BR112012033075B1 - Composto piperidina substituído antagonista de receptor c5a, composição farmacêutica, e, uso do composto - Google Patents

Composto piperidina substituído antagonista de receptor c5a, composição farmacêutica, e, uso do composto Download PDF

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Abstract

composto piperidina substituído antagonista de receptor c5a, composição farmacêutica, e, uso do composto compostos são fornecidos que são moduladores do receptor de c5a. os compostos são piperidinas substituídas e sã o úteis em composições farmacêuticas, métodos para o tratamento de doenças e distúrbios que envolvem a ativação patológica de receptores de c5a .

Description

REFERÊNCIAS CRUZADAS COM OS PEDIDOS RELACIONADOS
[001] Este pedido reivindica o benefício de prioridade do Pedido U.S. Serial No. 12/823.039, depositado em 24 de junho de 2010, e Pedido U.S. Serial No. 13/072.616, depositado em 25 de março de 2011, os conteúdos dos quais são aqui incorporados por referência em sua totalidade para todos os propósitos.
DECLARAÇÃO DOS DIREITOS ÀS INVENÇÕES FEITAS SOB PESQUISA E DESENVOLVIMENTO PATROCINADOS PELO GOVERNO FEDERAL NÃO APLICÁVEL REFERÊNCIA A UMA “LISTAGEM DE SEQUÊNCIA,” UMA TABELA, OU UM ANEXO DE LISTAGEM DE PROGRAMA DE COMPUTADOR APRESENTADO E UM DISCO COMPACTO. NÃO APLICÁVEL FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
[002] O sistema de complemento desempenha um papel central na depuração de complexos imunes e em respostas imunes aos agentes infecciosos, antígenos estranhos, célula infectadas com vírus e células de tumor. A ativação inadequada ou excessiva do sistema de complemento pode levar a consequências nocivas, e mesmo potencialmente ameaçadoras da vida devido à inflamação severa e destruição de tecido resultante. Estas consequências são clinicamente manifestadas em vários distúrbios incluindo choque séptico; lesões de isquemia/reperfusão miocárdicas, assim como, intestinais; rejeição de enxerto; insuficiência de órgão; nefrite; inflamação patológica; e doenças autoimunes.
[003] O sistema de complemento é composto de um grupo de proteínas que estão normalmente presentes no soro em um estado inativo. A ativação do sistema de complemento abrange principalmente três caminhos distintos, isto é, o caminho clássico, o alternativo, e o da lectina (V. M. Holers, Em Clinical Immunology: Principles and Practice, ed. R. R. Rich, Mosby Press; 1996, 363-391): 1) O caminho clássico é uma cascata dependente de cálcio/magnésio, que é normalmente ativada pela formação de complexos de antígeno-anticorpo. A mesma também pode ser ativada em uma maneira independente de anticorpo pela ligação de proteína reativa C, complexada com ligando, e por muitos patógenos incluindo bactérias gram negativas. 2) O caminho alternativo é uma cascata dependente de magnésio que é ativada pela deposição e ativação de C3 em certas superfícies susceptíveis (por exemplo, polissacarídeos de parede celular de levedura e bactérias, e certos materiais de biopolímero). 3) o caminho da lectina envolve a ligação inicial de lectina que liga manose e a ativação subsequente de C2 e C4, que são comuns ao caminho clássico (Matsushita, M. et al., J. Exp. Med. 176: 1497-1502 (1992); Suankratay, C. et al., J. Immunol. 160: 3006-3013 (1998)).
[004] A ativação do caminho de complemento gera fragmentos biologicamente ativos de proteínas de complemento, por exemplo, anafilatoxinas C3a, C4a e C5a e complexos que atacam a membrana (MAC) C5b-9, todos os quais medeiam respostas inflamatórias por afetar a quimiotaxia de leucócito; ativar macrófagos, neutrófilos, plaquetas, mastoides e células endoteliais; e aumentar a permeabilidade vascular, citólise e lesão de tecido.
[005] O C5a de complemento é um dos mediadores pró- inflamatórios mais potentes do sistema de complemento. (O peptídeo C5a anafilático é 100 vezes mais potente, em uma base molar, em evocar respostas inflamatórias di que C3a.) C5a é a forma ativada de C5 (190 kD, peso molecular). C5a está presente no soro humano em aproximadamente 80 μg/ml (Kohler, P. F. et al., J. Immunol. 99: 1211-1216 (1967)). O mesmo é composto de duas cadeias de polipeptídeo, α e β, com pesos moleculares aproximados de 115 kD e 75 kD, respectivamente (Tack, B. F. et al., Biochemistry 18: 1490-1497 (1979)). Biossintetizado como uma pró-molécula de cadeia única, C5 é enzimaticamente clivado em uma estrutura de duas cadeias durante o processamento e secreção. Depois da clivagem, as duas cadeias são mantidas juntas por pelo menos uma ligação de dissulfeto assim como interações não covalentes (Ooi, Y. M. et al., J. Immunol. 124: 2494-2498 (1980)).
[006] C5 é clivado nos fragmentos C5a e C5b durante a ativação dos caminhos de complemento. As enzimas da convertase responsáveis pela ativação de C5 são complexos de multi-subunidades de C4b, C2a, e C3b para o caminho clássico e de (C3b)2, Bb, e P para o caminho alternativo (Goldlust, M. B. et al., J. Immunol. 113: 998-1007 (1974); Schreiber, R. D. et al, Proc. Natl. Acad. Sci. 75: 3948-3952 (1978)). C5 é ativado pela clivagem na posição 74-75 (Arg-Leu) na cadeia α. Depois da ativação, o peptídeo C5a de 11,2 kD, 74 aminoácidos da porção do terminal amino da cadeia α é liberado. Tanto C5a quanto C3a são estimuladores potentes de neutrófilos e monócitos (Schindler, R. et al., Blood 76: 1631-1638 (1990); Haeffner-Cavaillon, N. et al., J. Immunol. 138: 794-700 (1987); Cavaillon, J. M. et al., Eur. J. Immunol. 20: 253-257 (1990)).
[007] Além das suas propriedades anafilatóxicas, C5a induz a migração quimiotática de neutrófilos (Ward, P. A. et al., J. Immunol. 102: 93-99 (1969)), eosinófilos (Kay, A. B. et al., Immunol. 24: 969-976 (1973)), basófilos (Lett-Brown, M. A. et al., J. Immunol. 117: 246-252 1976)), e monócitos (Snyderman, R. et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 138: 387-390 1971)). Tanto C5a quanto C5b-9 ativam as células endoteliais para expressar as moléculas de adesão essenciais para o sequestro de leucócitos ativados, que medeiam a inflamação e lesão de tecido (Foreman, K. E. et al., J. Clin. Invest. 94: 1147-1155 (1994); Foreman, K. E. et al., Inflammation 20: 1-9 (1996); Rollins, S. A. et al., Transplantation 69: 1959-1967 (2000)). C5a também medeia as reações inflamatórias causando a contração do músculo liso, aumentando a permeabilidade vascular, induzindo a desgranulação de basófilo e mastoide e induzindo a liberação de proteases lisossômicas e radicais livres oxidativos (Gerard, C. et al., Ann. Rev. Immunol. 12: 775-808 (1994)). Além disso, C5a modula a expressão do gene de fase aguda hepático e aumenta a resposta imune global aumentando a produção de TNF-α, IL-1-β, IL-6, IL-8, prostaglandinas e leucotrienos (Lambris, J. D. et al., Em: The Human Complement System in Health and Disease, Volanakis, J. E. ed., Marcel Dekker, Nova Iorque, pp. 83-118).
[008] Acredita-se que os efeitos anafiláticos e quimiotáticos de C5a devam ser mediados através da sua interação com o receptor C5a. O receptor C5a humano (C5aR) é um receptor ligado à proteína G ligada à membrana de 52 kD, e é expressado em neutrófilos, monócitos, basófilos, eosinófilos, hepatócitos, músculo liso pulmonar e células endoteliais, e tecidos glomerulares renais (Van-Epps, D. E. et al., J. Immunol. 132: 2862-2867 (1984); Haviland, D. L. et al., J. Immunol. 154: 1861-1869 (1995); Wetsel, R. A., Immunol. Leff. 44: 183-187 (1995); Buchner, R. R. et al., J. Immunol. 155: 308-315 (1995); Chenoweth, D. E. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 75: 3943-3947 (1978); Zwirner, J. et al., Mol. Immunol. 36: 877-884 (1999)). O sítio de ligação de ligando de C5aR é complexo e consiste de pelo menos dois domínios de ligação fisicamente separáveis. Um se liga ao terminal amino de C5a (aminoácidos 1 a 20) e núcleo ligado ao dissulfeto (aminoácidos 21 a 61), enquanto que o segundo liga-se à extremidade do terminal carbóxi C5a (aminoácidos 62 a 74) (Wetsel, R. A., Curr. Opin. Immunol. 7: 48-53 (1995)).
[009] C5a desempenha papéis importantes na inflamação e lesão de tecido. No desvio cardiopulmonar e hemodiálise, C5a é formado como um resultado da ativação do caminho de complemento alternativo quando o sangue humano entra em contato com a superfície artificial da máquina de coração-pulmão ou máquina de diálise renal (Howard, R. J. et al., Arch. Surg. 123: 1496-1501 (1988); Kirklin, J. K. et al., J. Cardiovasc. Surg. 86: 845-857 (1983); Craddock, P. R. et al., N. Engl. J. Med. 296: 769-774 (1977)). C5a causa a permeabilidade capilar aumentada e edema, broncoconstrição, vasoconstrição pulmonar, ativação de leucócito e plaqueta e infiltração nos tecidos, em particular no pulmão (Czermak, B. J. et al., J. Leukoc. Biol. 64: 40-48 (1998)). A administração de um anticorpo monoclonal anti-C5a foi mostrado reduzir o desvio cardiopulmonar e a disfunção endotelial coronária induzida pela cardioplegia (Tofukuji, M. et al., J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 116: 1060-1068 (1998)).
[0010] C5a também está envolvido na síndrome da angústia respiratória aguda (ARDS), Distúrbio Pulmonar Obstrutivo Crônico (COPD) e insuficiência múltipla de órgão (MOF) (Hack, C. E. et al., Am. J. Med. 1989: 86: 20-26; Hammerschmidt DE et al. Lancet 1980; 1: 947-949; Heideman M. et al. J. Trauma 1984; 4: 1038-1043; Marc, MM, et al., Am. J. Respir. Cell and Mol. Biol., 2004: 31: 216-219). C5a aumenta a produção de monócito de duas citocinas pró-inflamatórias importantes, TNF-α e IL-1. C5a também mostrou desempenhar um papel importante no desenvolvimento de lesão de tecido, e particularmente na lesão pulmonar, em modelos de animal de choque séptico (Smedegard G et al. Am. J. Pathol. 1989; 135: 489-497; Markus, S., et al., FASEB Journal (2001), 15: 568-570). Nos modelos de septicemia usando ratos, porcos e primatas não humanos, os anticorpos anti- C5a administrados aos animais antes do tratamento com endotoxina ou E. coli resultou na lesão de tecido diminuída, assim como produção diminuída de IL- 6 (Smedegard, G. et al., Am. J. Pathol. 135: 489-497 (1989); Hopken, U. et al., Eur. J. Immunol. 26: 1103-1109 (1996); Stevens, J. H. et al., J. Clin. Invest. 77: 1812-1816 (1986)). Mais importantemente, o bloqueio ou C5a com anticorpos policlonais anti-C5a foram mostrados melhorar significantemente as taxas de sobrevivência em um modelo de ligação/punctura cecal de septicemia em ratos (Czermak, B. J. et al., Nat. Med. 5: 788-792 (1999)). Este modelo compartilha muitos aspectos da manifestação clínica de septicemia em seres humanos. (Parker, S. J. et al., Br. J. Surg. 88: 22-30 (2001)). No mesmo modelo de septicemia, anticorpos anti-C5a foram mostrados inibir a apoptose de timócitos (Guo, R. F. et al., J. Clin. Invest. 106: 1271-1280 (2000)) e impedir MOF (Huber-Lang, M. et al., J. Immunol. 166: 1193-1199 (2001)). Os anticorpos anti-C5a também foram protetivos em um modelo de fator de veneno de cobra de lesão pulmonar em ratos, e em lesão pulmonar induzido pelo complexo imune (Mulligan, M. S. et al. J. Clin. Invest. 98: 503512 (1996)). A importância de C5a na lesão pulmonar mediada pelo complexo imune foi mais tarde confirmada em camundongos (Bozic, C. R. et al., Science 26: 1103-1109 (1996)).
[0011] C5a é descoberto ser um mediador principal na lesão de isquemia-reperfusão miocárdica. A depleção de complemento reduziu o tamanho do infarto miocárdico em camundongos (Weisman, H. F. et al., Science 249: 146-151 (1990)), e o tratamento com anticorpos anti-C5a reduziu a lesão em um modelo de rato de isquemia-reperfusão de membro traseiro (Bless, N. M. et al., Am. J. Physiol. 276: L57-L63 (1999)). A lesão de reperfusão durante a infartação miocárdica foi também acentuadamente reduzida em porcos que foram retratados com um IgG anti-C5a monoclonal (Amsterdam, E. A. et al., Am. J. Physiol. 268: H448-H457 (1995)). Um antagonista de C5aR humano recombinante reduz o tamanho do infarto em um modelo porcino de revascularização cirúrgica (Riley, R. D. et al., J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 120: 350-358 (2000)).
[0012] Os neutrófilos direcionados a C5a também contribuem para muitas doenças bolhosas (por exemplo, penfigoide bolhoso, pênfigo vulgar e pênfigo foliáceo). Estas são distúrbios inflamatórios crônicos e recorrentes clinicamente caracterizados por bolhas estéreis que aparecem no espaço subepidérmico da pele e mucosa. Embora se acredite que os autoanticorpos para queratinócitos localizados nas membranas de base cutâneas sejam subjacentes ao descolamento dos queratinócitos epidérmicos basais da membrana de base subjacentes, as bolhas são também caracterizadas pelo acúmulo de neutrófilos tanto nas camadas dérmicas superiores quanto dentro das cavidades das bolhas. Em modelos experimentais uma redução de neutrófilos ou a ausência de complemento (total ou seletivo em C5) pode inibir a formação de bolhas subepidérmicas, mesmo na presença de títulos de autoanticorpo altos.
[0013] Os níveis de complemento são elevados em pacientes com artrite reumatoide (Jose, P. J. et al., Ann. Rheum. Dis. 49: 747-752 (1990); Grant, E. P., et al., J. of Exp. Med., 196(11): 1461-1471, (2002)), nefrite lúpica (Bao, L., et al., Eur. J. of Immunol., 35(8), 2496-2506, (2005)) e lupo eritematoso sistêmico (SLE) (Porcel, J. M. et al., Clin. Immunol. Immunopathol. 74: 283-288 (1995)). Os níveis de C5a correlacionam-se com a severidade do estado de doença. A artrite induzida por colágeno em camundongos e ratos se parecem com a doença artrítica reumatoide em seres humanos. Os camundongos deficientes no receptor de C5a demonstraram uma proteção completa da artrite induzida pela injeção de anticorpos anticolágeno monoclonais (Banda, N. K., et al., J. of Immunol., 2003, 171: 2109-2115). Portanto, a inibição de C5a e/ou do receptor de C5a (C5aR) seria útil no tratamento destas doenças crônicas.
[0014] Acredita-se que o sistema de complemento seja ativado em pacientes com doenças do intestino inflamatório (IBD) e é considerado desempenhar um papel na patogênese de doença. Os produtos ativados por complemento foram encontrados na face luminal das células epiteliais de superfície, assim como na mucosa muscular e vasos sanguíneos submucósicos em pacientes IBD (Woodruff, T. M., et al., J of Immunol., 2003, 171: 55145520).
[0015] A expressão de C5aR é regulada para cima nos astrócitos reativos, microglia, e células endoteliais em um sistema nervoso central humano inflamado (Gasque, P. et al., Am. J. Pathol. 150: 31-41 (1997)). C5a estaria envolvido em doenças neurodegenerativas, tais como na doença de Alzheimer (Mukherjee, P. et al., J. Neuroimmunol. 105: 124-130 (2000); O’Barr, S. et al., J. Neuroimmunol. (2000) 105: 87-94; Farkas, I., et al. J. Immunol. (2003) 170: 5764-5771), doença de Parkinson, doença de Pick e encefalopatias espongiformes transmissíveis. A ativação de C5aR neuronal pode induzir a apoptose (Farkas I et al. J. Physiol. 1998; 507: 679-687). Portanto, a inibição de C5a e/ou C5aR também seria útil no tratamento de doenças neurodegenerativas.
[0016] Existe alguma evidência de que a produção de C5a piora a inflamação associada com a dermatite atópica (Neuber, K., et al., Immunology 73:83-87, (1991)), e urticária crônica (Kaplan, A. P., J. Allergy Clin. Immunol. 114; 465-474, (2004).
[0017] A psoríase é agora conhecida ser uma doença mediada pela célula T (Gottlieb, E. L. et al., Nat. Med. 1: 442-447 (1995)). Entretanto, neutrófilos e mastoides também podem estar envolvidos na patogênese da doença (Terui, T. et al., Exp. Dermatol. 9: 1-10; 2000); Werfel, T. et al., Arch. Dermatol. Res. 289: 83-86 (1997)). O acúmulo de neutrófilo sob o estrato córneo é observado nas áreas altamente inflamadas de placas psoriáticas, e extratos de lesões psoriáticas (escama) contêm níveis altamente elevados de C5a e exibem atividade quimiotática potente contra neutrófilos, um efeito que pode ser inibido pela adição de um anticorpo C5a. As células T e neutrófilos são quimio-atraídos pelo C5a (Nataf, S. et al., J. Immunol. 162: 4018-4023 (1999); Tsuji, R. F. et al., J. Immunol. 165: 1588-1598 (2000); Cavaillon, J. M. et al., Eur. J. Immunol. 20: 253-257 (1990)). Adicionalmente a expressão de C5aR foi demonstrada em células dendríticas plasmacitoides (pDC) isoladas de lesões de lupo eritematoso cutâneo e estas células foram mostradas demonstrar comportamento quimiotático contra C5a, sugerindo que o bloqueio de C5aR nas pDC seria eficaz em reduzir a infiltração de pDC na pele inflamada tanto na SLE quanto na psoríase. Portanto C5a seria um alvo terapêutico importante para o tratamento da psoríase.
[0018] Os complexos imunes (IC) que contêm a imunoglobulina G contribuem para a fisiopatologia em várias doenças autoimunes, tais como lupo eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, doença de Sjogren, síndrome de Goodpasture, e pneumonite de hipersensibilidade (Madaio, M. P., Semin. Nephrol. 19: 48-56 (1999); Korganow, A. S. et al., Immunity 10: 451-459 (1999); Bolten, W. K., Kidney Int. 50: 1754-1760 (1996); Ando, M. et al., Curr. Opin. Pulm. Med. 3: 391-399 (1997)). Estas doenças são altamente heterogêneas e no geral afetam um ou mais dos órgãos que seguem: pele, vasos sanguíneos, juntas, rins, coração, pulmões, sistema nervoso e fígado (incluindo cirrose e fibrose hepática). O modelo de animal clássico para as respostas inflamatórias nestas doenças do IC é a reação de Arthus, que caracterizar a infiltração de células polimorfonucleares, hemorragia, e exudação de plasma (Arthus, M., C. R. Soc. Biol. 55: 817-824 (1903)). Estudos recentes mostram que camundongos deficientes em C5aR são protegidos da lesão de tecido induzida pelo IC (Kohl, J. et al., Mol. Immunol. 36: 893-903 (1999); Baumann, U. et al., J. Immunol. 164: 1065-1070 (2000)). Os resultados são compatíveis com a observação de que um antagonista anti- C5aR peptídico pequeno inibe a resposta inflamatória causada pela deposição de IC (Strachan, A. J. et al., J. Immunol. 164: 6560-6565 (2000)). Junto com o seu receptor, C5a desempenha um papel importante na patogênese de doenças de IC. Os inibidores de C5a e C5aR seriam úteis para tratar estas doenças.
Descrição da Técnica Relacionada:
[0019] Apenas recentemente os antagonistas do receptor de C5a com base não peptídica foram descritos na literatura (por exemplo, Sumichika, H., et al., J. Biol. Chem. (2002), 277, 49403-49407). O antagonista do receptor de C5a com base não peptídica foi relatado como sendo eficaz para tratar choque endotóxico em ratos (Stracham, A. J., et al., J. of Immunol. (2000), 164(12): 6560-6565); e para tratar IBD em um modelo de rato (Woodruff, T. M., et al., J of Immunol., 2003, 171: 5514-5520). Os moduladores do receptor de C5a com base não peptídica também foram descritos na literatura de patente pela Neurogen Corporation, (por exemplo, WO2004/043925, WO2004/018460, WO2005/007087, WO03/082826, WO03/08828, WO02/49993, WO03/084524); Dompe S. P. A. (WO02/029187); e The University of Queenland (WO2004/100975).
[0020] Existe evidência experimental considerável na literatura que implica níveis aumentados de C5a com várias doenças e distúrbios, em particular em doenças e distúrbios autoimunes e inflamatórios. Assim, permanece uma necessidade na técnica quanto a novos moduladores de molécula orgânica pequena, por exemplo, agonistas, preferivelmente antagonistas, agonistas parciais, do receptor C5a (C5aR) que são úteis para inibir eventos patogênicos, por exemplo, quimiotaxia, associada com níveis aumentados de atividade de anafilatoxina. A presente invenção satisfaz estas e outras necessidades.
BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0021] Em um aspecto, a presente invenção fornece compostos tendo a fórmula:
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e sais, hidratos e rotômeros destes farmaceuticamente aceitáveis; em que C1 é selecionado do grupo que consiste de arila e heteroarila, em que o grupo heteroarila tem de 1 a 3 heteroátomos como membros do anel selecionado de N, O e S; e em que os ditos grupos arila e heteroarila são opcionalmente substituídos com de 1 a 3 substituintes R1; C2 é selecionado do grupo que consiste de arila e heteroarila, em que o grupo heteroarila tem de 1 a 3 heteroátomos como membros do anel selecionados de N, O e S; e em que os ditos grupos arila e heteroarila são opcionalmente substituídos com de 1 a 3 substituintes R2; C3 é selecionado do grupo que consiste de alquila ou heteroalquila C1-8, cicloalquila C3-8, cicloalquila C3-8 alquila C1-4, arila, aril- alquila C1-4, heteroarila, heteroaril- C1-4 alquila, heterocicloalquila ou heterocicloalquil-alquila C1-4, em que o grupo ou porção de heterocicloalquila tem de 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, O e S, e em que o grupo heteroarila tem de 1 a 3 heteroátomos como membros do anel selecionados de N, O e S, e cada C3 é opcionalmente substituído com de 1 a 3 substituintes R3; cada R1 é independentemente selecionado do grupo que c a ab a ab consiste de halógeno, -CN, -R , -CO2R , -CONR R , -C(O)R , -OC(O)NR R , b a b c a ab a ab ab -NR C(O)R , -NR C(O)2R , -NR -C(O)NR R , -NR C(O)NR R , -NR R , - ORa, e -S(O)2NRaRb; em que cada Ra e Rb é independentemente selecionado de hidrogênio, alquila C1-8, e haloalquila C1-8, ou quando ligado ao mesmo átomo de nitrogênio pode ser combinado com o átomo de nitrogênio para formar um anel de cinco ou seis membros tendo de 0 a 2 heteroátomos adicionais como membros do anel selecionado de N, O ou S, e é opcionalmente substituído com um ou dois oxo; cada Rc é independentemente selecionado do grupo que consiste de alquila C1-8 ou heteroalquila, haloalquila C1-8, cicloalquila C3-6, heterocicloalquila, arila e heteroarila, e em que as porções alifática e cíclica de Ra, Rb e Rc são opcionalmente substituídas ainda com um a três grupos halógeno, hidróxi metila, amino, alquilamino e dialquilamino; e opcionalmente quando dois substituintes R1 estão em átomos adjacentes, são combinados para formar um anel carbocíclico ou heterocíclico de cinco ou seis membros fundidos; cada R2 é independentemente selecionado do grupo que consiste de halógeno, -CN, -NO2, -Rf, -CO2Rd, -CONRdRe, -C(O)Rd, - de e d e f d de OC(O)NR R , -NR C(O)R , -NR C(O)2R , -NR C(O)NR R , - d de de d de d e NR C(O)NR R , -NR R , -OR , e -S(O)2NR R ; em que cada R e R é independentemente selecionado de hidrogênio, alquila C1-8, e haloalquila C1-8, ou quando ligado ao mesmo átomo de nitrogênio pode ser combinado com o átomo de nitrogênio para formar um anel de cinco ou seis membros tendo de 0 a 2 heteroátomos adicionais como membros do anel selecionados de N, O ou S, e é opcionalmente substituído com um ou dois oxo; cada Rf é independentemente selecionado do grupo que consiste de alquila C1-8 ou heteroalquila, haloalquila C1-8, cicloalquila C3-6, heterocicloalquila, arila e heteroarila e em que as porções alifáticas e cíclicas de Rd, Re e Rf são opcionalmente substituído ainda com um a três grupos halógeno, hidróxi metila, amino, alquilamino e dialquilamino, e opcionalmente quando dois grupos R2 estão nos átomos adjacentes, eles são combinados para formar um anel de cinco ou seis membros; cada R3 é independentemente selecionado do grupo que consiste de halógeno, -CN, -Ri, -CO2Rg, -CONRgRh, -C(O)Rg, -C(O)Ri, - OC(O)NRgRh,-NRhC(O)Rg, -NRhCO2Ri, -NRgC(O)NRgRh, -NRgRh, -ORg, - j gh 4 j 4 j 4 j 4 gh 4 j 4 OR, -S(O)2NR R , -X -R, -NH-X -R, -O-X -R, -X -NR R , -X -NHR, -X - gh 4 h g 4 g 4 g 4 g 4 CONR R , -X -NR C(O)R , -X -CO2R , -O-X -CO2R , -NH-X -CO2R , -X - NRhCO2Ri, -O-X4-NRhCO2Ri, -NHRj e -NHCH2Rj, em que X4 é um alquileno C1-4; cada Rg e Rh é independentemente selecionado de hidrogênio, alquila C18 ou heteroalquila, cicloalquila C3-6 e haloalquila C1-8, ou quando ligado ao mesmo átomo de nitrogênio pode ser combinado com o átomo de nitrogênio para formar um anel de quatro, cinco ou seis membros tendo de 0 a 2 heteroátomos adicionais como membros do anel selecionado de N, O ou S e é opcionalmente substituído com um ou dois oxo; cada Ri é independentemente selecionado do grupo que consiste de alquila C1-8 ou heteroalquila, haloalquila C1-8, cicloalquila C3-6, heterocicloalquila, arila e heteroarila; e cada Rj é selecionado do grupo que consiste de cicloalquila C3-6, imidazolila, pirimidinila, pirrolinila, piperidinila, morfolinila, tetraidrofuranila, tetraidropiranila e S,S-dioxo-tetraidrotiopiranila e em que as porções alifáticas e cíclicas de Rg, Rh, Ri e Rj são opcionalmente substituídos ainda com um a três grupos halógeno, metila, CF3, hidróxi alcóxi C1-4, alcóxi C1-4 alquila C1-4, -C(O)O-alquila C1-8, amino, alquilamino e dialquilamino, e opcionalmente quando dois grupos R3 estão nos átomos adjacentes, eles são combinados para formar um anel de cinco ou seis membros; e X é hidrogênio ou CH3.
[0022] Além dos compostos aqui fornecidos, a presente invenção fornece ainda composições farmacêuticas contendo um ou mais destes compostos, assim como métodos para o uso destes compostos em métodos terapêuticos, primariamente para tratar doenças associadas com a atividade de sinalização de C5a.
[0023] Ainda em um outro aspecto, a presente invenção fornece métodos de diagnosticar a doença em um individuo. Nestes métodos, os compostos aqui fornecidos são administrados na forma rotulada a um indivíduo, seguido pela formação de imagem de diagnóstico para determinar a presença ou ausência de C5aR. Em um aspecto relacionado, um método de diagnosticar doença é realizado contatando-se uma amostra de tecido ou de sangue com um composto rotulado como aqui fornecido e determinar a presença ou ausência, ou quantidade de C5aR na amostra.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
[0024] A Figura 1 fornece estruturas e atividade para compostos representativos da presente invenção. Os compostos preparados usando métodos como descritos no geral abaixo, assim como métodos fornecidos nos Exemplos.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO I. Abreviação e Definições
[0025] O termo “alquila”, por si só ou como parte de um outro substituinte, significa, a menos que de outro modo estabelecido, um radical de hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada, tendo o número de átomos de carbono designado (isto é, C1-8 significa um a oito carbonos). Os exemplos dos grupos alquila incluem metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, t- butila, isobutila, sec-butila, n-pentila, n-hexila, n-heptila, n-octila e os seus semelhantes. O termo “alquila” no seu sentido mais amplo é também intencionado a incluir aqueles grupos insaturados tais como grupos alquenila e alquinila. O termo “alquenila” refere-se a um grupo alquila não saturado tendo um ou mais ligações duplas. Similarmente, o termo “alquinila” refere-se a um grupo alquila não saturado tendo um ou mais ligações triplas. Os exemplos de tais grupos alquila não saturados incluem vinila, 2-propenila, crotila, 2-isopentenila, 2-(butadienila), 2,4-pentadienila, 3-(1,4-pentadienila), etinila, 1- e 3-propinila, 3-butinila e os homólogos e isômeros superiores. O termo “cicloalquila” refere-se aos anéis de hidrocarbonetos tendo o número indicado de átomos do anel (por exemplo, cicloalquila C3-6) e sendo totalmente saturado ou tendo não mais do que uma ligação dupla entre vértices do anel. O “cicloalquila” é também intencionado a ser referir a anéis hidrocarbonetos bicíclicos e policíclicos tais como, por exemplo, biciclo[2,2,1]heptano, biciclo[2,2,2]octano, etc. O termo “heterocicloalquila” refere-se a um grupo cicloalquila que contém de um a cinco heteroátomos selecionado de N, O, e S, em que os átomos de nitrogênio e enxofre são opcionalmente oxidados, e o(s) átomo(s) de nitrogênio(s) são opcionalmente quaternizados. O heterocicloalquila pode ser um sistema de anel monocíclico, um bicíclico ou um policíclico. Os exemplos não limitantes dos grupos heterocicloalquila incluem pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, butirolactama, valerolactama, imidazolidinona, hidantoína, dioxolano, ftalimida, piperidina, 1,4-dioxano, morfolina, tiomorfolina, tiomorfolino-S- óxido, tiomorfolino-S,S-óxido, piperazina, pirano, piridona, 3-pirrolina, tiopirano, pirona, tetraidrofurano, tetridrotiofeno, quinuclidina, e os seus semelhantes. Um grupo heterociclo-alquila pode ser ligado ao resto da molécula através de um carbono ou um heteroátomo do anel.
[0026] O termo “alquileno” por si só ou como parte de um outro substituinte significa um radical bivalente derivado de um alcano, como exemplificado por -CH2CH2CH2CH2-. Tipicamente, um grupo alquila (ou alquileno) terá de 1 a 24 átomos de carbono, com aqueles grupos tendo 10 ou menos átomos de carbono sendo preferidos na presente invenção. Um “alquila inferior” ou “alquileno inferior” são um grupo alquila ou alquileno de cadeia mais curta, no geral tendo quatro ou menos átomos de carbono. Similarmente, “alquenileno” e “alquinileno” referem-se a formas não saturadas de “alquileno” tendo ligações duplas ou triplas, respectivamente.
[0027] O termo “heteroalquila,” por si só ou em combinação com um outro termo, significa, a menos que de outro modo estabelecido, um radical de hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada ou cíclica estável, ou combinações destes, que consiste do número estabelecido de átomos de carbono e de um a três heteroátomos selecionados do grupo que consiste de O, N, Si e S, e em que os átomos de nitrogênio e enxofre podem ser opcionalmente oxidados e o heteroátomo de nitrogênio opcionalmente pode ser quaternizado. O(s) heteroátomo(s) O, N e S podem ser colocados em qualquer posição interior do grupo heteroalquila. O heteroátomo Si pode ser colocado em qualquer posição do grupo heteroalquila, incluindo a posição ao qual o grupo alquila é ligado ao resto da molécula. Os exemplos incluem - CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2- CH3, -CH2-CH2,-S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, - Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3, e -CH=CH-N(CH3)-CH3. Até dois heteroátomos podem ser consecutivos, tais como, por exemplo, -CH2-NH- OCH3 e -CH2-O-Si(CH3)3. Similarmente, os termos “heteroalquenila” e “heteroalquinila” por si só ou em combinação com um outro termo, significam, a menos que de outro modo estabelecido, um grupo alquenila ou grupo alquinila, respectivamente, que contém o número estabelecido de carbonos e tendo de um a três heteroátomos selecionado do grupo que consiste de O, N, Si e S, e em que os átomos de nitrogênio e enxofre podem ser opcionalmente oxidados e o heteroátomo de nitrogênio opcionalmente pode ser quaternizado. O(s) heteroátomo(s) O, N e S podem ser colocados em qualquer posição interior do grupo heteroalquila.
[0028] O termo “heteroalquileno” por si só ou como parte de um outro substituinte significa um radical bivalente, saturado ou não saturado ou poli-insaturado, derivado de heteroalquila, como exemplificado por -CH2- CH2-S-CH2CH2- e -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-, -O-CH2-CH=CH-, -CH2- CH=C(H)CH2-O-CH2- e -S-CH2-C=C-. Para os grupos hetero-alquileno, heteroátomos também podem ocupar cada um ou ambos dos terminais da cadeia (por exemplo, alquilenóxi, alquilenodióxi, alquilenoamino, alquilenodiamino, e os seus semelhantes).
[0029] Os termos “alcóxi,” “alquilamino” e “alquiltio” (ou tioalcóxi) são usados no seu sentido convencional e referem-se a aqueles grupos alquila ligados ao resto da molécula por intermédio de um átomo de oxigênio, um grupo amino, ou um átomo de enxofre, respectivamente. Adicionalmente, para os grupos dialquilamino, as porções de alquila podem ser as mesmas ou diferentes e também podem estar combinadas para formar um anel de 3 a 7 membros com o átomo de nitrogênio ao qual cada um está ligado. Consequentemente, um grupo representado como -NRaRb é intencionado a incluir piperidinila, pirrolidinila, morfolinila, azetidinila e os seus semelhantes.
[0030] Os termos “halo” ou “halógeno,” por eles mesmos ou como parte de um outro substituinte, significa, a menos que de outro modo estabelecido, um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo. Adicionalmente, tais termos como “haloalquila,” são intencionados a incluir monoaloalquila e polialoalquila. Por exemplo, o termo “haloalquila C1-4” é intencionado a incluir trifluorometila, 2,2,2-trifluoroetila, 4-clorobutila, 3-bromopropila e os seus semelhantes.
[0031] O termo “arila” significa, a menos que de outro modo estabelecido, um grupo hidrocarboneto poli-insaturado, tipicamente aromático que pode ser um anel único ou anéis múltiplos (até três anéis) que são fundidos juntos ou covalentemente ligados. O termo “heteroarila” refere-se aos grupos arila (ou anéis) que contêm de um a cinco heteroátomos selecionado de N, O, e S, em que os átomos de nitrogênio e enxofre são opcionalmente oxidados, e o(s) átomo(s) de nitrogênio(s) são opcionalmente quaternizados. Um grupo heteroarila pode ser ligado ao resto da molécula através de um heteroátomo. Os exemplos não limitantes dos grupos arila incluem fenila, naftila e bifenila, enquanto os exemplos não limitantes dos grupos heteroarila incluem piridila, piridazinila, pirazinila, pirimindinila, triazinila, quinolinila, quinoxalinila, quinazolinila, cinolinila, ftalaziniila, benzotriazinila, purinila, benzimidazolila, benzopirazolila, benzotriazolila, benzisoxazolila, isobenzofurila, isoindolila, indolizinila, benzotriazinila, tienopiridinila, tienopirimidinila, pirazolopirimidinila, imidazopiridinas, benzotiaxolila, benzofuranila, benzotienila, indolila, quinolila, isoquinolila, isotiazolila, pirazolila, indazolila, pteridinila, imidazolila, triazolila, tetrazolila, oxazolila, isoxazolila, tiadiazolila, pirrolila, tiazolila, furila, tienila e os seus semelhantes. Os substituintes para cada um dos sistemas de anel de arila e heteroarila mencionados acima são selecionado do grupo de substituintes aceitáveis descritos abaixo.
[0032] Para a brevidade, o termo “arila” quando usado em combinação com outros termos (por exemplo, arilóxi, ariltióxi, arilalquila) incluem tanto anéis de arila quanto de heteroarila como definido acima. Assim, o termo “arilalquila” é intencionado a incluir aqueles radicais em que um grupo arila é ligado a um grupo alquila (por exemplo, benzila, fenetila, piridilmetila e os seus semelhantes).
[0033] Os temos acima (por exemplo, “alquila”, “arila” e “hetero- arila”), em algumas formas de realização, incluirão tanto as formas substituídas quanto não substituídas do radical indicado. Os substituintes preferidos para cada tipo de radical são fornecidos abaixo. Para a brevidade, os termos arila e heteroarila referir-se-ão as versões substituídas ou não substituídas como fornecido abaixo, enquanto o termo “alquila” e radicais alifáticos relacionados são intencionados referir-se-ão a versão não substituída, a menos que indicado ser substituída.
[0034] Os substituintes para os radicais de alquila (incluindo aqueles grupos muitas vezes aludidos como alquileno, alquenila, alquinila e cicloalquila) podem ser uma variedade de grupos selecionados de: -halógeno, -OR’, -NR’R”, -SR’, -SiR’R”R”‘, -OC(O)R’, -C(O)R’, -CO2R’, -CONR’R”, - OC(O)NR’R”, -NR”C(O)R’, -NR’-C(O)NR”R”‘, -NR”C(O)2R’, -NH- C(NH2)=NH, -NR’C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR’, -S(O)R’, -S(O)2R’, - S(O)2NR’R”, -NR’S(O)2R”, -CN e -NO2 em um número variando de zero a (2 m’ + 1), onde m’ é o número total de átomos de carbono em tal radical. R’, R” e R”’ cada um independentemente refere-se aos grupos hidrogênio, alquila C1-8 não substituído, heteroalquila não substituído, arila não substituído, arila substituído com 1 a 3 halógenos, alquila C1-8 não substituído, alcóxi C1-8 ou tioalcóxi C1-8, ou grupos aril-alquila C1-4 não substituídos. Quando R’ e R” são ligados ao mesmo átomo de nitrogênio, eles podem ser combinados com o átomo de nitrogênio para formar um anel de 3-, 4-, 5-, 6-, ou 7 membros. Por exemplo, -NR’R” é intencionado a incluir 1-pirrolidinila e 4-morfolinila. O termo “acila” como usados por si só ou como parte de um outro grupo refere- se a um radical de alquila em que dois substituintes no carbono que está mais próximo ao ponto de ligação para o radical é substituído com o substituinte =O (por exemplo, -C(O)CH3, -C(O)CH2CH2OR’ e os seus semelhantes).
[0035] Similarmente, substituintes para os grupos arila e heteroarila são variados e são no geral selecionados de: -halógeno, -OR’, -OC(O)R’, - NR’R”, -SR’, -R’, -CN, -NO2, -CO2R’, -CONR’R”, -C(O)R’, -OC(O)NR’R”, -NR”C(O)R’, -NR”C(O)2R’, -NR’ -C(O)NR”R”’, -NH-C(NH2)=NH, - NR’C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR’, -S(O)R’, -S(O)2R’, -S(O)2NR’R”, - NR’S(O)2R”, -N3, perfluoro-alcóxi (C1-C4), e perfluoro-alquila(C1-C4), em um número variando de zero ao número total de valências abertas no sistema do anel aromático; e onde R’, R” e R”’ são independentemente selecionados de hidrogênio, alquila C1-8, cicloalquila C3-6, alquenila C2-8, alquinila C2-8, arila e heteroarila não substituídos, (arila não substituído)- alquila C1-4 e arilóxi-alquila C1-4 não substituído. Outros substituintes adequados incluem cada um dos substituintes arila acima ligados a um átomo do anel por uma corda de alquileno de 1 a 4 átomos de carbono.
[0036] Dois dos substituintes em átomos adjacentes do anel de arila ou heteroarila opcionalmente podem ser substituídos com um substituinte da fórmula -T-C(O)-(CH2)q-U-, em que T e U são independentemente -NH-, -O-, -CH2- ou uma ligação única, e q é um número inteiro de 0 a 2. Alternativamente, dois dos substituintes em átomos adjacentes do anel de arila ou heteroarila opcionalmente podem ser substituídos com um substituinte da fórmula -A-(CH2)r-B-, em que A e B são independentemente - CH2-, -O-, -NH-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR’- ou uma ligação única, e r é um número inteiro de 1 a 3. Uma das ligações únicas do novo anel assim formado opcionalmente pode ser substituída com uma ligação dupla. Alternativamente, dois dos substituintes em átomos adjacentes do anel de arila ou heteroarila opcionalmente podem ser substituídos com um substituinte da fórmula -(CH2)s-X-(CH2)t-, onde s e t são independentemente números inteiros de 0 a 3, e X é -O-, -NR’-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, ou - S(O)2NR’-. O substituinte R’ em -NR’- e -S(O)2NR’- é selecionado de hidrogênio ou alquila C1-6 não substituído.
[0037] Como aqui usado, o termo “heteroátomo” é intencionado a incluir oxigênio (O), nitrogênio (N), enxofre (S) e silício (Si).
[0038] O termo “líquido iônico” refere-se a qualquer líquido que contém principalmente íons. Preferivelmente, na presente invenção, “líquido iônico” refere-se aos sais cujo ponto de fusão é relativamente baixo (por exemplo, abaixo de 250° C). Os exemplos dos líquidos iônicos incluem mas não limitados a tetrafluoroborato de 1-butil-3-metilimidazólio, tetrafluoroborato de 1-hexil-3-metilimidazólio, tetrafluoroborato de 1-octil-3- metilimidazólio, tetrafluoroborato de 1-nonil-3-metilimidazólio, tetrafluoroborato de 1-decil-3-metilimidazólio, hexafluorofosfato de 1-hexil- 3-metilimidazólio e brometo de 1-hexil-3-metilimidazólio, e os seus semelhantes.
