BR112013009407B1 - METHOD FOR THE MANUFACTURING OF NALTREXONE - Google Patents
METHOD FOR THE MANUFACTURING OF NALTREXONE Download PDFInfo
- Publication number
- BR112013009407B1 BR112013009407B1 BR112013009407-9A BR112013009407A BR112013009407B1 BR 112013009407 B1 BR112013009407 B1 BR 112013009407B1 BR 112013009407 A BR112013009407 A BR 112013009407A BR 112013009407 B1 BR112013009407 B1 BR 112013009407B1
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- process according
- naltrexone
- noroxymorphone
- mixture
- nalmefene
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
- C07D489/06—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with a hetero atom directly attached in position 14
- C07D489/08—Oxygen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
Abstract
método para a fabricação de naltrexona. a presente invenção refere-se a um processo melhorado para produzir naltrexona [17-(ciclopropilmetil)-4,5(alfa)-epóxi-3,14-diidróxi-mofinan-6-ona] a partir de noroximorfona [4,5-(alfa)-epóxi-3,14-diidróxi-morfinan-6-ona] pela alquilação com um haleto de ciclopropilmetila.method for manufacturing naltrexone. The present invention relates to an improved process for producing naltrexone [17-(cyclopropylmethyl)-4,5(alpha)-epoxy-3,14-dihydroxy-mofinan-6-one] from noroxymorphone [4,5- (alpha)-epoxy-3,14-dihydroxy-morphinan-6-one] by alkylation with a cyclopropylmethyl halide.
Description
A presente invenção refere-se a um processo melhorado para produzir naltrexona [17-(ciclopropilmetil)-4,5a-epóxi-3,14-diidróxi-morfinan-6-ona] a partir de noroximorfona [4,5- a-epóxi-3,14-diidróxi-morfinan-6-ona] pela alquilação com um haleto de ciclopropilmetila.The present invention relates to an improved process for producing naltrexone [17-(cyclopropylmethyl)-4,5a-epoxy-3,14-dihydroxy-morphinan-6-one] from noroxymorphone [4,5a-epoxy -3,14-dihydroxy-morphinan-6-one] by alkylation with a cyclopropylmethyl halide.
Nalmefeno é um antagonista de receptor de opióide conhecido que pode inibir efeitos farmacológicos tanto de agonistas de opióide administrados quanto agonistas endógenos derivados do sistema de opióide. A utilidade clínica de nalmefeno como antagonista vem da sua capacidade para reverter prontamente (e seletivamente) os efeitos destes agonistas de opióide, incluindo as depressões frequentemente observadas no sistema nervoso central e no sistema respiratório.Nalmefene is a known opioid receptor antagonist that can inhibit pharmacological effects of both administered opioid agonists and endogenous agonists derived from the opioid system. The clinical utility of nalmefene as an antagonist comes from its ability to readily (and selectively) reverse the effects of these opioid agonists, including the depressions often seen in the central nervous system and the respiratory system.
Nalmefeno foi primariamente desenvolvido como o sal de cloridreto para o uso no controle de dependência de álcool, onde o mesmo tem mostrado bom efeito nas doses de 10 a 40 mg tomados quando o paciente experiencia um desejo por álcool (Karhuvaara et al., Alcohol. Clin. Exp. Res., (2007), Vol. 31 No. 7. pp 1179-1187). Adicionalmente, nalmefeno também foi investigado para o tratamento de outros vícios tais como impulso por apostas patológico e vício de fazer compras. No teste do medicamento nestes programas de desenvolvimento, nalmefeno foi usado, por exemplo, na forma de uma solução parenteral (Revex®)Nalmefene was primarily developed as the hydrochloride salt for use in the control of alcohol dependence, where it has shown good effect at doses of 10 to 40 mg taken when the patient experiences a craving for alcohol (Karhuvaara et al., Alcohol. Clin. Exp. Res., (2007), Vol. 31 No. 7. pp 1179-1187). Additionally, nalmefene has also been investigated for the treatment of other addictions such as pathological gambling impulse and shopping addiction. In drug testing in these development programs, nalmefene was used, for example, in the form of a parenteral solution (Revex®)
Nalmefeno é um derivado de opiato bastante similar em estrutura ao antagonista de opiato naltrexona. As vantagens do nalmefeno comparadas com naltrexona incluem meia- vida mais longa, maior biodisponibilidade oral e nenhuma toxicidade hepática observada.Nalmefene is an opiate derivative that is very similar in structure to the opiate antagonist naltrexone. The advantages of nalmefene compared to naltrexone include longer half-life, greater oral bioavailability, and no observed liver toxicity.
Nalmefeno pode ser produzido a partir de naltrexona pela reação de Wittig. Os métodos para a preparação de nalmefeno a partir de naltrexona pela reação de Wittig foram descritos por Hanh et al., (J. Med. Chem., 18, 259-262 (1975), Mallinckrodt (US 4.751.307), Meltzner et al., (Patente US No. 4.535.157) e por H. Lundbeck (WO 2010/136039). Pelo uso dos métodos mencionados acima, a base livre de nalmefeno é obtida, que subsequentemente pode ser convertida no sal de cloridreto pelo uso de métodos convencionais.Nalmefene can be produced from naltrexone by the Wittig reaction. Methods for the preparation of nalmefene from naltrexone by the Wittig reaction have been described by Hanh et al., (J. Med. Chem., 18, 259-262 (1975), Mallinckrodt (US 4,751,307), Meltzner et al., al., (US Patent No. 4,535,157) and by H. Lundbeck (WO 2010/136039) By using the methods mentioned above, nalmefene free base is obtained, which subsequently can be converted to the hydrochloride salt by use of conventional methods.
Naltrexona pode ser produzida a partir de noroximorfona pelos vários métodos de alquilação diretos e indiretos. Um método é pela alquilação direta de noroximorfona com brometo de ciclopropilmetila. Este processo foi divulgado em termos gerais por Rice na WO 91/05768.Naltrexone can be produced from noroxymorphone by various direct and indirect alkylation methods. One method is by direct alkylation of noroxymorphone with cyclopropylmethyl bromide. This process was disclosed in general terms by Rice in WO 91/05768.
Sanofi-Avensis (WO 2008/034973) descreve um processo para a obtenção de naltrexona em 88,6 % de rendimento pela reação de cloridreto de noroximorfona com brometo de ciclopropilmetila em dimetilacetamida na presença de hidrogeno carbonato de sódio. Cilag (WO 2008/138605) descreve a N-alquilação de noroximorfona com brometo de ciclopropilmetila em N-metilpirrolidona na presença de hidrogeno carbonato de sódio. Mallinckrodt (WO 2010/039209) descreve a N-alquilação de noroximorfona com brometo de ciclopropilmetila na presença de um solvente prótico. Os exemplos específicos na WO 2010/039209 descrevem a adição de água, isopropanol ou etanol como o solvente prótico.Sanofi-Avensis (WO 2008/034973) describes a process for obtaining naltrexone in 88.6% yield by the reaction of noroxymorphone hydrochloride with cyclopropylmethyl bromide in dimethylacetamide in the presence of sodium hydrogen carbonate. Cilag (WO 2008/138605) describes the N-alkylation of noroxymorphone with cyclopropylmethyl bromide to N-methylpyrrolidone in the presence of sodium hydrogen carbonate. Mallinckrodt (WO 2010/039209) describes the N-alkylation of noroxymorphone with cyclopropylmethyl bromide in the presence of a protic solvent. Specific examples in WO 2010/039209 describe the addition of water, isopropanol or ethanol as the protic solvent.
Existe uma necessidade dentro do campo para melhorar o método de produzir naltrexona altamente pura e/ou para descobrir processos alternativo para produzir naltrexona. Em particular, existe uma necessidade quanto a um método que é facilmente aplicável em escala industrial.There is a need within the field to improve the method of producing highly pure naltrexone and/or to discover alternative processes to produce naltrexone. In particular, there is a need for a method that is easily applicable on an industrial scale.
