invólucro externo basicamente consiste do separador 704, da tampa 770 (em conjunto com o anel em O de vedação 740a disposto sobre o lado da extremidade fechada do separador), do casco 760 e da chapa frontal 134. As partes restantes do dispositivo de aquecimento 624 são dispostas basicamente no interior do invólucro externo estanque a vácuo com o equipamento gerador de calor principal sendo disposto no interior, o que permite que o dispositivo de aquecimento 624 possa se manter disposto dentro do volume de processo de tambor 126 e que o vácuo dentro do tambor 102 ou da câmara da alojamento 104 durante a liofilização possa se manter intacto, e, ao mesmo tempo, seja possível trocar um ou todos os emissores 702 em caso de ocorrência de falha do emissor ou defeito de qualquer outro componente disposto dentro do invólucro externo. Com esta estrutura entrelaçada particular do dispositivo de aquecimento 624, durante a ocorrência de uma falha do emissor, o produto a ser liofilizado poderá se manter dentro do tambor 102 juntamente com a manutenção substancialmente desejada das condições de processo enquanto um ou mais emissores danificados 702 podem ser trocados, deste modo impedindo a geração de resíduo devido à descontinuidade das condições de processo.

[000140] Na modalidade preferida, a chapa 751 compreende uma abertura central, na qual uma extremidade de uma luva carregadora cilíndrica 752, de preferência feita de aço inoxidável, é disposta de uma forma fixada, uma vez que a circunferência externa da luva carregadora 752 fica em contato com a circunferência interna da abertura na chapa 751, deste modo carregando a chapa 751. A outra extremidade da luva carregadora 752 fica disposta dentro de uma abertura de uma chapa de cobertura 780, de preferência feita de aço inoxidável, cuja chapa de cobertura 780 é fixada à chapa frontal 134 da câmara de vácuo 104. A fim de poder compensar uma expansão de comprimento do tubo de vidro do separador 704 devido à alta temperatura, a chapa de cobertura 780 é fixada à chapa frontal 134 por meio de parafusos 781 e de discos de mola 782.

[000141] Uma tubulação 718, ou seja, seus tubos, bem como um tubo de suprimento de energia 790, é orientada através do espaço interno da luva carregadora 752 para dentro da estrutura de soquete por meio de um ou vários conjuntos em forma de pote (dispostos em série) que consistem de um invólucro interno cilíndrico 726, de preferência feito de POM ou politetraflúor etileno (PTFE), e que orientam o tubo de vidro e ao mesmo tempo impedem qualquer tipo de risco do mesmo, e da chapa de suporte 725 que fecha uma extremidade do invólucro interno 726 no lado da extremidade livre 704a do separador 704, sendo que a chapa de suporte 725 é fixada ao invólucro interno 726 por meio de uma conexão por parafuso ou coisa do gênero. Nesse caso, os tubos da tubulação 718 e o tubo de suprimento de energia 790 são soldados na chapa de suporte 725, que é de preferência feita de aço inoxidável. Além disso, o tubo de vidro do separador 704 é preso por dentro por meio de uma ou várias estruturas em forma de pote acima descritas. Com tal construção, o tubo de vidro do separador 704 fica intercalado entre o invólucro interno 726 e a luva isolante 730, sendo que o ressalto 705 é mantido em direção axial entre um pacote dos dois anéis em O de vedação 740b, o pacote dos anéis em O de vedação 740b sendo preso entre a luva isolante 730 e a chapa 751 em uma direção radial a partir de fora por meio da bucha 750. Fixado à chapa de cobertura 780 por meio de um painel de montagem 741, o tubo de suprimento de energia 790 penetra através da chapa de cobertura 751, da chapa frontal 134, e da estrutura de soquete do separador 704, sendo que a extremidade livre do tubo 790 direcionada para a extremidade livre 704a do separador 704 é fixada à chapa de suporte 725. Nesse caso, o tubo 790 orienta a fiação elétrica para os emissores 702 e é fixado ao painel de montagem 741 por meio de uma conexão de parafuso térmico 791, ou seja, uma conexão de união de parafuso auto cortante com um anel de corte ou anel de compressão feitos de POM. Com uma tal conexão de parafuso, é possível se ajustar o ângulo de rotação do separador 704 em torno do seu eixo geométrico longitudinal, conforme desejado, estabilizado pelo painel de montagem 741.

