BR112012029190B1

BR112012029190B1 - Pano em múltiplas camadas absorvível e reforçado para aplicações hemostáticas

Info

Publication number: BR112012029190B1
Application number: BR112012029190-4A
Authority: BR
Inventors: Olajompo Moloye-Olabisi; Dhanuraj S.Shetty; Robert W. Van Holten; Degang Zhong
Original assignee: Ethicon, Inc
Priority date: 2010-05-17
Filing date: 2011-05-16
Publication date: 2020-05-26
Also published as: JP5823506B2; US8329211B2; EP2571466A1; BR112012029190A2; AU2011256404B2; CN102892393A; EP2571466B1; RU2569057C2; CN102892393B; CA2799918A1; EP2571466A4; JP2013526369A; US20110282364A1; WO2011146360A1; RU2012154329A; CA2799918C; MX2012013397A; HK1183224A1; AU2011256404A1

Abstract

pano em múltiplas camadas absorvível e reforçado para aplicações hemostáticas a presente invenção refere-se a um pano sintético que compreende um pano em múltiplas camadas não tecidos produzido a partir de grampos de um copolímero de poliglicolídeo/poliactídeo, sendo que cada camada tem uma densidade diferente. o pano em múltiplas camadas pode ser usado como um dispositivo médico de hemostato absorvível e reforçado.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para PANO EM MÚLTIPLAS CAMADAS ABSORVÍVEL E REFORÇADO PARA APLICAÇÕES HEMOSTÁTICAS.

CAMPO DA INVENÇÃO

[0001] A presente invenção refere-se a um hemostato em múltiplas camadas reforçado e absorvível que é útil como um construto para o uso como um dispositivo médico.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[0002] O controle do sangramento é essencial e crítico em procedimentos cirúrgicos para otimizar os resultados e para encurtar a duração da cirurgia na sala de operação. Diversos materiais hemostáticos, incluindo material com base celulósica oxidada, têm sido usados como um curativo em uma variedade de procedimentos cirúrgicos, incluindo neurocirurgia, cirurgia abdominal, cirurgia cardiovascular, cirurgia torácica, cirurgia da cabeça e pescoço, cirurgia pélvica e procedimento do tecido subcutâneo e da pele.

[0003] Em geral, é aceito o uso de panos em camadas múltiplas em conexão com procedimentos médicos. Por exemplo, os panos em camadas múltiplas são usados como almofadas cirúrgicas para todos os propósitos, curativos para ferimentos, redes cirúrgicas, incluindo redes de reparação de hérnia, redes de prevenção de adesão e redes de reforço de tecido, dispositivos de fechamento de defeito e hemostatos.

[0004] A patente US n° 5.593.441, de Lichtenstein et al., descrevem uma prótese compósita, de preferência, que tem uma lâmina de rede de polipropileno que permite uma rede de tecido em crescimento, tal como Marlex^®. Esta referência apresenta que outros materiais cirúrgicos que são adequados para o reforço de tecido e fechamento de defeito podem ser utilizados, incluindo redes absorvíveis, tal como uma rede de poliglactina 910 (Vicryl^®). A prótese compósita de Lichtenstein et al., também, tem uma barreira de adesão, preferencialPetição 870190087532, de 05/09/2019, pág. 5/22

2/11 mente, uma lâmina de elastômero de silicone.

[0005] A patente US n° 5.686.090, de Schilder et al., descrevem o uso de um velo em combinação com um filme absorvível ou não absorvível para prevenir crescimentos errados no tecido adjacente e para reduzir adesões. Schilder et al. geralmente apresenta que polipropileno, poliéster, poliglactina, polidioxanona ou poliglecaprona 25 podem ser usados como o material de velo ou o material de filme.

[0006] O pedido de patente publicado US 2006/00084930, de

Dhanaraj et al., descrevem um pano em camadas múltiplas absorvível e reforçado que pode ser usado em dispositivos médicos especificamente para aplicações de engenharia de tecidos. A matriz compreende primeiramente preparar um local de reparo para a implantação e, então, dispor o pano em camadas múltiplas absorvível e reforçado no local. O primeiro pano não tecido absorvível compreende fibras que compreendem polímeros de poliéster alifático, copolímeros ou blendas dos mesmos; enquanto o segundo pano de malha ou trama absorvível compreende fibras de celulose regeneradas oxidadas.

