BR112013031487B1

BR112013031487B1 - Combinação sinérgica para o tratamento de diabetes mellitus tipo 2

Info

Publication number: BR112013031487B1
Application number: BR112013031487-7A
Authority: BR
Inventors: Farouk RADWAN
Original assignee: Pronokal Health Group, S.L.
Priority date: 2011-06-08
Filing date: 2012-06-05
Publication date: 2020-03-03
Also published as: UY34120A; BR112013031487A2; MX2013014276A; ES2395529A1; ES2395529B1; US20140106006A1; EP2717872B1; WO2012168854A1; EP2717872A1; MX354283B; PT2717872T; ES2579829T3; AR086862A1

Abstract

combinação sinérgica para o tratamento de diabetes mellitus tipo 2 a invenção refere-se a uma combinação sinérgica de cromo 5 trivalente, biatina e ginseng americano, eficaz para o tratamento de diabetes mellitus tipo 2. também se refere a composições que incluem tais combinações dietéticas, apropriada para o tratamento de diabetes mellitus tipo 2 em pacientes obesos. também se refere à utilização da referida combinação na preparação de um medicamento para o tratamento deste tipo de diabetes.

Description

COMBINAÇÃO SINÉRGICA PARA O TRATAMENTO DE DIABETES MELLITUS TIPO 2

CAMPO TÉCNICO

A presente invenção refere-se a uma nova combinação de ingredientes minerais, vitaminas e produtos à base de plantas, eficaz para o tratamento de diabetes mellitus tipo 2.

ESTADO DA TÉCNICA ANTERIOR

O diabetes mellitus é uma das doenças crônicas mais freqüentes em todo o mundo, e sua incidência mostra uma clara tendência ascendente. Assim, por exemplo, de acordo com um estudo recentemente publicado [Shaw et al„ Global estimates of the prevalence of diabetes for 2010 and 2030” /Estimativas globais da prevalência do diabetes para 2010 e 2030”), Diabetes Res. Clin. Pract., 2010, 87, 4-14], estima-se que a prevalência desta doença será de 6,4% em 2010, com cerca de 285 milhões de pessoas afetadas em todo o mundo, e com uma previsão de 439 milhões afetadas em 2030.

O termo diabetes mellitus abrange um grupo de doenças caracterizadas por provocarem hiperglicemia, isto é, um nível de glicose no sangue superior ao normal. O diabetes é uma patologia grave, uma vez que este alto nível de glicose no sangue pode causar vários danos no organismo, por exemplo, aos vasos sanguíneos, coração, olhos, rins, ou danos relacionados ao sistema nervoso. Por esta razão, é indispensável dispor de meios eficazes para o tratamento e prevenção desta doença.

Entre os diferentes tipos existentes de diabetes mellitus, o diabetes mellitus tipo 2 (DM2) representa entre 90-95% do total de casos diagnosticados de diabetes. O desenvolvimento de diabetes mellitus tipo 2 está inlimamente relacionado com a dieta, com o stress e com o estilo de vida sedentário, e estima-se que cerca de 75% do risco de desenvolver o DM2 é devido à obesidade. É por isso que o aumento da prevalência da obesidade é acompanhado por um aumento paralelo da prevalência de DM2, e é muito comum encontrar pacientes que precisam controlar seu peso e seus níveis de glicose.

Existem várias alternativas farmacológicas para controlar o diabetes, como por exemplo a metformina, que pertence ao grupo da biguanidina; as sulfoniluréias, tais como glipizida e gliburidia; as meglitinidas, tais como repaglinida e nateglinida; as

2/21 tiazolidinedionas. tais como pioglitazona e rosiglitazona: ou inibidores de α-glicosidase. tais como acarbose e miglitol.

A maioria desses tratamentos são acompanhados por efeitos colaterais importantes, com a circunstância agravante de, além disso, diminuírem sua eficácia depois de alguns anos de utilização. Por esta razão, outros tratamentos alternativos não farmacológicos também têm sido explorados, como os suplementos vitamínicos e minerais e as terapias à base de plantas, que podem ser eficazes no controle de diabetes, sem o risco dos efeitos colaterais associados aos tratamentos farmacológicos.

Entre as terapias alternativas descritas no estado da arte anterior para o controle de diabetes mellitus, estão, por exemplo, alguns elementos como o cromo, o magnésio, o potássio, o selênio, o vanádio ou o zinco, vitaminas como a niacina, a biotina, a vitamina B6, a vitamina Bl2. a vitamina C, a vitamina D. a vitamina E, a tiamina, e vários nutrientes como o ácido α-lipóico, a L-carnitina, a N-acetilcisteína, ou ácidos graxos de ômega 3. Entre eles, o cromo é um dos produtos mais largamente usados e, portanto, vários ensaios clínicos são descritos no estado da arte anterior, onde o cromo trivalente (Cr III) é administrado a pacientes com DM2, a fim de controlar o seu nível de glicose, utilizando doses normalmente compreendidas entre 150 pg e 1000 pg por dia. geralmente com efeitos positivos notáveis, apesar de alguns estudos não apresentarem eficácia, como por exemplo aquele divulgado no artigo de Kleefstra et al„ Chromium treatment has no effects in patients with type 2 diabetes in a Western population: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial (“O tratamento com cromo não tem nenhum efeito em pacientes com diabetes tipo 2 em uma população ocidental: um ensaio controlado com placebo, aleatório, com ocultação dupla”), Diabetes Care, 2007, 30(5), 1092-1096.

No campo das terapias não farmacológicas para o tratamento de diabetes, no estado da técnica anterior também é divulgado o uso de produtos à base de plantas ou vegetais, tais como aloés, feno-grego, canela, ginseng, amora preta, cebola e extratos de alho, ou cacau, entre muitos outros.

Assim, por exemplo, no artigo de Vuksan et al., Konjac-Mannan and american Ginseng: Emerging alternative therapies for type 2 diabetes mellitus (“Konjacmanana e Ginseng americano: Terapias alternativas emergentes para diabetes mellitus tipo 2”),

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J. Am. Coll. Nutrit., 2001, 20(5), 370S-380S, descreve-se como a administração de 1 g de extrato padronizado de ginseng americano antes das refeições, três vezes ao dia durante 8 semanas, causa a redução dos níveis de glicose no sangue em jejum.