A presente invenção diz respeito a um processo melhorado para produzir naltrexona [17-(ciclopropilmetil)-4,5a-epóxi-3,14-diidróxi-morfinan-6-ona] a partir de noroximorfona [4,5- a-epóxi-3,14-diidróxi-morfinan-6-ona] pela alquilação de noroximorfona com um haleto de ciclopropilmetila em N-etil-2-pirrolidona como representado no esquema 1 abaixo.
X é escolhido de Br, Cl e IX is chosen from Br, Cl and I
Em uma forma de realização, a naltrexona obtida do processo da invenção é processado ainda por exemplo pela reação de Wittig para nalmefeno.In one embodiment, the naltrexone obtained from the process of the invention is further processed for example by the Wittig reaction for nalmefene.
Em uma forma de realização, a invenção diz respeito a um processo para a fabricação de nalmefeno que compreende as etapas, i) fabricação de naltrexona por um processo da invenção, ii) processamento adicional da naltrexona obtida de i) para nalmefeno opcionalmente pela reação de Witting.In one embodiment, the invention concerns a process for the manufacture of nalmefene which comprises the steps, i) manufacture of naltrexone by a process of the invention, ii) further processing of the naltrexone obtained from i) to nalmefene optionally by the reaction of Witting.
Em uma forma de realização, a invenção diz respeito à naltrexona diretamente obtidapor um processo da invenção.In one embodiment, the invention concerns naltrexone directly obtained by a process of the invention.
Em uma forma de realização, a invenção diz respeito ao nalmefeno obtido a partir da naltrexona, em que a dita naltrexona é diretamente obtida pelo processo da invenção.In one embodiment, the invention concerns nalmefene obtained from naltrexone, wherein said naltrexone is directly obtained by the process of the invention.
Em uma forma de realização, a invenção diz respeito a uma composição farmacêutica que compreende o nalmefeno obtido a partir da naltrexona, em que a dita naltrexona é diretamente obtida pelo processo da invenção.In one embodiment, the invention concerns a pharmaceutical composition comprising nalmefene obtained from naltrexone, wherein said naltrexone is directly obtained by the process of the invention.
Por toda a descrição, os termos “naltrexona” e “nalmefeno” são intencionados a incluir qualquer uma das formas dos compostos, tais como a base livre e os sais farmaceuticamente aceitáveis. A base livre e os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem as formas anidras e formas solvatadas tais como hidratos. As formas anidras e os solvatos incluem as formas amorfa e cristalina. Em uma forma de realização particular a naltrexona está na forma da base livre. Em uma forma de realização particular nalmefeno está na forma do cloridreto.Throughout the description, the terms "naltrexone" and "nalmefene" are intended to include any of the forms of the compounds, such as the free base and pharmaceutically acceptable salts. The free base and pharmaceutically acceptable salts include anhydrous forms and solvated forms such as hydrates. Anhydrous forms and solvates include amorphous and crystalline forms. In a particular embodiment naltrexone is in the form of the free base. In a particular embodiment nalmefene is in the form of the hydrochloride.
No presente contexto, os exemplos de “haletos de ciclopropilmetila” incluem brometo de ciclopropilmetila, cloreto de ciclopropilmetila, iodeto de ciclopropilmetila. Em uma forma de realização particular, o termo “haleto de ciclopropilmetila” refere-se a brometo de ciclopropilmetila.In the present context, examples of "cyclopropylmethyl halides" include cyclopropylmethyl bromide, cyclopropylmethyl chloride, cyclopropylmethyl iodide. In a particular embodiment, the term "cyclopropylmethyl halide" refers to cyclopropylmethyl bromide.
No presente contexto, um “solvente não prótico” refere-se a qualquer solvente não prótico. Os exemplos não limitantes de solventes não próticos incluem hidrocarbonetos, cetonas, ésteres e éteres. Em uma forma de realização particular, o termo “solvente não prótico” refere-se ao tolueno.In the present context, a "non-protic solvent" refers to any non-protic solvent. Non-limiting examples of non-protic solvents include hydrocarbons, ketones, esters and ethers. In a particular embodiment, the term "non-protic solvent" refers to toluene.
No presente contexto, um “sequestrador de ácido” refere-se a um composto selecionado de bases orgânicas e inorgânicas, e suas combinações. Os exemplos incluem sais de borato, sais de fosfato, sais de bicarbonato (tais como KHCO3, NaHCO3, LiHCO3 e outros), sais de carbonato (tais como K2CO3, Na2CO3, l_i2CO3 e outros), bases orgânicas (tais como piridina, trietilamina, tripropilamina, tributilamina, N,N-diisopropiletilamina, N- metilmorfolina, N,N-dimetilaminopiridina), e misturas de qualquer um dos acima. Em uma forma de realização particular, o termo “sequestrador de ácido” refere-se ao KHCO3. Em uma outra forma de realização particular, o termo “sequestrador de ácido” refere-se à N,N- diisopropiletilamina.In the present context, an "acid scavenger" refers to a compound selected from organic and inorganic bases, and combinations thereof. Examples include borate salts, phosphate salts, bicarbonate salts (such as KHCO3, NaHCO3, LiHCO3 and others), carbonate salts (such as K2CO3, Na2CO3, Li2CO3 and others), organic bases (such as pyridine, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, N,N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, N,N-dimethylaminopyridine), and mixtures of any of the above. In a particular embodiment, the term "acid scavenger" refers to KHCO3. In another particular embodiment, the term "acid scavenger" refers to N,N-diisopropylethylamine.
No presente contexto, o termo “quimicamente puro” tem o seu significado normal dentro da técnica. Consequentemente, um composto obtido que é pelo menos 98 % quimicamente puro compreende no máximo2 % de impurezas químicas. A pureza química pode ser determinada por exemplo pela HPLC. No presente contexto a pureza química é determinada pela % de área de HPLC.In the present context, the term “chemically pure” has its normal meaning within the technique. Consequently, a compound obtained which is at least 98% chemically pure comprises at most 2% chemical impurities. Chemical purity can be determined for example by HPLC. In the present context chemical purity is determined by HPLC area %.
Os inventores descobriram um processo melhorado para produzir naltrexona [17- (ciclopropilmetil)-4,5a-epóxi-3,14-diidróxi-morfinan-6-ona] a partir da noroximorfona [4,5-a- epóxi-3,14-diidróxi-morfinan-6-ona] pela alquilação com um haleto de ciclopropilmetila em N- etil-2-pirrolidona. Os inventores descobriram que quando da condução da alquilação em N- etil-2-pirrolidona as cinéticas de reação podem ser controladas eficientemente e a naltrexona é obtida como um composto quimicamente puro em um rendimento alto.The inventors have discovered an improved process for producing naltrexone [17-(cyclopropylmethyl)-4,5a-epoxy-3,14-dihydroxy-morphinan-6-one] from noroxymorphone [4,5-a-epoxy-3.14 -dihydroxy-morphinan-6-one] by alkylation with a cyclopropylmethyl halide to N-ethyl-2-pyrrolidone. The inventors have found that when conducting the alkylation in N-ethyl-2-pyrrolidone the reaction kinetics can be efficiently controlled and naltrexone is obtained as a chemically pure compound in a high yield.
Em resumo, a noroximorfona é misturada com haleto de ciclopropilmetila em N-etil-2- pirrolidona. Em uma forma de realização preferida, a reação é conduzida na presença de um sequestrador de ácido. A mistura é aquecida a uma temperatura na faixa de 30 a 100° C, preferivelmente na faixa de 50 a 70° C, tal como na faixa de 50 a 60° C. O tempo de reação é ajustado de modo a ter uma conversão razoavelmente alta. Opcionalmente, outro haleto de ciclopropil metila é adicionado à mistura e opcionalmente, a mistura é aquecida ainda para aumentar a conversão.Briefly, noroxymorphone is mixed with cyclopropylmethyl halide in N-ethyl-2-pyrrolidone. In a preferred embodiment, the reaction is conducted in the presence of an acid scavenger. The mixture is heated to a temperature in the range of 30 to 100°C, preferably in the range of 50 to 70°C, such as in the range of 50 to 60°C. The reaction time is adjusted so as to have a reasonably conversion high. Optionally, another cyclopropyl methyl halide is added to the mixture and optionally, the mixture is further heated to increase the conversion.