[0007] A patente US n° 4.626.253, de Broadnax et al., descrevem um dispositivo que se refere a um hemostato cirúrgico para o controle de sangramento e, mais particularmente, a um pano de malha de celulose oxidada que tem um manuseio superior e propriedades hemostáticas.

[0008] A patente US n° 7.666.803, de Shetty et al., descrevem o método para fabricar o pano em camadas múltiplas absorvíveis e reforçadas, que pode ser usado como um hemostato. A matriz compreende primeiramente preparar um local de reparo para a implantação e, então, dispor o pano em camadas múltiplas absorvíveis e reforçadas no sítio. O primeiro pano não tecido absorvível compreende fibras que compreendem polímeros de poliéster alifático, copolímeros ou blendas dos mesmos; enquanto o segundo pano de malha ou trama absorvível

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3/11 compreende fibras de celulose regeneradas oxidadas. O método, também, descreve as densidades e as espessuras apropriadas que podem ser usadas para fabricar a matriz nesta invenção particular.

[0009] Nenhuma das referências acima descreve ou sugere camadas múltiplas absorvíveis reforçadas de pano não tecido, com cada camada que tem diferentes densidades. Ademais, nenhuma das referências acima descreve ou sugere esse pano não tecido em camada dupla que tem a função de hemóstase.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[00010] A presente invenção é destinada a um pano sintético que compreende uma matriz não tecida que tem pelo menos duas camadas de um primeiro grampo absorvível de um copolímero de poliglicolídeo/poliactídeo e um segundo grampo absorvível de um copolímero de poliglicolídeo/poliactídeo, em que o primeiro pano absorvível é compactado a uma densidade de cerca de 60 mg/cc e o segundo pano absorvível é compactado a uma densidade de cerca de 120 mg/cc. O primeiro e segundo panos absorvíveis podem consistir em um copolímero de glicolídeo/lactídeo em uma composição de 90/10 em mol/mol. O primeiro e o segundo panos absorvíveis podem compreender grampos que tem um comprimento de cerca de 1,91 a 6,35 cm (de 0,75 a

2,5 polegadas) e/ou podem ser derivados de cerca de 0,11 a 0,44 g/km por filamento (de 1 a 4 deniers por filamento). Os grampos de pano podem ser crimpados. O primeiro pano absorvível e a segunda lâmina absorvível podem ser perfurados por agulhagem um no outro para prender uma matriz de pano não tecido.

[00011] Em uma modalidade, o primeiro pano absorvível é compactado a uma espessura de cerca de 0,5 mm a cerca de 1,5 mm, mais preferencialmente de cerca de 1 mm. Por outro lado, o segundo pano absorvível pode ser compactado a uma espessura de cerca de 0,75 mm a 3 mm, mais preferencialmente de cerca de 1 mm. Em uma mo

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4/11 dalidade, o pano sintético, particularmente como um matriz de camada dupla, pode ser usado como um dispositivo médico, tal como um dispositivo hemostático.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[00012] A presente invenção é um pano sintético que tem pelo menos duas camadas não tecidas, cada camada consiste essencialmente em uma blenda de grampos, a partir de copolímeros de fibras de poliglicolídeo e de polilactídeo e cada camada tem uma densidade diferente que pode ser usada como dispositivo de hemostato em múltiplas camadas absorvível e reforçado, preferencialmente com duas camadas. Em uma modalidade, o dispositivo hemostático é substancialmente isento de qualquer material de polissacarídeo oxidado. Enquanto os materiais de polissacarídeo oxidados, tal como celulose regenerada oxidada, são conhecidos para o uso como um hemostato, a presença de ORC pode ser prejudicial à estabilidade de agentes hemostáticos biologicamente ativos, e pode reduzir os níveis de atividade dos agentes hemostáticos biologicamente ativos na proximidade de um ferimento mediante a diminuição do pH nessa região e pode geralmente se degradar mais rapidamente após a disposição em uma lesão.