[0039] O termo “sais farmaceuticamente aceitáveis” é intencionado a incluir sais dos compostos ativos que são preparados com ácidos ou bases relativamente não tóxicos, dependendo dos substituintes particulares encontrados nos compostos aqui descritos. Quando os compostos da presente invenção contêm a funcionalidade relativamente ácida, os sais de adição de base podem ser obtidos contatando-se a forma natural de tais compostos com uma quantidade suficiente da base desejada, puro ou em um solvente inerte adequado. Os exemplos dos sais derivados de bases inorgânicas farmaceuticamente aceitáveis incluem alumínio, amônio, cálcio, cobre, férrico, ferroso, lítio, magnésio, mangânico, manganoso, potássio, sódio, zinco e os seus semelhantes. Os sais derivados de bases orgânicas farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, que incluem aminas substituídas, aminas cíclicas, aminas que ocorrem naturalmente e os seus semelhantes, tais como arginina, betaína, cafeína, colina, N,N’-dibenziletilenoamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenodiamina, N-etilmorfolina, N- etilpiperidina, glicamina, glicosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglicamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina e os seus semelhantes. Quando os compostos da presente invenção contêm funcionalidades relativamente básicas, sais de adição de ácido podem ser obtidos contatando-se a forma natural de tais compostos com uma quantidade suficiente do ácido desejado, puro ou em um solvente inerte adequado. Os exemplos dos sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis incluem aqueles derivados de ácidos inorgânicos como os ácidos clorídrico, bromídrico, nítrico, carbônico, monoidrogenocarbônico, fosfórico, monoidrogenofosfórico, diidrogenofosfórico, sulfúrico, monoidrogenossulfúrico, iodídrico, ou fosforoso e os seus semelhantes, assim como os sais derivados de ácidos orgânicos relativamente não tóxicos como acético, propiônico, isobutírico, malônico, benzoico, succínico, subérico, fumárico, mandélico, ftálico, benzenossulfonico, p-tolilsulfônico, cítrico, tartárico, metanossulfônico, e os seus semelhantes. Também são incluídos sais de aminoácidos tais como arginato e os seus semelhantes, e sais de ácidos orgânicos como ácidos glicurônicos ou galactunóricos e os seus semelhantes (ver, por exemplo, Berge, S. M., et al, “Pharmaceutical Salts”, Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19). Certos compostos específicos da presente invenção contêm funcionalidades tanto básicas quanto ácidas que permite que os compostos sejam convertidos nos sais de adição de base ou ácido.
[0040] As formas naturais dos compostos podem ser regeneradas contatando-se o sal com uma base ou ácido e isolar o composto precursor de maneira convencional. A forma precursora do composto difere de várias formas salinas em certas propriedades físicas, tais como solubilidade nos solventes polares, mas de outro modo os sais são equivalentes à forma precursora do composto para o propósito da presente invenção.
[0041] Além das formas salinas, a presente invenção fornece compostos que estão em uma forma de pró medicamento. Os pró- medicamentos dos compostos aqui descritos são aqueles compostos que facilmente sofrem mudanças químicas sob condições fisiológicas para fornecer os compostos da presente invenção. Adicionalmente, pró medicamentos podem ser convertidos os compostos da presente invenção pelos métodos químicos ou biomédicos em um ambiente ex vivo. Por exemplo, pró medicamentos podem ser lentamente convertidos aos compostos da presente invenção quando colocados em um reservatório de emplastro transdérmico com uma enzima ou reagente químico adequados.
[0042] Certos compostos da presente invenção podem existir em formas não solúveis assim como formas solvatadas, incluindo formas hidratadas. No geral, as formas solvatadas são equivalentes as formas não solvatadas e são intencionadas a serem abrangidas dentro do escopo da presente invenção. Certos compostos da presente invenção podem existir em formas cristalinas ou amorfas múltiplas. No geral, todas as formas físicas são equivalentes para o uso considerado pela presente invenção e são intencionados estar dentro do escopo da presente invenção.
[0043] Certos compostos da presente invenção possuem átomos de carbono assimétricos (centros ópticos) ou ligações duplas; os racematos, diastereômeros, isômeros geométricos, regioisômeros e isômeros individuais (por exemplo, enantiômeros separados) são todos intencionadas a serem abrangidas dentro do escopo da presente invenção. Os compostos da presente invenção também podem conter proporções não naturais de isótopos atômicos em um ou mais dos átomos que constituem tais compostos. Por exemplo, os compostos podem ser radiorrotulados com isótopos radioativos, tais como por 3 125 14 exemplo trítio ( H), iodo-125 ( I) ou carbono-14 ( C). Todas as variações isotópicas dos compostos da presente invenção, seja radioativa ou não, são intencionadas a serem abrangidas dentro do escopo da presente invenção. Por exemplo, os compostos podem ser preparados tal que qualquer número de átomos de hidrogênio seja substituído com um isótopo de deutério (2H).
II. Compostos
[0044] Em um aspecto, a presente invenção fornece compostos tendo a fórmula I:
Figure img0002
e sais, hidratos e rotômeros destes farmaceuticamente aceitáveis; em que C1 é selecionado do grupo que consiste de arila e heteroarila, em que o grupo heteroarila tem de 1 a 3 heteroátomos como membros do anel selecionados de N, O e S; e em que os ditos grupos arila e heteroarila são opcionalmente substituídos com 1 a 3 substituintes R1; C2 é selecionado do grupo que consiste de arila e heteroarila, em que o grupo heteroarila tem de 1 a 3 heteroátomos como membros do anel selecionados de N, O e S; e em que os ditos grupos arila e heteroarila são opcionalmente substituídos com 1 a 3 substituintes R2; C3 é selecionado do grupo que consiste de alquila C1-8 ou heteroalquila, cicloalquila C3-8, cicloalquila C3-8 alquila C1-4, arila, aril-alquila C1-4, heteroarila, heteroaril-alquila C1-4, heterocicloalquila ou heterocicloalquil-alquila C1-4, em que o grupo ou porção de heterocicloalquila têm de 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, O e S, e em que o grupo heteroarila tem de 1 a 3 heteroátomos como membros do anel selecionados de N, O e S, e cada C3 é opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes R3; cada R1 é independentemente selecionado do grupo que c a ab a ab consiste de halógeno, -CN, -R , -CO2R , -CONR R , -C(O)R , -OC(O)NR R , b a b c a ab a ab ab -NR C(O)R , -NR C(O)2R , -NR -C(O)NR R , -NR C(O)NR R , -NR R , - ORa, e -S(O)2NRaRb; em que cada Ra e Rb é independentemente selecionado de hidrogênio, alquila C1-8, e haloalquila C1-8, ou quando ligado ao mesmo átomo de nitrogênio pode ser combinado com o átomo de nitrogênio para formar um anel de cinco ou seis membros tendo de 0 a 2 heteroátomos adicionais como membros do anel selecionado de N, O ou S, e é opcionalmente substituído com um ou dois oxo; cada Rc é independentemente selecionado do grupo que consiste de alquila C1-8 ou heteroalquila, haloalquila C1-8, C3-6 cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila e em que as porções alifáticas e cíclicas de Ra, Rb e Rc são opcionalmente substituídas ainda com um a três grupos halógeno, hidróxi metila, amino, alquilamino e dialquilamino; e opcionalmente quando dois substituintes R1 estão em átomos adjacentes, são combinados para formar um anel carbocíclico ou heterocíclico de cinco ou seis membros fundidos; cada R2 é independentemente selecionado do grupo que consiste de halógeno, -CN, -NO2, -Rf, -CO2Rd, -CONRdRe, -C(O)Rd, - de e d e f d de OC(O)NR R , -NR C(O)R , -NR C(O)2R , -NR C(O)NR R , - d de de d de d e NR C(O)NR R , -NR R , -OR , e -S(O)2NR R ; em que cada R e R é independentemente selecionado de hidrogênio, alquila C1-8, e haloalquila C1-8, ou quando ligado ao mesmo átomo de nitrogênio pode ser combinado com o átomo de nitrogênio para formar um anel de cinco ou seis membros tendo de 0 a 2 heteroátomos adicionais como membros do anel selecionado de N, O ou S, e é opcionalmente substituído com um ou dois oxo; cada Rf é independentemente selecionado do grupo que consiste de alquila C1-8 ou heteroalquila, haloalquila C1-8, cicloalquila C3-6, heterocicloalquila, arila e heteroarila e em que as porções alifáticas e cíclicas de Rd, Re e Rf são opcionalmente substituído ainda com um a três grupos halógeno, hidróxi metila, amino, alquilamino e dialquilamino, e opcionalmente quando dois grupos R2 estão em átomos adjacentes, eles são combinados para formar um anel de cinco ou seis membros; cada R3 é independentemente selecionado do grupo que consiste de halógeno, -CN, -Ri, -CO2Rg, -CONRgRh, -C(O)Rg, -C(O)Ri, - OC(O)NRgRh, -NRhC(O)Rg, -NRhCO2Ri, -NRgC(O)NRgRh, -NRgRh, -ORg, - j gh 4 j 4 j 4 j 4 gh 4 j 4 OR, -S(O)2NR R , -X -R, -NH-X -R, -O-X -R, -X -NR R , -X -NHR, -X - gh 4 h g 4 g 4 g 4 g 4 CONR R , -X -NR C(O)R , -X -CO2R , -O-X -CO2R , -NH-X -CO2R , -X - NRhCO2Ri, -O-X4-NRhCO2Ri, -NHRj e -NHCH2Rj, em que X4 é um alquileno C1-4; cada Rg e Rh é independentemente selecionado de hidrogênio, alquila C18 ou heteroalquila, cicloalquila C3-6 e haloalquila C1-8, ou quando ligado ao mesmo átomo de nitrogênio pode ser combinado com o átomo de nitrogênio para formar um anel de quatro, cinco ou seis membros tendo de 0 a 2 heteroátomos adicionais como membros do anel selecionados de N, O ou S e é opcionalmente substituído com um ou dois oxo; cada Ri é independentemente selecionado do grupo que consiste de alquila C1-8 ou heteroalquila, haloalquila C1-8, cicloalquila C3-6, heterocicloalquila, arila e heteroarila; e cada Rj é selecionado do grupo que consiste de cicloalquila C3-6, imidazolila, pirimidinila, pirrolinila, piperidinila, morfolinila, tetraidrofuranila, tetraidropiranila e S,S-dioxo-tetraidrotiopiranila e em que as porções alifáticas e cíclicas de Rg, Rh, Ri e Rj são opcionalmente substituídas ainda com de um a três grupos halógeno, metila, CF3, hidróxi C1-4 alcóxi, alcóxi C1-4 alquila C1-4, -C(O)O-alquila C1-8, amino, alquilamino e dialquilamino, e opcionalmente quando dois grupos R3 estão em átomos adjacentes, eles são combinados para formar um anel de cinco ou seis membros; e X é hidrogênio ou CH3.
[0045] Na fórmula I, o substituinte C1 é, em uma forma de realização, selecionado do grupo que consiste de fenila, piridila, indolila e tiazolila, cada um dos quais é opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes R1. Preferivelmente, cada R1 é independentemente selecionado do grupo que consiste de halógeno, -CN, -Rc, -NRaRb e -ORa, e em que cada Ra e Rb é independentemente selecionado de hidrogênio, alquila C1-8, e haloalquila C1-8, ou quando ligado ao mesmo átomo de nitrogênio pode ser combinado com o átomo de nitrogênio para formar um anel de pirrolidina; cada Rc é independentemente selecionado do grupo que consiste de alquila C1-8, haloalquila C1-8 e cicloalquila C3-6 e em que as porções alifáticas e cíclicas de Ra, Rb e Rc são opcionalmente substituídos ainda com um a três grupos hidróxi metila, amino, alquilamino e dialquilamino; e opcionalmente quando dois substituintes R1 estão em átomos adjacentes, são combinados para formar um anel de carbocíclica de cinco ou seis membros fundidos. Em formas de realização selecionadas da invenção, C1 é selecionado de:
Figure img0003
[0046] Retornando para a fórmula I, os substituintes C2, em uma forma de realização, são selecionados do grupo que consiste de fenila, naftila, piridila e indolila, cada um dos quais é opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes R2. Preferivelmente, cada R2 é independentemente selecionado do grupo que consiste de halógeno, -Rf e -ORd; em que cada Rd é independentemente selecionado de hidrogênio, alquila C1-8, e haloalquila C1-8; cada Rf é independentemente selecionado do grupo que consiste de alquila C18, haloalquila C1-8, cicloalquila C3-6, heterocicloalquila e heteroarila e em que as porções alifáticas e cíclicas de Rd e Rf são opcionalmente substituídos ainda com um a três grupos halógeno, hidróxi metila, amino, alquilamino e dialquilamino. Em formas de realização selecionadas da invenção, C2 é selecionado do grupo que consiste de:
Figure img0004
[0047] O substituinte C3 é, em algumas formas de realização, selecionados do grupo que consiste de alquila C3-6, cicloalquila C3-6, cicloalquila C3-6 alquila C1-2, fenila, piridinila, pirazolila, piperidinila, pirrolidinila, piperidinilmetila e pirrolidinilmetila, cada um dos quais é opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes R3. Preferivelmente, cada R3 é independentemente selecionado do grupo que consiste de halógeno, -Ri, - g gh h g h i gh g 4 j 4 CO2R , -CONR R , -NR C(O)R , -NR C(O)2R, -NR R , -OR , -X -R, -X - NRgRh, -X4-CONRgRh, -X4-NRhC(O)Rg, -NHRj e -NHCH2Rj, em que X4 é um alquileno C1-3; cada Rg e Rh é independentemente selecionado de hidrogênio, alquila C1-8, cicloalquila C3-6 e haloalquila C1-8, ou quando ligado ao mesmo átomo de nitrogênio pode ser combinado com o átomo de nitrogênio para formar um anel de cinco ou seis membros tendo de 0 a 1 heteroátomo adicionais como membros do anel selecionados de N, O ou S e é opcionalmente substituído com um ou dois oxo; cada Ri é independentemente selecionado do grupo que consiste de alquila C1-8, haloalquila C1-8, cicloalquila C3-6, heterocicloalquila, arila e heteroarila; e cada Rj é selecionado do grupo que consiste de cicloalquila C3-6, pirrolinila, piperidinila, morfolinila, tetraidrofuranila e tetraidropiranila e em que as porções alifáticas e cíclicas de Rg, Rh, Ri e Rj são opcionalmente substituídas ainda com um a três grupos halógeno, metila, CF3, hidróxi amino, alquilamino e dialquilamino. Em formas de realização selecionadas da invenção, C3 é selecionado do grupo que consiste de:
Figure img0005
[0048] Nas outras formas de realização, C3 é selecionado do grupo que consiste de:
Figure img0006
[0049] Retornando para a fórmula I, X é preferivelmente H. Subfórmulas da Fórmula I:
[0050] Em uma forma de realização da invenção, os compostos da fórmula I têm a subfórmula Ia:
Figure img0007
[0051] Em uma segunda forma de realização da invenção, os compostos da fórmula I têm a subfórmula Ib:
Figure img0008
[0052]Em uma terceira forma de realização da invenção, os compostos da fórmula I têm a subfórmula Ic:
Figure img0009
em que X1 é selecionado do grupo que consiste de N, CH e CR1; o subscrito n é um número inteiro de 0 a 2; X2 é selecionado do grupo que consiste de N, CH e CR2; e o subscrito m é um número inteiro de 0 a 2.
[0053] Em uma quarta forma de realização da invenção, os compostos da fórmula I têm a subfórmula Id:
Figure img0010
[0054]em que X1 é selecionado do grupo que consiste de N, CH e CR1; o subscrito n é um número inteiro de 0 a 2; X2 é selecionado do grupo que consiste de N, CH e CR2; e o subscrito m é um número inteiro de 0 a 2.
[0055] Em uma quinta forma de realização da invenção, os compostos da fórmula I têm a subfórmula Ie:
Figure img0011
em que o subscrito p é um número inteiro de 0 a 3; X1 é selecionado do grupo que consiste de N, CH e CR1; o subscrito n é um número inteiro de 0 a 2; X2 é selecionado do grupo que consiste de N, CH e CR2; e o subscrito m é um número inteiro de 0 a 2.
[0056] Em outras formas de realização selecionadas, os compostos da invenção são representados por:
Figure img0012
em que os substituintes R1, R2 e R3, e o subscrito p todos têm os significados fornecidos com referência à fórmula I.
[0057] Ainda em outras formas de realização selecionadas, os compostos da invenção são representados por:
Figure img0013
em que os substituintes R1 e R3, e o subscrito p todos têm os significados fornecidos com referência à fórmula I.
[0058] Em um grupo particularmente preferido das formas de realização, os compostos da invenção são representados pela fórmula (Ie5) em que R3 é um membro selecionado do grupo que consiste de -NRgRh, -NHRj e - NHCH2Rj, e cada Rg, Rh e Rj têm os significados fornecidos com referência à fórmula I.
[0059] Em um outro grupo particularmente preferido de formas de realização, os compostos da invenção são representados pela fórmula (Ie5) em que R3 é um membro selecionado do grupo que consiste de -X4-NRgRh, -X4-Rj e -X4-NRhCORg, e cada um de X4, Rg, Rh e Rj têm os significados fornecidos com referência à fórmula I.
[0060] Os compostos da invenção que têm a fórmula I podem existir em formas diastereoméricas diferentes, por exemplo, os substituintes C1 e C2 nas subfórmulas Ia e Ic podem ser cis em relação um ao outro ou trans em relação um ao outro. Como aqui usado, os termos cis ou trans são usados no seu sentido convencional nas técnicas químicas, isto é, referindo-se à posição dos substituintes em relação um ao outro em relação a um plano de referência, por exemplo, uma ligação dupla, ou um sistema de anel, tal como um sistema de anel do tipo decalina ou um sistema de anel de hidroquinolona: no isômero cis, os substituintes estão no mesmo lado do plano de referência, no isômero trans os substituintes estão em lados opostos. Adicionalmente, confôrmeros diferentes são considerados pela presente invenção, assim como rotâmeros distintos. Os confôrmeros são isômeros conformacionais que podem diferir pelas rotações em torno de uma ou mais ligações o. Os rotâmeros são confôrmeros que diferem pela rotação em torno de apenas uma única ligação o. Preparação de Compostos
[0061] Aqueles habilitados na técnica reconhecerão que existe uma variedade de métodos disponíveis para sintetizar moléculas representadas nas reivindicações. No geral, os métodos úteis para sintetizar compostos representados nas reivindicações consistem de quatro partes, que podem ser feitas em qualquer ordem: Formação do anel de piperidina, instalação de duas ligações de amida, e instalação e/ou modificação de grupos funcionais em C1, C2, e C3.
[0062] Vários métodos para a preparação dos compostos reivindicados são ilustrados abaixo (eq. 1 a 6).
Figure img0014
[0063] As equações de 1 a 4 demonstram alguns métodos de formar o anel de piperidina. A ligação na posição 2 do anel de piridina pode ser realizada por intermédio de ligações mediadas por metal de transição como mostrado nas eq. 1 e 2, ou adição catalisada por metal de uma espécie organometálica tal como o zincato ou sal de magnésio (eq. 3). Subsequente à ligação na posição 2, a hidrogenação mediada pelo metal de transição do anel de piridina produz o sistema de anel de piperidina (eq. 1 e 3). Um outro método resulta na elaboração de um a-aminoácido a um anel de piperidina como descrito na eq. 4. Aqueles habilitados na técnica reconhecerão que muitas metodologias sintéticas podem produzir piperidinas substituídas, incluindo a ciclização C-C ou C-N de precursores acíclicos por intermédio de alquilação ou metátese de fechamento de anel. A estereoquímica relativa pode ser ajustada por uma variedade de métodos, incluindo seletividade facial durante a etapa de hidrogenação. A estereoquímica absoluta também pode ser ajustada por intermédio de uma variedade de métodos, por intermédio do uso de ligandos quirais ou um auxiliar quiral, separação de diasteroisômeros quirais, uso de materiais de partida quirais, ou resolução clássica. Os compostos com estereoquímica 2,3-trans podem ter a estereoquímica relativa ajustada durante a formação da piperidina, ou pode ser derivada por intermédio da epimerização de uma 2,3-cis piperidina como ilustrado na eq. 5.
Figure img0015
[0064] A acilação do anel de piperidina é descrita na equação 6. No caso da eq. 6, X pode ser escolhido de um grupo apropriado tal como OH, Cl e F, ou de qualquer grupo capaz de ativar um grupo carbonila para a adição de uma amina (por exemplo, OSu, imidazol, etc.). Tais ligações podem ser assistidas pelo uso de bases inorgânicas ou orgânicas, agentes de ativação tal como HBTU, e também pelos catalisadores, em particular por aqueles catalisadores conhecidos na técnica que auxiliam na formação de ligações de amida, tais como DMAP, HOBT, etc. os parceiros de ligação adequados incluem um ácido carboxílico e uma piperidina, um fluoreto de acila e uma amina e assim por diante. Aqueles habilitados na técnica reconhecerão que existem outras combinações possíveis que também resultarão no produto desejado.
Figure img0016
[0065] Uma variedade de métodos descritos acima foram usados para preparar os compostos da invenção, alguns dos quais são descritos nos exemplos.
[0066] Uma família de compostos específicos de interesse particular tendo a fórmula I consiste de compostos, sais, hidratos e rotâmeros destes farmaceuticamente aceitáveis, como apresentados na Figura 1. Para os compostos da Figura 1, qualquer ligação que não é ilustrada no átomo ou grupo ligados é intencionado a ser um grupo metila. Por exemplo,
Figure img0017
é intencionado a ilustrar
Figure img0018
III. Composições Farmacêuticas
[0067] Além dos compostos fornecidos acima, as composições para modular a atividade de C5a nos seres humanos e animais tipicamente conterão um carreador ou diluente farmacêuticos.