A naltrexona formada é isolada por um método que compreende as etapas que seguema) misturar a mistura de reação com um ácidob) concentrar a mistura de reaçãoc) misturar a mistura resultante com águad) opcionalmente misturar a mistura de reação com um ácidoe) opcionalmente tratar a mistura com carvão vegetalf) misturar a mistura resultante com uma baseg) isolar o sólido resultante.h) opcionalmente colocar em suspensão o sólido em água, misturar com ácido seguido pela mistura com base e depois isolar o sólido resultante.i) secar o sólido.The formed naltrexone is isolated by a method comprising the following steps: a) mixing the reaction mixture with an acid b) concentrating the reaction mixture c) mixing the resulting mixture with water d) optionally mixing the reaction mixture with an acid e) optionally treating the mixing with charcoal f) mixing the resulting mixture with a base g) isolating the resulting solid. h) optionally suspending the solid in water, mixing with acid followed by mixing with base and then isolating the resulting solid. i) drying the solid.
Em uma forma de realização, antes da reação com haleto de ciclopropilmetila; noroximorfona é misturada com N-etil-2-pirrolidona e um solvente não prótico depois do que a mistura de noroximorfona, N-etil-2-pirrolidinona e solvente não prótico é concentrada por exemplo pela destilação sob vácuo.In one embodiment, prior to reaction with cyclopropylmethyl halide; noroxymorphone is mixed with N-ethyl-2-pyrrolidone and a non-protic solvent after which the mixture of noroxymorphone, N-ethyl-2-pyrrolidinone and non-protic solvent is concentrated for example by vacuum distillation.
O processo da presente invenção compativelmente dá naltrexona pura. A impureza principal que vem da alquilação do grupo hidroxila na porção fenólica é controlada com o processo da invenção. O nível da impureza 3-ciclopropilmetilnaltrexona na naltrexona isolada está abaixo de cerca de 0,5 % (em área) como medido pela HPLC. O processo da invenção também permite a remoção eficiente de noroximorfona potencialmente não reagida em naltrexona isolada.The process of the present invention compatibly gives pure naltrexone. The main impurity that comes from the alkylation of the hydroxyl group in the phenolic moiety is controlled with the process of the invention. The level of the 3-cyclopropylmethylnaltrexone impurity in naltrexone alone is below about 0.5% (by area) as measured by HPLC. The process of the invention also allows for the efficient removal of potentially unreacted noroxymorphone from naltrexone alone.
A naltrexona preparada de acordo com o método descrito nesta invenção pode ser assim diretamente usada na preparação de nalmefeno por exemplo pela reação de Wittig. Também é considerado na presente invenção que tal nalmefeno obtido pode ser transformado em uma forma salina farmaceuticamente aceitável adequada tal como o sal de cloridreto. Em uma forma de realização particular o cloridreto de nalmefeno é obtido como a forma de diidrato.Naltrexone prepared according to the method described in this invention can thus be directly used in the preparation of nalmefene for example by the Wittig reaction. It is also contemplated in the present invention that such obtained nalmefene can be transformed into a suitable pharmaceutically acceptable salt form such as the hydrochloride salt. In a particular embodiment nalmefene hydrochloride is obtained as the dihydrate form.
A presente invenção também diz respeito a uma composição farmacêutica que compreende nalmefeno obtido a partir de naltrexona obtida pelo processo da invenção. A composição farmacêutica pode compreender ainda pelo menos um excipiente, carregador e/ou diluente farmaceuticamente aceitáveis, e pode estar em uma forma de dosagem sólida, tal como um tablete, para a administração oral.The present invention also concerns a pharmaceutical composition comprising nalmefene obtained from naltrexone obtained by the process of the invention. The pharmaceutical composition may further comprise at least one pharmaceutically acceptable excipient, carrier and/or diluent, and may be in a solid dosage form, such as a tablet, for oral administration.
Os métodos para a preparação de preparações farmacêuticas sólidas são bem conhecidos na técnica. Ver, por exemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005). As preparações sólidas, tais como tabletes, podem ser preparadas pela mistura dos ingredientes ativos com um carregador comum, tal como um adjuvante e/ou diluente, e subsequentemente comprimindo a mistura em uma máquina de tabletagem. Os exemplos não limitantes de adjuvantes e/ou diluentes incluem: amido de milho, lactose, talco, estearato de magnésio, gelatina, lactose, gomas, e outros. Qualquer outro adjuvante ou aditivo apropriados tais como corantes, aroma, e preservantes também pode ser usado contanto que eles sejam compatíveis com os ingredientes ativos. As composições farmacêuticas da invenção assim tipicamente compreende uma quantidade eficaz de cloridreto de nalmefeno e um ou mais carregadores farmaceuticamente aceitáveis.Methods for preparing solid pharmaceutical preparations are well known in the art. See, for example, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005). Solid preparations, such as tablets, can be prepared by mixing the active ingredients with a common carrier, such as an adjuvant and/or diluent, and subsequently compressing the mixture in a tabletting machine. Non-limiting examples of adjuvants and/or diluents include: corn starch, lactose, talc, magnesium stearate, gelatin, lactose, gums, and others. Any other suitable adjuvant or additive such as coloring, flavoring, and preservatives can also be used as long as they are compatible with the active ingredients. Pharmaceutical compositions of the invention thus typically comprise an effective amount of nalmefene hydrochloride and one or more pharmaceutically acceptable carriers.
O cloridreto de nalmefeno obtido de acordo com a presente invenção pode ser administrado em qualquer modo adequado, por exemplo oral ou parenteralmente, e o mesmo pode estar apresentado em qualquer forma adequada para tal administração, por exemplo na forma de tabletes, cápsulas, pós, xaropes ou soluções ou dispersões para injeção. Em uma forma de realização, a composição farmacêutica compreenderá nalmefeno em uma quantidade terapeuticamente eficaz. O termo “quantidade terapêutica mente eficaz” refere-se à quantidade/dose de um composto ou composição farmacêutica que é suficiente para produzir uma resposta eficaz (isto é, uma resposta biológica ou médica de um tecido, sistema, animal ou ser humano procurada por um pesquisador, veterinário, médico ou outro clínico) na administração a um paciente. A “quantidade terapeuticamente eficaz” variará dependendo, inter alia, da doença e sua severidade, e da idade, peso, condição física e responsividade do paciente a ser tratado. Além disso, a “quantidade terapeuticamente eficaz” pode variar se o composto da invenção é combinado com um ou mais compostos: Em tal caso a quantidade de um dado composto poderia ser mais baixa, tal como uma quantidade sub-eficaz. Preferivelmente, a quantidade de cloridreto de nalmefeno em uma composição farmacêutica na forma de dosagem unitária é a quantidade de cerca de 10 mg a cerca de 100 mg, tal como de cerca de 10 mg a cerca de 60 mg, por exemplo de cerca de 10 mg a cerca de 40 mg, ou de cerca de 20 mg.The nalmefene hydrochloride obtained according to the present invention may be administered in any suitable manner, for example orally or parenterally, and it may be presented in any form suitable for such administration, for example in the form of tablets, capsules, powders, syrups or solutions or dispersions for injection. In one embodiment, the pharmaceutical composition will comprise nalmefene in a therapeutically effective amount. The term "therapeutically effective amount" refers to that amount/dose of a compound or pharmaceutical composition that is sufficient to produce an effective response (i.e., a biological or medical response of a tissue, system, animal or human being sought by a researcher, veterinarian, physician or other clinician) in administering to a patient. The “therapeutically effective amount” will vary depending, inter alia, on the disease and its severity, and on the age, weight, physical condition and responsiveness of the patient to be treated. Furthermore, the "therapeutically effective amount" may vary if the compound of the invention is combined with one or more compounds: In such a case the amount of a given compound could be lower, such as an ineffective amount. Preferably, the amount of nalmefene hydrochloride in a pharmaceutical composition in unit dosage form is the amount of from about 10 mg to about 100 mg, such as from about 10 mg to about 60 mg, for example from about 10 mg to about 40 mg, or about 20 mg.