[00013] Um método para preparar a matriz da invenção começa por fiação por fusão de poli (glicolídeo-colactídeo) em uma fibra de copolímero de PGLA. Um fio com filamentos múltiplos com base nas fibras de copolímero de PGLA pode ser consolidado, crimpado e cortado em grampos que tem um comprimento de 5,08 cm (2,0 polegadas). Os grampos podem, então, serem cardados para criar uma manta não tecida e compactados a uma espessura de cerca de 1,0 mm e a uma densidade de cerca de 60 mg/cc. Uma segunda manta não tecida pode ser criada seguindo substancialmente os mesmos procedimentos para a fiação por fusão, consolidação, crimpagem, corte, cardação e compactada em uma espessura de cerca de 1,0 mm e a uma densida

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5/11 de de cerca de 120 mg/cc. Dois materiais de pano não tecido preparados conforme descrito acima com uma primeira densidade de 60 mg/cc e uma segunda densidade de 120 mg/cc foram dispostos de maneira precisa um no outro e firmemente fixados através de 2 passagens no equipamento de perfuração por agulhagem. O pano em camadas múltiplas foi aparado e lavado em 3 banhos de álcool isopropílico distintos para remover acabamento de fiação e quaisquer óleos de máquina. O pano em camadas múltiplas lavado foi secado em um forno a 70 °C por 30 minutos, resfriado e pesado. Assim, a matriz de pano não tecida perfurada por agulhagem com camadas múltiplas é adequada para o uso como um dispositivo hemostático.

[00014] Um método para fabricar o pano descrito no presente documento é através do seguinte processo. As fibras de polímero absorvíveis, que tem um tamanho de g/km por fibra (denier por fibra) de cerca de 0,11 a 0,44 (de 1 a 4), podem ser consolidadas a cerca de 8,89 a 13,3 g/km (de 80 a 120 deniers) em fio com filamentos múltiplos e, então, a cerca de 88,9 a 133 g/km (de 800 a 1200 deniers) por fio, crimpadas termicamente e, então, cortadas em grampo que tem um comprimento entre cerca de 1,91 e 6,35 cm (0,75 e 2,5 polegadas). Os grampos podem ser alimentados em uma máquina de cardação a seco com múltiplos aplicadores de esfera uma ou mais vezes e cardados em uma manta não tecida uniforme, enquanto a umidade é controlada para entre cerca de 20 a 60% em uma temperatura ambiente de 15 a 24°C. Por exemplo, a manta não tecida uniforme pode ser fabricada com o uso de um cartão de aplicador de esfera de topo de cilindro único, que tem um cilindro principal coberto por aplicadores de esferas alternados e rolos descascadores, em que a manta é removida da superfície do cilindro por um aplicador de esfera desfibrador e depositada em um rolo coletor. A manta pode ser processada, adicionalmente, através de perfuração por agulhagem ou de qualquer outro meio tal

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6/11 como calandragem. Consequentemente, o primeiro pano não tecido absorvível pode ser fixado no segundo pano de malha ou trama absorvível através de várias técnicas tal como perfuração por agulhagem. O pano absorvível reforçado pode, então, ser lavado através de lavagem em um solvente apropriado e seco em condições moderadas por 10 a 30 minutos.

[00015] O pano é lavado através do uso de solventes adequados para dissolver qualquer acabamento de fiação. Os solventes incluem, mas não são limitados a, álcool isopropílico, hexano, acetato de etila e cloreto de metileno. O pano é, então, seco em condições para fornecer secagem suficiente enquanto minimiza o encolhimento.