[0068] O termo “composição” como aqui usado é intencionado a abranger um produto que compreende os ingredientes especificados nas quantidades especificadas, assim como qualquer produto que resulte, direta ou indiretamente, da combinação dos ingredientes especificados nas quantidades especificadas. Por “farmaceuticamente aceitável” é intencionado que o carreador, diluente ou excipiente devem ser compatíveis com os outros ingredientes da formulação e não nocivo aos seu receptor.
[0069] As composições farmacêuticas para a administração dos compostos desta invenção podem ser convenientemente apresentadas na forma de dosagem unitária e podem ser preparadas por qualquer um dos métodos bem conhecidos na técnica da farmácia e liberação de medicamento. Todos os métodos incluem a etapa de levar o ingrediente ativo em associação com o carreador que constitui um ou mais ingredientes acessórios. No geral, as composições farmacêuticas são preparadas levando-se uniforme e intimamente o ingrediente ativo em associação com um carreador líquido ou um carreador sólido finamente dividido ou ambos, e depois, se necessário, dar forma ao produto na formulação desejada. Na composição farmacêutica o composto objeto ativo é incluído em uma quantidade suficiente para produzir o efeito desejado no processo ou condição de doenças.
[0070] As composições contendo o ingrediente ativo pode estar em uma forma adequada para o uso oral, por exemplo, como tabletes, comprimidos, pastilhas, suspensões aquosas ou oleosas, pós dispersáveis ou grânulos, emulsões e auto emulsificações como descrito no Pedido de Patente U.S. 2002-0012680, cápsulas duras ou moles, xaropes, elixires, soluções, emplastros bucais, gel oral, goma de mascar, tabletes mastigáveis, pós efervescente e tabletes efervescentes. As composições intencionadas para o uso oral podem ser preparadas de acordo com qualquer método conhecido na técnica para a fabricação de composições farmacêuticas e tais composições podem conter um ou mais agentes selecionados do grupo que consiste de agentes adoçantes, agentes flavorizantes, agentes corantes, antioxidantes e agentes conservantes de modo a fornecer preparações farmaceuticamente elegantes e saborosas. Os tabletes contêm o ingrediente ativo em mistura com excipientes não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis que são adequados para a fabricação de tabletes. Estes excipientes podem ser por exemplo, diluentes inertes, tais como celulose, dióxido de silício, óxido de alumínio, carbonato de cálcio, carbonato de sódio, glicose, manitol, sorbitol, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio; agentes de granulação e desintegração, por exemplo, amido de milho ou ácido algínico; agentes de ligação, por exemplo PVP, celulose, PEG, amido, gelatina ou acácia, e agentes de lubrificação, por exemplo estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Os tabletes podem ser não revestidos ou eles podem ser revestidos, entericamente ou de outro modo, pelas técnicas conhecidas para retardar a desintegração e absorção no trato gastrointestinal e fornecer deste modo uma ação prolongada em um período mais longo. Por exemplo, um material de retardo de tempo tal como monoestearato de glicerila ou diestearato de glicerila pode ser utilizado. Eles também podem ser revestidos pelas técnicas descritas nas Pats. U.S. Nos. 4.256.108, 4.166.452 e 4.265.874 para formar tabletes terapêuticos osmóticos para a liberação controlada.
[0071] As formulações para o uso oral também podem ser apresentadas como cápsulas de gelatina dura em que o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulim, polietileno glicol (PEG) de vários tamanhos médios (por exemplo, PEG400, PEG4000) e certos tensoativos tais como cremofor ou solutol, ou como cápsulas de gelatina mole em que o ingrediente ativo é misturado com água ou um meio oleoso, por exemplo óleo de amendoim, parafina líquida, ou óleo de oliva. Adicionalmente, as emulsões podem ser preparadas com um ingrediente não miscível em água tal como óleos e estabilizadas com tensoativos tais como mono- ou di-glicerídeos, ésteres de PEG e os semelhantes.
[0072] As suspensões aquosas contêm os materiais ativos em mistura com excipientes adequados para a fabricação de suspensões aquosas. Tais excipientes são agentes de suspensão, por exemplo carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidróxi-propilmetil-celulose, alginato de sódio, polivinil- pirrolidona, goma tragacanto e goma acácia; agentes de dispersão ou umectação podem ser um fosfatídeo que ocorre naturalmente, por exemplo lecitina, ou produtos da condensação de um óxido de alquileno com ácidos graxos, por exemplo estearato de polióxi-etileno, ou produtos da condensação de óxido de etileno com alcoóis alifáticos de cadeia longa, por exemplo heptadecaetilenooxicetanol, ou produtos da condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e um hexitol tal como mono- oleato de polioxietileno sorbitol, ou produtos da condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, por exemplo mono-oleato de polietileno sorbitano. As suspensões aquosas também podem conter um ou mais conservantes, por exemplo etila, ou n- propila, p-hidroxibenzoato, um ou mais agentes de cor, um ou mais agentes flavorizantes, e um ou mais agentes adoçantes, tais como sacarose ou sacarina.
[0073] As suspensões oleosas podem ser formuladas pela suspensão do ingrediente ativo em um óleo vegetal, por exemplo óleo de amendoim, óleo de oliva, óleo de gergelim ou óleo de coco, ou em um óleo mineral tal como parafina líquida. As suspensões oleosas podem conter um agente de espessamento, por exemplo cera de abelhas, parafina dura ou álcool cetílico. Agentes adoçantes tais como aqueles apresentados acima, e agentes flavorizantes podem ser adicionados para fornecer uma preparação oral palatável. Estas composições podem ser preservadas pela adição de um antioxidante tal como ácido ascórbico.
[0074] Os pós ou grânulos dispersáveis adequados para a preparação de uma suspensão aquosa pela adição de água fornecem o ingrediente ativo em mistura com um agente dispersante ou umectante, agente de suspensão e um ou mais conservantes. Os agentes de dispersão ou umectação adequados e agentes de suspensão são exemplificados por aqueles já mencionados acima. Os excipientes adicionais, por exemplo agentes adoçantes, flavorizantes e corantes, também podem estar presentes.
[0075] As composições farmacêuticas da invenção também podem estar na forma de emulsões de óleo em água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, por exemplo óleo de oliva ou óleo de amendoim, ou um óleo mineral, por exemplo parafina líquida ou misturas destes. Os agentes de emulsificação adequados podem ser gomas que ocorrem naturalmente, por exemplo goma acácia ou goma tragacanto, fosfatídeos que ocorrem naturalmente, por exemplo feijão soja, lecitina, e ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, por exemplo mono-oleato de sorbitano, e produtos da condensação dos ditos ésteres parciais com óxido de etileno, por exemplo mono-oleato de polioxietileno sorbitano. As emulsões também podem conter agentes adoçantes e flavorizantes.
[0076] Xaropes e elixires podem ser formulados com agentes adoçantes, por exemplo glicerol, propileno glicol, sorbitol ou sacarose. Tais formulações também podem conter um demulcente, um conservante e agentes flavorizantes e corantes. As soluções orais podem ser preparadas em combinação com, por exemplo, ciclodextrina, PEG e tensoativos.
[0077] As composições farmacêuticas podem estar na forma de uma suspensão aquosa ou oleaginosa injetável estéril. Esta suspensão pode ser formulada de acordo com a técnica conhecida usando aqueles agentes de dispersão ou umectação e agentes de suspensão adequados que foram mencionados acima. A preparação injetável estéril também pode ser uma solução ou suspensão injetáveis estéreis em um diluente ou solvente não tóxicos parenteralmente aceitáveis, por exemplo como uma solução em 1,3- butano diol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser utilizados são água, solução de Ringer e solução de cloreto de sódio isotônica. Além disso, óleos estéreis, fixos são convencionalmente utilizados como um solvente ou meio de suspensão. Para este propósito qualquer óleo fixo brando pode ser utilizado incluindo mono- ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, ácidos graxos tais como ácido oleico encontram uso na preparação de injetáveis.
[0078] Os compostos da presente invenção também podem ser administrados na forma de supositórios para a administração retal do medicamento. Estas composições podem ser preparadas misturando-se o medicamento com um excipiente não irritante estéril que é sólido nas temperaturas comuns mas líquido na temperatura retal e portanto fundirá no reto para liberar o medicamento. Tais materiais incluem manteiga de cacau e polietileno glicóis. Adicionalmente, os compostos podem ser administrados por intermédio da liberação ocular por meio de soluções ou pomadas. Além disso ainda, a liberação transdérmica dos compostos objetos pode ser realizada por meio de emplastros iontoforéticos e os semelhantes. Para o uso tópico, cremes, unguentos, geleias, soluções ou suspensões, etc., contendo os compostos da presente invenção são utilizados. Como aqui usado, a aplicação tópica também é intencionada a incluir o uso de enxágues e gargarejos bucais.
[0079] Os compostos desta invenção também podem ser ligados a um carreador que é um polímero adequado como carreadores de medicamento alvejáveis. tais polímeros podem incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, poli-idróxi-propil-metacrilamida-fenol, poli-idroxietil-aspartamida- fenol, ou polietileno-óxido-polilisina substituído com resíduos de palmitoíla. Além disso, os compostos da invenção podem ser ligados a um carreador que é uma classe de polímeros biodegradáveis úteis na obtenção de liberação controlada de um medicamento, por exemplo ácido polilático, ácido poliglicólico, copolímeros de ácido polilático e poliglicólico, poliépsilon caprolactona, ácido poli-idróxi butírico, poliortoésteres, poliacetais, polidi- idropiranos, policianoacrilatos e copolímeros de bloco reticulados ou anfipáticos de hidrogéis. Polímeros e matrizes poliméricas semipermeáveis podem ser formados em artigos formados, tais como válvulas, stents, tubos, próteses e os semelhantes. Em uma forma de realização da invenção, o composto da invenção é ligado a um polímero ou matriz polimérica semipermeável que é formada como um stent ou dispositivo de stent-enxerto.
IV. Métodos de Tratar Doenças e Distúrbios Modulados pelo C5a
[0080] Os compostos da invenção podem ser usados como agonistas, (preferivelmente) antagonistas, agonistas parciais, agonistas inversos, de receptores de C5a em uma variedade de contextos, tanto in vitro quanto in vivo. Em uma forma de realização, os compostos da invenção são antagonistas de C5aR que podem ser usados para inibir a ligação de ligando receptor de C5a (por exemplo, C5a) ao receptor de C5a in vitro ou in vivo. No geral, tais métodos compreendem a etapa de contatar um receptor de C5a com uma quantidade suficiente de um ou mais moduladores do receptor de C5a como aqui fornecido, na presença do ligando do receptor de C5a em solução aquosa e sob condições de outro modo adequadas para a ligação do ligando ao receptor de C5a. O receptor de C5a pode estar presente em suspensão (por exemplo, em uma membrana isolada ou preparação de célula), em uma célula cultivada ou isolada, ou em um tecido ou órgão.
[0081] Preferivelmente, a quantidade de modulador do receptor de C5a contatado com o receptor deve ser suficiente para inibir a ligação de C5a ao receptor de C5a in vitro como medido, por exemplo, usando um ensaio de ligação de radioligando, ensaio de mobilização de cálcio, ou ensaio de quimiotaxia como aqui descritos.
[0082] Em uma forma de realização da invenção, os moduladores de C5a da invenção são usados para modular, preferivelmente inibir, a atividade de transdução de sinal de um receptor de C5a, por exemplo, pelo contato de um ou mais compostos da invenção com um receptor de C5a (in vitro ou in vivo) sob condições adequadas para a ligação do(s) modulador(es) ao receptor. O receptor pode estar presente em solução ou suspensão, em uma preparação de célula cultivada ou isolada ou dentro de um paciente. Qualquer modulação da atividade de transdução de sinal pode ser avaliada pela detecção de um efeito sobre a mobilização de íon cálcio ou pela detecção de um efeito sobre a quimiotaxia celular mediada pelo receptor de C5a. No geral, uma quantidade eficaz de modulador(es) de C5a é uma quantidade suficiente para modular a atividade de transdução de sinal do receptor de C5a in vitro dentro de um ensaio de mobilização de cálcio ou quimiotaxia celular mediada pelo receptor de C5a dentro de um ensaio de migração.
[0083] Quando os compostos da invenção são usados para inibir a quimiotaxia celular mediada pelo receptor de C5a, preferivelmente a quimiotaxia de leucócito (por exemplo, neutrófilo), em um ensaio de quimiotaxia in vitro, tais métodos compreendem contatar células sanguíneas brancas (particularmente células sanguíneas brancas de primata, especialmente células sanguíneas brancas humanas) com um ou mais compostos da invenção. Preferivelmente a concentração é suficiente para inibir a quimiotaxia de células sanguíneas brancas em um ensaio de quimiotaxia in vitro, de modo que os níveis de quimiotaxia observados em um ensaio de controle são significantemente mais altos, como descrito acima, do que os níveis observados em um ensaio ao qual um composto da invenção foi adicionado.
[0084] Em uma outra forma de realização, os compostos da presente invenção são úteis para facilitar os transplantes de órgão. Nesta forma de realização, os compostos podem ser colocados em uma solução, com o órgão antes do transplante.
[0085] Em uma outra forma de realização, os compostos da presente invenção podem ser usados ainda para tratar pacientes que sofrem de condições que são responsivas à modulação do receptor de C5a. Como aqui usado, o termo “tratar” ou “tratamento” abrange tanto o tratamento modificador de doença quanto o tratamento sintomático, cada um dos quais pode ser profilático (isto é, antes do início dos sintomas, de modo a prevenir, retardar ou reduzir a severidade de sintomas) ou terapêutico (isto é, depois do início dos sintomas, de modo a reduzir a severidade e/ou duração dos sintomas). Como aqui usado, uma condição é considerada “responsiva à modulação do receptor de C5a” se a modulação da atividade do receptor de C5a resulta na redução da atividade inadequada de um receptor de C5a. Como aqui usado, o termo “pacientes” incluem primatas (especialmente seres humanos), animais de estimação domesticados (tais como cães, gatos, cavalos, e os semelhantes) e animais de criação (tais como gado, porcos, ovelha, e os semelhantes), com dosagens como aqui descritas. Condições que podem ser tratadas pela modulação de C5a:
[0086] Distúrbios autoimunes -- por exemplo, Artrite reumatoide, lupo eritematoso sistêmico, síndrome de Guillain-Barre, pancreatite, nefrite lúpica, glomerulonefrite lúpica, psoríase, doença de Crohn, vasculite, síndrome do intestino irritável, dermatomiosite, esclerose múltipla, asma brônquica, pênfigo, penfigoide, escleroderma, miastenia grave, estados hemolíticos e trombocitopênicos autoimunes, síndrome de Goodpasture (e glomerulonefrite e hemorragia pulmonar associadas), imunovasculite, rejeição de enxerto de tecido, rejeição hiperaguda de órgãos transplantados; e os semelhantes.
[0087] Distúrbios inflamatórios e condições relacionadas -- por exemplo, Neutropenia, septicemia, choque séptico, doença de Alzheimer, esclerose múltipla, acidente vascular cerebral, doença do intestino inflamatório (IBD), degeneração macular relacionada com a idade (AMD, as formas tanto seca quanto úmida), inflamação associada com queimaduras graves, lesão pulmonar, e lesão de isquemia-reperfusão, osteoartrite, assim como síndrome da angústia respiratória aguda (adulto) (ARDS), distúrbio obstrutivo pulmonar crônico (COPD), síndrome da resposta inflamatória sistêmica (SIRS), dermatite atópica, psoríase, urticária crônica e síndrome da disfunção de órgão múltiplo (MODS). Também são incluídas sequelas patológicas associadas com diabete melito dependente de insulina (incluindo retinopatia diabética), nefropatia lúpica, nefrite de Heyman, nefrite membranosa e outras formas de glomerulonefrite, respostas de sensibilidade de contato, e inflamação que resulta do contato do sangue com superfícies artificiais que podem causar a ativação de complemento, como ocorre, por exemplo, durante a circulação extracorporal do sangue (por exemplo, durante a hemodiálise ou por intermédio de uma máquina de coração-pulmão, por exemplo, em associação com cirurgia vascular tal como enxerto de desvio de artéria coronária ou substituição de válvula cardíaca), ou em associação com contato com outras superfícies de vaso ou recipiente artificiais (por exemplo, dispositivo de auxílio ventricular, máquinas de coração artificial, tubo de transfusão, bolsas de armazenagem de sangue, plasmaferese, plaquetaferese, e os semelhantes). Também incluídas estão as doenças relacionadas com a lesão por isquemia/reperfusão, tal como aquelas que resultam de transplantes, incluindo transplante de órgão sólido, e síndromes tais como lesão de reperfusão isquêmica, colite isquêmica e isquemia cardíaca. Os compostos da presente invenção também podem ser úteis no tratamento da degeneração macular relacionada com a idade (Hageman et al, P.N.A.S, 102: 7227-7232, 2005).
[0088] Distúrbios Cardiovasculares e Cerebrovasculares - por exemplo, infartação miocárdica, trombose coronária, oclusão vascular, reoclusão vascular pós-cirúrgica, aterosclerose, lesão do sistema nervoso central traumática, e doença cardíaca isquêmica. Em uma forma de realização, uma quantidade eficaz de um composto da invenção pode ser administrada a um paciente em risco para a infartação miocárdica ou trombose (isto é, um paciente que tem um ou mais fatores de risco reconhecidos para a infartação miocárdica ou trombose, tais como, mas não limitados a, obesidade, ato de fumar, pressão sanguínea alta, hipercolesterolemia, história anterior ou genética de infartação miocárdica ou trombose) de modo a reduzir o risco de infartação miocárdica ou trombose.
[0089] Doenças de Vasculite - As doenças de vasculite são caracterizadas pela inflamação dos vasos. A infiltração de leucócitos leva à destruição das paredes do vaso, e acredita-se que o caminho de complemento desempenhe um papel principal na iniciação da migração de leucócito assim como no dano resultante manifestado no local da inflamação (Vasculitis, Segunda Edição, Editado por Ball and Bridges, Oxford University Press, pp 47-53, 2008). Os compostos fornecido na presente invenção podem ser usados para tratar vasculite leucoclástica, granulomatose de Wegener, poliangiíte microscópica, síndrome de Churg-Strauss, púrpura de Henoch-Schonlein, poliaterite nodosa, Glomerulonefrite Rapidamente Progressiva (RPGN), crioglobulinemia, arterite de célula gigante (GCA), doença de Behcet e arterite de Takayasu (TAK).
[0090] Infecção pelo HIV e AIDS - Os moduladores do receptor de C5a aqui fornecidos podem ser usados para inibir a infecção pelo HIV, retardar a progressão da AIDS ou diminuir a severidade dos sintomas ou infecção pelo HIV e AIDS.
[0091] Distúrbios neurodegenerativos e doenças relacionadas -Dentro de outros aspectos, os antagonistas de C5a aqui fornecidos podem ser usados para tratar a doença de Alzheimer, esclerose múltipla, e declínio da função cognitiva associada com a cirurgia de desvio cardiopulmonar e procedimentos relacionados.
[0092] Cânceres - Os antagonistas de C5a aqui fornecidos também são úteis para o tratamento de cânceres e condições pré-cancerosas em um indivíduo. Os cânceres específicos que podem ser tratados incluem, mas não são limitados a, sarcomas, carcinomas, e tumores misturados. As condições exemplares que podem ser tratadas de acordo com a presente invenção incluem fibrossarcomas, lipossarcomas, condrossarcomas, sarcomas osteogênicos, angiossarcomas, linfangiossarcomas, sinoviomas, mesoteliomas, meningiomas, leucemias, linfomas, leiomiossarcomas, rabdomiossarcomas, carcinomas de célula escamosa, carcinomas de célula basal, adenocarcinomas, carcinomas papilares, cistadenocarcinomas, carcinomas broncogênicos, melanomas, carcinomas de célula renal, carcinomas hepatocelulares, carcinomas de célula transicional, coriocarcinomas, seminomas, carcinomas embrionários, tumores de wilm, adenomas pleomóficos, papilomas de célula hepática, adenomas tubulares renais, cistadenomas, papilomas, adenomas, leiomiomas, rabdomiomas, hemangiomas, linfangiomas, osteomas, condromas, lipomas e fibromas.
[0093] Em uma outra forma de realização, os compostos da presente invenção são úteis no tratamento da nefrotoxicidade induzida pela cisplatina. Nesta forma de realização, o tratamento com composto pode aliviar a nefrotoxicidade induzida pela quimioterapia com cisplatina de malignidades (Hao Pan et al, Am J Physiol Renal Physiol, 296, F496-504, 2009).
[0094] Em uma forma de realização da invenção, os compostos da invenção podem ser usados para o tratamento de doenças selecionadas do grupo que consiste de septicemia (e distúrbios associados), COPD, artrite reumatoide, nefrite lúpica e esclerose múltipla.
[0095] Os métodos de tratamento aqui fornecidos incluem, no geral, a administração a um paciente de uma quantidade eficaz de um ou mais compostos aqui fornecidos. Os pacientes adequados incluem aqueles pacientes que sofrem de ou susceptíveis a (isto é, tratamento profilático) um distúrbio ou doença aqui identificados. Os pacientes típicos para o tratamento como aqui descrito incluem mamíferos, particularmente primatas, especialmente seres humanos. Outros pacientes adequados incluem animais de estimação domesticados tais como um cão, gato, cavalo, e os semelhantes, ou um animal de criação tal como gado, porco, ovelha e os semelhantes.