Alguns tratamentos que combinam dois complementos diferentes também foram testados, por exemplo, no artigo de Singer et al., The Effect of Chromium Picolinate and Biotin Supplementation on Glycemic Control in Poorly Controlled Patients with Type 2 Diabetes Mellitus: A Placebo-Controlled, Double-Blinded, Randomized Trial (“O efeito de picolinato de cromo e suplementação de biotina no controle glicêmico em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 fracamente controlados: Um ensaio controlado com placebo, aleatório, com ocultação dupla”), Diabetes Technol. & Therap., 2006, 8(6), 636-643, que descreve o tratamento combinado com 600 pg/dia de cromo, sob a forma de picolinato de cromo, e 2 mg/dia de biotina em pacientes com DM2 que estavam tomando medicamentos orais anti-hiperglicêmicos, conseguindo uma melhora no controle da glicemia.

Além disso, no artigo de Urberg et al.. Evidence for synergism between chromium and nicotinic acid in the control of glucose tolerance in elderly humans (“Evidência de sinergismo entre o cromo e o ácido nicotinico no controle da tolerância à glicose, em seres humanos idosos”), Metabolism, 1987, 36, 896-899, é revelado como um tratamento combinado com 200 pg de cromo por dia, e 100 mg de ácido nicotinico por dia. durante 28 dias, resultou em um controle eficaz dos níveis de glicose no sangue.

No pedido de patente internacional WO-A-99/07387 é descrita a utilização diária de 50 pg a 1000 pg de cromo trivalente e 25 pg a 200 mg de biotina para o tratamento de DM2, onde o cromo está na forma de picolinato.

No pedido de patente internacional WO-A-02/09693 é descrita uma composição para o controle da glicose no plasma, hiperglicemia e diabetes, compreendendo ácido linoléico conjugado, cromo e/ou ginseng.

No pedido de patente internacional WO-A-02/1 1564 é divulgado um suplemento nutricional, para melhorar o controle da glicose no plasma e dos lípidios. Este suplemento compreende uma fonte de carbo-hidratos com baixo índice glicêmico, tais como frutose ou farelo de aveia, uma fonte de gordura, uma fonte de esterol ou de estanol, e uma fonte de cromo, uma fonte de ácido salicílico, e uma fonte de ginseng.

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No pedido de patente chinês CN-A-1385172 é divulgada uma composição encapsulada compreendendo ginseng, cromo orgânico trivalente contido em niacina, também chamado de polinicotinato de cromo, e a raiz de uma planta do gênero Astragalus.

No pedido de patente internacional WO-A-2006/1 10491 é descrita uma composição compreendendo picolinato de cromo. ácido α-lipóico e um sal de magnésio, que é utilizada para a prevenção e tratamento de diabetes. Além disso, a composição também pode incluir um ou mais componentes selecionados a partir do grupo que consiste de ácido hidroxicítrico, extrato de canela e ginseng americano.

No pedido de patente internacional WO-A-2007/098240 é descrita uma composição compreendendo picolinato de cromo. konjac mannan, a vitamina C e ácido α-lipóico, que é utilizada para a redução dos níveis de glicose no plasma.

No pedido de patente chinês CN-A-10169537 é revelada uma composição para o tratamento de diabetes que compreende quantidades específicas de extrato de ginseng, de própolis, da raiz da planta Pueraria lobata (Willd.) Ohwi, de quitosana, e de picolinato de cromo.

Portanto, ainda existe a necessidade de uma composição alternativa eficaz para o controle da hiperglicemia em pacientes com diabetes mellitus tipo 2, especialmente quando associada com a obesidade.

OBJETIVOS DA INVENÇÃO

O objetivo da invenção é prover uma combinação de ingredientes ativos.

É ainda um objetivo da presente invenção prover uma composição dietética contendo esta combinação.

É ainda um objetivo da invenção prover uma composição farmacêutica compreendendo a referida combinação.

É ainda um objetivo da invenção prover um sachê tendo uma única dose compreendendo a referida composição.

É ainda um objetivo da invenção a utilização desta combinação para a preparação de uma composição dietética.

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É ainda um objetivo da invenção a utilização de uma combinação para a preparação de um medicamento para o tratamento de diabetes mellitus tipo 2.

É ainda um objetivo da invenção a utilização da composição dietética para promover a redução de peso.

E ainda um objetivo da invenção a utilização da composição dietética para a preparação de um medicamento para o tratamento de diabetes mellitus tipo 2.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Os autores do presente invento desenvolveram uma combinação de ingredientes ativos que apresentam um efeito sinérgico na redução da hiperglicemia, que é adequado para o tratamento de diabetes mellitus tipo 2. Em particular, esta combinação pode ser utilizada para a preparação de uma composição dietética que é adequada para o tratamento de diabetes mellitus tipo 2. e para promover a redução de peso em pacientes que também sofrem de obesidade.

O objetivo da presente invenção é prover uma combinação de ingredientes ativos compreendendo:

a) um composto de cromo trivalente;

b) biotina; e

c) ginseng americano.

COMPOSTOS DE CROMO TRIVALENTE

O cromo (Cr) é um elemento químico que, na sua forma trivalente, Cr (III), constitui um nutriente essencial da dieta humana e toma parte no metabolismo de carbohidratos e de lípidios. Dentro do contexto desta invenção, os compostos de cromo abrangem qualquer sal orgânico ou inorgânico de Cr (111) farmaceuticamente aceitável. Esses sais estão disponíveis comercialmente ou, alternativamente, podem ser preparados de acordo com procedimentos que são conhecidos pelos peritos na arte. O termo sal de cromo (111) inclui tanto a sua forma anidra como qualquer forma hidratada.

De preferência, os compostos de cromo trivalente são selecionados a partir do grupo consistindo de cloreto de cromo (111), hexa-hidrato de cloreto de cromo (III), picolinato de cromo (111), nicotinato de cromo (111), acetato de cromo (111), aspartato de cromo (111), ou suas combinações. Mais preferencialmente, o composto de cromo trivalente é cloreto

6/21 de cromo (III) (CrCh), hexa-hidrato de cloreto de cromo (III) (CrCh-óHoO), ou suas misturas.