Em uma forma de realização, o cloridreto de nalmefeno obtido de acordo com a presente invenção constitui um ingrediente ativo em tabletes, em que os ditos tabletes compreendem ainda lactose anidra, crospovidona, celulose microcristalina, estearato de magnésio e Opadry OY-S28849.In one embodiment, the nalmefene hydrochloride obtained according to the present invention constitutes an active ingredient in tablets, wherein said tablets further comprise anhydrous lactose, crospovidone, microcrystalline cellulose, magnesium stearate and Opadry OY-S28849.
Em uma forma de realização exemplar, o cloridreto de nalmefeno obtido de acordo com a presente invenção constitui um ingrediente ativo em tabletes com a composição daIn an exemplary embodiment, nalmefene hydrochloride obtained according to the present invention constitutes an active ingredient in tablets with the composition of
Em particular, é considerado que uma composição farmacêutica da presente invenção pode ser usada para a redução do consumo de álcool em pacientes com dependência de álcool. Em uma forma de realização, uma composição que compreende nalmefeno HCI obtida pelo presente método pode ser usada para a fabricação de um medicamento para a redução do consumo de álcool em pacientes com dependência de álcool.In particular, it is considered that a pharmaceutical composition of the present invention can be used for the reduction of alcohol consumption in patients with alcohol dependence. In one embodiment, a composition comprising nalmefene HCI obtained by the present method can be used for the manufacture of a medicament for reducing alcohol consumption in patients with alcohol dependence.
Em uma outra forma de realização, a invenção diz respeito a um método para tratar dependência de álcool, que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de nalmefeno HCI obtida pelo presente método, ou uma composição farmacêutica deste, a um paciente em necessidade desta.In another embodiment, the invention relates to a method of treating alcohol dependence, which comprises administering a therapeutically effective amount of nalmefene HCI obtained by the present method, or a pharmaceutical composition thereof, to a patient in need thereof.
O termo “dependência de álcool” é um termo habitualmente conhecido por uma pessoa habilitada. Na 4a edição revisada do Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IVTR) (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, revisão de texto da 4a edição, American Psychiatric Publishing, 2000), o termo “dependência de álcool” é definida como a presença de três ou mais das sete áreas de deterioração de vida relacionada com o álcool no mesmo período de 12 meses. Estas deteriorações incluem tolerância, evidência de uma síndrome de retirada quando o álcool é descontinuado ou a ingestão é diminuída, interferência potencial com o funcionamento de vida associado com desperdício de uma grande quantidade de tempo usando álcool, e retornando ao uso a despeito da evidência de problemas físicos ou psicológicos.The term “alcohol dependence” is a term commonly known to a skilled person. In the revised 4th edition of the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IVTR), the term “alcohol addiction” is defined as the presence of three or more of the seven areas of alcohol-related deterioration in life in the same 12-month period. These deteriorations include tolerance, evidence of a withdrawal syndrome when alcohol is discontinued or drinking is diminished, potential interference with the functioning of life associated with wasting a large amount of time using alcohol, and returning to use despite evidence of physical or psychological problems.
Todas as referências, incluindo publicações, pedidos de patente, e patentes, aqui citado são por meio deste incorporados por referência em sua totalidade e no mesmo grau como se cada referência fosse individual e especificamente indicado estar incorporado por referência e foram apresentados aqui em sua totalidade (até o grau máximo permitido por lei), independente de qualquer incorporação separadamente fornecida de documentos particulares feita aqui em outro lugar.All references, including publications, patent applications, and patents, cited herein are hereby incorporated by reference in their entirety and to the same degree as if each reference were individually and specifically indicated to be incorporated by reference and are presented herein in their entirety. (to the maximum extent permitted by law), irrespective of any separately provided incorporation of private documents made elsewhere herein.
O uso dos termos “um” e “uma” e “o” e “a” e referentes similares no contexto de descrever a invenção devem ser interpretados abranger tanto o singular quanto o plural, a menos que de outro modo aqui indicado ou claramente contradito pelo contexto. Por exemplo, a frase “o composto” deve ser entendida como referindo-se a vários “compostos” da invenção ou aspecto particular descrito, a menos que de outro modo indicado.The use of the terms "a" and "an" and "the" and "the" and similar referents in the context of describing the invention shall be construed to cover both the singular and the plural, unless otherwise indicated or clearly contradicted herein. by context. For example, the phrase "the compound" is to be understood as referring to various "compounds" of the invention or particular aspect described, unless otherwise indicated.
A descrição aqui de qualquer aspecto ou aspecto da invenção usando termos tais como “que compreende”, “que tem,” “que inclui” ou “que contém” com referência a um elemento ou elementos é intencionada a fornecer suporte para um aspecto similar ou aspecto da invenção que “consiste de”, “consiste essencialmente de ou “substancialmente compreende” que o elemento ou elementos particulares, a menos que de outro modo estabelecido ou claramente contradito pelo contexto (por exemplo, uma composição aqui descrita como compreendendo um elemento particular deve ser entendido como também descrevendo uma composição que consiste deste elemento, a menos que de outro modo estabelecido ou claramente contradito pelo contexto).The description herein of any aspect or aspect of the invention using terms such as "comprises", "has", "which includes" or "containing" with reference to an element or elements is intended to provide support for a similar aspect or aspect of the invention that "consists of", "consists essentially of or "substantially comprises" that particular element or elements, unless otherwise stated or clearly contradicted by context (e.g., a composition described herein as comprising a particular element is to be understood as also describing a composition consisting of this element, unless otherwise stated or clearly contradicted by the context).
Deve ser entendido que os vários aspectos, formas de realização, implementações e características da invenção aqui mencionadas podem ser reivindicadas separadamente, ou em qualquer combinação.It is to be understood that the various aspects, embodiments, implementations and features of the invention mentioned herein can be claimed separately, or in any combination.
No que segue, as formas de realização da invenção são divulgadas. A primeira forma de realização é indicada E1, a segunda forma de realização é indicada E2 e assim por diante.In the following, embodiments of the invention are disclosed. The first embodiment is denoted E1, the second embodiment is denoted E2 and so on.
E1. Um processo para a fabricação da naltrexona, que compreende reagir noroximorfona com haleto de ciclopropilmetila na presença de N-etil-2-pirrolidona.E1. A process for the manufacture of naltrexone, which comprises reacting noroxymorphone with cyclopropylmethyl halide in the presence of N-ethyl-2-pyrrolidone.
E2. O processo de acordo com forma de realização 1, em que a reação ocorre na presença de um sequestrador de ácido.E2. The process according to embodiment 1, wherein the reaction takes place in the presence of an acid scavenger.
E3. O processo de acordo com a forma de realização 2, em que o sequestrador de ácido é uma base inorgânica ou orgânica ou uma mistura destas.E3. The process according to embodiment 2, wherein the acid scavenger is an inorganic or organic base or a mixture thereof.
E4. O processo de acordo com qualquer uma das formas de realização 2 e 3, em que o sequestrador de ácido é N,N-diisopropiletilamina.E4. The process according to either of embodiments 2 and 3, wherein the acid scavenger is N,N-diisopropylethylamine.
E5. O processo de acordo com qualquer uma das formas de realização 2 e 3, em que o sequestrador de ácido é bicarbonato de potássio.E5. The process according to either of embodiments 2 and 3, wherein the acid scavenger is potassium bicarbonate.
E6. O processo de acordo com qualquer uma das formas de realização de 1 a 5, em que o haleto de ciclopropilmetila é brometo de ciclopropilmetila.E6. The process according to any one of embodiments 1 to 5, wherein the cyclopropylmethyl halide is cyclopropylmethyl bromide.
