BR112012027447B1

BR112012027447B1 - Forma de dosagem de entrega veiculada para o cólon para liberação controlada de um ingrediente ativo e método para a preparação da mesma

Info

Publication number: BR112012027447B1
Application number: BR112012027447-3A
Authority: BR
Inventors: Juergen Siepmann; Youness Karrout; Jérôme Klaeyle; Daniel Wils; Laetitia Guerin- Deremaux
Original assignee: Roquette Freres
Priority date: 2010-04-28
Filing date: 2011-04-28
Publication date: 2021-06-01
Also published as: US20130078289A1; CN102883714A; KR20130072203A; BR112012027447A2; MX336462B; EP2386297A1; WO2011135055A1; EP2563342B1; CN102883714B; EP2563342A1; JP5875196B2; JP2013525410A; CA2796955A1; RU2012150803A; MX2012012557A

Abstract

polímero indigerível: revestimentos de filme à base de acetato de amido para veiculação de fármaco para o cólon. a presente invenção proporciona uma forma de dosagem de entrega veiculada para o cólon para liberação controlada de um ingrediente ativo que compreende um ingrediente ativo revestido em uma mistura polimérica de : uma composição de polímero insolúvel em água que contém pelo menos um acetato de amido, e uma composição de polissacarídeo indigerível. a presente invenção também se refere ao uso e método para fabricação do mesmo.

Description

CAMPO DA IN ENÇÃO

[001] A presente in enção refere-se a um re estimento de eiculação de fármaco para o cólon que contém acetato de amido para uma forma de dosagem para entrega controlada de ingrediente(s) ati o(s). A presente in enção também se refere ao uso e método para fabricação do mesmo.

ANTECEDENTES DA IN ENÇÃO

[002] No tratamento de doenças ou afecções do cólon ou reto, incluindo o tratamento de doenças inflamatórias de intestino como Doença de Crohn’s (CD) e Colite Ulcerati a (UC), a administração do agente ati o de modo farmacêutico ao local afetado pode ser necessária. Entretanto, as composições farmacêuticas admi-nistrá eis oralmente têm frequentemente demonstrado ser ineficazes nesse aspecto como resultado da absorção do agente ati o de modo farmacêutico no trato digesti o antes que o cólon ou reto seja alcançado.

[003] Se uma droga ati a localmente é administrada oralmente com uso de forma de dosagem farmacêutica con encional, a mesma se dissol e rapidamente no conteúdo do estômago, a droga é liberada e pro a elmente é absor ida na corrente sanguínea. Isso le a a concentrações de droga sistêmica ele ada e, desse modo, a um risco aumentado de efeitos colaterais indesejá eis e ao mesmo tempo a concen-trações baixas de droga no local de ação no cólon, resultando em eficiência terapêu-tica pobre. Essas restrições podem ser contornadas se a liberação de droga é su-primida no estômago e intestino delgado e controlada em relação ao tempo no cólon. Esse tipo de entrega de droga específica em relação ao local para o cólon pode também oferecer uma oportunidade interessante para drogas de proteína e peptí- deos de serem absor idas para a circulação sistêmica ao administrar oralmente.

[004] Para permitir a eiculação de fármaco para o cólon, a droga pode, por exemplo, ser embebida dentro de um formador de matriz polimérica, ou tabletes ou pequenas pílulas (como glóbulos esféricos, aproximadamente 0,5 a 1 mm em diâme-tro) carregadas de droga podem ser re estidas com filme polimérico. No trato gas-trointestinal superior (GIT), a permeabilidade das redes poliméricas para a droga de eria ser baixa, enquanto que as barreiras macromoleculares têm que se tornar permeá eis uma ez que o cólon seja alcançado. Esse aumento em permeabilidade de droga das redes poliméricas no local de ação pode ser induzido por: (i) uma mu-dança no pH do conteúdo do GIT, (ii) uma mudança na qualidade e/ou quantidade de enzimas ao longo do GIT, ou (iii) mudanças estruturais significati as dentro da forma de dosagem que ocorrem após um inter alo de tempo predeterminado (por exemplo, formação de rachadura nos re estimentos de filme pobremente permeá eis que proporcionam padrões de liberação de droga pulsátil). Alternati amente, a liberação de droga pode já começar no estômago e continuar por todo o GIT, a uma taxa que é suficientemente baixa para garantir que a droga esteja ainda dentro da forma de dosagem, uma ez que o cólon seja alcançado.

SUMÁRIO DA IN ENÇÃO

[005] Um objeto da presente in enção é proporcionar uma forma de dosagem de entrega para controlar a taxa e extensão de entrega de um agente ati o, por exemplo, sem limitação, um agente ati o de modo farmacêutico, ingredientes ati os biológicos, químicos, nutrimentais, agrícolas ou nutricionais.

[006] Outro objeto da presente in enção é proporcionar no os re estimentos de filme polimérico que permitam eiculação de droga específica em relação ao local para o cólon e que possam ser usados para pacientes que sofrem de doenças infla-matórias de intestino, bem como para pacientes com um cólon saudá el.