Eles são ambos comercialmente disponíveis a partir de fornecedores como a empresa SigmaAldrich, por exemplo. Dentro do contexto da invenção, é utilizada a expressão cromo trivalente equivalente, que se refere ao teor de cromo trivalente contido em um composto de 5 cromo trivalente. Assim, por exemplo, 158,5 g de cloreto de cromo (III) contêm 52 g de cromo trivalente equivalente, e 266,5 g de hexa-hidrato de cloreto de cromo trivalente contêm 52 g de cromo trivalente equivalente.

BIOTINA

A biotina é o nome comum usado para designar ácido hexa-hidro-210 oxo-lH-tieno-[3,4-d]imidazol-4-pentanóico, que é também conhecido como vitamina B8 ou vitamina Η. E urna vitamina do grupo B, e é um co-fator essencial relacionado com o metabolismo.

A biotina pode ser sintetizada, por exemplo, a partir de ácido fumárico, conforme divulgado na patente dos Estados Unidos US-A-2489235. Além disso, também está 15 comercialmente disponível a partir de diversos fornecedores, como por exemplo a empresa Sigma-Aldrich.

GINSENG AMERICANO

O ginseng americano (Panax quinquefolium) é uma planta perene da família Araliaceae, nativa do leste da América do Norte, cuja raiz tem sido usada há milhares 20 de anos na medicina tradicional, tendo um efeito revitalizante.

Nesta invenção, o termo refere-se a ginseng americano.

O ginseng americano utilizado na combinação da presente invenção pode ser tanto cultivado como selvagem, sendo usado de preferência ginseng americano cultivado.

De preferência, é usada a raiz de ginseng americano em pó. Esta raiz pode ser moída utilizando-se procedimentos que são conhecidos pelo especialista na arte, e está disponível comercialmente, por exemplo, pela empresa Kaiser Farms (Wisconsin, EUA).

Os autores do presente invento desenvolveram uma combinação compreendendo compostos de cromo trivalente. biotina e ginseng, que apresenta

7/21 surpreendentemente um efeito sinérgico na redução dos níveis de glicemia, em especial no nível de hemoglobina glicosilada, em pacientes com DM2.

Em uma forma de incorporação preferida do invento, a combinação compreende um composto de cromo trivalente, biotina e ginseng americano, em uma proporção correspondendo a urna relação de peso entre cromo trivalente equivalente:biotina:ginseng de aproximadamente 1:100:200000.

O termo aproximadamente, utilizado nesta relação, significa que ele inclui uma margem de variação de 20% acima ou abaixo do valor de cada referida relação, de preferência uma variação de 10%, e mais preferencialmente de 5%.

Isto significa que na relação anterior o peso de cromo trivalente equivalente está compreendido entre 0.8 e 1.2, de preferência entre 0,9 e 1,1, e ainda mais preferencialmente entre 0,95 e 1,05. O peso de biotina está compreendido entre 80 e 120, de preferência entre 90 e 110, e ainda mais preferencialmente entre 95 e 105. O peso de ginseng está compreendido entre 160000 e 240000. de preferência entre 180000 e 220000, e mais preferivelmente entre 190000 e 210000.

Outra forma de expressar a proporção entre os três componentes é que, aproximadamente, para uma parte de cromo trivalente, existem 100 partes de biotina e 200000 partes de ginseng; de preferência para cada 0,8 a 1,2 partes de cromo trivalente, preferivelmente entre 0,9 e 1,1, e ainda mais preferencialmente entre 0,95 e 1,05, existem entre 80 e 120 partes de biotina, de preferência entre 90 e 110, e ainda mais preferencialmente entre 95 e 105, e entre 160000 e 240000 partes de ginseng americano, de preferência entre 180000 e 220000, e mais preferivelmente entre 190000 e 210000.

Em uma outra forma de incorporação da invenção, a combinação é constituída essencialmente por um composto de cromo trivalente, biotina e ginseng americano, de preferência em uma proporção equivalente a uma relação de peso entre o cromo trivalente equivalente, biotina e ginseng de aproximadamente 1:100:200000, onde o termo aproximadamente tem o mesmo significado anteriormente definido.

COMPOSIÇÃO DIETÉTICA

Um outro objetivo da invenção é uma composição dietética compreendendo a combinação da invenção, e pelo menos um ingrediente alimentar adicional.

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Dentro do contexto da invenção, entende-se como urna composição dietética, que também pode ser chamada de nutricional ou alimentar, uma composição que deve ser consumida por via oral e que contém pelo menos um ingrediente alimentar juntamente com complementos dietéticos, tais como, por exemplo, vitaminas, minerais, ou 5 produtos botânicos, como aqueles incluídos na combinação da invenção: um composto de cromo trivalente, biotina, e ginseng americano.

De preferência, o tipo de composição dietética na qual a combinação da invenção pode ser incorporada é aquele usado para o controle e manutenção do peso das pessoas, e mais preferivelmente a composição dietética é indicada para perda de peso em 10 indivíduos com excesso de peso. Assim, o efeito terapêutico hipoglicêmico da combinação da invenção é vantajosamente adicionado ao efeito anti-obesidade da composição dietética.

No âmbito da presente invenção, os termos excesso de peso e obesidade são utilizados indistintamente, e ambos referem-se a um peso corporal considerado acima do ideal.

'5 O sobrepeso e a obesidade são geralmente quantificados de acordo com o chamado índice de Massa Corporal ou IMC, que é a relação entre o peso e a altura do indivíduo. Normalmente, um IMC compreendido entre 18,5 e 25 é considerado normal; entre 25-30 é considerado excesso de peso; e quando o IMC é superior a 30, é considerado obesidade.

Assim, qualquer composição dietética adequada para a manutenção e o controle do peso do corpo é adequada para incorporar a combinação da presente invenção.