[0096] No geral, métodos de tratamento aqui fornecidos compreendem administrar a um paciente uma quantidade eficaz de um composto de um ou mais compostos aqui fornecidos. Em uma forma de realização preferida, o(s) composto(s) da invenção são preferivelmente administrados a um paciente (por exemplo, um ser humano) oral ou topicamente. A quantidade eficaz pode ser uma quantidade suficiente para modular a atividade do receptor de C5a e/ou uma quantidade suficiente para reduzir ou aliviar os sintomas apresentados pelo paciente. Preferivelmente, a quantidade administrada é suficiente para produzir uma concentração de plasma do composto (ou seu metabólito ativo, se o composto é um pró- medicamento) alta o bastante para inibir detectavelmente a quimiotaxia de célula branca sanguínea (por exemplo, neutrófilo) in vitro. Os regimes de tratamento podem variar dependendo do composto usado e da condição particular a ser tratada; para o tratamento da maioria dos distúrbios, uma frequência de administração de 4 vezes ao dia ou menos é preferido. No geral, um regime de dosagem de 2 vezes ao dia é mais preferido, com a dosagem uma vez ao dia particularmente preferido. Será entendido, entretanto, que o nível de dose específico e regime de tratamento para qualquer paciente particular dependerá de uma variedade de fatores incluindo a atividade do composto específico utilizado, da idade, peso corporal, saúde geral, sexo, dieta, tempo de administração, via de administração, taxa de excreção, combinação medicamentosa (isto é, outros medicamentos que são administrados ao paciente) e a severidade da doença particular que passa pela terapia, assim como o julgamento do médico prescrevente. No geral, o uso da dose mínima suficiente para fornecer terapia eficaz é preferido. Os pacientes no geral podem ser monitorados quanto à eficácia terapêutica usando critérios médicos ou veterinários adequados para a condição que é tratada ou prevenida.
[0097] Os níveis de dosagem da ordem de cerca de 0,1 mg a cerca de 140 mg por quilograma de peso corporal por dia são úteis no tratamento ou prevenção de condições que envolvem a atividade de C5a patogênica (de cerca de 0,5 mg a cerca de 7 g por paciente humano por dia). A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinada com os materiais carreadores para produzir uma única forma de dosagem variará dependendo do hospedeiro tratado e do modo particular de administração. As formas unitárias de dosagem no geral conterão entre cerca de 1 mg a cerca de 500 mg de um ingrediente ativo. Para os compostos administrados oral, transdérmica, intravenosa, ou subcutaneamente, é preferido que quantidade suficiente do composto seja administrada para se obter uma concentração sérica de 5 ng (nanogramas)/ml a 10 μg (microgramas)/ml de soro, mais preferivelmente composto suficiente para se obter uma concentração sérica de 20 ng a 1 μg/ml de soro deve ser administrado, o mais preferivelmente composto suficiente para se obter uma concentração sérica de 50 ng/ml a 200 ng/ml de soro deve ser administrado. Para a injeção direta no sinóvio (para o tratamento de artrite) compostos suficientes devem ser administrados para se alcançar uma concentração local de aproximadamente 1 micromolar.
[0098] A frequência de dosagem também pode variar dependendo do composto usado e da doença particular tratada. Entretanto, para o tratamento da maior parte dos distúrbios, um regime de dosagem de 4 vezes ao dia, três vezes ao dia, ou menos é preferido, com um regime de dosagem de uma vez ao dia ou 2 vezes ao dia sendo particularmente preferido. Será entendido, entretanto, que o nível de dose específico para qualquer paciente particular dependerá de uma variedade de fatores incluindo a atividade do composto específico utilizado, da idade, peso corporal, saúde geral, sexo, dieta, tempo de administração, via de administração, e taxa de excreção, combinação medicamentosa (isto é, outros medicamentos que são administrados ao paciente), da severidade da doença particular que passa pela terapia, e outros fatores, incluindo o julgamento do médico prescrevente.
[0099] Em um outro aspecto da invenção, os compostos da invenção podem ser usados em uma variedade de aplicações não farmacêuticas in vitro e in vivo. Por exemplo, os compostos da invenção podem ser rotulados e usados como sondas para a detecção e localização de receptor de C5a (preparações celulares ou amostras de seção de tecido). Os compostos da invenção também podem ser usados como controles possíveis nos ensaios para a atividade do receptor de C5a, isto é, como padrões para determinar a capacidade de um agente candidato para ligar ao receptor de C5a, ou como radiotraçadores para a formação de imagem da tomografia de emissão de pósitron (PET) ou para a tomografia computadorizada de emissão de fóton único (SPECT). Tais métodos podem ser usados para caracterizar receptores C5a em indivíduos vivos. Por exemplo, um modulador do receptor de C5a pode ser rotulado usando qualquer uma de uma variedade de técnicas bem conhecidas (por exemplo, radiorrotulado com um radionuclídeo tal como trítio), e incubado com uma amostra por um tempo de incubação adequado (por exemplo, determinado ensaiando-se primeiro um curso de tempo de ligação). A seguir da incubação, o composto não ligado é removido (por exemplo, por lavagem), e o composto ligado detectado usando qualquer método adequado para o rótulo utilizado (por exemplo, autorradiografia ou contagem de cintilação para os compostos radiorrotulados; os métodos espectroscópicos podem ser usados para detectar grupos luminescentes e grupos fluorescentes). Como um controle, uma amostra emparelhada contendo composto rotulado e uma quantidade maior (por exemplo, 10 vezes maior) de composto não rotulado pode ser processado da mesma maneira. Uma maior quantidade de rótulo detectável que permanece na amostra de teste do que no controle indica a presença de receptor C5a na amostra. Os ensaios de detecção, incluindo autorradiografia de receptor (mapeamento de receptor) do receptor de C5a em células cultivadas ou amostras de tecido podem ser realizados como descrito por Kuhar nas seções 8.1.1 a 8.1.9 do Current Protocols in Pharmacology (1998) John Wiley & Sons, Nova Iorque.
[00100] Os compostos aqui fornecidos também podem ser usados dentro de uma variedade de métodos de separação de célula bem conhecidos. Por exemplo, moduladores podem estar ligados à superfície interna de uma placa de cultura de tecido ou outro suporte, para o uso como ligandos de afinidade para imobilizar e deste modo isolar, receptores de C5a (por exemplo, isolar células que expressam receptor) in vitro. Em uma aplicação preferida, um modulador ligado a um marcador fluorescente, tal como fluoresceína, é contatado com as células, que são depois analisadas (ou isoladas) pela classificação de célula ativada pela fluorescência (FACS).
[00101] Na Figura 1, as estruturas e atividades são fornecidas para os compostos representativos aqui descritos. A atividade é fornecida como segue para os ensaios de ligação como aqui descritos: +, 500 nM < IC50 < 2000 nM; ++, 50 nM < IC50 < 500 nM; +++, 5 nM < IC50 < 50 nM; e ++++, IC50 < 5 nM.
V. Exemplos
[00102] Os seguintes exemplos são oferecidos para ilustrar, mas não limitar a invenção reivindicada.
[00103] Os reagentes e solventes usados abaixo podem ser obtidos a partir de fontes comerciais tais como Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, USA). Os espectros de 1H-RMN foram registrados em um espectrômetro de RMN de 400 MHz da Varian Mercury. Os picos significantes são fornecidos em relação à TMS e são tabulados na ordem: multiplicidade (s, singleto; d, dubleto; t, tripleto; q, quarteto; m, multipleto) e número de prótons. Os resultados da espectrometria de massa são relatados como a razão de massa em relação á carga, seguido pela abundância relativa de cada íon (em parêntesis). Nos exemplos, um único valor m/e é relatado para o íon M+H (ou, como mencionado, M-H) contendo os isótopos atônicos mais comuns. Os padrões de isótopo correspondem à fórmula esperada em todos os casos. A análise de espectroscopia de massa de ionização de eletropulverização (ESI) foi conduzida em um espectrômetro de massa de eletropulverização MSD da Hewlett-Packard usando a HPLC HP1100 para a liberação de amostra. Normalmente o análito foi dissolvido em metanol a 0,1 mg/ml e 1 microlitro foi infundido com o solvente de liberação no espectrômetro de massa, que escaneou de 100 a 1500 daltons. Todos os compostos puderam ser analisados no modo de ESI positivo, usando acetonitrila / água com 1 % de ácido fórmico como o solvente de liberação. Os compostos fornecidos abaixo também seriam analisados no modo de ESI negativo, usando NH4OAc 2 mM em acetonitrila / água como o sistema de liberação.
[00104] As abreviações que seguem são usadas nos Exemplos e por toda a descrição da invenção: EtOH: Etanol EtONa: Etóxido de sódio THF: Tetraidrofurano TLC: Cromatografia de camada fina MeOH: Metanol Os compostos dentro do escopo desta invenção podem ser sintetizados como descrito abaixo, usando uma variedade de reações conhecidas pelo técnico habilitado. Uma pessoa habilitada na técnica também reconhecerá que métodos alternativos podem ser utilizados para sintetizar os compostos alvo desta invenção, e que os métodos descritos dentro do corpo deste documento não são exaustivos, mas fornecem caminhos amplamente aplicáveis e práticos para os compostos de interesse.
[00105] Certas moléculas reivindicadas nesta patente podem existir em formas enantioméricas e diastereoméricas diferentes e todas de tais variantes destes compostos são reivindicados.
[00106] A descrição detalhada dos procedimentos experimentais usados para sintetizar compostos chave neste texto levam às moléculas que são descritas pelos dados físicos que os identificam assim como pelas representações estruturais associadas com as mesmas.
[00107] Aqueles habilitados na técnica também reconhecerão que durante os procedimentos de trabalho padrão na química orgânica, ácidos e bases são frequentemente usados. Os sais dos compostos precursores são algumas vezes produzidos, se eles possuem a acidez ou basicidade intrínseca necessária, durante os procedimentos experimentais descritos dentro desta patente.
Exemplo 1
[00108] Síntese de (3-trifluorometilfenil)amida do ácido cis-1-(2- fluoro-6-metil- benzoil)-2-fenilpiperidino-3-carboxílico
Figure img0019
[00109] a) Pd(PPh3)4 (3,0 g, 2,6 mmol) foi adicionado a uma solução de 2-cloro-3-carboxietilpiridina (25 g, 134,7 mmol), ácido fenilborônico (21,04 g, 172,6 mmol) e K2CO3 (55,1 g, 399 mmol) em 1,4-dioxano (200 ml) e água (200 ml). A mistura de reação foi aquecida a 100°C por 2 horas. A solução foi depois esfriada até a temperatura ambiente e o dioxano foi removido sob pressão reduzida. A camada aquosa resultante foi extraída com acetato de etila, e as camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4), filtradas através de celite e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (SiO2, 10 a 100 % de EtOAc/hexanos) para obter o derivado de 2 fenilpiridina em 91 % de rendimento (27,98 g). LC-MS Rt (tempo de retenção): 2,45 minutos, MS: (ES) m/z 228 (M + H+).
[00110] b) PtO2 (800 mg, 3,52 mmol) foi adicionado a uma solução de éster etílico do ácido 2-fenil-nicotínico (20 g, 88 mmol, preparada na etapa a acima) em EtOH (60 ml) e HCl concentrado (15 ml). A mistura de reação foi hidrogenada usando um agitador de Parr a 40 a 45 psi (276 a 310 kPa), por 1 hora. A mistura de reação foi depois filtrada através de celite, lavada com EtOH, e o filtrado foi concnetrado sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com CH2Cl2 e lavado com NaHCO3 saturado. A purificação pela cromatografia cintilante (SiO2, 0 a 20 % de MeOH/CH2Cl2) deu o produto desejado em 85 % de rendimento (17,4 g). LC-MS Rt (tempo de retenção): 1,73 minutos, MS: (ES) m/z 234 (M + H+).
[00111] [0001] c) O cloreto de oxalila (3,2 ml, 30,75 mmol) foi adicionado à solução do ácido 2-fluoro-6-metilbenzoíco (3,79 g, 24,6 mmol) em CH2Cl2 (20 ml) em um frasco de reação na temperatura ambiente, seguido pela adição de uma quantidade catalítica de DMF. A reação foi mantida sob agitação por 2 horas na temperatura ambiente. O solvente e o excesso de cloreto de oxalila foram removidos a vácuo e o resíduo foi secado sob alto vácuo por 20 minutos. O cloreto ácido resultante foi dissolvido me 2Cl2 seco (20 ml) e esfriado até 0°C seguido pela adição da piperidina fabricada na etapa b (5,56 g, 20,5 mmol) e Et3N (8,6 ml, 61,5 mmol). A mistura foi depois deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura de reação foi diluída com CH2Cl2 e a água foi adicionada. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com CH2Cl2. As camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4) e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (SiO2, 10 a 35 % de EtOAc/hexanos) para dar 7,47 g do composto desejado 99 % de rendimento). LC-MS Rt (tempo de retenção): 2,50 minutos e 2,58 minutos (dois rotâmeros), MS: (ES) m/z 370 (M + H+).
[00112] d) Solução de alumino hidreto de lítio (2,0 M em THF, 8,2 ml, 16,4 mmol) foi adicionada a uma solução do éster da etapa c (2,98 g, 8,06 mmol) em THF (100 ml) a 0°C. A solução resultante foi mantida sob agitação a 0°C por 2 horas tempo no qual a reação foi completada. 15 % de NaOH aquoso (625 μl) foram adicionados às gotas para extinguir a reação seguidos por H2O (625 μl). À mistura coloidal turva foi adicionado mais água (1,85 ml), e a mistura foi mantida sob agitação por 1 hora na temperatura ambiente. A mistura foi depois filtrada através de um tampão de celite, e o filtrado foi concnetrado sob pressão reduzida. A purificação pela cromatografia cintilante (SiO2, 33 a 67 % de EtOAc/hexanos) deu 2,46 g do produto desejado (93 % de rendimento). LC-MS: Rt (tempo de retenção):1,90 minutos e 2,09 minutos (dois rotâmeros), MS: (ES) m/z 328 (M + H+).
[00113] e) Uma solução do álcool da etapa d (1,42 g, 4,33 mmol,) em ácido acético (65 ml) foi adicionada a uma pasta fluida de CrO3 (2,61 g, 26,1 mmol) em H2O (16 ml) na temperatura ambiente. A mistura resultante foi mantida sob agitação na temperatura ambiente até que a reação fosse completada (90 min). A mistura foi filtrada através de um tampão de celite e o filtrado foi concnetrado sob pressão reduzida. A purificação pela cromatografia cintilante (SiO2, 3 a 10 % de CH2Cl2 : MeOH seguida por 50 a 67 % de EtOAc/hexanos) deu 1,03 g do produto desejado (70 % de rendimento). LC-MS: Rt (tempo de retenção): 1,88 minutos e 2,12 minutos (dois rotâmeros), MS: (ES) m/z 342 (M + H+).
[00114] f) 3-trifluorometilanilina (16,2 mg, 0,1 mmol, 1,0 eq) foi adicionada a uma solução do ácido preparado acima (34,2 mg, 0,1 mmol) e trietilamina (6 eq) em CH2Cl2 (1 ml). T3P (95,5 mg, 0,15 mmol) foi depois lentamente adicionado e a solução foi deixada agitar na temperatura ambiente por 1,5 hora. A mistura de reação foi diluída com CH2Cl2 (1 ml), lavada com HCl 1 N aquoso seguida por NaHCO3 saturado aquoso. A camada orgânica foi separada, secada MgSO4 em anidro, e concentrada sob pressão reduzida. A purificação pela cromatografia cintilante (SiO2, 5 a 40 % de EtOAc/hexanos) deu 35 mg (73 % de rendimento) do produto como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,22 - 2,45 (m, 8 H), 2,93 - 3,32 (m, 3 H), 6,77 - 7,82 (m, 12 H), 9,10 (s, 0,38 H), 9,30 (s, 0,62 H). LC-MS: Rt (tempo de retenção) = 2,88 minutos, MS: (ES) m/z 485 (M + H+).
Exemplo 2
[00115] Síntese de N-(3-terc-butilfenil)-1-(5-cloro-3-metilpicolinoil)- 2-fenilpiperidino-3-carboxamida
Figure img0020
[00116] a) cloreto de cloronicotinoíla (1,05 eq) dissolvido em diclorometano anidro (0,5 M) foi adicionado a uma solução de 3-terc- butilanilina (1 eq) e K2CO3 2 M aquoso (2,2 eq) em diclorometano anidro (0,5 M) a 0°C em um período de 30 minutos, e a mistura de reação foi deixada agitar na temperatura ambiente por mais 1,5 hora. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com diclorometano. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada (MgSO4), filtrada e concentrada para dar a amida desejada como um sólido espumoso que foi usado como tal na etapa seguinte sem outra purificação. MS: (ES) m/z 289,1 (M + H+).
[00117] b) Pd(PPh3)4 (2 a 5 % em mol) foi adicionado a uma solução da piridino amida acima (1 eq), ácido fenilborônico (1,4 eq) e K2CO3 2 M aquoso (2,4 eq) em tolueno (0,7 M) e a mistura de reação foi aquecida a 100°C durante a noite (~ 12 horas). Depois de esfriar até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi filtrada através de celite e o tampão de celite foi lavado com EtOAc. O filtrado foi diluído com água e extraído com EtOAc, secado (MgSO4), filtrado e concnetrado e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante automatizada (SiO2, gradiente de 10 % a 100 % de EtOAc-hexanos) e secado a vácuo para dar a 2-fenil-3-carboxiamidopiridina em 60 a 75 % de rendimento, MS: (ES) m/z 331,2 (M + H+).
[00118] c) PtO2 (10 % em mol) foi adicionado a uma solução do derivado de 2 fenilpiridina preparado acima (1 eq) em EtOH e HCl concentrado (excesso, razão 4 : 1) e a mistura de reação foi hidrogenada usando um agitador de Parr a 40 a 45 psi (276 a 310 kPa), por 1,5 hora. A mesma foi filtrada através de celite, lavada com EtOH, e o filtrado foi concnetrado. O resíduo foi diluído com CH2Cl2 e lavado com NaHCO3 saturado aquoso. O resíduo foi depois purificado pela cromatografia cintilante automatizada (SiO2, gradiente de 1 % a 30 % de CH2Cl2-MeOH) e secado a vácuo para dar o composto do título em ~ 85 % de rendimento como um sólido espumoso. MS: (ES) m/z 337,2 (M + H+).
[00119] d) ácido 5-cloro-3-metilpicolínico (30 mg, 0,16 mmol) e N-(3- terc-butilfenil)-2-fenilpiperidino-3-carboxamida (50 mg, 0,15 mmol, preparados na etapa c acima) foram dissolvidos em DMF anidro (1 ml). N,N- Di-isopropiletilamina (0,15 ml) foi adicionada na temperatura ambiente seguida por HCTU (67 mg, 0,16 mmol). Depois de agitar 2 horas na temperatura ambiente, LC-MS e TLC indicou a conclusão da reação. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (50 ml) e lavada com HCl 1 N (20 ml), NaHCO3 saturado (30 ml), e salmoura (30 ml) e a solução resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela HPLC preparativa (gradiente de 20 ^ 95 % de MeCN-H2O com 0,1 % de TFA) e as frações puras foram liofilizadas para produzir o composto do título (50 mg, 67 % de rendimento). HPLC tempo de retenção = 2,88 minutos. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,42 (d, 1 H, J = 0,8 Hz), 7,97 (br, 1 H), 7,59 (d, 1 H, J = 0,8 Hz), 7,56 (d, 1 H, J = 7,6 Hz), 7,34 (m, 3 H), 7,20 (m, 3 H), 7,10 (d, 1 H, J = 7,6 Hz), 6,61 (dois conjuntos de br, 1 H), 3,12 (dois conjuntos de m, 2 H), 2,94 (três conjuntos de m, 1 H), 2,36 (s, 3 H), 2,20 (dois conjuntos de br, 2 H), 1,74 (complexo de br, 2 H), 1,29 (s, 9 H). MS: (ES) m/z 490,2 (M + H+).
Exemplo 3
[00120] Síntese de (3-terc-butilfenil)amida do ácido cis-1-(2- metilbenzoil)-2-(3-fluorofenil)piperidino-3-carboxílico
Figure img0021
[00121] [0002] a) A uma mistura de N-(3-terc-butilfenil)-2- cloronicotinamida (570,2 mg, 2 mmol), ácido 3-fluorofenilborônico (401,2 mg, 2,8 mmol), 3 ml de tolueno, e 1 ml de carbonato de potássio 2 N em água foi adicionado tetracis(trifenilfosfino)paládio (0) (234,5 mg, 0,2 mmol). A mistura foi depois aquecida a 90°C por 3 horas sob nitrogênio, antes que a mesma fosse esfriada até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi depois diluída com 30 ml de água e 150 ml de EtOAc. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, e secada (Na2SO4). O solvente orgânico foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela coluna em gel de sílica (40 % de EtOAc em hexanos) para dar N-(3-terc-butilfenil)-2-(3- fluorofenil)nicotinamida (691,4 mg, 99 %). MS: (ES) m/z 394,5 (M + H+).