[00016] A matriz hemostática em múltiplas camadas não tecida, descrita no presente documento, fornece e mantém hemóstase eficaz quando aplicada em um ferimento que precisa de hemóstase. A hemóstase eficaz, para uso na presente invenção, é a capacidade de controlar e/ou minorar sangramento suave a moderado em um tempo eficaz, conforme reconhecido pelos versados na técnica de hemóstase. Indicações adicionais de hemóstase eficaz podem ser fornecidas pelos padrões normativos governamentais e similares. Exemplos de sangramento suave a moderado incluem, sem limitação, sangramento devido à resseção do baço, resseção do fígado, traumatismo hepático fechado e traumatismo esplênico fechado.

[00017] A matriz hemostática em múltiplas camadas não tecida descrita acima pode incluir um ou mais agentes hemostáticos. Os agentes hemostáticos, para os propósitos do presente pedido de patente, são agentes que têm um efeito hemostático, mais preferencialmente, retardam, impedem e eventualmente param o sangramento no local de sua aplicação. Um método para produzir um efeito hemostático no local de uma lesão é introduzir um ou mais agentes encontrados no processo em cascata de coagulação de sangue, que podem reagir

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7/11 um com o outro ou com outros agentes naturalmente presentes no corpo. A trombina, por exemplo, pode ser usada para produzir um efeito hemostático em uma modalidade, enquanto em outra modalidade, a trombina e o fibrinogênio são usados em conjunto para produzir o efeito hemostático desejado. Componentes adicionais, tal como cálcio, também podem ser fornecidos para acentuar adicionalmente o efeito hemostático da trombina e/ou do fibrinogênio.

[00018] Em uma modalidade, a matriz hemostática não tecida em camadas múltiplas retém trombina sólida e/ou fibrinogênio sólido, em forma particulada em pó sem separação e com perda mínima do pó de sua superfície devido, em parte, aos meios para a adição do(s) agente(s) hemostático(s) e da natureza não tecida da matriz. Adicionalmente, devido às diferentes densidades de camada, os agentes hemostáticos não são dispersos homogeneamente por toda a matriz, de modo que maior agente hemostático está presente na camada não tecida de densidade relativamente baixa, que é disposta no local da lesão. Em um método preferencial para aplicar a trombina e/ou o fibrinogênio na matriz, uma ou mais soluções que contêm produtos biológicos são liofilizadas separadamente. Os materiais liofilizados são, então, triturados em pós através do uso de um moinho superfino, moídos por esferas ou com um moinho com lâminas resfriadas. Os pós são pesados e suspensos em conjunto, em um fluido transportador, em que as proteínas não são solúveis. Um fluido transportador preferencial é um hidrocarboneto perfluorinado, incluindo mas não limitado a HFE-7000, HFE-7100, HFE-7300 e PF-5060 (disponível comercialmente junto à 3M de Minnesota, EUA). Qualquer outro fluido transportador, em que as proteínas não se dissolvem pode ser usado, tais como álcoois, éteres ou outros fluidos orgânicos. A suspensão é cuidadosamente blendada e aplicada no pano não tecido absorvível, através de meios convencionais tais como aspersão eletrostática úmida ou seca, revesti

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8/11 mento por imersão, pintura, ou borrifação, enquanto mantém uma temperatura ambiente de cerca de 15 a 24°C e umidade relativa de cerca de 10 a 60%, preferencialmente não mais do que 30%. A matriz não tecida em camadas múltiplas é, então, seca em temperatura de meio ambiente e embalada em um recipiente de barreira à hidratação adequada. O curativo hemostático, que tem a trombina e/ou o fibrinogênio, contém não mais do que 25% de hidratação, preferencialmente não mais do que 15% de hidratação e com a máxima preferência não mais do que 5% de hidratação.

[00019] A trombina e/ou o fibrinogênio podem ser derivados de animal, ser humano, ou podem ser recombinante. A atividade da trombina no curativo pode estar na faixa de cerca de 20 a 500 IU/cm², preferencialmente, de cerca de 20 a 200 IU/cm² e, com a máxima preferência de cerca de 50 a 200 IU/cm². A atividade de fibrinogênio no curativo pode estar na faixa de cerca de 2 a 15 mg/cm², preferencialmente, de cerca de 3 a 12 mg/cm² e, com a máxima preferência de cerca de 5 a 10 mg/cm². A quantidade de trombina e/ou de fibrinogênio em pó é, preferencialmente. aplicada no pano não tecido em uma quantidade suficiente para cobrir sua superfície de modo que nenhuma área seja visivelmente destituída de curativo. O pó pode acomodar-se em sua maioria no topo do pano não tecido ou, mais preferencialmente, o mesmo penetra no pano não tecido.