Em uma forma de incorporação preferida, a combinação de cromo trivalente, biotina e ginseng americano é incorporada em composições dietéticas apropriadas para o controle e manutenção do peso corporal, com base na administração de proteínas com 25 alto valor biológico e na redução de carbo-hidratos e lípidios, como por exemplo as composições descritas na página da Internet http://www.pronokal.com, que fazem parte de uma dieta envolvendo a ingestão de uma quantidade normal de proteínas, e uma quantidade reduzida de lípidios e carbo-hidratos, conforme descrito nessa página.

Uma dieta que envolve a ingestão de uma quantidade normal de 30 proteínas é chamada de normoprotéica. Em geral, considera-se que uma dieta normoprotéica

9/21 envolve a ingestão de 0.8 a 1.5 g de proteínas por kg de peso corporal por dia, de preferência entre 0,8 e 1,2 g por dia.

A composição dietética da presente invenção pode ser apresentada sob a forma de sachês de uma única dose, que são transformados em um alimento a ser ingerido por meio da dispersão do seu conteúdo em água e, eventual mente, aquecendo-se essa dispersão; ou na forma de preparações prontas para serem consumidas, como por exemplo barras, bebidas, iogurtes, biscoitos ou pão.

Uma composição dietética preferida de acordo com a presente invenção compreende a combinação de um composto de cromo (III), biotina, ginseng americano, e proteína.

A proteína a ser incorporada na composição da invenção pode ser qualquer proteína adequada utilizada em composições nutricionais incluindo proteínas de origem animal, corno por exemplo proteína de leite, proteína de carne ou proteína de ovo, ou proteínas de origem vegetal, como por exemplo proteína de soja, proteína de ervilha, proteína de trigo, proteína de arroz, entre outras, e suas misturas.

De preferência, as misturas de proteínas, ou misturas de proteínas e aminoácidos, são utilizadas para obter uma proteína com um alto nível biológico. Entende-se como uma proteína de alto nível biológico aquela que tem a capacidade de prover substancialmente todos os aminoácidos necessários para o ser humano. Uma proteína de alto nível biológico é, por exemplo, a proteína de ovo, que é praticamente 100% assimilada pelo organismo humano.

Entre os aminoácidos apropriados para serem incorporados nas composições dietéticas da invenção estão, por exemplo, a L-valina. a L-treonina. a DLmetionina, a L-isoleucina. a L-leucina, a L-lisina. o L-triptofano e a L-fenilalanina. ou suas misturas.

De preferência, o teor de proteínas está compreendido entre 30% e 80% em peso, em relação ao peso total da composição seca, preferivelmente entre 40% e 70% em peso, e mais preferencialmente entre 45% e 55% em peso.

Em uma forma de incorporação preferida, a composição compreende também fibras dietéticas na dieta.

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A fibra dietética pode ser de qualquer origem adequada, incluindo tanto fibras solúveis como insolúveis, como por exemplo pectina, polidextrose, farelo de trigo, farelo de aveia, entre outros, e suas misturas.

De preferência, o teor de fibra dietética está compreendido entre 0,5% e 25% em peso, em relação ao peso total da composição, de preferência entre 2% e 15% em peso, e mais preferivelmente entre 4% e 10% em peso.

Além disso, a composição da invenção pode conter outros extratos de plantas, nutrientes, tais como aminoácidos. vitaminas e minerais, assim como outros aditivos usuais na indústria alimentar, tais como agentes espessantes, aromatizantes, adoçantes, corantes, agentes anti-aglomerantes, agentes emulsionantes, e estabilizadores, que são bem conhecidos pelos peritos na arte.

Os aromatizantes adequados para serem utilizados na presente invenção incluem os aromas de frutas como banana, laranja, pêssego, abacaxi ou framboesa; e baunilha, canela, cacau, chocolate, café, entre outros.

Alguns adoçantes adequados para serem utilizados na composição dietética da presente invenção são, por exemplo, sucralose, acessulfame K. alitame, aspartame, ciclamato, lactitol, neo-hesperidina DC, maltitol, sacarina, esteviosida, taumatina, entre outros, ou suas combinações.

Entre as substâncias anti-aglomerantes adequadas para serem utilizadas nos suplementos alimentares da presente invenção estão, por exemplo, o carbonato de sódio, o carbonato de potássio, o carbonato de amônio, o carbonato de magnésio, o óxido de silicone, entre outros, e suas misturas.

Como estabilizadores, podem ser utilizados por exemplo o fosfato de potássio, o citrato de sódio, entre outros.

Entre os aditivos corantes adequados para as composições alimentares da presente invenção estão, por exemplo, a curcumina, a lactoflavina, o fosfato de lactoflavina, a cochonilha vermelha, o vermelho de beterraba, carotenos, ou páprica.

Entre os agentes espessantes adequados para serem utilizados nas composições dietéticas da presente invenção estão, por exemplo, a goma arábica, a goma de tragacanto, a goma de alfarroba, a goma de guar, a goma xantana, a pectina, o amido, o ágar, o ácido algínico, o alginato, a carragenina, e sua misturas.

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Entre os emulsionantes adequados para a presente invenção está, por exemplo, a lecitina de soja.

Um outro objetivo da invenção é prover um sachê de uma única dose compreendendo a composição dietética da invenção na forma de pó.

No contexto da invenção, entende-se como “em pó” uma composição que está substancialmente na forma multi-particulada, por exemplo, como um pó ou um granulado.

O conteúdo de um sachê de dose única é utilizado para a preparação de alimentos, geralmente por dispersão da composição dietética em água à temperatura ambiente e, eventualmente, pelo aquecimento da dispersão.

Em uma forma de incorporação preferida, as composições dietéticas que formam parte do invento são apresentadas sob a forma de sachês de dose única que contêm entre 10 g e 35 g da composição, isto é, contêm entre 3 g e 28 g de proteína; de preferência os sachês contêm entre 20 g e 30 g de composição, o que corresponde a 6 g a 24 g de proteína; e mais preferivelmente entre 21 g e 26 g de composição, o que corresponde a 6,3 g a 20,8 g de proteína por sachê de dose única.

Em uma forma de incorporação ainda mais preferida, os sachês de dose única contêm entre 21 g e 26 g de composição dietética, correspondendo a 10 g e 15 g de proteína.