[000142] Dentro da estrutura de soquete, tal como se pode observar a partir das Figuras 1, 7A, 7B, 8A e 8B, o tubo de suprimento de refrigeração 718a penetra na chapa de suporte 725 e é conectado a um duto de refrigeração retangular 720 provido com aberturas de refrigeração 721 para a orientação do fluido refrigerante para o interior superior do separador 704 oposto aos dois emissores 702, ou seja, ao volume de emissor 706. Tal como se pode observar em detalhe nas Figuras 8A e 8B, um duto retangular 720 é disposto dentro do separador 704 de tal maneira que, nas figuras, as arestas da forma retangular fiquem alinhadas com os planos vertical e horizontal. A superfície interna do separador 704 que faceia o volume de processo 126, e, por conseguinte, o próprio separador 704, é resfriada pelo fluido refrigerante orientado a fim de evitar o impacto negativo das elevadas temperaturas operacionais dos emissores 702 sobre as partículas 127. A refrigeração é obtida por meio da adaptação do volume de emissor 706 como um volume de refrigeração para a passagem de um meio de refrigeração, tal como um ar não estéril, nitrogênio, etc. O ar, por exemplo, pode ser de uma temperatura ambiente, ou pode ser resfriado, dependendo das propriedades de barreira ou blindagem desejadas para o separador 704. Outras substâncias (não inflamáveis) poderão também ser usadas. O meio de refrigeração flui dentro do tubo de suprimento de refrigeração 718a para o duto 720, e é liberado através das aberturas 721 para o volume de emissor 706 e sai do volume 706 através do tubo de exaustão de refrigeração 718b, e remove desta maneira o calor dos emissores 702 durante uma operação dos mesmos.

[000143] Nos lados superiores do duto 720, um telhado de proteção 710, de preferência feito de PTFE, é fixado, cujo telhado 710 serve como um meio refletor e pode consistir de dois trilhos separados, cada qual formando uma inclinação da estrutura de telhado, tal como se pode observar nas Figuras 8A e 8B, ou pode, de maneira alternativa, consistir de um único componente, por exemplo, uma chapa dobrada ou coisa do gênero. O telhado 710 cobre os emissores 702 dispostos de modo invertido em espelho abaixo do telhado 710 de tal maneira que o telhado 710 blinde ou isole a parte superior do separador 704 do calor gerado pelos emissores 702. Sendo assim, o calor gerado pelos emissores 702 poderá ser direcionado por meio do telhado 710. Os emissores 702 são também fixados ao duto 720, de maneira similar ao telhado 710, sendo que um meio de montagem 703 para cada emissor 702 é provido de tal maneira que os emissores 702 fiquem contidos de uma forma livre dentro do tubo de vidro do separador 704 sem contato direto de qualquer um dos emissores 702 com o duto 720, o telhado 710 ou o tubo de vidro do separador 704. O meio de montagem de cada emissor 702 consiste basicamente de um suporte fixado ao emissor em forma de barril duplo 702, cujo suporte é aparafusado a um flange fixado a uma face lateral inferior do duto 720.

[000144] Tal como se pode observar nas Figuras 9A e 9B, o separador 704, mais especificamente a extremidade livre 704a do separador 704 é mantida de uma forma rotativa, em cantiléver no interior da estrutura de soquete, tal como descrito acima. Nesse caso, mais uma vez, bem como a partir da Figura 9C, a mesma pode ser ligada à abertura 116 do tambor 102 e adaptada de modo a carregar o tambor 102 com as partículas através de uma seção de transferência 120 que compreende um tubo de guia interno 122 para a orientação de um fluxo de produto a partir de um armazenador/recipiente de partículas a montante e/ou dispositivo de geração de partículas (tal como uma câmara de pulverização, uma torre de granulação por pulverização, ou coisa do gênero) para dentro do tambor 102. O tubo de guia 122 penetra em uma abertura 135 na chapa frontal 134 para o carregamento das partículas 127 para dentro do tambor 102.

[000145] Com tal estrutura do dispositivo de aquecimento 624 da presente invenção, o único material exposto ao volume de processo 126 é o tubo de vidro do separador 704. Sendo assim, uma vez que nenhuma mistura de materiais é exposta para o processamento do volume 126, nenhum problema de vazamento ocorre tendo em vista os diferentes coeficientes de expansão térmica. Além disso, devido ao uso de um material único, ou seja, o vidro do separador 704, o dispositivo de aquecimento 624 tem um desenho livre de fendas e, portanto, apresenta uma capacidade de limpeza aperfeiçoada.