[00122] b) Uma mistura de N-(3-terc-butilfenil)-2-(3-fluorofenil)- nicotinamida (501,2 mg, 1,4 mmol), óxido de platina (51,9 mg, 0,21 mmol), e HCl concentrado (400 μl, 5,2 mmol) em 5 ml de etanol foi agitada vigorosamente sob balão de hidrogênio durante a noite. A mistura foi filtrada, e os sólidos lavados com 25 ml de metanol três vezes. A solução combinada foi secada sob pressão reduzida. Ao resíduo foram adicionados 30 ml de bicarbonato de sódio saturado e 150 ml de EtOAc. A camada orgânica foi separada, e secada em sulfato de sódio. A evaporação do solvente deu a (3- terc-butilfenil)amida do ácido 2-(3-fluorofenil)-piperidino-3-carboxílico bruto como um sólido marrom, que foi usado diretamente para a etapa seguinte. MS: (ES) m/z 355,7 (M + H+).
[00123] c) A uma solução de (3-terc-butilfenil)amida do ácido 2-(3- fluorofenil)piperidino-3-carboxílico (preparado acima, 177,3 mg, 0,5 mmol) em 2 ml de diclorometano foi adicionado Et3N (100 μl, excesso), e cloreto de 2-metilbenzoíla (92,3 mg, 0,6 mmol) na temperatura ambiente. A solução resultante foi depois agitada nesta temperatura até a conclusão da reação (10 minutos). A mistura de reação foi depois diretamente carregada em uma coluna de gel de sílica, e foi purificada pelo uso de ISCO (30 % de EtOAc em hexanos) para dar o produto final de (3-terc-butilfenil)amida do ácido 2-(3- fluorofenil)-1-(2-metilbenzoil)piperidino-3-carboxílico (151,2 mg, 64 % de rendimento). 1H RMN (400 MHZ, CDCl3, mistura de rotâmeros) : δ 7,91 (s, 0,6 H), 7,85 (s, 0,4 H), 7,18 - 7,46 (m, 9 H), 7,11 (m, 1 H), 6,95 (m, 1 H), 6,67 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 3,36 (d, J = 1,6 Hz, 0,4 H), 3,26 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 3,05 (m, 1 H), 2,89 (t, J = 1,2 Hz, 1 H), 2,45 (s, 1 H), 2,02 - 2,40 (m, 4 H), 1,70 - 1,84 (m, 3 H), 1,44 - 1,64 (s, 1 H), 1,32 (s, 6 H), 1,25 (s, 1 H). MS: (ES) m/z 473,2 (M + H+). Exemplo 4
[00124] Síntese de (3-terc-butilfenil)amida do ácido cis-1-(2- metilbenzoil)-2-(2,2-dimetilpropil)piperidino-3-carboxílico
Figure img0022
[00125] a) A uma solução agitada do ácido 2-bromonicotínico (1,01 g, 5 mmol) dissolvida em diclorometano anidro (8 ml) foram adicionados EDCI (1,34 g, 7 mmol) e 3-terc-butilanilina (0,74 g, 5 mmol) na temperatura ambiente e a mistura de reação foi agitada por 12 horas. A mistura foi depois diluída com diclorometano, seguida por lavagem com bicarbonato de sódio saturado e água. A camada de diclorometano foi secada em sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante para obter 2-bromo-N-(3-terc- butilfenil)nicotinamida em 59 % de rendimento (950 mg). Rt: 2,44 minutos (método 20-100-5). MS: (ES) m/z 333, 335 (M + H+).
[00126] b) cloreto de 2,2-dimetilpropilmagnésio (1 M-dietiléter, 4,8 ml, 4,8 mmol) foi ‘adicionado a uma suspensão de cianeto de cobre (215 mg, 2,40 mmol) em THF (6 ml) a -78°C. Depois de agitar na mesma temperatura por 1 hora, 2-bromo-N-(3-terc-butilfenil)nicotinamida (200 mg, 0,601 mmol) foi adicionada toda de uma vez como um sólido. A mistura de reação foi gradualmente aquecida até a temperatura ambiente e a reação foi deixada agitar durante a noite. A solução saturada de cloreto de amônio e acetato de etila foi adicionado, e a mistura de reação foi filtrada através de celite e enxaguada com acetato de etila. As camadas foram separadas e o produto foi extraído uma vez mais com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secadas em sulfato de sódio anidro. Depois da remoção do solvente sob pressão reduzida, o material bruto foi purificado usando cromatografia de coluna em gel de sílica usando um gradiente de 20 % a 50 % de acetato de etila em hexanos para produzir N-(3- terc-butilfenil)-2-(2,2-dimetilpropil)-nicotinamida (168 mg, 0,517 mmol, 86 %). Rf = 0,45 (tolueno : acetato de etila = 2 : 1).
[00127] c) N-(3-terc-Butilfenil)-2-(2,2-dimetilpropil)nicotinamida (168 mg, 0,517 mmol) foi dissolvida em etanol (5 ml). Óxido de platina (11,6 mg, 0,0511 mmol) foi adicionado seguido por ácido clorídrico concentrado (250 μl). A mistura de reação foi hidrogenada usando um aparelho de Parr por 1,5 hora a 45 psi (310 kPa). A análise da mistura de reação mostrou a conversão incompleta, e a sequência foi repetida uma vez mais. Óxido de platina foi separado por filtração e os solventes foram removidos sob pressão reduzida. O material bruto foi neutralizado usando solução saturada de bicarbonato de sódio e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi depois lavada com salmoura e secada em sulfato de magnésio anidro. A remoção do solvente sob pressão reduzida deu o (3-terc-butilfenil)amida do ácido 2,3-cis- 2-(2,2-dimetilpropil)piperidino-3-carboxílico bruto (153 mg) que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação.
[00128] d) A uma solução de 3-terc-butilfenil)amida do ácido 2,3-cis- 2-(2,2-dimetilpropil)piperidino-3-carboxílico ( (84,8 mg, 0,257 mmol) em piridina (415 μl, 5,13 mmol) na temperatura ambiente foi adicionado cloreto de 2-metilbenzoíla (81,6 mg, 0,528 mmol) em clorofórmio (415 μl). Uma quantidade catalítica (não pesada) de dimetilaminopiridina foi adicionada para realçar a reação e a mistura foi agitada por três dias. O acetato de etila e a água foram depois adicionados à mistura de reação e o produto foi extraído com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de magnésio anidro. Depois da remoção do solvente sob pressão reduzida o material bruto foi purificado por intermédio de cromatografia em gel de sílica usando de 10 % a 20 % de acetato de etila em hexanos para dar (3-terc-butilfenil)amida do ácido 2,3-cis-2-(2,2- dimetilpropil)-1-(2-metilbenzoil)piperidino-3-carboxílico (47,0 mg, 0,105 mmol, 41 %). Rf = 0,6 (hexanos : acetato de etila = 2 : 1). Rt = 3,16 minutos, 3,26 minutos. (composto existe como misturas de diversos confôrmeros. Método 20-100-5). 1H RMN (CDCl3) δ 9,68 (s, 1 H), 9,43 (s, 1 H), 8,33 (s, 1 H), 8,28 (s, 1 H)), 6,97 - 7,79 (m, 8 H), 5,48 (br, 1 H), 5,39 (dd, J = 4, 10 Hz, 1 H), 5,33 (dd, J = 6, 6 Hz, 1 H), 3,38 (ddd, J = 4, 14, 14 Hz, 2 H), 3,25 (dd, J = 13, 13 Hz, 2 H), 2,66 (dd, J = 4, 8,4 Hz, 1 H), 2,63 (ddd, J = 2,8, 2,8, 8 Hz, 1 H), 2,50 (s, 9 H), 2,40 (s, 9 H), 2,25 (s, 9 H), 2,13 (s, 9 H), 1,79 - 1,99 (m, 2 H), 1,23 - 1,56 (m, 2 H), 1,32 (s, 9 H), 1,07 (s, 9 H), 1,06 (s, 9 H), 0,97 (s, 9 H), 0,95 (s, 9 H). MS: (ES) m/z 449 (M + H+).
Exemplo 5
[00129] Síntese de (3-terc-butilfenil)amida do ácido cis-2-ciclopentil- 1-(2-metilbenzoil)piperidino-3-carboxílico
Figure img0023
[00130] a) Brometo de ciclopentilzinco (0,5 M, 6,5 ml, 3,26 mmol) foi adicionado a uma solução agitada na temperatura ambiente do éster metílico do ácido 2-cloronicotínico (400 mg, 2,33 mmol), CuI (19 mg, 0,1 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (42 mg, 0,06 mmol) em dimetilacetamida anidra (1,7 ml) sob nitrogênio. A mistura de reação foi aquecida até 70°C por 3,5 horas, esfriada até a temperatura ambiente, filtrada através de celite, e a torta foi enxaguada com acetato de etila. O filtrado foi lavado com água, salmoura, secado (MgSO4), filtrado e concentrado sob reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (SiO2, de 10 a 100 % de EtOAc/hexanos) para obter o composto desejado em 83 % de rendimento (400 mg). LC-MS Rt (tempo de retenção): 1,87 min; MS: (ES) m/z 206 (M + H+).
[00131] b) n-BuLi (1,47 ml, 3,68 mmol) foi adicionado a 3-terc- butilanilina (580 mg, 3,89 mmol) a -78° C em THF seco (2 ml) sob nitrogênio e a solução foi deixada agitar a 0°C por 10 minutos. A mistura de reação foi re-esfriada até -78° C e éster metílico do ácido 2-ciclopentil-nicotínico (400 mg, 1,94 mmol) dissolvido em THF seco (2 ml) foi adicionado ao mesmo. A mistura de reação foi deixada atingir 0°C em um período de 2 horas, extinta com NH4Cl saturado aquoso, e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (SiO2, de 10 a 100 % de EtOAc/hexanos) para dar o composto puro em 91 % de rendimento (572 mg). LC-MS Rt (tempo de retenção): 2,61 min; MS: (ES) m/z 323 (M + H+).
[00132] c) A uma solução do N-(3-terc-butilfenil)-2-ciclopentil- nicotinamida (570 mg, 1,77 mmol) em etanol (10 ml) contendo HCl concentrado (1 ml) foi adicionado óxido de platina (40 mg, 0,17 mmol) e a solução foi hidrogenada usando um agitador de Parr a 40 psi (276 kPa) por 1,5 hora. A mistura de reação foi filtrada através de celite, e a torta foi enxaguada com etanol. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi secado sob alto vácuo por 2 horas para obter rendimento quantitativo da piperidina desejada como um sal de HCl. LC-MS Rt (tempo de retenção): 1,97 min; MS: (ES) m/z 329 (M + H+).
[00133] d) A uma solução de (3-terc-butil-fenil)amida do ácido cis-2- ciclopentilpiperidino-3-carboxílico preparada acima (123 mg, 0,34 mmol) em CH2CI2 seco (1 ml) contendo Et3N (142 μl, 1,02 mmol) foi adicionado cloreto de 2-metilbenzoíla (53 mg, 0,34 mmol) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi depois diluída com acetato de etila (20 ml), lavada com HCl 1 N aquoso, água, e salmoura. A camada orgânica foi secada (MgSO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela HPLC preparativa de fase reversa (gradiente de 20 a 95 % de CH3CN-H2O) e secado (Liofilizador) para dar o composto do título em 65 % de rendimento (109 mg). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 1,22 - 1,48 (m, 11 H), 1,56 - 1,80 (m, 5 H), 1,84 - 2,06 (m, 4 H), 2,10 - 2,23 (m, 1 H), 2,30 (s, 1,6 H), 2,39 (s, 1,4 H), 2,41 - 2,50 (m, 1 H), 2,71 - 2,76 (m, 1 H), 3,02 - 3,09 (m, 1 H), 3,25 - 3,39 (m, 1 H), 5,11 (bs, 1 H), 7,05 - 7,30 (m, 6 H), 7,47 - 7,55 (m, 2 H), 8,32 (bs, 1 H). LC-MS Rt (tempo de retenção): 3,16 min; MS: (ES) m/z 447 (M + H)+. Método LC-MS: Agilent Zorbax SB-C18, 2,1x 50 mm, 5μ, 35° C, taxa de fluxo 1 ml/min, um gradiente de 2,5 minutos de 20 % a 100 % de B com um lavagem de 1,0 minutos a 100 % de B; A = 0,1 % de ácido fórmico/ 5 % de acetonitrila / 94,9 água, B = 0,1 % de ácido fórmico / 5 % de água/ 94,9 acetonitrila.
Exemplo 6
[00134] Síntese de (3-cloro-4-metilfenil)amida do ácido (2R, 3S)-2-(4-
Figure img0024
[00135] b) éster etílico do ácido cis-2-(4-terc-butoxicarbonilamino- fenil)piperidino-3-carboxílico foi sintetizado similarmente como ilustrado no exemplo 1.
[00136] [0003] c:1) : éster etílico do ácido cis-2-(4-terc- butoxicarbonilamino-fenil)piperidino-3-carboxílico (61 g, 174,8 mmol) e ácido di-p-toluoil-L-tartárico (62 g, 174,8 mmol) foram dissolvidos em EtOH (500 ml). A solução clara foi concentrada e bombeada até seco. O sal branco obtido foi depois dissolvido em 250 ml de acetato de etila para formar uma solução clara. A esta solução foram adicionados 500 ml de TBME lentamente. A solução obtida foi deixada na temperatura ambiente imperturbável por 3 dias. Nesse tempo um lote de cristais brancos foram formados. Eles foram depois filtrados e lavados com 100 ml de TBME para obter um sólido branco (60 g).
[00137] O sal acima foi redissolvido em etanol, concentrado e bombeada até seco. O sal obtido foi dissolvido em 500 ml de THF, seguido pela adição de TBME (500 ml). A solução clara obtida foi deixada na temperatura ambiente imperturbável por mais 2,5 dias. Os cristais brancos obtidos foram filtrados para obter 20,5 g (enriquecimento 64 : 1) do sal.
[00138] c:2) A uma suspensão agitada a 0°C do sal (16,7 g) em CH2CI2 (150 ml) foi adicionada solução saturada aquosa de NaHCO3 (100 ml) e a mistura de reação foi deixada agitar na temperatura ambiente em um período de 30 minutos. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (50 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com NaHCO3 saturado aquoso (2 X100 ml), secada e concentrada para dar éster etílico do ácido (2R, 3S)-2-(4-terc-Butoxicarbonilaminofenil)-piperidino-3-carboxílico em 90 % de rendimento e ~ em 97 % ee.
[00139] A uma solução a 0°C do éster etílico do ácido (2 R, 3 S )-2-(4- terc-butoxicarbonilaminofenil)-piperidino-3-carboxílico preparado acima (600 mg, 1,72 mmol) em CH2Q2 seco (5 ml) contendo EtβN (480 μl, 3,44 mmol) foi adicionado cloreto de 2-metilbenzoíla (266 mg,1,72 mmol) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi depois diluída com CH2Cl2 (20 ml), lavada com HCl 1 N aquoso, água, e salmoura. A camada orgânica foi secada (MgSO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar o éster etílico do ácido (2R, 3S)-2- (4-terc-butoxicarbonilaminofenil)-1-(2-metilbenzoil)piperidino-3-carboxílico em rendimento quantitativo e o produto bruto foi usado como tal na etapa seguinte.
[00140] e) HCl 4 N em 1,4-dioxano ( 5 ml, 20 mmol) foi lentamente adicionado a uma solução a 0°C do produto bruto acima éster etílico do ácido (2R, 3S)-2-(4-terc-butoxicarbonilaminofenil)-1-(2-metilbenzoil)-piperidino-3- carboxílico (840 mg, 1,72 mmol) em CH2Cl2 seco (4 ml). Depois da adição do HCl, a mistura de reação foi deixada atingir a temperatura ambiente e agitada por 1 hora. A mesma foi diluída com CH2CI2 (30 ml), esfriada até 0°C e neutralizada com NaHCO3 saturado aquoso para obter o éster etílico do ácido (2R, 3S)-2-(4-aminofenil)-1-(2-metilbenzoil)-piperidino-3-carboxílico (612 mg) em 97 % de rendimento em duas etapas.
[00141] f) Na(OAC)3BH (495 mg, 2,33 mmol) foi adicionado a uma solução de éster etílico do ácido (2R, 3S)-2-(4-aminofenil)-1-(2-metil- benzoil)piperidino-3-carboxílico (612 mg, 1,67 mmol), ciclopentanona (140 mg, 1,67 mmol) e ácido acético (100 mg, 1,67 mmol) em dicloroetano seco na temperatura ambiente e a mistura de reação foi aquecida até 50°C por 4 horas, esfriada até a temperatura ambiente e agitada por 48 horas. A mesma foi depois diluída com CH2Cl2 (30 ml), lavada com a solução saturada aquosa de NaHCO3, secada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela coluna cintilante ISCO usando acetato de etila e hexanos como fase móvel (coluna 40 g, gradiente de 0 a 40 %) para produzir éster etílico do ácido (2R, 3S)-2-(4- ciclopentilaminofenil)-1-(2-metilbenzoil)-piperidino-3-carboxílico (450 mg).
[00142] g) MesAl (290 μl, 0,57 mmol, 2 M em tolueno) foi adicionado a uma solução de 3-Cloro-4-metilfenilamina (65 mg, 0,46 mmol) em dicloroetano seco (1 ml) na temperatura ambiente. Agitada por 20 minutos, depois éster etílico do ácido (2R, 3S)-2-(4-ciclopentilaminofenil)-1-(2- metilbenzoil)piperidino-3-carboxílico (100 mg, 0,23mmol) dissolvido em dicloroetano seco (1 ml) foi adicionado ao mesmo. A mistura de reação foi depois aquecida até 85° C por 3 horas, esfriada até a temperatura ambiente, diluída com CH2Cl2 (20 ml), lavada com a solução saturada aquosa de NaHCO3. A camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (20 ml) e a camada orgânica combinada foi secada (MgSO4) e concentrada. O resíduo foi purificado pela HPLC preparativa de fase reversa (gradiente de 20 a 95 % de CH3CN-H2O com 0,1 % de TFA como aditivo), as frações contendo produto foram reunidas juntas e concentradas. O resíduo foi diluído com CH2Cl2 (30 ml), lavado com a solução saturada aquosa de NaHCO3. A camada de CH2Cl2 foi secada (MgSO4) e concentrada para obter o (3-cloro-4-metil-fenil)amida do ácido (2R, 3S)-2-(4-ciclopentilaminofenil)-1-(2-metil-benzoil)piperidino- 3-carboxílico puro em 50 % de rendimento.
[00143] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,4 (bs, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 7,37 - 7,05 (m, 9 H), 6,55 - 6,52 (m, 2 H), 3,77 - 3,70 (m, 1 H), 3,30 - 3,16 (m, 1 H), 3,04 - 2,91 (m, 2 H), 2,43 - 1,94 (m, 8 H), 1,71 - 1,46 (m, 11 H).
Exemplo 7
[00144] Síntese de (2R, 3S)-2-[4-(ciclopentilamino)fenil]-1-(2-fluoro- 6-metil-benzoil)piperidino-3-carboxilato de etila.
Figure img0025
[00145] Etapa a) A uma solução de éster etílico do ácido (2R, 3S)-2-(4- terc-butoxicarbonilaminofenil)-piperidino-3-carboxílico (13,74 g, 39,36 mmol, preparado como na WO 2010/075257), ácido 2-fluoro-6-metilbenzoico (6,37 g, 41,33 mmol) e Et3N (14,4 ml, 102,3 mmol) em DMF seco (110 ml) a 0°C foi adicionado HATU (15,71 g, 41,33 mmol) e a mistura foi depois agitada na temperatura ambiente por 3 horas. A mistura de reação foi depois diluída com água, extraída com acetato de etila, e lavada com salmoura. As camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4), filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (SiO2, de 10 a 55 % de acetato de etila em hexanos) para dar 19 g (100 %) do produto (2R,3S)-2-[4-(terc- butoxicarbonilamino)fenil]-1-(2-fluoro-6-metilbenzoil)piperidino-3- carboxilato de etila. MS: (ES) m/z 485 (M + H+)
[00146] Etapa b) HCl 4 N em 1,4-dioxano (110 ml, 440 mmol) foi lentamente adicionado a uma solução do acima (2R, 3S)-2-[4-(terc- butoxicarbonilamino)fenil]-1-(2-fluoro-6-metilbenzoil)piperidino-3- carboxilato de etila (19 g, 39,36 mmol) em CH2CI2 seco (110 ml) a 0°C. Depois da adição de HCl, a mistura de reação foi deixada atingir a temperatura ambiente e agitada por 3 horas. A solução foi depois diluída com acetato de etila (200 ml), esfriada até 0°C, e neutralizada com NaHCOβ saturado aquoso para obter (2R, 3S)-2-(4-aminofenil)-1-(2-fluoro-6- metilbenzoil)piperidino-3-carboxilato de etila (15 g, 100 %). MS: (ES) m/z 385 (M + H+).
[00147] Etapa c) NaBH(OAc)3 ( 14,12 g, 66,60 mmol) foi adicionado a uma solução de (2R, 3S)-2-(4-aminofenil)-1-(2-fluoro-6-metilbenzoil)- piperidino-3-carboxilato de etila (16 g, 41,65 mmol), e ciclopentanona (10,51 g, 125 mmol) em dicloroetano seco (200 ml) na temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida até 45° C por 3 horas, esfriada até a temperatura ambiente, extinta com a solução saturada aquosa de NaHCO3, extraída com diclorometano, secada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (SiO2, acetato de etila/ hexanos de 15 a 40 %) para produzir (2R,3S)-2-[4-(ciclopentilamino)fenil]-1-(2-fluoro-6- metilbenzoil)piperidino-3-carboxilato de etila como sólido branco (17 g, 90 %). MS: (ES) m/z 453 (M + H+).