Cada sachê de dose única contém também a composição do invento, de modo que cada um deles inclui entre 0,5 pg e 12 pg de cromo trivalente, de preferência entre I qg e 10 pg. e mais preferivelmente entre 2 pg e 5 pg; entre 0,1 mg e 2 mg de biotina, de preferência entre 0,2 mg e 1 mg, e mais preferivelmente entre 0,3 mg e 0,5 mg; e entre 0,2 g e 2 g de ginseng americano, de preferência entre 0,5 g e 1,5 g, e mais preferencialmente entre 0,7 g e 0,9 g.

E particularmente preferível um sachê de dose única compreendendo 21 g de composição dietética. incluindo entre 10 g e 15 g de proteína, com a combinação sinérgica da invenção incluindo 20 pg de hexa-hidrato de cloreto de cromo trivalente, equivalente a 3,9 pg de cromo trivalente, 0,4 mg de biotina e 800 mg de ginseng americano.

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É também preferível um sachê de dose única compreendendo 26 g de composição dietética, incluindo entre 10 g e 15 g de proteína, com a combinação sinérgica da invenção incluindo 20 pg de hexa-hidrato de cloreto de cromo trivalente, equivalente a 3,9 pg de cromo trivalente, 0,4 mg de biotina e 800 mg de ginseng americano.

Tipicamente, os sachês de dose única que compreendem a composição dietética da invenção são administrados em uma quantidade compreendida entre 1 e 6, diariamente, de preferência entre 2 e 5 sachês administrados diariamente.

Geralmente, a ingestão desta composição é acompanhada pela ingestão de vegetais, como por exemplo acelga, aipo, agrião, borragem, brócolis, abobrinha, cogumelos, couve-flor, chicória, espinafre, alface, pepino, pimentão verde; complementos minerais como cloreto de sódio, bicarbonato de potássio, óxido de magnésio e carbonato de cálcio, a fim de obter um suprimento equilibrado de sódio, potássio, magnésio e cálcio; e vitaminas.

Os sachês de dose única pode ser compostos por uma camada externa de papel, uma camada intermediária de alumínio, e uma camada interna de polietileno ou de polietilenos modificados. Estes sachês podem ser preparados por procedimentos disponíveis conhecidos pelos peritos na arte.

A composição dietética da invenção também pode ser apresentada sob a forma de preparações prontas para serem consumidas, como por exemplo barras tendo um peso geralmente compreendido entre 30 g e 50 g, bebidas com um volume geralmente compreendido entre 200 ml e 300 ml, iogurtes tendo um peso compreendido entre 100 e 150 g, ou pão com um peso compreendido entre 25 g e 50 g por porção. O teor em proteína nessas preparações prontas para serem consumidas está compreendido entre 10 g e 15 g.

E ainda um objetivo da presente invenção o uso da combinação de um composto de cromo trivalente, biotina e ginseng americano para a preparação de uma composição dietética.

As composições dietéticas da invenção na forma de pó podem ser preparadas seguindo os procedimentos convencionais da indústria alimentar, os quais são conhecidos pelos peritos na arte, como por exemplo por crivagem e mistura dos componentes sólidos para a obtenção de uma mistura homogênea. No caso da incorporação de componentes

13/21 líquidos, eles são dosados em relação aos outros componentes sólidos para que, no final, seja obtida uma mistura sólida. As preparações prontas para serem consumidas, tais como barras, bebidas, iogurtes ou pão, são preparadas usando procedimentos conhecidos pelos peritos na arte.

COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA

E ainda um objetivo da presente invenção prover uma composição farmacêutica compreendendo a combinação de um composto de cromo trivalente, biotina e ginseng americano, e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável adicional.

Esta composição farmacêutica é utilizada para a redução da hiperglicemia, e é apropriada para o tratamento de diabetes mellitus tipo 2.

A administração combinada dessa composição farmacêutica com uma composição dietética adequada para o controle e a manutenção do peso corporal, com base na administração de proteínas de elevado valor biológico, e na redução de carbo-hidratos e lípidios como os descritos anteriormente, é útil para o tratamento de diabetes mellitus tipo 2 e para promover a redução de peso em pacientes que também sofrem de obesidade.

A composição farmacêutica pode ser na forma de pó ou de granulado para suspensão oral, tabletes, cápsulas de gelatina dura, ou xarope. Preferencialmente, a composição farmacêutica está na forma de pó ou de granulado para suspensão oral.

Em uma forma de incorporação preferida, a composição farmacêutica que é parte desta invenção está na forma de um sachê de uma única dose.

A composição farmacêutica pode ser preparada utilizando métodos bem conhecidos pelos peritos na arte, como os descritos nos manuais de tecnologia farmacêutica, por exemplo, no livro Remington - The Science and Practice of Pharmacy” (“A ciência e a prática de farmácia”), 20a. Edição, Lippincott, Williams & Wilkins, Filadélfia, 2000 [ISBN: 0-683-306472],

Entre os excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados para serem incluídos na composição farmacêutica estão agentes anti-aglomerantes como a silica coloidal anidra, o fosfato de cálcio tribásico, o trissilicato de magnésio, talco; diluentes como a lactose, o fosfato de cálcio, o sulfato de cálcio, a carboximetilcelulose de cálcio, a celulose microcristalina ou em pó, o acetato de celulose, os dextratos, a dextrina. a dextrose, a frutose,