[000146] O(s) dispositivo(s) de aquecimento, tal como descrito no presente documento, pode(m) ser beneficamente usado(s) na liofilização, por exemplo, de partículas congeladas estéreis de fluxo livre a granel. Modalidades da presente invenção podem ser empregadas nos conceitos de desenho relacionados a uma produção sob condições estéreis e/ou condições de contenção. Uma entrada de energia substancial, conforme necessário para a realização de uma liofilização em escalas de tempo mais curtos que as disponíveis nas abordagens convencionais, pode ser provida por meio dos dispositivos de aquecimento de acordo com a presente invenção, com o uso de emissores de radiação. Indesejados "pontos quentes" (pontos de superaquecimento local) em contato com o volume de processo e que, por conseguinte, representam um perigo potencial às partículas a serem liofilizadas podem ser eliminados por meio da provisão de um separador em torno do emissor que pode ser adaptado de modo a não só separar as partículas do emissor de radiação, mas também prover uma barreira para qualquer "ponto quente" de temperatura resultante das elevadas temperaturas operacionais do emissor.

[000147] Além disso, o volume de emissor (e/ou volume de isolamento) provido pelos dispositivos de aquecimento de acordo com a presente invenção podem ser configurados de modo a serem excluídos do volume de processo dentro do tambor, de tal modo que inconvenientes possam ser evitados, tais como difíceis condições de limpeza/esterilização, poluição, refrigeração complexa com base nas demandas de um meio de refrigeração estéril, etc. As modalidades dos dispositivos de aquecimento de acordo com a presente invenção são particularmente adequadas para uma concepção de liofilização eficiente em termos de custo. As modalidades dos dispositivos de aquecimento de acordo com a presente invenção podem contribuir para a provisão de desenhos de liofilizador simplificados. De acordo com a modalidade preferida, um desenho de tambor pode, potencialmente, ser simplificado, uma vez que o aquecimento por meio de uma superfície de parede de tambor interna não mais se faz necessário.

[000148] As modalidades de liofilizadores equipados com dispositivos de aquecimento de acordo com a presente invenção podem ser empregadas para a geração de partículas uniformemente calibradas liofilizadas e estéreis a granel. Os produtos resultantes podem compreender basicamente qualquer formulação em estado líquido ou de fluxo pastoso apropriada também para os processos de liofilização convencionais (por exemplo, do tipo prateleira) de, por exemplo, anticorpos monoclonais, ingredientes farmacêuticos ativos (API) baseados em proteína, ingredientes API baseados em DNA, substâncias de células/tecidos, vacinas e produtos terapêuticos humanos e animais, ingredientes API para formas de dosagem sólida oral, tais como os ingredientes API com baixa solubilidade/biodisponibilidade; formas de dosagem sólida oral rapidamente dispersível, tais como os comprimidos orais de rápida absorção (ODT), adaptações enchidas em bastão, etc., bem como vários produtos da indústria de química fina e da indústria de alimentos. Em geral, os materiais fluidos adequados incluem composições que são susceptíveis aos benefícios do processo de liofilização (por exemplo, composições que apresentam maior estabilidade uma vez liofilizadas).

[000149] Embora a presente invenção tenha sido descrita com relação a uma modalidade preferida da mesma, deve-se entender que esta descrição é apenas para fins ilustrativos.

[000150] As matérias do pedido de patente europeu EP 11 008 108.01266, são listadas abaixo para fins de integralidade:

[000151] Dispositivo de aquecimento para o aquecimento de partículas a serem liofilizadas em um tambor rotativo de um liofilizador, o dispositivo compreendendo:

[000152] - um emissor de radiação para a aplicação de calor por radiação às partículas; e

[000153] - um separador para a separação das partículas do emissor, sendo que o separador forma um volume de emissor que abrange o emissor, e o separador é adaptado de modo a separar o volume de emissor de um volume de processo de tambor dentro do tambor. 2. Dispositivo de aquecimento, de acordo com o item 1, no qual o separador é pelo menos em parte transmissivo para a radiação do emissor entrar no volume de processo de tambor. 3. Dispositivo de aquecimento, de acordo com os itens 1 ou 2, no qual o volume de emissor é hermeticamente separado do volume de processo de tambor, e a separação hermética é provida para pelo menos uma dentre as condições de pressão a vácuo e as condições de pressão em excesso no volume de processo de tambor. 4. Dispositivo de aquecimento, de acordo com qualquer um dos itens precedentes, no qual o separador compreende um tubo de vidro. 5. Dispositivo de aquecimento, de acordo com qualquer um dos itens precedentes, compreendendo ainda um mecanismo de refrigeração para resfriar pelo menos uma superfície do dispositivo de aquecimento que faceia o volume de processo de tambor. 6. Dispositivo de aquecimento, de acordo com o item 5, no qual o mecanismo de refrigeração compreende um volume de refrigeração para o transporte de um meio de refrigeração. 7. Dispositivo de aquecimento, de acordo com o item 6, no qual o volume de refrigeração compreende o volume de emissor. 8. Dispositivo de aquecimento, de acordo com qualquer um dos itens precedentes, no qual o separador compreende um volume de isolamento. 9. Dispositivo de aquecimento, de acordo com qualquer um dos itens precedentes, no qual o separador compreende um tubo que inclui dois ou mais sub tubos que se estendem pelo menos em parte em paralelo ao longo do comprimento do tubo. 10. Dispositivo de aquecimento, de acordo com qualquer um dos itens precedentes, compreendendo ainda um meio de cobertura que cobre o volume de emissor pelo menos em parte na parte superior. 11. Dispositivo de aquecimento, de acordo com o item 10, compreendendo ainda um mecanismo de refrigeração para resfriar pelo menos uma superfície superior do meio de cobertura. 12. Separador para a separação de partículas a serem liofilizadas em um tambor rotativo de um liofilizador a partir de um emissor de radiação para a aplicação de calor por radiação às partículas, sendo que o separador forma um volume de emissor de modo a abranger o emissor, e o separador é adaptado de modo a separar o volume de emissor de um volume de processo de tambor dentro do tambor. 13. Separador, de acordo com o item 12, no qual o separador compreende um tubo de vidro com uma seção transversal circular, e cada extremidade do tubo de vidro é fechada por um flange que veda hermeticamente o volume de emissor definido dentro do tubo contra o volume de processo de tambor. 14. Seção de parede de um liofilizador de tambor rotativo para a produção de partículas liofilizadas a granel, a seção compreendendo um dispositivo de aquecimento para o aquecimento das partículas a serem liofilizadas no tambor rotativo do liofilizador, como definido em qualquer um dos itens 1 a 11. 15. Liofilizador, compreendendo uma seção de parede, de como definido no item 14.