[007] Um objeto adicional da presente in enção é proporcionar re estimentos de filme polimérico que tenham uma estabilidade mecânica suficiente para supor- tar a tensão de rompimento a que são expostos no GIT superior (de ido à motilidade gastrointestinal) e suportar a pressão hidrostática potencialmente significati a de-sen ol ida dentro das formas de dosagem de ido à penetração de água dentro dos sistemas ao entrar em contato com os meios aquosos. Certamente, com re estimen-tos de polímero, o problema de formação de rachadura acidental pode resultar em liberação de droga prematura atra és de canais cheios de água.

[008] Um objeto adicional da presente in enção é proporcionar no os re es-timentos de filme polimérico ajustá eis às necessidades específicas de um tipo parti-cular de tratamento de droga, por exemplo, ati idade osmótica da droga e dose ad-ministrada.

[009] No as composições de re estimento de eiculação de fármaco para cólon têm sido descritas recentemente. Essas composições de re estimento contêm principalmente etilcelulose como polímero filmogênico insolú el em água. A etilcelu- lose é um polímero de re estimento bem conhecido que tem boas qualidades para re estimento. A etilcelulose é normalmente usada na forma de uma suspensão aquosa ou pó. Os no os re estimentos de filme polimérico contêm, de acordo com a in enção, um deri ado de amido, de preferência, acetato de amido em substituição parcial ou total de polímeros de re estimento insolú eis em água como etilcelulose. No re estimento de eiculação de fármaco para cólon, de acordo com a in enção, o acetato de amido é usado em combinação com pelo menos um polissacarídeo indi- gerí el ou, de preferência, pelo menos um polissacarídeo não amido indigerí el.

[0010] A presente in enção proporciona uma forma de dosagem de entrega eiculada para o cólon para liberação controlada de um agente ati o, que compre-ende um agente ati o re estido com uma mistura polimérica de:uma composição de polímero insolú el em água que contém pelo menos um acetato de amido, euma composição de polissacarídeo indigerí el. Tipicamente, o acetato de amido tem um grau de substituição de 0,01 a 3, de preferência de 1,6 a 3, nota elmente de 1,7 a 2,9, mais preferencialmente de 2 a 2,8, mais preferencialmente ainda de 2,3 a 2,8, muito preferencialmente de 2,5 a 2,75.

[0011] De acordo com uma primeira ariante da in enção, o acetato de amido tem um teor de amilose de menos que 55%, de preferência entre 15% e 45%, mais preferencialmente entre 20% e 44% e preferência máxima ainda para entre 24% e 40%, sendo que esse percentual é expresso em peso seco em relação ao peso seco de amido presente na dita composição.

[0012] Tipicamente, o acetato de amido tem um peso molecular de 103 e 10m8 g/mol, de preferência 5 x 103 e 107 g/mol, mais preferencialmente 104 e 106 g/mol.

[0013] De acordo com uma segunda ariante do polímero insolú el em água, a composição contém adicionalmente outro polímero insolú el em água ou um plastificante. De preferência, de acordo com a segunda ariante da in enção, o dito acetato de amido tem um teor de amilose de menos que 90%, mais preferencialmente entre 15% e 85%, em particular entre 20% e 80% e nota elmente entre 24% e 70%, preferência máxima para 30% a 60%, muito mais preferencialmente ainda 35% a 55%, sendo que esse percentual é expresso em peso seco em relação ao peso seco de amido presente na dita composição.

[0014] De preferência, a forma de dosagem de entrega eiculada para o cólon é uma formulação oral e tem uma resistência gástrica. Em uma modalidade preferencial, a forma de dosagem de entrega eiculada para o cólon é em forma só-lida. De acordo com a in enção, a mistura polimérica é um misto íntimo do acetato de amido e pelo menos um polissacarídeo indigerí el contido na composição de po- lissacarídeo indigerí el.

[0015] Em uma modalidade da presente in enção, a mistura polimérica da forma de dosagem de entrega eiculada para o cólon é uma mistura de re estimento, a forma de dosagem de entrega eiculada para o cólon que compreende um núcleo, sendo que o agente ati o é disperso ou dissol ido no núcleo e/ou na mistura de re estimento.

[0016] Em uma modalidade adicional da presente in enção, a razão com-posição de polissacarídeo indigerí el:composição de polímero insolú el em água em peso na forma de dosagem de liberação de entrega controlada é entre 1:2 e 1:8, de preferência 1:3 a 1:6 e mais preferencialmente 1:4 a 1:5.

[0017] Tipicamente, o acetato de amido é um pó que tem tamanho de par-tículas elementares, obser ados por microscópio de elétron de arredura, entre 10 μm a 0,05 μm, de preferência 5 a 3 μm, mais preferencialmente 1 a 0,1 μm.

[0018] Em uma modalidade adicional da in enção, o acetato de amido é um amido de ce ada, a eia, trigo, batata, legume e milho.

[0019] Tipicamente, amidos a partir de ce ada, er ilha e a eia tem um teor de amilose relati amente baixo que está em torno de 20% a 45% (p/p), mais exatamente 22% a 40% (p/p), mais especificamente em torno de 25% a 35% (p/p).