[00020] Como um curativo cirúrgico, a matriz hemostática descrita no presente documento pode ser usada como um auxiliar para dispositivos de fechamento de feridas primárias, tais como dispositivos de fechamento arterial, grampos e suturas, para vedar vazamentos potenciais de gases, líquidos, ou sólidos bem como para proporcionar a hemóstase. A matriz da presente invenção é particularmente vantajosa, devido à resistência à tração aprimorada, especificamente em relação à matriz hemostática produzida a partir de ou contendo uma ou mais

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9/11 camadas de materiais celulósicos, tal como celulose regenerada oxidada. Por exemplo, o curativo pode ser utilizado para vedar o ar do tecido ou os fluidos dos órgãos e tecidos, incluindo mas não limitado a, bílis, linfa, fluidos cerebrospinais, fluidos gastrointestinais, fluidos intersticiais e urina.

[00021] O hemostato descrito no presente documento tem aplicações médicas adicionais e podem ser usadas para uma variedade de funções clínicas, incluindo mas não limitado à(ao) matriz/substrato, isto é, revestimento de fibrinogênio/trombina, reforço e apoio de tecido, isto é, para anastomoses vasculares ou gastrointestinais, aproximação, isto é, para conectar anastomoses que são difíceis de realizar (isto é, sob tensão) e liberação de tensão. A matriz de hemostato pode, adicionalmente, promover e possivelmente melhorar o processo de cura de tecido natural em todos os eventos acima. Este curativo pode ser usado internamente em vários tipos de cirurgia, incluindo, mas não se limitando a, cirurgias cardiovasculares, vasculares periféricas, cardiotorácicas, ginecológicas, neurológicas e em geral. O hemostato pode, também, ser usado para prender dispositivos médicos (por exemplo, redes, clipes e filme) aos tecidos, de tecido a tecido ou dispositivo médico a dispositivo médico.

Exemplo 1 - Matriz de camada dupla de PGLA

[00022] O poli (glicolídeo-colactídeo) (PGLA, 90/10 em mol/mol) é fundido por fiação em uma fibra de copolímero de PGLA. Um fio com filamentos múltiplos a partir da fibra de copolímero de PGLA é consolidado, crimpado e cortado em grampo que tem um comprimento de 5,08 cm (2,0 polegadas). O grampo é cardado para criar uma manta não tecida e, então, compactado a uma espessura de cerca de 1,0 mm e a uma densidade de cerca de 60 mg/cc. Uma segunda manta não tecida é criada através de procedimentos similares e, então, compactada a uma espessura de cerca de 1,0 mm e a uma densidade de cer

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10/11 ca de 120 mg/cc. Dois panos não tecidos com uma densidade de 60 mg/cc e 120 mg/cc são, então, perfurados por agulhagem um no outro para prender a matriz de camada dupla não tecida.

Exemplo 2 - Matriz de camada dupla alcança a hemóstase em um modelo de baço

[00023] Um modelo de sangramento suave a moderado é criado, ao se realizar uma incisão de 15 mm de comprimento e 3 mm de profundidade em um baço de suíno. Uma matriz de camada dupla conforme descrita no Exemplo 1 é, então, aplicada no local cirúrgico e um tamponamento é aplicado por dois minutos. A hemóstase é verificada por 30 segundos após o tamponamento de dois minutos. Se um sangramento com fluxo livre não for observado dentro de 30 segundos, o tempo para hemóstase é observado. Se o sangramento com fluxo livre for observado, um tamponamento com 30 segundos é aplicado novamente até que a hemóstase seja alcançada ou até que o período de teste alcance dez minutos, o que é definido como uma falha na hemóstase. Três amostras de teste são cortadas em um tamanho de 2,5 x 4,0 centímetros, a partir da matriz de camada dupla preparada de acordo com a hemóstase alcançada como no Exemplo 1, em 5,62 ± 0,76 minuto (Tabela 1).