Claims

1. Tambor rotativo (102) com um dispositivo de aquecimento (624) para o aquecimento de partículas a serem liofilizadas em um liofilizador (100), o dispositivo de aquecimento (624) compreendendo pelo menos um emissor de radiação (702) para a aplicação de calor por radiação às partículas; e um separador em forma de tubo (704) para a separação das partículas do pelo menos um emissor, o separador (704) sendo integralmente fechado em uma extremidade (704a) e separando um volume de emissor (706) abrangendo o pelo menos um emissor (702) de um volume de processo de tambor (126) dentro do tambor (102), caracterizado pelo fato de que o dispositivo de aquecimento (624) é adaptado de modo a se projetar para dentro do volume de processo de tambor (126) de tal modo que a dita extremidade fechada integralmente (704a) do separador (704) fique disposta dentro do tambor (102) como uma extremidade livre, e sendo que a outra extremidade (704b) do separador (704) é fechada por um flange (770) que veda hermeticamente o volume de emissor (706) definido dentro do tubo contra o volume de processo de tambor (126).

2. Tambor rotativo (102), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o dispositivo de aquecimento (624) é adaptado de modo a se manter rotativo dentro do volume de processo de tambor (126).

3. Tambor rotativo (102), de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o separador (704) é pelo menos em parte transmissivo para a radiação do emissor entrar no volume de processo de tambor (126).

4. Tambor rotativo (102), de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o separador (704) é feito pelo menos em parte de vidro, sendo que, de preferência, o separador (704) compreende um tubo de vidro.

5. Tambor rotativo (102), de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que a separação hermética é provida para pelo menos uma dentre condições de pressão a vácuo e condições de pressão em excesso no volume de processo de tambor (126).

6. Tambor rotativo (102), de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que compreende ainda um mecanismo de refrigeração (718a, 718b, 720, 721) a fim de resfriar pelo menos uma superfície do dispositivo de aquecimento (624) que faceia o volume de processo de tambor (126), sendo que, de preferência, o mecanismo de refrigeração (718a, 718b, 720, 721) compreende um volume de refrigeração para o transporte de um meio de refrigeração, sendo que o volume de refrigeração pode incluir o volume de emissor (706).

7. Tambor rotativo (102), de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o separador (704) compreende um volume de isolamento.

8. Tambor rotativo (102), de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que um meio refletor (710) é provido no interior do separador (704) de modo a direcionar o calor por radiação gerado pelo emissor (702).

9. Tambor rotativo (102), de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o meio refletor (710) cobre pelo menos parcialmente o emissor (702).

10. Tambor rotativo (102), de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que dois emissores (702) são providos dentro do separador (704), sendo que, de preferência, os dois emissores (702) são providos sob a forma de uma disposição de espelho simétrico.

11. Tambor rotativo (102), de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que compreende ainda um meio de cobertura (212) que cobre o volume de emissor (706) pelo menos em parte na parte superior, compreendendo ainda, de preferência, um mecanismo de refrigeração para resfriar pelo menos uma superfície superior do meio de cobertura (212).

12. Liofilizador (100), caracterizado pelo fato de que compreende um tambor rotativo (102), como definido em qualquer uma das reivindicações precedentes.