14/21 o palmito-estearato de glicerila, o caulino, o lactitol, o carbonato de magnésio, o óxido de magnésio, o maltitol, a maltodextrina. a maltose, os polimetacrilatos, o amido prégelatinizado, o cloreto de sódio, o amido, a sacarose; lubrificantes como o estearato de magnésio, o estearato de cálcio, o palmito-estearato de glicerila, o óxido de magnésio, o 5 benzoato de sódio, o sulfato de sódio laurila. o fumarato de sódio estearila. o ácido esteárico, talco, o beenato de glicerila; agentes de suspensão como a goma de xantana, a goma de guar, o ácido algínico, a bentonita, os carbômeros, o sódio ou carboximetilcelulose de cálcio, a hidroxietilcelulose, a hidroxipropilcelulose, a hidroxipropilmetilcelulose, o alginato de hidroxipropila, a celulose microcristalina ou em pó, a silica coloidal anidra, a dextrina, as 10 gelatinas, o caulino, o silicato de alumínio e magnésio, o maltitol, a povidona, os ésteres de sorbitano, o tragacanto; agentes aglutinantes como o trissilicato de magnésio, a celulose, o amido, talco, a polivinilpirrolidona, o fosfato de cálcio tribásico; agentes dispersantes como a hidroxipropilcelulose de baixo grau de substituição, os poloxâmeros, os ésteres de sorbitano; adoçantes como o aspartame, o manitol, a sacarina de sódio, o sorbitol, o ciclamato de sódio, a 15 sacarose, a dextrose, a frutose, a glicose, a inulina, a isomaltose, o lactitol, a maltose, o maltol, o manitol, a sucralose, a trealose, o xilitol, a taumatina; agentes aromatizantes e/ou suas misturas.

As características físico-químicas dos excipientes, bem como os nomes dos produtos comerciais sob os quais são comercializados, podem ser encontrados no livro de 20 R.C. Rowe et al., 'Handbook of Pharmaceutical Excipients (Manual de excipientes farmacêuticos”), 4a. Edição, Pharmaceutical Press, Londres, 2003 [ISBN: 0-85369-472-9],

A composição farmacêutica compreende, como ingredientes ativos, entre 0,5 pg e 12 pg de cromo trivalente, mais preferivelmente entre 1 pg e 10 pg, e mais preferivelmente entre 2 pg e 5 pg; entre 0,1 mg e 2 mg de biotina, mais preferivelmente entre 25 0,2 mg e 1 mg, e mais preferivelmente entre 0,3 mg e 0,5 mg; e entre 0,2 g e 2 g de ginseng americano, mais preferencialmente entre 0,5 g e 1,5 g, e ainda mais preferivelmente entre 0,7 g e 0,9 g.

Em uma forma de incorporação preferida, a composição farmacêutica contém como ingredientes ativos 20 pg de hexa-hidrato de cloreto de cromo, equivalente a 3,9 30 pg de cromo trivalente, 0,4 mg de biotina e 800 mg de ginseng americano.

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ENSAIO DE EFICÁCIA

Os métodos mais utilizados até então para o diagnóstico e monitoramento do diabetes são, por um lado, a determinação da glicemia no plasma em jejum, abreviada como FPG ('Fasting Plasma Glucose), e de outro lado o teste oral de tolerância à glicose, conhecido pela sigla OGTT (Oral Glucose Tolerance Test). No entanto, existem outros indicadores de hiperglicemia indiretos, como por exemplo a percentagem de hemoglobina glicosilada A1C (HbAlC), que nos últimos anos está sendo considerada como um melhor indicador da afetação do diabetes, conforme é concluído, por exemplo, no artigo International Expert Committee Report on the Role of the A1C Assay in the Diagnosis of Diabetes (“Relatório do comitê internacional de especialistas sobre o papel do ensaio de A1C no diagnóstico de diabetes”), Diabetes Care, 2009, 32(7), 1327-1334. Valores de níveis de HbAlC superiores a 7% são considerados como indicativos de DM2.

Na presente invenção o marcador de HbAlC é utilizado para avaliar a eficácia da combinação da presente invenção para o tratamento de diabetes.

A eficácia da combinação da invenção para o tratamento do DM2 associado com obesidade foi determinada em um ensaio in vivo com pessoas diagnosticadas com DM2, que não eram dependentes de insulina, e todas eles com um índice de Massa Corporal (1MC) superior a 30, e às quais diferentes composições dietéticas foram administradas durante um mês, como se segue:

a) Paciente 1: Dieta com a composição do Exemplo Preparativo I, que não inclui a combinação da invenção.

b) Paciente 2: Dieta com a composição do Exemplo 1, que inclui a combinação da invenção com cromo trivalente, biotina e ginseng americano.

c) Paciente 3: Dieta com a composição do Exemplo Preparativo 2, que inclui uma combinação de cromo trivalente e biotina.

d) Paciente 4: Dieta com a composição do Exemplo Preparativo 3, que inclui o ginseng americano.

Na Tabela I são mostrados os resultados do ensaio, em relação aos ingredientes ativos incluídos na composição.

TABELA I

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Composição	Paciente	% de diminuição de HbAlC
Sem ingredientes ativos	1	4
Ginseng americano	4	7
Cromo trivalente + Biotina	3	17
Cromo trivalente + Biotina + Ginseng americano	2	39

Surpreendentemente, um efeito sinérgico considerável foi observado com a combinação de cromo trivalente, biotina e ginseng americano, com uma redução de 39% da percentagem de HbAlC, em comparação com a redução de 17% que foi obtida quando a combinação foi formada por cromo trivalente e biotina. e em comparação com a redução de 7% correspondente a uma composição que apenas incluía ginseng americano, e contra a redução de 4% que foi obtida pela administração de uma composição dietética que não continha nenhum dos ingredientes ativos da combinação da invenção.

A redução do nível de hemoglobina glicosilada (HbAlC) atingido no Paciente 2 é superior ao valor esperado a partir de um simples efeito aditivo dos efeitos do cromo trivalente, da biotina e do ginseng americano, de acordo com os dados obtidos para os pacientes 3 e 4, respectivamente.

Portanto, é um objetivo adicional da invenção a utilização de uma combinação para a preparação de um medicamento para o tratamento de diabetes mellitus tipo 2, ou seja, é um objetivo da presente invenção a combinação de um composto de cromo trivalente, biotina e ginseng americano para uso no tratamento de diabetes mellitus tipo 2.

Além disso, em todos os casos também foi observada uma perda de peso considerável.

E ainda um objetivo da invenção a utilização da composição dietética para promover a perda de peso.

Um outro objetivo da invenção é a utilização da composição dietética para a preparação de um medicamento para o tratamento de diabetes mellitus tipo 2, ou seja, é um objetivo da invenção prover uma composição dietética que compreende a combinação de um composto de cromo trivalente, biotina e ginseng americano para uso no tratamento de diabetes mellitus tipo 2.