E7. O processo de acordo com qualquer uma das formas de realização de 1 a 6, em que a reação ocorre na presença de um solvente não prótico.E7. The process according to any one of embodiments 1 to 6, wherein the reaction takes place in the presence of a non-protic solvent.
E8. O processo de acordo com qualquer uma das formas de realização de 1 a 7, em que; antes da reação com haleto de ciclopropilmetila; a noroximorfona é misturada com N- etil-2-pirrolidona e um solvente não prótico depois do que a mistura de noroximorfona, N-etil- 2-pirrolidinona e solvente não prótico é concentrada.E8. The process according to any one of embodiments 1 to 7, wherein; before reaction with cyclopropylmethyl halide; noroxymorphone is mixed with N-ethyl-2-pyrrolidone and a non-protic solvent after which the mixture of noroxymorphone, N-ethyl-2-pyrrolidinone and non-protic solvent is concentrated.
E9. O processo de acordo com a forma de realização 8, em que a dita mistura de noroximorfona, N-etil-2-pirrolidinona e solvente não prótico é concentrada pela destilação sob vácuo.E9. The process according to embodiment 8, wherein said mixture of noroxymorphone, N-ethyl-2-pyrrolidinone and non-protic solvent is concentrated by vacuum distillation.
E10. O processo de acordo com qualquer uma das formas de realização de 7 a 9, em que o solvente não prótico é tolueno.E10. The process according to any one of embodiments 7 to 9, wherein the non-protic solvent is toluene.
E11. O processo de acordo com qualquer uma das formas de realização de 1 a 10, em que N-etil-2-pirrolidona é usada em uma razão de peso para peso de 0,5:1 a 10:1 em respeito à noroximorfona.E11. The process according to any one of embodiments 1 to 10, wherein N-ethyl-2-pyrrolidone is used in a weight to weight ratio of 0.5:1 to 10:1 with respect to noroxymorphone.
E12. O processo de acordo com a forma de realização 11, em que N-etil-2- pirrolidona é usada em uma razão de peso para peso de 1:1 a 5:1 em relação à noroximorfona.E12. The process according to embodiment 11, wherein N-ethyl-2-pyrrolidone is used in a weight to weight ratio of 1:1 to 5:1 relative to noroxymorphone.
E13. O processo de acordo com a forma de realização 12, em que N-etil-2- pirrolidona é usada em uma razão de peso para peso de cerca de 3:1 em relação à noroximorfona.E13. The process according to embodiment 12, wherein N-ethyl-2-pyrrolidone is used in a weight to weight ratio of about 3:1 relative to noroxymorphone.
E14. O processo de acordo com qualquer uma das formas de realização de 1 a 13, em que a relação molar entre noroximorfona e sequestrador de ácido é de cerca de 1:0,5 a cerca de 1:2.E14. The process according to any one of embodiments 1 to 13, wherein the molar ratio of noroxymorphone to acid scavenger is from about 1:0.5 to about 1:2.
E15. O processo de acordo com a forma de realização 14, em que a relação molar entre noroximorfona e sequestrador de ácido é de cerca de 1:1 a cerca de 1:2.E15. The process according to embodiment 14, wherein the molar ratio of noroxymorphone to acid scavenger is from about 1:1 to about 1:2.
E16. O processo de acordo com a forma de realização 15, em que a relação molar entre noroximorfona e sequestrador de ácido é de cerca de 1:1 a cerca de 1:1,5.E16. The process according to embodiment 15, wherein the molar ratio of noroxymorphone to acid scavenger is from about 1:1 to about 1:1.5.
E17. O processo de acordo com qualquer uma das formas de realização de 1 a 16, em que a relação molar entre noroximorfona e haleto de ciclopropilmetila é de cerca de 1:1 a cerca de 1:2.E17. The process according to any one of embodiments 1 to 16, wherein the molar ratio of noroxymorphone to cyclopropylmethyl halide is from about 1:1 to about 1:2.
E18. O processo de acordo com a forma de realização 17, em que a relação molar entre noroximorfona e haleto de ciclopropilmetila é de cerca de 1:1 a cerca de 1:1,5.E18. The process according to embodiment 17, wherein the molar ratio of noroxymorphone to cyclopropylmethyl halide is from about 1:1 to about 1:1.5.
E19. O processo de acordo com qualquer uma das formas de realização de 1 a 18, em que a temperatura de reação está na faixa de cerca de 30 a 100° C.E19. The process according to any one of embodiments 1 to 18, wherein the reaction temperature is in the range of about 30 to 100°C.
E20. O processo de acordo com a forma de realização 19, em que a temperatura de reação está na faixa de cerca de 50 a 70° C, tal como na faixa de 50 a 55° C ou 55 a 60° C ou 60 a 65° C ou 65 a 70° C.E20. The process according to embodiment 19, wherein the reaction temperature is in the range of about 50 to 70°C, such as in the range of 50 to 55°C or 55 to 60°C or 60 to 65° C or 65 to 70°C.
E21. O processo de acordo com qualquer uma das formas de realização de 19 a 20, em que a temperatura de reação está na faixa de cerca de 50 a 60° C.E21. The process according to any one of embodiments 19 to 20, wherein the reaction temperature is in the range of about 50 to 60°C.
E22. O processo de acordo com qualquer uma das formas de realização de 1 a 21, em que a reação é conduzida por pelo menos 8 horas; tal como na faixa de 8 a 48 horas, tal como 8 a 12 horas, 12 a 16 horas, 16 a 20 horas, 20 a 24 horas, 24 a 28 horas, 28 a 32 horas, 32 a 36 horas, 36 a 40 horas, 40 a 44 horas ou 44 a 48 horas.E22. The process according to any one of embodiments 1 to 21, wherein the reaction is carried out for at least 8 hours; such as in the range of 8 to 48 hours, such as 8 to 12 hours, 12 to 16 hours, 16 to 20 hours, 20 to 24 hours, 24 to 28 hours, 28 to 32 hours, 32 to 36 hours, 36 to 40 hours, 40 to 44 hours or 44 to 48 hours.
E23. O processo de acordo com a forma de realização 22, em que a reação é conduzida durante uma faixa de cerca de 12 a 24 horas.E23. The process according to embodiment 22, wherein the reaction is conducted over a range of about 12 to 24 hours.
E24. O processo de acordo com a forma de realização 23, em que a reação é conduzida durante uma faixa de cerca de 16 a 20 horas.E24. The process according to embodiment 23, wherein the reaction is conducted over a range of about 16 to 20 hours.
E25. O processo de acordo com qualquer uma das formas de realização de 1 a 24, em que a naltrexona formada é isolada por um método que compreende as etapas que seguema) misturar a mistura de reação com um ácidob) concentrar a mistura de reaçãoc) misturar a mistura resultante com águad) opcionalmente misturar a mistura de reação com um ácidoe) opcionalmente tratar a mistura com carvão vegetalf) misturar a mistura resultante com uma baseg) isolar o sólido resultante.h) opcionalmente colocar em suspensão o sólido em água, misturar com ácido seguido pela mistura com base e depois isolar o sólido resultante.i) secar o sólido.E25. The process according to any one of embodiments 1 to 24, wherein the naltrexone formed is isolated by a method comprising the steps following a) mixing the reaction mixture with an acid b) concentrating the reaction mixture c) mixing the resulting mixture with water d) optionally mixing the reaction mixture with an acid e) optionally treating the mixture with charcoal f) mixing the resulting mixture with a base g) isolating the resulting solid. h) optionally suspending the solid in water, mixing with acid followed by mixing with base and then isolating the resulting solid.i) drying the solid.
E26. O processo de acordo com a forma de realização 25 em que o ácido nas etapas a), d) e h) é o ácido clorídrico.E26. The process according to embodiment 25 wherein the acid in steps a), d) and h) is hydrochloric acid.