[00148] Síntese de (2R, 3S)-2-[4-(ciclopentilamino)fenil]-1-(2-fluoro- 6-metil-benzoil)-N-[4-(hidroximetil)-3-(trifluorometil)fenil] piperidino-3- carboxamida
Figure img0026
[00149] Etapa a) (2R, 3S)-2-[4-(ciclopentilamino)fenil]-1-(2-fluoro-6- metil-benzoil)piperidino-3-carboxilato de etila (2 g, 4,4 mmol) em 1,4- dioxano ( 9 ml) foi adicionado ao HCl 3 N aquoso ( 6 ml) na temperatura ambiente e a mistura de reação foi aquecida a 80° C por 15 horas. A solução foi depois esfriada até 0° C e neutralizada com NaHCO3 saturado aquoso e extraída com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (SiO2, 20 % de EtOAc em CH2Cl2) para obter o ácido desejado (1,4 g, 74 %). MS: (ES) m/z 425 (M + H+).
[00150] Etapa b) Cloreto de metanossulfonila (378 mg, 3,3 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido (2R, 3S)-2-[4-(ciclopentilamino)fenil]-1- (2-fluoro-6-metil-benzoil)piperidino-3-carboxílico preparado acima (1,4 g, 3,3 mmol) e base de Hunig ( 586 μl, 3,3 mmol) em CH2CI2 seco ( 25 ml) a 0° C sob uma atmosfera de nitrogênio. A solução foi agitada por mais 15 minutos, depois [4-amino-2-(trifluorometil)fenil]metanol (631 mg, 3,3 mmol) e a base de Hunig ( 586 μl, 3,3 mmol) foram adicionados sequencialmente. A mistura de reação foi deixada atingir a temperatura ambiente em um período de 30 minutos. Quando TLC e LCMS indicaram a conclusão da reação, o solvente em excesso foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (SiO2, de 0 a 20 % de acetato de etila in diclorometano) para obter o composto desejado (1,2 g) em 61 % de rendimento. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,50 (bs, 0,6 H), 9,38 (bs, 0,4 H), 7,75 - 7,70 (m, 1 H), 7,50 - 7,33 (m, 3 H), 7,24 - 7,19 (m, 2 H), 7,06 - 6,90 (m, 2 H), 6,67 - 6,55 (m, 3 H), 4,77 - 4,76 (m, 2 H), 3,78 - 3,66 (m, 1 H), 3,32 - 3,00 ( m, 3 H), 2,44 - 1,45 (m, 17 H). MS: (ES) m/z 598 (M + H+).
Exemplo 8
[00151] Síntese de 4-[[(2R, 3S)-2-[4-(ciclopentilamino)fenil]-1-(2- fluoro-6-metil-benzoil)piperidino-3-carbonil]amino]-2-(trifluorometil) benzoico.
Figure img0027
[00152] O composto do título foi sintetizado de uma maneira similar como o exemplo acima: 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 10,4 (br, 1 H), 8,05 - 7,65 (m, 4 H), 7,36 - 6,95 (m, 5 H), 6,50 - 6,47(m, 1 H), 3,92 - 3,94 (m, 1 H), 3,50 - 3,21 (m, 3 H), 2,50 - 1,59 (m, 18 H). MS: (ES) m/z 612 (M + H+).
Exemplo 9
[00153] Síntese de cis-2-[4-(ciclopentilamino)fenil]-1-(2-fluoro-6- metilbenzoil)-N-[4-formil-3-(trifluorometil)fenil]piperidino-3-carboxamida.
Figure img0028
[00154] A uma solução de cis-2-[4-(ciclopentilamino)fenil]-1-(2- fluoro-6-metil-benzoil)-N-[4-(hidroximetil)-3-(trifluorometil)fenil]- piperidino-3-carboxamida (130 mg, 0,22 mmol) em 1,2-dicloroetano ( 2 ml) foi adicionado MnO2 ( 380 mg, 4,4 mmol) na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada por 3 horas e foi depois diluída com diclorometano, filtrada através de um tampão de SiO2, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela HPLC para obter o composto desejado (como uma mistura de enantiômeros cis) em 31 % de rendimento (40 mg). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,2 (bs, 1 H), 8,12 - 6,88 (m, 10 H), 3,82 - 3,04 (m, 4 H), 2,88 - 1,40 (m, 18 H). MS: (ES) m/z 596 (M + H+). Exemplo 10
[00155] (2R, 3S)-2-(4-aminofenil)-1-(2-fluoro-6-metilbenzoil)-N-[4- metil-3-(tri-fluorometil)fenil]piperidino-3-carboxamida.
Figure img0029
[00156] O composto do título foi sintetizado de uma maneira similar como os exemplos acima: 1HRMN (400 MHz,CDCl3) δ 9,21 (br, 0,6 H), 8,91 (br, 0,4 H), 7,67 (d, J = 2,2 Hz, 0,4 H), 7,60 (d, J = 2,2 Hz, 0,6 H), 7,51 - 7,47 (m, 1 H), 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,24 - 7,03 (m, 2 H), 6,95 - 6,84 (m, 2 H), 6,68 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 6,62 - 6,60 (m, 1 H), 3,65 (br, 2 H), 3,28 - 2,96 (m, 3 H), 2,44 (s, 1 H), 2,41 - 2,38 (m, 3 H), 2,11 (s, 3 H), 1,80 - 1,74 (m, 1 H), 1,70 (s, 3 H). MS: (ES) m/z 514 (M + H+)
Exemplo 11
[00157] Os que seguem são compostos representativos preparados e avaliados usando métodos similares aos exemplos aqui. Dados de caracterização são fornecidos para os compostos abaixo. A evolução biológica é mostrada na Figura 1 para estes compostos e outros preparados como aqui descrito.
[00158] (4-metil-3-trifluorometilfenil)amida do ácido (2R, 3S)-2-(4- ciclopentil-aminofenil)-1-(2-fluoro-6-metilbenzoil)piperidino-3-carboxílico
Figure img0030
[00159] 1H RMN (400 MHz, TFA-d) δ 7,91 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,84 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,58 - 6,82 (m, 8 H), 6,75 (t, J = 8,6 Hz, 1 H), 4,10 - 4,00 (m, 1 H), 3,60 - 3,47 (m, 1 H), 3,45 - 3,41 (m, 1 H), 3,33 - 3,25 (m, 1 H), 2,44 - 2,22 (m, 7 H), 2,04 - 1,92 (m, 4 H), 1,82 -,169 (m, 7 H)
[00160] (4-metil-3-trifluorometilfenil)amida do ácido (2R, 3S)-1-(2- cloro-benzoil)-2-(4-ciclopentilaminofenil)piperidino-3-carboxílico
Figure img0031
[00161] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,41 (bs, 0,5 H), 9,03 (bs, 0,5 H), 7,55 (s, 1 H), 7,49 - 7,39 (m, 3 H), 7,31 - 7,27 (m, 2 H), 7,18 - 7,04 (m, 2 H), 6,83 - 6,74 (m, 3 H), 3,76 - 3,64 (m, 1 H), 3,22 - 2,90 (m, 5 H), 2,39 (s, 3 H), 2,32 - 2,20 (m, 1 H), 2,16 - 2,04 (m, 1 H), 2,0 - 1,86 (m, 2 H) 1,80 - 1,72 (m, 3 H), 1,56 (bs, 5 H).
[00162] (3-cloro-4-metilfenil)amida do ácido (2R, 3S)-2-(4- Ciclopentilaminofenil)-1-(2-fluoro-6-metilbenzoil)piperidino-3-carboxílico
Figure img0032
[00163] 1H RMN (DMSO-d6) δ 10,22 (s, 1 H), 7,67 (dd, J = 1,8 Hz, J = 11,0 Hz, 1 H), 7,04 - 7,33 (m, 9 H), 6,30 (dd, J = 5,8 Hz, J = 9,4 Hz, 1 H), 5,52 (br, 1 H), 3,56 - 3,64 (m, 1 H), 3,00 - 3,17 (m, 2 H), 2,90 - 2,98 (m, 1 H), 2,23 (2,24) (s, 3 H), 1,97(2,33) (s, 3 H), 1,32 - 2,22 (m, 12 H)
[00164] (4-metil-3-trifluorometilfenil)amida do ácido (2R, 3S)-1-(4- cloro-benzoil) -2-(4-Ciclopentilaminofenil)piperidino-3-carboxílico
Figure img0033
[00165] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,79 (bs, 1 H), 7,62 (s, 1 H), 7,52 - 7,48 (m, 1 H), 7,37 - 7,30 (m, 5 H), 7,13 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,52 - 6,50 (m, 3 H), 3,75 - 3,69 (m, 1 H), 3,44 (bs, 1 H), 3,09 - 2,97 (m, 2 H), 2,39 (s, 3 H), 2,37 - 2,30 (m, 1 H), 2,13 - 2,08 (m, 1 H), 2,10 - 1,93 (m, 2 H), 1,80 - 1,59 (m, 7 H), 1,48 - 1,42 (m, 2 H)
[00166] (3-t-butilfenil)amida do ácido (2R, 3S)-2-(4- ciclohexilaminofenil)-1-(2-fluoro-6-metilbenzoil)piperidino-3-carboxílico
Figure img0034
[00167] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 8,24 (m, 1 H), 7,40 - 6,85 (m, 8 H), 6,65 - 6,40 (m, 3 H), 3,57 (s, 1 H), 3,30 - 2,90 (m, 4 H), 2,50 - 1,85 (m, 9 H), 1,80 - 1,50 (m, 5 H), 1,40 - 1,00 (m, 13 H)
[00168] (4-metil-3-pirrolidin-1-il-fenil)amida do ácido (2R, 3S)-2-(4- ciclopentil-aminofenil)-1-(2-fluoro-6-metilbenzoil)piperidino-3-carboxílico
Figure img0035
[00169] 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,98 (m, 1 H), 7,40 - 7,18 (m, 3 H), 7,10 - 6,80 (m, 4 H), 6,64 - 6,40 (m, 3 H), 3,80 - 3,50 (m, 2 H), 3,30 - 2,90 (m, 6 H), 2,50 - 2,10 (m, 7 H), 2,10 - 1,80 (m, 8 H), 1,80 - 1,20 (m, 9 H)
[00170] (3-cloro-4-metilfenil)amida do ácido (2R, 3S)-2-[4- (ciclopentiloxi)fenil]-1-(2-fluoro-6-metilbenzoil)piperidino-3-carboxílico
Figure img0036
[00171] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,68 (bs, 0,6 H), 8,58 (bs, 0,4 H), 7,59 - 7,40 (m, 3H), 7,29 - 6,90 (m, 4 H), 6,80 (m, 2 H), 6,65 (m, 1 H), 4,72 (m, 1 H), 3,30 - 2,92 (m, 3 H), 2,44 (s, 1 H), 2,42 - 2,30 (m, 1 H), 2,30 (s, 1 H), 2,29 (s, 2 H), 2,20 (s, 2 H), 2,19 - 2,12 (m, 1 H), 2,08 - 1,92 (m, 2 H), 1,90 - 1,72 (m, 7 H) 1,60 (m, 2 H).
[00172] (4-cloro-3-metilfenil)amida do ácido (±)-(2R, 3S)-2-(4- ciclopentilamino-fenil)-1-(2-fluoro-6-metilbenzoil)piperidino-3-carboxílico
Figure img0037
[00173] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ8,25 (bs, 0,4H), 8,16 (bs, 0,6H), 7,44 - 7,20 (m, 6H), 7,06 - 6,84 (m, 2H), 6,59 - 6,50 (m, 2H), 3,75 (m, 1H), 3,66 (bs, 1H), 3,26-2,92 (m, 3H), 2,43 (s, 1H), 2,42 - 2,30 (m, 1H), 2,30 (s, 1H), 2,29 (s, 2H), 2,20 (s, 2H), 2,19-2,12 (m, 1H), 2,08 - 1,92 (m, 2H), 1,80 - 1,58 (m, 7H) 1,45 (m, 2H).
[00174] (3-t-butilfenil)amida do ácido (2R, 3S)-2-(4- ciclobutilaminofenil)-1-(2-fluoro-6-metilbenzoil)piperidino-3-carboxílico
Figure img0038
[00175] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,20 (s, 0,6 H), 8,39 (s, 0,4 H), 7,44 - 6,88 (m, 10 H), 6,25 (dd, J = 12 Hz, J = 6 Hz, 1 H), 6,45 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 3,87 (m, 1 H), 3,2 ,95 (m, 3H), 2,46 - 2,05 (m, 8 H), 1,86 - 1,61 (m, 5 H), 1,34 - 1,11 (m, 9 H)
[00176] (3-morfolin-4-il-fenil)amida do (2R, 3S)-1-(2-fluoro-6- metilbenzoil)-2-[4-(tetrahidropiran-4-ilamino)fenil]piperidino-3-carboxílico
Figure img0039
[00177] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,61 (s, 1 H), 7,34 - 6,92 (m, 10 H), 6,78 - 6,65 (m, 1 H), 6,62 - 6,53 (m, 1 H), 3,98 - 3,85 (m, 4 H), 3,83 - 3,70 (m, 1 H), 3,55 - 3,30 (m, 3 H), 3,2 ,98 (M, 4 H), 2,42 - 1,92 (m, 8 H), 1,81 - 1,45 (m, 7 H)
[00178] (3-t-butilfenil)amida do ácido (2R, 3S)- 1-(2-fluoro-6- metilbenzoil)-2-[4-((R)-2-trifluorometilpirrolidin-1-ilmetil)fenil] piperidino- 3-carboxílico
Figure img0040
[00179] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,01 (bs, 0,5 H), 7,96 (bs, 0,5 H), 7,55 - 7,37 (m, 3 H), 7,30 - 7,19 (m, 6 H), 7,13 - 7,06 (m, 1 H), 7,01 - 6,90 (m, 1 H), 6,85 - 6,64 (m, 1 H), 4,15 - 4,11 (m, 1 H), 3,58 - 3,54 (m, 1 H), 3,30 - 3,20 (m, 2 H), 3,17 - 2,80 (m, 2 H), 2,45 - 2,17 (m, 4 H), 2,00 - 1,94 (m, 2 H), 1,86 - 1,60 (m, 8 H), 1,31 - 1,26 (m, 7 H) Exemplo 12 Materiais e Métodos A. Células 1. Células que expressam o receptor de C5a a) Células U937
[00180] As células U937 são uma linhagem de célula monocítica que expressam C5aR, e são disponíveis da American Tissue Cell Collection (Virginia). Estas células foram cultivadas como uma suspensão em meio RPMI-1640 suplementado com 2 mM de L-glutamina, 1,5 g/L de bicarbonato de sódio, 4,5 g/L de glicose, 10 mM de HEPES, 1 mM de piruvato de sódio, e 10 % de FBS. As células foram cultivadas sob 5 % de CO2/95 % de ar, 100 % de umidade a 37° C e subcultivadas duas vezes por semana a 1:6 (as células foram cultivadas em uma faixa de densidade de 1 x 105 a 2 x 106 células/ml) e colhidas a 1 x 106 células/ml. Antes do ensaio, as células são tratadas durante a noite com 0,5 mM de AMP cíclico (Sigma, OH) e lavadas uma vez antes do uso. As células U937 tratadas com cAMP podem ser usadas na ligação do ligando de C5aR e ensaios funcionais. b) Neutrófilos humanos isolados
[00181] Opcionalmente, neutrófilos humanos ou de murino podem ser usados para ensaiar quanto à atividade do composto. Os neutrófilos podem ser isolados de sangue humano fresco usando a separação e centrifugação de densidade. Em resumo, o sangue integral é incubado com partes iguais de dextrano a 3 % e deixado separar por 45 minutos. Depois da separação, a camada de topo é depositada no topo de 15 ml de Ficoll (15 ml de Ficoll para cada 30 ml de suspensão de sangue) e centrifugados por 30 minutos a 400 x g sem nenhum freio. A pelota no fundo do tubo é depois isolada e recolocada em suspensão em Tampão de Lise Pharmlyse RBC (BD Biosciences, San Jose, CA) depois que a amostra é mais uma vez centrifugada por 10 minutos a 400 x g com freio. A pelota de célula remanescente é recolocada em suspensão como apropriado e consiste de neutrófilos isolados. B. Ensaios 1. Inibição da ligação de 125I-C5a ao C5aR
[00182] As células U937 tratadas com cAMP que expressam C5aR foram centrifugadas e recolocadas em suspensão em tampão de ensaio (20 mM de HEPES pH 7,1, 140 mM de NaCl, 1 mM de CaCl2, 5 mM de MgCl2, e com 0,1 % de albumina sérica bovina) a uma concentração de 3 x 106 células/ml. Os ensaios de ligação foram estabelecidos como segue. 0,1 ml de células foi adicionado às placas de ensaio contendo 5 μl do composto, dando uma concentração final de ~2 a 10 μM de cada composto para a triagem (ou parte de uma resposta de dose para as determinações de IC50 do composto). Depois 0,1 ml de C5a rotulado com 125I (obtido da Perkin Elmer Life Sciences, Boston, MA) diluído em tampão de ensaio a uma concentração final de ~50 pM, produzindo ~30.000 cpm por reservatório, foi adicionado, as placas seladas e incubadas por aproximadamente 3 horas a 4° C em uma plataforma agitadora. As reações foram aspiradas sobre filtros de vidro GF/B pré-embebidos em solução a 0,3 % de polietilenoimina (PEI), em uma colhedora de célula a vácuo (Packard Instruments; Meriden, CT). O fluido de cintilação (40 μl; Microscint 20, Packard Instruments) foi adicionado a cada reservatório, as placas foram seladas e a radioatividade medida em uma contadora de cintilação Topcount (Packard Instruments). Os reservatórios de controle contendo apenas diluente (para as contagens totais) ou C5a em excesso (1 μg/ml, para a ligação não específica) foram usados para calcular a porcentagem da inibição total para o composto. O programa de computador Prism da GraphPad, Inc. (San Diego, Ca) foi usado para calcular os valores IC50. Os valores IC50 são aquelas concentrações requeridas para reduzir a ligação de C5a radiorrotulado ao receptor em 50 %. (Para descrições adicionais de ligação de ligando e os semelhantes ensaios funcionais, ver Dairaghi, et al., J. Biol. Chem. 274: 21569-21574 (1999), Penfold, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 96: 9839-9844 (1999), e Dairaghi, et al,. J. Biol. Chem. 272: 28206-28209 (1997)). 2. Mobilização de Cálcio
[00183] Opcionalmente, os compostos podem ser ensaiados ainda quanto a sua capacidade para inibir o fluxo de cálcio nas células. Para detectar a liberação de armazéns intracelulares de cálcio, as células (por exemplo, U937 estimuladas com cAMP ou neutrófilos) são incubadas com 3 μM de o corante INDO-1AM (Molecular Probes; Eugene, OR) no meio de célula por 45 minutos na temperatura ambiente e lavadas com solução salina tamponada com fosfato (PBS). Depois de carregar INDO-1AM, as células são recolocadas em suspensão em tampão de fluxo (solução salina balanceada de Hank (HBSS) e 1 % de FBS). A mobilização do cálcio é medida usando um espectrofotômetro da Photon Technology International (Photon Technology International; Nova Jersey) com excitação a 350 nm e registro simultâneo duplo da emissão de fluorescência a 400 nm e 490 nm. os níveis de cálcio intracelulares relativos são expressados como a razão de emissão de 400 nm/490 nm. Os experimentos são realizados a 37° C com mistura constante em cubetas cada uma contendo 106 células em 2 ml de tampão de fluxo. Os ligandos de quimiocina podem ser usados em uma faixa de 1 a 100 nM. A razão de emissão é plotada com o tempo (tipicamente de 2 a 3 minutos). Os compostos de bloqueio de ligando candidato (até 10 μM) são adicionados em 10 segundos, seguido pelas quimiocinas em 60 segundos (isto é, C5a; R&D Systems; Minneapolis, MN) e quimiocina de controle (isto é, SDF-1α; R&D Systems; Minneapolis, MN) a 150 segundos. 3. Ensaios de quimiotaxia
[00184] Opcionalmente, os compostos podem ser ensaiados ainda quanto a sua capacidade para inibir a quimiotaxia nas células. Os ensaios de quimiotaxia são realizados usando filtros de policarbonato com 5 μm de poro, revestidos com polivinilpirrolidona em câmaras de quimiotaxia de 96 reservatórios (Neuroprobe; Gaithersburg, MD) usando tampão de quimiotaxia (solução salina balanceada de Hank (HBSS) e 1 % de FBS). Ligandos C5aR (isto é, C5a, R&D Systems; Minneapolis, MN) são usados para avaliar a inibição mediada pelo composto da migração mediada com C5aR. Outras quimiocinas (isto é, SDF-1α; R&D Systems; Minneapolis, MN) são usados como controles de especificidade. A câmara mais baixa é carregada com 29 μl de quimiocina (isto é, C5a 0,03 nM) e quantidades variáveis de composto; a câmara de topo contém 100.000 células U937 ou de neutrófilo em 20 μl. As câmaras são incubadas 1,5 hora a 37o C, e o número de células na câmara inferior quantificada pelas contagens de célula direta em cinco campos de alta potência por reservatório ou pelo ensaio CyQuant (Molecular Probes), um método do corante fluorescente que mede o teor de ácido nucleico e observação microscópica. C. Identificação de inibidores de C5aR 1. Ensaio
[00185] Para avaliar moléculas orgânicas pequenas que impedem o receptor de C5a de ligar ligando, um ensaio foi utilizado que detectou a ligação de 125I-C5a às células que expressam C5aR na superfície da célula (por exemplo, células U937 estimuladas com cAMP ou neutrófilos humanos isolados). Para os compostos que inibiram a ligação, seja competitiva ou não, menos contagens radioativas são observadas quando comparada com os controles não inibidos. Números iguais de células foram adicionados a cada reservatório na placa. As células foram depois incubadas com C5a radiorrotulado. O ligando não ligado foi removido pela lavagem das células, e o ligando ligado foi determinado pela quantificação das contagens radioativas. As células que foram incubadas sem nenhum composto orgânico deu contagens totais; a ligação não específica foi determinada pela incubação das células com ligando não rotulado e ligando rotulado. A inibição percentual foi determinada pela equação:
Figure img0041
2. Curvas de Dose Resposta
[00186] Para averiguar uma afinidade do composto candidato para C5aR assim como confirmar a sua capacidade para inibir a ligação de ligando, a atividade inibidora foi titulada em uma faixa de 1 x 10-10 a 1 x 10-4 M de concentrações de composto. No ensaio, a quantidade de composto foi variada; enquanto que o número de célula e a concentração de ligando foram mantidos constante. D. Modelos de Eficácia In Vivo
[00187] Os compostos de interesse podem ser avaliados quanto à eficácia potencial no tratamento de uma condição mediada por C5a pela determinação da eficácia do composto em um modelo de animal. Além dos modelos descritos abaixo, outros modelos de animal adequados para estudar o composto de interesse pode ser encontrado em Mizuno, M. et al., Expert Opin. Investig. Drugs (2005), 14(7), 807-821, que é aqui incorporada por referência em sua totalidade. 1. Modelos de Leucopenia induzida por C5a a) Leucopenia induzida por C5a em um Modelo de Camundongo Silenciado em C5aR Humano
[00188] Para estudar a eficácia de compostos da presente invenção em um modelo de animal, um camundongo recombinante pode ser criado usando técnicas padrão, em que a sequência genética que codifica o C5aR de camundongo é substituído com a sequência que codifica o C5aR humano, para criar um camundongo de hC5aR-KI. Neste camundongo, a administração de hC5a leva à supra regulagem de moléculas de adesão nas paredes do vaso sanguíneo que ligam os leucócitos do sangue, sequestrando-os da corrente sanguínea. Os animais são administrados 20 μg/kg de hC5a e 1 minuto mais tarde os leucócitos são quantificados no sangue periférico pelas técnicas padrão. O pré tratamento de camundongos com doses variáveis dos presentes compostos pode quase completamente bloquear a leucopenia induzida pelo hC5a. b) Leucopenia induzida pelo C5a em um Modelo de Macaco Cinomolgo
[00189] Para estudar a eficácia de compostos da presente invenção em um modelo de primata não humano, a leucopenia induzida pelo C5a é estudado em um modelo de cinomolgo. Neste modelo, a administração de hC5a leva à supra regulagem de moléculas de adesão nas paredes do vaso sanguíneo que ligam leucócitos do sangue, sequestrando-os consequentemente da corrente sanguínea. Os animais são administrados com 10 μg/kg de hC5a e 1 minuto mais tarde os leucócitos são quantificados no sangue periférico. c) Modelo de camundongo de Vasculite induzida por ANCA
[00190] No dia 0, camundongos hC5aR-KI são intravenosamente injetados com 50 mg/kg de anticorpo purificado para mieloperoxidase (Xiao et al, J. Clin. Invest. 110: 955-963 (2002)). Os camundongos são dosados ainda com doses diárias orais de compostos da invenção ou veículo por sete dias, depois os camundongos são sacrificados e os rins coletados para a examinação histológica. A análise das seções renais podem mostrar número e severidade significantemente reduzidas de lesões crescênticas e necróticas nos glomérulos quando comparadas com animais tratados com veículo. d) Modelo de Camundongo de Neovascularização Coroidal
[00191] Para estudar a eficácia de compostos da presente invenção no tratamento da degeneração macular relacionada com a idade (AMD) a membrana de Bruch nos olhos de camundongos hC5aR-KI são rompidas pela fotocoagulação a laser (Nozika et al, PNAS 103: 2328-2333 (2006). Os camundongos são tratados com veículo ou uma dose oral diária ou dose intravítrea apropriada de um composto da invenção por uma a duas semanas. O reparo do dano induzido pelo laser e a neovascularização são avaliadas pela histologia e angiografia. 2. Modelos de Artrite Reumatoide a) Modelo de Coelho de inflamação da junta destrutiva
[00192] Para estudar os efeitos de compostos candidatos sobre a inibição da resposta inflamatória de coelhos a uma injeção intra-articular do lipopolissacarídeo (LPS) componente da membrana bacteriana, um modelo de coelho de inflamação da junta destrutiva é usado. Este planejamento de estudo imita a inflamação de junta destrutiva observada na artrite. A injeção intraarticular de LPS causa uma resposta inflamatória aguda caracterizada pela liberação de citocinas e quimiocinas, muitas das quais foram identificadas nas juntas artríticas reumatoides. Aumentos acentuados em leucócitos ocorrem no fluido sinovial e no sinóvio em resposta à elevação destes mediadores quimiotáticos. Os antagonistas seletivos de receptores de quimiocina mostraram eficácia neste modelo (ver Podolin, et al., J. Immunol. 169(11): 6435-6444 (2002)).