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Os exemplos seguintes destinam-se a ilustrar a invenção, mas não a limitá-la.

EXEMPLOS

EXEMPLO PREPARATIVO 1: PREPARAÇÃO DE UMA COMPOSIÇÃO DIETÉT1CA.

Em um misturador equipado com um agitador para mistura de sólidos, foram adicionados 73 kg de proteínas de leite, 19 kg de pó de cacau, 5 kg de agentes espessantes (goma de xantana, goma de guar e alginato de sódio) e 3 kg de agentes aromatizantes e adoçantes (sucralose e potássio acessulfame), misturando-se até formar uma mistura homogênea.

Todos os ingredientes foram peneirados através de uma peneira de 3 milímetros antes da sua incorporação no misturador.

A mistura de pó obtida foi embalada em sachês individuais, contendo 25 g por sachê.

A dispersão do conteúdo do sachê em água na temperatura ambiente, seguida por aquecimento da dispersão obtida, provê uma bebida de chocolate quente com elevado teor de proteína.

Do mesmo modo, podem ser obtidas composições dietéticas de vários sabores, como por exemplo de coco, morango, toranja, sopa de tomate, cremes vegetais, baseadas em omeletes, entre outras.

EXEMPLO PREPARATIVO 2: PREPARAÇÃO DE UMA COMPOSIÇÃO DIETÉT1CA CONTENDO UMA COMBINAÇÃO DE CLORETO DE CROMO (III) E BIOTINA.

A combinação foi preparada da mesma forma como no Exemplo Preparativo 1, incorporando-se à mistura 1,6 g de biotina e 80 mg de hexa-hidrato de cloreto de cromo trivalente.

A mistura obtida foi embalada em sachês individuais, contendo 25 g por sachê.

Assim, cada sachê continha 0,4 mg de biotina e 20 μg de hexa-hidrato de cloreto de cromo trivalente, equivalente a 3,9 μg de cromo trivalente.

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EXEMPLO PREPARATIVO 3: PREPARAÇÃO DE UMA COMPOSIÇÃO DIETÉTICA CONTENDO GINSENG AMERICANO.

A combinação foi preparada de acordo com o mesmo procedimento seguido no Exemplo Preparativo 1, colocando-se adicionalmente na mistura 3,2 kg de ginseng americano.

A mistura resultante foi embalada em sachês individuais, contendo 25,8 g por sachê.

Assim, cada sachê continha 800 mg de ginseng americano.

EXEMPLO 1: PREPARAÇÃO DE UMA COMPOSIÇÃO CONTENDO UMA COMBINAÇÃO DE CLORETO DE CROMO (Ill), BIOTINA E GINSENG AMERICANO

A combinação foi preparada de acordo com um procedimento análogo ao utilizado no Exemplo Preparativo I, mas adicionalmente foram incorporados à mistura 3,2 kg de ginseng americano, 1,65 g de biotina e 82 mg de hexa-hidrato de cloreto de cromo trivalente.

A mistura obtida foi embalada em sachês individuais, contendo 25,8 g por sachê.

Assim, cada sachê continha: 0,4 mg de biotina, 20 μg de hexa-hidrato de cloreto de cromo trivalente, equivalente a 3,9 pg de cromo trivalente, e 800 mg de ginseng americano.

EXEMPLO 2: ESTUDO DE EFICÁCIA

Para a realização do estudo de eficácia da combinação da invenção, foram recrutados quatro pacientes entre 30 e 65 anos, com diagnóstico de diabetes mellitus tipo 2 com menos de 10 anos de evolução, não dependentes de insulina, e todos eles com um índice de Massa Corporal (1MC) superior a 30. A duração do estudo foi de um mês, durante o qual os pacientes seguiram uma dieta baseada em composições dietéticas do Exemplo 1 e dos Exemplos Preparativos 1,2 e 3, consistindo na tomada de 5 sachês diariamente, eventualmente complementada com vegetais, minerais e vitaminas de acordo com o seguinte padrão:

- Café da manhã: 1 sachê com a composição dietética do exemplo correspondente, complementado com 1 g de cloreto de sódio, 0,6 g de bicarbonato de potássio,

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0,3 g de óxido de magnésio, e uma cápsula com vitaminas e minerais com a seguinte composição: 800 pg de vitamina A, 60 mg de vitamina C. 5 pg de vitamina D3, 10 mg de vitamina E, 1,4 mg de vitamina Bl, 1,6 mg de vitamina B2, 18 mg de niacina, 2 mg de vitamina B6, 200 pg de ácido fólico, 1 pg de vitamina Bl2, 6 mg de ácido pantotênico, 14 mg de ferro, 50 p9 de selênio, 150 pg de iodo, 15 mg de zinco, 3,5 mg de magnésio e 150 pg de molibdênio.

- Meio da manhã: 1 sachê com a composição dietética do exemplo correspondente, complementado com 0,625 g de carbonato de cálcio.

- Almoço: 1 sachê com a composição dietética do exemplo correspondente, complementado com livre consumo de vegetais com baixo teor de carbohidratos (por exemplo, acelga, aipo, agrião, borragem, brócolis, abobrinha, cogumelos, couveflor, chicória, espinafre, alface, pepino ou pimentão verde), I g de cloreto de sódio, e 1,2 g de bicarbonate de potássio.

- Tarde: um sachê com a composição dietética do exemplo correspondente, e 0,625 g de carbonato de cálcio.

- Jantar: 1 sachê com a composição dietética do exemplo correspondente, complementada com livre consumo de vegetais com baixo teor de carbohidratos (por exemplo, acelga, aipo, agrião, borragem, brócolis, abobrinha, cogumelos, couveflor, chicória, espinafre, alface, pepino ou pimentão verde), 1 g de cloreto de sódio, 1,2 g de bicarbonate de potássio, e 0,3 g de óxido de magnésio.

- Lanche: 1 sachê com a composição dietética do exemplo correspondente.

Os pacientes consumiram pelo menos 2 litros de água por dia, de preferência pura, podendo ser também na forma de café 100% natural, infusões sem açúcar, chá branco e chá preto.

Além disso, os pacientes consumiram diariamente 1 colher de sopa de azeite de oliva extra-virgem.