E27. O processo de acordo com qualquer uma das formas de realização 25 e 26, em que a base nas etapas f) e h) é hidróxido de amónio.E27. The process according to either of embodiments 25 and 26, wherein the base in steps f) and h) is ammonium hydroxide.
E28. O processo de acordo com qualquer uma das formas de realização de 1 a 27, em que a formação de 3-ciclopropilmetil-naltrexona é menor do que cerca de 0,5 % (em área).E28. The process according to any one of embodiments 1 to 27, wherein the formation of 3-cyclopropylmethyl-naltrexone is less than about 0.5% (by area).
E29. O processo de acordo com qualquer uma das formas de realização de 1 a 28, em que a noroximorfona é usada como material de partida na forma da sua base livre ou seu sal de cloridreto.E29. The process according to any one of embodiments 1 to 28, wherein noroxymorphone is used as a starting material in the form of its free base or its hydrochloride salt.
E30. O processo de acordo com qualquer uma das formas de realização de 1 a 29, em que a naltrexona é obtida como a base livre.E30. The process according to any one of embodiments 1 to 29, wherein naltrexone is obtained as the free base.
E31. O processo de acordo com a forma de realização 30, em que a base livre de naltrexona é obtida como um hidrato.E31. The process according to embodiment 30, wherein naltrexone free base is obtained as a hydrate.
E32. O processo de acordo com a forma de realização 31, em que a base livre de hidrato de naltrexona é um monoidrato.E32. The process according to embodiment 31, wherein the naltrexone hydrate free base is a monohydrate.
E33. O processo de acordo com a forma de realização 32, em que o monoidrato da base livre de naltrexona é obtido na forma cristalina.E33. The process according to embodiment 32, wherein naltrexone free base monohydrate is obtained in crystalline form.
E34. O processo de acordo com qualquer uma das formas de realização de 1 a 33, em que a naltrexona obtida a partir do processo é processada ainda para dar nalmefeno.E34. The process according to any one of embodiments 1 to 33, wherein the naltrexone obtained from the process is further processed to give nalmefene.
E35. O processo de acordo com a forma de realização 34, em que a naltrexona obtida a partir do processo é processado ainda pela reação de Witting para dar nalmefeno.E35. The process according to embodiment 34, wherein the naltrexone obtained from the process is further processed by the Witting reaction to give nalmefene.
E36. Um processo para a fabricação de nalmefeno que compreende as etapasi) fabricação de naltrexona por um processo de acordo com qualquer uma das formas de realização e 1 a 3311) processamento adicional da naltrexona obtida a partir de i) para nalmefeno opcionalmente pela reação de Witting.E36. A process for the manufacture of nalmefene comprising the steps i) manufacture of naltrexone by a process according to any one of the embodiments and 1 to 3311) further processing the naltrexone obtained from i) to nalmefene optionally by the Witting reaction.
E37. O processo de acordo com a forma de realização 36 que compreende as etapas subsequentes que seguemi) precipitar nalmefeno como um sal farmaceuticamente aceitávelii) opcionalmente purificar o sal de nalmefeno obtido.E37. The process according to embodiment 36 which comprises the subsequent steps which follow i) precipitating nalmefene as a pharmaceutically acceptable salt ii) optionally purifying the obtained nalmefene salt.
E38. O processo de acordo com qualquer uma das formas de realização de 34 a 37, em que nalmefeno é obtido como o cloridreto.E38. The process according to any one of embodiments 34 to 37, wherein nalmefene is obtained as the hydrochloride.
E39. O processo de acordo com a forma de realização 38, em que o cloridreto de nalmefeno é obtido como o diidrato.E39. The process according to embodiment 38, wherein nalmefene hydrochloride is obtained as the dihydrate.
E40. O processo de acordo com a forma de realização 39, em que o cloridreto de nalmefeno diidratado é obtido na forma cristalina.E40. The process according to embodiment 39, wherein nalmefene hydrochloride dihydrate is obtained in crystalline form.
E41. Um processo para a fabricação de uma composição farmacêutica, em que a composição farmacêutica compreende nalmefeno obtido a partir do processo de acordo com qualquer uma das formas de realização de 34 a 40.E41. A process for the manufacture of a pharmaceutical composition, wherein the pharmaceutical composition comprises nalmefene obtained from the process according to any one of embodiments 34 to 40.
E42. Naltrexona diretamente obtida a partir do processo de acordo com qualquer uma das formas de realização de 1 a 33.E42. Naltrexone directly obtained from the process according to any one of embodiments 1 to 33.
E43. Nalmefeno diretamente obtido a partir do processo de acordo com qualquer uma das formas de realização de 34 a 40.E43. Nalmefene directly obtained from the process according to any one of embodiments 34 to 40.
E44. Uma composição farmacêutica que compreende nalmefeno obtido a partir do processo de acordo com qualquer uma das formas de realização de 34 a 40.E44. A pharmaceutical composition comprising nalmefene obtained from the process according to any one of embodiments 34 to 40.
A invenção será ilustrada pelos exemplos não limitantes que seguem.Condições Cromatoqráficas da HPLC
Uma mistura de noroximorfona (52,7 g), N-etil-2-pirrolidona (100 ml) e tolueno (100 ml) foi concentrada sob vácuo a 80° C. A mistura foi diluída com tolueno (100 ml) e concentrada mais uma vez. A suspensão foi diluída com N-etil-2-pirrolidona (50 ml). Bicarbonato de potássio (24,4 g) e brometo de ciclopropilmetila (29,3 g) foram adicionados e a mistura foi aquecida até 55° C por 23 horas. A composição da mistura de reação foi checada pela HPLC (% em área): naltrexona 97,3 %, noroximorfona 1,4 %, 3- ciclopropilmetilnaltrexona 0,4 %.A mixture of noroxymorphone (52.7 g), N-ethyl-2-pyrrolidone (100 ml) and toluene (100 ml) was concentrated in vacuo at 80°C. The mixture was diluted with toluene (100 ml) and concentrated further. one time. The suspension was diluted with N-ethyl-2-pyrrolidone (50 ml). Potassium bicarbonate (24.4 g) and cyclopropylmethyl bromide (29.3 g) were added and the mixture was heated to 55°C for 23 hours. The composition of the reaction mixture was checked by HPLC (% by area): naltrexone 97.3%, noroxymorphone 1.4%, 3-cyclopropylmethylnaltrexone 0.4%.
Noroximorfona (51,5 g) em N-etil-2-pirrolidona (168 ml) e tolueno (100 ml) foi concentrada sob vácuo de 80 a 85° C. Tolueno foi adicionado (200 ml) e a destilação a vácuo repetida. Bicarbonato de potássio (24,4 g) e brometo de ciclopropilmetila (29,3 g) foram adicionados e a mistura foi aquecida até 60° C e mantida nesta temperatura por 22 horas. Mais brometo de ciclopropilmetila (2,3 g) foi carregado e agitado a 60° C por cinco horas adicionais. A composição da mistura de reação foi checada pela HPLC: noroximorfona 1,5 %, naltrexona 97,4 % e 3-ciclopropilmetil naltrexona 0,3 %. A mistura de reação foi tratada com HCI a 10 % (88,9 g) e concentrada sob vácuo. A mistura foi esfriada e diluída com água (1580 g). Hidróxido de amónio 4 % em água foi adicionada em 3 horas obtendo uma suspensão (pH 9,3). A suspensão foi agitada e depois filtrada. O sólido foi lavado com água e secado sob vácuo a 60° C obtendo 55,9 g de naltexona. A análise de HPLC (% em área): naltrexona 99,0 %, noroximorfona 0,1 %, 3-ciclopropilmetil naltrexona 0,3 %.Noroxymorphone (51.5 g) in N-ethyl-2-pyrrolidone (168 ml) and toluene (100 ml) was concentrated under vacuum at 80 to 85°C. Toluene was added (200 ml) and the vacuum distillation repeated. Potassium bicarbonate (24.4 g) and cyclopropylmethyl bromide (29.3 g) were added and the mixture was heated to 60°C and held at this temperature for 22 hours. More cyclopropylmethyl bromide (2.3 g) was charged and stirred at 60°C for an additional five hours. The composition of the reaction mixture was checked by HPLC: noroxymorphone 1.5%, naltrexone 97.4% and 3-cyclopropylmethyl naltrexone 0.3%. The reaction mixture was treated with 10% HCI (88.9 g) and concentrated in vacuo. The mixture was cooled and diluted with water (1580 g). 4% ammonium hydroxide in water was added in 3 hours obtaining a suspension (pH 9.3). The suspension was stirred and then filtered. The solid was washed with water and dried under vacuum at 60°C obtaining 55.9 g of naltexone. HPLC analysis (% by area): naltrexone 99.0%, noroxymorphone 0.1%, 3-cyclopropylmethyl naltrexone 0.3%.