[00193] Um estudo de LPS de coelho é conduzido essencialmente como descrito em Podolin, et al. ibid., coelhos New Zealand fêmeas (aproximadamente 2 quilogramas) são tratados intra-articularmente em um joelho com LPS (10 ng) junto com apenas veículo (solução salina tamponada com fosfato com 1 % de DMSO) ou com a adição do composto candidato (dose 1 = 50 μM ou dose 2 =100 μM) em um volume total de 1,0 ml. Dezesseis horas depois da injeção de LPS, os joelhos são lavados e as contagens de células são realizadas. Os efeitos benéficos do tratamento foram determinados pela avaliação histopatológica de inflamação sinovial. As contagens de inflamação são usadas para a avaliação histopatológica: 1 - mínima, 2 - branda, 3 - moderada, 4 - moderada-acentuada. b) Avaliação de um composto em um modelo de rato de artrite induzida por colágeno
[00194] UM estudo de artrite com colágeno tipo II de desenvolvimento por 17 dias é conduzido para avaliar os efeitos de um composto candidato sobre o inchaço do tornozelo clínico induzido pela artrite. A artrite de colágeno de rato é um modelo experimental de poliartrite que foi amplamente usado para teste pré-clínico de numerosos agentes antiartríticos (ver Trentham, et al., J. Exp. Med. 146(3): 857-868 (1977), Bendele, et al., Toxicologic Pathol. 27: 134-142 (1999), Bendele, et al., Arthritis Rheum. 42: 498-506 (1999)). As marcas deste modelo são início e progressão confiáveis de inflamação poliarticular robusta, facilmente mensurável, destruição de cartilagem acentuada em associação com a formação de pano e reabsorção óssea de branda a moderada e proliferação de osso periosteal.
[00195] Os ratos Lewis fêmeas (aproximadamente 0,2 quilograma) são anestesiados com isoflurano e injetados com Adjuvante Incompleto de Freund contendo 2 mg/ml de colágeno tipo II bovino na base da cauda e dois sítios no dorso nos dias 0 e 6 deste estudo de 17 dias. Um composto candidato é dosado diariamente em uma maneira subcutânea do dia 0 até o dia 17 em uma dose eficaz. As medições com calibre do diâmetro dos tornozelos foram tiradas, e o inchaço de junta reduzido é tomado como uma medida de eficácia. 3. Modelo de Rato de Septicemia
[00196] Para estudar o efeito dos compostos de interesse sobre a inibição da resposta inflamatória generalizada que é associada com uma doença como a septicemia, o modelo de rato de Ligação e Punctura Cecal (CLP) da septicemia é usado. Um estudo de CLP de rato é conduzido essencialmente como descrito em Fujimura N, et al. (American Journal Respiratory Critical Care Medicine 2000; 161: 440-446). Em resumo aqui descrito, Ratos Albinos Wistar de ambos os sexos pesando entre 200 e 250 g são jejuados por doze horas antes dos experimentos. Os animais são mantidos em ciclos de luz escuro de 12 horas normal e alimentados com ração de rato padrão até 12 horas antes do experimento. Depois os animais são divididos em quatro grupos; (i) dois grupos de operação simulada e (ii) dois grupos CLP. Cada um destes dois grupos (isto é, (i) e (ii)) é dividido em grupo de controle de veículo e grupo do composto de teste. A septicemia é induzida pelo método CLP. Sob anestesia ligeira uma laparotomia de linha intermediária é feita usando dissecação mínima e o ceco é ligado exatamente abaixo da válvula ileocecal com seda 3-0, de modo que a continuidade intestinal fosse mantida. A superfície antimesentérica do ceco é perfurada com uma agulha de calibre 18 em dois locais 1 cm separadamente e o ceco é suavemente espremido até que matéria fecal fosse extrusada. O intestino é depois retornado para o abdômen e a incisão é fechada. No final da operação, todos os ratos são ressuscitados com solução salina, 3 ml/100 g de peso corporal, dada subcutaneamente. Pós-operativamente, os ratos são privados de alimento, mas têm livre acesso à água pelas 16 horas seguintes até que eles sejam sacrificados. Aos grupos operados de modo simulado é aplicada uma laparotomia e o ceco é manipulado mas não ligado ou perfurado. Os efeitos benéficos do tratamento são medidos pela contagem histopatológica de tecidos e órgãos assim como medição de vários indicadores chave da função hepática, função renal, e peroxidação de lipídeo. Para testar quanto a função hepática a aspartato transaminase (AST) e alanina transaminase (ALT) são medidas. As concentrações de nitrogênio da ureia e creatinina do sangue são estudadas para avaliar a função renal. As citocinas pró-inflamatórias tais como TNF-alfa e IL-1beta são também ensaiadas pelo ELISA quanto aos níveis céricos. 4. Modelo de SLE de camundongo de nefrite lúpica experimental.
[00197] Para estudar o efeito dos compostos de interesse sobre um Lupo eritematoso sistêmico (SLE), o modelo SLE de murino MRL/lpr é usado. A cepa MRL/Mp-Tmfrsf6lpr/lpr (MRL/lpr) é um modelo de camundongo habitualmente usado de SLE humano. Para testar a eficácia dos compostos neste modelo camundongos MRL/lpr machos são igualmente divididos entre grupos de controle e dos antagonistas de C5aR em 13 semanas de idade. Depois durante as 6 semanas seguintes composto ou veículo são administrados aos animais por intermédio de bombas osmóticas para manter a cobertura e minimizar efeitos de estresse nos animais. As amostras de soro e urina são coletadas bi-semanalmente durante as seis semanas de início e progressão da doença. Em uma minoria destes camundongos a glomerulosclerose desenvolve levando à morte do animal de insuficiência renal. Seguir a mortalidade como um indicador da insuficiência renal é um dos critérios medidos e tratamento bem sucedido usualmente resultará em uma demora no início de morte súbita entre os grupos de teste. Além disso, a presença e magnitude de doença renal também podem ser monitoradas continuamente com as medições de nitrogênio da ureia no sangue (BUN) e albuminuria. Os tecidos e órgãos foram também colhidos em 19 semanas e submetidos à histopatologia e imunoistoquímica e contagem com base no dano ao tecido e infiltração celular. 5. Modelo de Rato de COPD
[00198] A inflamação das vias aéreas induzida por fumaça em modelos de roedor pode ser usada para avaliar a eficácia dos compostos na Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (COPD). Os antagonistas seletivos de quimiocinas têm mostrado eficácia neste modelo (ver, Stevenson, et al., Am. J. Physiol Lung Cell Mol Physiol. 288 L514-L522, (2005)). Um modelo de rato agudo de COPD é conduzido como descrito por Stevenson et al. Um composto de interesse é administrado sistemicamente por intermédio de oral ou pela dosagem IV; ou localmente com composto nebulizado. Os ratos Sprague-Dawley machos (350-400 g) são colocados em câmaras Perspex e expostos à fumaça de cigarros puxada para dentro por uma bomba (50 ml a cada 30 segundos com ar fresco entre eles). Os ratos são expostos por um período total de 32 minutos. Os ratos são sacrificados até 7 dias depois da exposição inicial. Qualquer um dos efeitos benéficos do tratamento são avaliados por um infiltrado de célula inflamatória diminuído, diminuições nos níveis de quimiocina e citocina.
[00199] Em um modelo crônico, os camundongos ou ratos são expostos às exposições de fumaça de tabaco diariamente por até 12 meses. O composto é administrado sistemicamente por intermédio de dosagem oral uma vez ao dia, ou de modo potencial localmente por intermédio de composto nebulizado. Além da inflamação observada com o modelo agudo (Stevensen et al.), os animais também podem exibir outras patologias similares àquela observada no COPD humano tais como enfisema (como indicado pela intercepção linear média aumentada) assim como química pulmonar alterada (ver Martorana et al, Am. J. Respir. Crit Care Med. 172(7): 848-53. 6. Modelo EAE de Camundongo de Esclerose Múltipla
[00200] A encefalomielite autoimune experimental (EAE) é um modelo de esclerose múltipla humana. As variações do modelo foram publicadas, e são bem conhecidas no campo. Em um protocolo típico, camundongos C57BL/6 (Charles River Laboratories) são usados para o modelo EAE. Os camundongos são imunizados com 200 μg de glicoproteína de oligodendrócito de mielina (MOG) 35-55 (Peptide International) emulsificados em Adjuvante de Freund Completo (CFA) contendo 4 mg/ml de Mycobacterium tuberculosis (Sigma-Aldrich) s.c. no dia 0. Além disso, no dia 0 e dia 2 os animais são administrados com 200 ng de toxina da coqueluche (Calbiochem) i.v. A contagem clínica está fundamentada em uma escala de 0 a 5: 0, nenhum sinal da doença; 1, cauda flácida; 2, fraqueza do membro traseiro; 3, paralisia do membro traseiro; 4, fraqueza ou paralisia do membro dianteiro; 5, moribundo. A dosagem dos compostos de interesse a serem avaliados pode ser iniciada no dia 0 (profilático) ou dia 7 (terapêutico, quando evidência histológica de doença está presente mas poucos animais estão apresentando sinais clínicos) e dosados uma vez ou mais ao dia nas concentrações apropriadas à sua atividade e propriedades farmacocinéticas, por exemplo, 100 mg/kg s.c. A eficácia dos compostos pode ser avaliada pela comparação de severidade (contagem clínica média máxima na presença de composto comparado ao veículo), ou pela medição de uma diminuição no número de macrófagos (F4/80 positivo) isolado das medulas espinhais. As células mononucleares da medula espinhal podem ser isoladas por intermédio de gradiente de Percoll descontínuo. As células podem ser tingidas usando F4/80-PE anticamundongo de rato ou IgG2b-PE de rato (Caltag Laboratories) e quantificado pela análise de FACS usando 10 μl de Polibeads por amostra (Polisciences). 7. Modelo de Camundongo de Transplante Renal
[00201] Os modelos de transplante podem ser realizados em camundongos, por exemplo um modelo de transplante renal alogênico de C57BL/6 para camundongos BALB/c é descrito em Faikah Gueler et al, JASN Express, 27 de agosto de 2008. Em resumo, os camundongos são anestesiados e o rim doador esquerdo ligado a uma bainha da aorta e a veia renal com uma pequena bainha caval, e os ureteres removidos em bloco. Depois da nefrectomia esquerda do receptor, as bainhas vasculares são anastomosadas à aorta abdominal receptora e veia cava, respectivamente, abaixo do nível dos vasos renais nativos. O ureter é diretamente anastomosado na bexiga. O tempo de isquemia fria é de 60 min, e o tempo de isquemia quente é de 30 min. O rim nativo direito pode ser removido no momento do transplante de aloenxerto ou no dia 4 após o transplante para os estudos de sobrevivência de longa duração. A condição física geral dos camundongos é monitorada quanto a evidência de rejeição. O tratamento com composto dos animais pode ser iniciado antes da cirurgia ou imediatamente depois do transplante, por exemplo pela injeção sub cutânea uma vez ao dia. Os camundongos são estudados quanto a função renal e sobrevivência. Os níveis de creatinina séricos são medidos por um método automatizado (Beckman Analyzer, Krefeld, Alemanha). 8. Modelo de Camundongo de Isquemia/Reperfusão
[00202] Um modelo de camundongo de lesão de isquemia/ reperfusão pode ser realizado como descrito por Xiufen Zheng et al, Am. J. Pathol, Vol 173: 4 de outubro de 2008. Em resumo, camundongos CD1 envelhecidos de 6 a 8 semanas são anestesiados e colocados sobre uma almofada de aquecimento para manter aquecido durante a cirurgia. A seguir das incisões abdominais, os pedículos renais são abruptamente dissecados e um clampe microvascular colocado no pedículo renal esquerdo por 25 a 30 minutos. A seguir da isquemia os clampes são removidos junto com o rim direito, as incisões suturadas, e os animais deixados recuperar. O sangue é coletado para creatinina sérica e análise BUN como um indicador da saúde renal. Alternativamente a sobrevivência do animal é monitorada com o tempo. O composto pode ser administrado aos animais antes e/ou depois da cirurgia e os efeitos sobre a creatinina sérica, BUN ou sobrevivência do animal usados como indicadores da eficácia do composto. 9. Modelo de Camundongo de Crescimento de Tumor
[00203] Camundongos C57BL/6 com 6 a 16 semanas de idade são injetados subcutaneamente com 1 x 105 células TC-1 (ATCC, VA) no flanco traseiro direito ou esquerdo. Começando em cerca de 2 semanas depois da injeção de célula, os tumores são medidos com calibres a cada 2 a 4 dias até que o tamanho do tumor requereu que os camundongos fossem mortos. No momento do sacrifício os animais são submetidos a uma necrópsia completa e os baços e tumores removidos. Os tumores excisados são medidos e pesados. Os compostos podem ser administrados antes e/ou depois das injeções de tumor, e um retardo ou inibição do crescimento do tumor usado para avaliar a eficácia do composto.

Claims (12)

1. Composto, caracterizado pelo fato de ter a fórmula
Figure img0042
ou sais, hidratos ou rotômeros farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ter a fórmula
Figure img0043
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ter a fórmula
Figure img0044
4. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender um carreador farmaceuticamente aceitável e um composto como definido em qualquer uma das reividicações 1 a 3.
5. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de ser para manufatura de um medicamento para o tratamento de um mamífero que sofre de ou susceptível a uma doença ou distúrbio que envolve a ativação patológica de receptores C5a, em que a referida doença ou distúrbio é uma doença inflamatória ou distúrbio, um distúrbio cardiovascular ou vascular cerebral, um distúrbio autoimune, ou uma sequela patológica associada com diabete melito dependente de insulina, nefropatia lúpica, nefrite de Heyman, nefrite membranosa, glomerulonefrite, respostas de sensibilidade de contato e inflamação que resulta do contato do sangue com superfícies artificiais.
6. Uso de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a doença ou distúrbio é uma doença ou distúrbio inflamatórios.
7. Uso de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que a doença ou distúrbio é selecionado do grupo que consiste de neutropenia, septicemia, choque séptico, doença de Alzheimer, esclerose múltipla, acidente vascular cerebral, doença do intestino inflamatório, degeneração macular relacionada com a idade, distúrbio pulmonar obstrutivo crônico, inflamação associada com queimaduras, lesão pulmonar, osteoartrite, dermatite atópica, urticária crônica, lesão de isquemia-reperfusão, síndrome da angústia respiratória aguda, síndrome da resposta inflamatória sistêmica, síndrome da disfunção de órgão múltiplo, rejeição de enxerto de tecido, câncer e rejeição hiperaguda de órgãos transplantados.
8. Uso de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a doença ou distúrbio é um distúrbio cardiovascular ou cerebrovascular.
9. Uso de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que a doença ou distúrbio é selecionado do grupo que consiste de infartação miocárdica, trombose coronária, oclusão vascular, reoclusão vascular pós-cirúrgica, arterosclerose, lesão do sistema nervoso central traumático e doença cardíaca isquêmica.
10. Uso de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a doença ou distúrbio é um distúrbio autoimune.
11. Uso de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que a doença ou distúrbio é selecionado do grupo que consiste de artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de Guillain-Barre, pancreatite, nefrite lúpica, glomerulonefrite lúpica, psoríase, doença de Crohn, vasculite, síndrome do intestino irritável, dermatomiosite, esclerose múltipla, asma brônquica, pênfigo, penfigoide, escleroderma, miastenia grave, estados hemolíticos autoimunes e trombocitopênicos, síndrome de Goodpasture, imunovasculite, rejeição de enxerto de tecido e rejeição hiperaguda de órgãos transplantados.
12. Uso de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a doença ou distúrbio é uma sequela patológica associada com o grupo que consiste de diabete melito dependente de insulina, nefropatia lúpica, nefrite de Heyman, nefrite membranosa, glomerulonefrite, respostas de sensibilidade de contato e inflamação que resulta do contato do sangue com superfícies artificiais.
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