Tabela 1. hemóstase de matriz de camada dupla de PGLA em um modelo de baço

N° da amostra	1	2	3	Média	Desvio Padrão
Hemóstase (min)	5,12	5,25	6,50	5,62	0,76

Exemplo 3

[00024] A propriedade mecânica da matriz de camada dupla preparada de acordo com o Exemplo 1 é caracterizada com o uso de um teste in-vitro. A matriz de camada dupla é cortada em tiras (com aproximadamente 0,95 cm (3/8 polegada) de largura por 5,08 cm (2 polegadas) de comprimento). A resistência à tração da matriz de camada

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11/11 dupla é, então, avaliada em condições secas e úmidas mediante o uso de um Analisador de Tração Instron. Em condições úmidas, as tiras são dispostas em um tubo cônico contendo tampão de STF em um pH de 7,4 a 37°C. A resistência à tração das tiras é, então, medida durante 90 minutos, 4 dias, 7 dias, 11 dias e 14 dias. Os valores medidos para a resistência à tração das tiras de matriz de camada dupla são mostrados na Tabela 2.

Tabela 2. Resistência à tração da matriz de camada dupla em condições secas e úmidas

	Secagem	90 minutos	4 dias	7 dias	11 dias	14 dias
Resistência à tração (Newton/cm)	119,8 ± 10,6	114,9 ± 9,7	91,2 ± 11,6	51,8 ± 3,2	29,4 ± 3,5	15,7±1,5

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Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Pano sintético, caracterizado pelo fato de que compreende uma matriz não tecida que tem pelo menos duas camadas, cada camada consistindo essencialmente em uma mistura de grampos de copolímeros de fibras de poliglicolídeo e poliactídeo, cada camada tendo uma densidade diferente, em que a primeira camada de pano absorvível é compactada a uma densidade de 60 mg/cc e a segunda camada de pano absorvível é compactada a uma densidade de 120 mg/cc.
2. Pano sintético, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o primeiro e o segundo panos absorvíveis consistem em um copolímero de glicolídeo/lactídeo em uma composição de 90/10 em mol/mol.
3. Pano sintético, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o primeiro e o segundo panos absorvíveis compreendem grampos que têm um comprimento de 1,91 a 6,35 cm (0,75 a 2,5 polegadas).
4. Pano sintético, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que os grampos são crimpados.
5. Pano sintético, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o primeiro pano absorvível é compactado a uma espessura de 0,5 mm a 1,5 mm, preferencialmente de 1 mm.
6. Pano sintético, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o segundo pano absorvível é compactado a uma espessura de 0,75 mm a 3 mm, preferencialmente de 1 mm.
7. Pano sintético, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que uma lâmina do primeiro pano absorvível e uma lâmina da segunda lâmina absorvível são perfuradas por agulhagem uma na outra.
8. Pano sintético, de acordo com a reivindicação 7, caracte

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2/2 rizado pelo fato de que o pano compreende adicionalmente pelo menos um agente hemostático.
9. Pano sintético, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o pano compreende adicionalmente fibrinogênio e trombina como o agente hemostático.
10. Pano sintético, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o fibrinogênio e a trombina são fornecidos no pano como pós liofilizados.
11. Pano sintético, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que os pós liofilizados são dispersos de modo não homogêneo, conforme medido a partir da superfície externa da primeira camada até a superfície externa da segunda camada.
12. Pano sintético, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tiras de 0,95 cm (3/8 polegada) de largura a

5,1 cm (2 polegadas) de comprimento têm resistências à tração medidas (em Newton/cm) conforme medidas em um analisador de tensão Instron de:

a. 120, em condição seca;

b. 115, em condição úmida por 90 minutos;

c. 90, em condição úmida por 4 dias;

d. 52, em condição úmida por 7 dias;

e. 29, em condição úmida por 11 dias;

f. 16, em condição úmida por 14 dias.