Uma mistura de noroximorfona (52,7 g), bicarbonato de potássio (24,4 g) e brometo de ciclopropilmetila (30,5 g) em N-etil-2-pirrolidona (150 ml) foi aquecida até 60° C por 17 horas. A composição da mistura de reação foi checada pela HPLC (% em área): naltrexona 95,7 %, noroximorfona 2,9 %, 3-cicloproilmetilnaltrexona 0,3 %.A mixture of noroxymorphone (52.7 g), potassium bicarbonate (24.4 g) and cyclopropylmethyl bromide (30.5 g) in N-ethyl-2-pyrrolidone (150 ml) was heated to 60°C for 17 hours. The composition of the reaction mixture was checked by HPLC (% by area): naltrexone 95.7%, noroxymorphone 2.9%, 3-cycloproylmethylnaltrexone 0.3%.
Noroximorfona (52,7 g) em N-etil-2-pirrolidona (100 ml) e tolueno (100 ml) foi concentrada sob vácuo. Tolueno foi adicionado (100 ml) e a destilação a vácuo repetida duas vezes mais. A mistura foi diluída com N-etil-2-pirrolidona. Brometo de ciclopropilmetila (30,5 g) e N,N-diisopropiletilamina (29,2 g) foram adicionados e a mistura foi aquecida até 60° C e mantida nesta temperatura por 17 horas. A composição da mistura de reação foi checada pela HPLC (% em área): naltrexona 95,0 %, noroximorfona 3,3 %, 3-ciclopropilmetil naltrexona 0,3 %.Noroxymorphone (52.7 g) in N-ethyl-2-pyrrolidone (100 ml) and toluene (100 ml) was concentrated in vacuo. Toluene was added (100 ml) and vacuum distillation repeated twice more. The mixture was diluted with N-ethyl-2-pyrrolidone. Cyclopropylmethyl bromide (30.5 g) and N,N-diisopropylethylamine (29.2 g) were added and the mixture was heated to 60°C and held at this temperature for 17 hours. The composition of the reaction mixture was checked by HPLC (% by area): naltrexone 95.0%, noroxymorphone 3.3%, 3-cyclopropylmethyl naltrexone 0.3%.
Uma mistura de noroximorfona (60 Kg, 0,209 Kmol), N-etil-2-pirrolidinona (180 kg), brometo de ciclopropilmetila (36,6 kg) e N,N-diisopropiletilamina (35,1 kg) foi aquecida de 52 a 57° C por 20 horas e 10 minutos. A mistura foi depois diluída com uma solução preparada pela mistura de ácido clorídrico 37 % (29 kg) e água (79 kg). Os compostos de ebulição baixa foram removidos pela destilação sob vácuo mantendo a temperatura abaixo de 70° C. Depois de esfriar de 25 a 30° C a mistura foi diluída ainda com água (1910 kg). Hidróxido de amónio 4 % (199 kg) foi depois adicionado em três horas até o pH = 9 a 10 para precipitar o produto. O sólido foi filtrado, lavado com água (2 x 120 kg) e secado sob vácuo a 60° C obtendo 68,5 kg de naltrexona (rendimento molar de 93,2 %). A análise de HPLC (% em área): naltrexona 99,1 %, noroximorfona 0,11 %, 3-ciclopropilmetilnaltrexona 0,41 %.A mixture of noroxymorphone (60 kg, 0.209 kmol), N-ethyl-2-pyrrolidinone (180 kg), cyclopropylmethyl bromide (36.6 kg) and N,N-diisopropylethylamine (35.1 kg) was heated from 52°C to 52°C. 57°C for 20 hours and 10 minutes. The mixture was then diluted with a solution prepared by mixing 37% hydrochloric acid (29 kg) and water (79 kg). Low boiling compounds were removed by vacuum distillation keeping the temperature below 70°C. After cooling from 25 to 30°C the mixture was further diluted with water (1910 kg). 4% ammonium hydroxide (199 kg) was then added over three hours until pH = 9 to 10 to precipitate the product. The solid was filtered, washed with water (2 x 120 kg) and dried under vacuum at 60°C obtaining 68.5 kg of naltrexone (93.2% molar yield). HPLC analysis (% by area): naltrexone 99.1%, noroxymorphone 0.11%, 3-cyclopropylmethylnaltrexone 0.41%.
Uma mistura de noroximorfona (60 Kg, 0,209 Kmol), N-etil-2-pirrolidinona (180 kg), brometo de ciclopropilmetila (36,6 kg) e N,N-diisopropiletilamina (35,1 kg) foi aquecida de 52 a 57° C por 18 horas e 30 min. A mistura foi depois diluída com uma solução preparada pela mistura de ácido clorídrico 37 % (29 kg) e água (79 kg). Compostos de baixa ebulição foram removidos pela destilação sob vácuo mantendo a temperatura abaixo de 70° C. Depois de esfriar de 25 a 30° C a mistura foi diluída ainda com água (1910 kg). Hidróxido de amónio 4 % (199 kg) foi depois adicionado em três horas até o pH = 9 a 10 para precipitar o produto. O sólido foi filtrado, lavado com água (2 x 120 kg) e secado sob vácuo a 60° C obtendo 69 kg de naltrexona (rendimento molar 89,7 %). Análise de HPLC (% em área): naltrexona 99,1 %, noroximorfona 0,09 %, 3-ciclopropilmetilnaltrexona 0,41 %.A mixture of noroxymorphone (60 kg, 0.209 kmol), N-ethyl-2-pyrrolidinone (180 kg), cyclopropylmethyl bromide (36.6 kg) and N,N-diisopropylethylamine (35.1 kg) was heated from 52°C to 52°C. 57°C for 18 hours and 30 min. The mixture was then diluted with a solution prepared by mixing 37% hydrochloric acid (29 kg) and water (79 kg). Low boiling compounds were removed by vacuum distillation keeping the temperature below 70°C. After cooling from 25 to 30°C the mixture was further diluted with water (1910 kg). 4% ammonium hydroxide (199 kg) was then added over three hours until pH = 9 to 10 to precipitate the product. The solid was filtered, washed with water (2 x 120 kg) and dried under vacuum at 60°C obtaining 69 kg of naltrexone (molar yield 89.7%). HPLC analysis (% by area): naltrexone 99.1%, noroxymorphone 0.09%, 3-cyclopropylmethylnaltrexone 0.41%.