Um controle foi realizado medindo-se o peso, o IMC, a gordura visceral e a hemoglobina glicosilada (HbAlC), antes do início do estudo (Início) e na sua conclusão (Fim). Para comparar a eficácia no controle da hiperglicemia dos quatro

20/21 tratamentos, a % de redução do índice de HbAlC foi utilizada, calculada para cada paciente de acordo com a seguinte fórmula:

(HbA 1 Cinicio - HbA 1CFi_m) x 100/HbA 1C|_nj_CI0

Os resultados obtidos são apresentados na Tabela II.

TABELA II

Paciente	1	3	4	2
Composição	Exemplo Preparativo 1	Exemplo Preparativo 2	Exemplo Preparativo 3	Exemplo 1
	Início	Fim	Inicio	Fim	Início	Fim	Início	Fim
Peso (kg)	79,5	71,5	98,3	90,2	83,1	74,3	124,1	109,7
IMC	30,3	27,2	31,4	28,8	32,1	28,7	37,1	32,8
Peso visceral (kg)	13	10	16	13	12	9	17	14
HbAlC(%)	7,3	7,0	7,2	6,0	7,2	6,7	10,7	6,5
% de redução de HbAlC	4	17	7	39

Os pacientes foram submetidos às seguintes dietas:

b) Paciente 2: Dieta com a composição do Exemplo 1, que inclui a combinação da invenção.

c) Paciente 3: A dieta com a composição do Exemplo Preparativo 2, que inclui uma combinação de cromo trivalente e biotina.

Na Tabela 111, os resultados obtidos estão indicados com relação aos 15 ingredientes ativos incluídos na composição.

TABELA III

Composição	% de redução de HbAlC	Diminuição de peso (kg)
Sem ingredientes ativos	4	8,0

21/21

Composição	% de redução de HbAlC	Diminuição de peso (kg)
Ginseng americano	7	8.8
Cromo trivalente + biotina	17	8,1
Cromo trivalente + biotina + ginseng americano	39	14,4

Um efeito sinérgico considerável foi observado com a combinação de cromo trivalente, biotina e ginseng americano (Paciente 2, tratado com o complemento do Exemplo 1), de acordo com a taxa de 39% de redução de HbAlC versus 17% do Paciente 3, que tomou a combinação de cromo trivalente e biotina, e em comparação com a redução de 5 7% do Paciente 4, que tomou o complemento dietético intensificado apenas com ginseng. A taxa de redução de hemoglobina glicosilada (HbAlC) obtida no Paciente 2 é maior do que o valor que teria sido esperado no caso de haver um simples efeito aditivo dos efeitos do cromo trivalente, da biotina e do ginseng americano, de acordo com os dados obtidos para os Pacientes 3 e 4, respectivamente.

A redução de peso também foi observada em todos os pacientes, causada pela utilização da composição dietética da invenção, concebida para obtenção de redução de peso. A diminuição do peso absoluto é maior no Paciente 2, uma vez que seu peso inicial

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. COMBINAÇÃO DE INGREDIENTES ATIVOS, caracterizada pelo fato de compreender:

a) um composto de cromo trivalente;

b) biotina; e

c) raiz de ginseng americano.

2/2

2. COMBINAÇÃO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a proporção expressa do cromo trivalente equivalente é de 0,8 a 1,2 partes em peso, da biotina é de 80 a 120 partes em peso e da raiz de ginseng americano é de 160.000 a 240.000 partes em peso.

3. COMBINAÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que o composto de cromo trivalente é selecionado a partir do grupo que consiste de: cloreto de cromo (III), hexa-hidrato de cloreto de cromo (III), picolinato de cromo (III), nicotinato de cromo (III), acetato de cromo (III), aspartato de cromo (III), ou suas combinações.

4. COMPOSIÇÃO DIETÉTICA, caracterizada por compreender a combinação descrita em qualquer uma das reivindicações 1,2 ou 3 e pelo menos um ingrediente alimentar adicional.

5. COMPOSIÇÃO DIETÉTICA, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que compreende proteína.

6. COMPOSIÇÃO DIETÉTICA, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que a proteína é selecionada a partir do grupo que consiste em proteína do leite, proteína de carne, proteína de ovo, proteína de soja, proteína de ervilha, proteína de trigo, proteína de arroz, e suas misturas.

7. COMPOSIÇÃO DIETÉTICA, de acordo com qualquer uma das reivindicações 4, 5 ou 6, caracterizada pelo fato de compreender fibra dietética.

8. SACHÊ DE DOSE ÚNICA, caracterizado pelo fato de que compreende a composição definida em qualquer uma das reivindicações 4, 5, 6 ou 7 na forma de pó.

Petição 870190090630, de 12/09/2019, pág. 9/12

9. SACHÊ DE DOSE ÚNICA, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato do sachê conter entre 10g e 35g da composição definida nas reivindicações 4, 5, 6 ou 7.

10. SACHÊ DE DOSE ÚNICA, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 ou 9, caracterizado pelo fato do sachê compreender entre 3 g e 28 g de proteína.

11. SACHÊ DE DOSE ÚNICA, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8, 9 ou 10, caracterizado pelo fato de compreender 26 g da composição dietética definida em qualquer uma das reivindicações 4, 5, 6 ou 7 e compreender 20 pg de hexa-hidrato de cloreto de cromo trivalente, 0,4 mg de biotina e 800 mg de raiz de ginseng americano.

12. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada pelo fato de compreender a combinação definida em qualquer uma das reivindicações 1, 2 ou 3 e pelo menos um excipiente adicional farmaceuticamente aceitável.

13. COMBINAÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1,2 ou 3, caracterizada por ser usada para o tratamento de diabetes mellitus tipo 2.

14. COMPOSIÇÃO DIETÉTICA, de acordo com qualquer uma das reivindicações 4, 5, 6 ou 7, caracterizada por ser usada para o tratamento de diabetes mellitus tipo 2. 15. COMPOSIÇÃO DIETÉTICA, de acordo com qualquer uma das

reivindicações 4, 5, 6 ou 7, caracterizada por ser usada para promover a perda de peso.