Uma mistura de noroximorfona (62 Kg), N-etil-2-pirrolidinona (186 kg), brometo de ciclopropilmetila (37,8 kg) e N,N-diisopropiletilamina (36,2 kg) foi aquecida de 52 a 57° C por 24 horas e 45 min. A mistura foi depois diluída com uma solução preparada pela mistura de ácido clorídrico 37 % (30 kg) e água (82 kg). Os compostos de baixa ebulição foram removidos pela destilação sob vácuo mantendo a temperatura abaixo de 70° C. Depois de esfriar de 25 a 30° C a mistura foi diluída ainda com água (1975 kg). Hidróxido de amónio 4 % (206 kg) foi depois adicionado em três horas até o pH = 9 a 10 para precipitar o produto. O sólido foi filtrado, lavado com água (2 x 124 kg) e secado sob vácuo a 60° C obtendo 71,35 kg de naltrexona (rendimento molar 89,6 %). Análise de HPLC (% em área): naltrexona 99,45 %, noroximorfona 0,16 %, 3-ciclopropilmetilnaltrexona 0,28 %.A mixture of noroxymorphone (62 kg), N-ethyl-2-pyrrolidinone (186 kg), cyclopropylmethyl bromide (37.8 kg) and N,N-diisopropylethylamine (36.2 kg) was heated to 52 to 57°C. for 24 hours and 45 min. The mixture was then diluted with a solution prepared by mixing 37% hydrochloric acid (30 kg) and water (82 kg). Low boiling compounds were removed by vacuum distillation keeping the temperature below 70°C. After cooling from 25 to 30°C the mixture was further diluted with water (1975 kg). 4% ammonium hydroxide (206 kg) was then added over three hours until pH = 9 to 10 to precipitate the product. The solid was filtered, washed with water (2 x 124 kg) and dried under vacuum at 60°C obtaining 71.35 kg of naltrexone (molar yield 89.6%). HPLC analysis (% by area): naltrexone 99.45%, noroxymorphone 0.16%, 3-cyclopropylmethylnaltrexone 0.28%.
Claims (14)
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DKPA201001007 | 2010-11-05 | ||
| DKPA201001007 | 2010-11-05 | ||
| DKPA201100396 | 2011-05-25 | ||
| DKPA201100396 | 2011-05-25 | ||
| PCT/DK2011/000128 WO2012059103A1 (en) | 2010-11-05 | 2011-11-04 | Method for the manufacturing of naltrexone |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BR112013009407A2 BR112013009407A2 (en) | 2016-07-19 |
| BR112013009407B1 true BR112013009407B1 (en) | 2021-07-20 |
| BR112013009407B8 BR112013009407B8 (en) | 2022-11-22 |
Family
ID=46552826
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BR112013009407A BR112013009407B8 (en) | 2010-11-05 | 2011-11-04 | METHOD FOR MANUFACTURING NALTREXONE |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR101837795B1 (en) |
| CN (1) | CN103237804B (en) |
| AR (1) | AR087142A1 (en) |
| BR (1) | BR112013009407B8 (en) |
| CL (1) | CL2013001251A1 (en) |
| CO (1) | CO6700868A2 (en) |
| IL (1) | IL225790A (en) |
| JO (1) | JO3209B1 (en) |
| PE (2) | PE20140357A1 (en) |
| SG (1) | SG189369A1 (en) |
| TW (1) | TWI516491B (en) |
| ZA (1) | ZA201303224B (en) |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE178329T1 (en) * | 1989-10-16 | 1999-04-15 | Us Health | TOTAL SYNTHESIS OF NORTHEBAIN, NORMORPHINE, NOROXYMORPHONE ENANTIOMERS AND DERIVATIVES VIA N-NOR INTERMEDIATE COMPOUNDS |
| UA87884C2 (en) * | 2004-12-03 | 2009-08-25 | Мерк Энд Ко., Инк. | Potassium salt of an hiv integrase inhibitor |
| FR2906252B1 (en) * | 2006-09-21 | 2008-11-28 | Sanofi Aventis Sa | PROCESS FOR THE PREPARATION OF NALTREXONE N-AKLYL HALIDES |
| WO2008138383A1 (en) * | 2007-05-16 | 2008-11-20 | Cilag Ag | Method for the production of n-methyl naltrexone bromide |
| PL2344506T3 (en) * | 2008-09-30 | 2016-08-31 | SpecGx LLC | Processes for the alkylation of secondary amine groups of morphinan derivatives |
-
2011
- 2011-10-31 JO JOP/2011/0328A patent/JO3209B1/en active
- 2011-11-01 TW TW100139692A patent/TWI516491B/en not_active IP Right Cessation
- 2011-11-03 AR ARP110104090A patent/AR087142A1/en unknown
- 2011-11-04 PE PE2013000948A patent/PE20140357A1/en not_active Application Discontinuation
- 2011-11-04 CN CN201180053349.6A patent/CN103237804B/en active Active
- 2011-11-04 KR KR1020137011320A patent/KR101837795B1/en active IP Right Grant
- 2011-11-04 SG SG2013027412A patent/SG189369A1/en unknown
- 2011-11-04 BR BR112013009407A patent/BR112013009407B8/en active IP Right Grant
- 2011-11-04 PE PE2017001285A patent/PE20171309A1/en not_active Application Discontinuation
-
2013
- 2013-04-17 IL IL225790A patent/IL225790A/en active IP Right Grant
- 2013-05-03 ZA ZA2013/03224A patent/ZA201303224B/en unknown
- 2013-05-03 CO CO13111250A patent/CO6700868A2/en active IP Right Grant
- 2013-05-06 CL CL2013001251A patent/CL2013001251A1/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BR112013009407A2 (en) | 2016-07-19 |
| AR087142A1 (en) | 2014-02-26 |
| PE20171309A1 (en) | 2017-09-05 |
| CN103237804B (en) | 2016-06-08 |
| PE20140357A1 (en) | 2014-03-29 |
| CL2013001251A1 (en) | 2013-08-30 |
| TWI516491B (en) | 2016-01-11 |
| KR101837795B1 (en) | 2018-03-12 |
| IL225790A0 (en) | 2013-06-27 |
| ZA201303224B (en) | 2014-07-30 |
| JO3209B1 (en) | 2018-03-08 |
| CN103237804A (en) | 2013-08-07 |
| CO6700868A2 (en) | 2013-06-28 |
| KR20130129928A (en) | 2013-11-29 |
| SG189369A1 (en) | 2013-05-31 |
| IL225790A (en) | 2016-07-31 |
| BR112013009407B8 (en) | 2022-11-22 |
| TW201219396A (en) | 2012-05-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6215399B2 (en) | Method for producing naltrexone | |
| KR101716522B1 (en) | Preparation of nalmefene hydrochloride from naltrexone | |
| AU2009321898B2 (en) | Nalmefene hydrochloride dihydrate | |
| US9879024B2 (en) | Crystal forms of (R)-N-methylnaltrexone bromide and uses thereof | |
| PT2307420E (en) | Nalmefene di-ester prodrugs | |
| EP2603509B1 (en) | Crystalline form of pyrimido[6,1-a] isoquinolin-4-one compound | |
| BR112014013541B1 (en) | PROCESSES FOR THE RECOVERY AND PREPARATION OF NALMEFENE HYDROCHLORIDE AND COMPOUND | |
| BR112013009407B1 (en) | METHOD FOR THE MANUFACTURING OF NALTREXONE | |
| US3005818A (en) | 1-phenyl-2, 3-dimethyl-4-morpholino methyl pyrazolone-(5) compounds | |
| US8580963B2 (en) | Method for the manufacturing of naltrexone | |
| JPH0788298B2 (en) | Anti-allergic agent |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B06T | Formal requirements before examination [chapter 6.20 patent gazette] | ||
| B07D | Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette] |
Free format text: DE ACORDO COM O ARTIGO 229-C DA LEI NO 10196/2001, QUE MODIFICOU A LEI NO 9279/96, A CONCESSAO DA PATENTE ESTA CONDICIONADA A ANUENCIA PREVIA DA ANVISA. CONSIDERANDO A APROVACAO DOS TERMOS DO PARECER NO 337/PGF/EA/2010, BEM COMO A PORTARIA INTERMINISTERIAL NO 1065 DE 24/05/2012, ENCAMINHA-SE O PRESENTE PEDIDO PARA AS PROVIDENCIAS CABIVEIS. |
|
| B07E | Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette] | ||
| B09A | Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette] | ||
| B16A | Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 04/11/2011, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. |
|
| B16C | Correction of notification of the grant [chapter 16.3 patent gazette] |
Free format text: REF. RPI 2637 DE 20/07/2021 QUANTO A QUALIFICACAO DO TITULAR. |