[0020] O acetato de amido de acordo com a in enção pode ser preparado a partir de amidos modificados como amidos modificados por fluidificação, esterifica- ção ou eterificação como, por exemplo, por hidroxipropilação, ligação cruzada, catio- nização, anionização, succinilização, sililação ou telomerização ou por oxidação fos- fatação e similares.

[0021] O acetato de amido de acordo com a in enção pode também ser modificado adicionalmente por esterificação ou eterificação como, por exemplo, por hidroxipropilação, ligação cruzada, cationização, anionização, succinilação, sililação ou telomerização ou por oxidação fosfatação e similares.

[0022] A composição de polímero insolú el em água contém, de preferência, um misto de amidos acetilados.

[0023] De acordo com a segunda alternati a da in enção, a composição de polímero insolú el em água contém um acetato de amido e outro polímero insolú el em água, tipicamente um polímero insolú el em água não acetato de amido. De preferência, o polímero insolú el em água é selecionado a partir do grupo que con-siste etilcelulose, deri ados de celulose, polímeros estéricos acrílicos e/ou metacríli- cos, polímeros ou copolímeros de acrilatos ou ésteres poli inílicos de metacrilato, deri ados de amido, acetatos poli inílicos, ésteres de ácido poliacrílico, copolímeros de butadieno-estireno copolímeros estéricos de metacrilato, ftalato de acetato de celulose, ftalato de acetato poli inílico, goma laca, copolímeros de ácido metacrílico, trimelitato de acetato de celulose, ftalato de metilcelulose hidroxipropílico, zeína.

[0024] Em uma modalidade adicional da presente in enção, a razão em peso entre o acetato de amido e os outros polímeros insolú eis em água é entre 1:2 e 1:8, de preferência 1:3 a 1:6 e mais preferencialmente 1:4 a 1:5.

[0025] Em uma modalidade adicional da in enção, a composição de polis- sacarídeo indigerí el compreende pelo menos um polissacarídeo indigerí el selecio-nado a partir do grupo que consiste em amido, xilo-oligossacarídeos, inulina, oligo-frutoses, fruto-oligossacarídeos (FOS), lactulose, galactomanana e hidrolisatos ade-quados dos mesmos, polidextrose indigerí el, dextrina indigerí el e hidrolisatos par-ciais dos mesmos, trans-galacto-oligossacarídeos (GOS), xilo-oligossacarídeos (XOS), acemanana, lentinana ou beta-glicano e hidrolisatos parciais dos mesmos, polissacarídeos-K (PSK), e maltodextrina indigerí el e hidrolisatos parciais dos mesmos, de preferência uma dextrina indigerí el ou uma maltodextrina indigerí el.

[0026] De acordo com a in enção, a maltodextrina indigerí el ou dextrina indigerí el tem entre 15% e 50%, de preferência entre 20% e 40%, mais preferenci-almente entre 25% e 35%, de 1 a >6 ligações de glicosídeo, um teor de açúcar redu-zido de menos que 20%, de preferência entre 2% e 20%, mais preferencialmente entre 2,5% e 15%, mais preferencialmente entre 3,5% e 10%, um índice de polimo- lecularidade de menos que 5%, de preferência entre 1% e 4%, mais preferencial-mente entre 1,5% e 3%, e uma massa molecular numérica média Mn o mais próxima possí el de 4.500 g/mol, mais preferencialmente entre 500 e 3.000 g/mol, mais pre-ferencialmente entre 700 e 2.800 g/mol, mais preferencialmente entre 1.000 e 2.600 g/mol.

[0027] De acordo com uma ariante, todas ou algumas das ditas malto- dextrinas indigerí eis são hidrogenadas.

[0028] De acordo com uma ariante adicional da in enção, o dito polissa- carídeo indigerí el é amido selecionado a partir de amido de legume ou cereal.

[0029] Tipicamente, o amido de legume é selecionado a partir do grupo que consiste em amido de er ilha, feijão, fa a e fa a ca alinha.

[0030] De acordo com outra forma alternati a antajosa, o legume é uma planta, por exemplo, uma ariedade de er ilha ou de fa a ca alinha, sendo que as dadas sementes compreendem pelo menos 25%, de preferência pelo menos 40%, por peso de amido (seco/seco). De preferência, o amido de legume é um amido de legume granular.

[0031] antajosamente, o legume é er ilha. Grânulos de amido de er ilha têm duas particularidades. A primeira é diâmetro de grânulo grande, maior que, por exemplo, grânulos de amido de milho, o que melhora a área de superfície do grânulo e, desse modo, entra em contato com água e enzimas de microflora no cólon. Além disso, grânulos de amido de er ilha têm uma habilidade de inchaço que melhora sua área de superfície, desse modo a digestibilidade dos grânulos e consequentemente a liberação de agente ati o no cólon.

[0032] De acordo com outra alternati a antajosa, o amido de legume é um amido de legume nati o.

[0033] antajosamente, esse teor de amido da composição de polissaca- rídeo indigerí el é maior que 90% (seco/seco). Em particular, pode ser maior que 95%, de preferência maior que 98%.

[0034] De acordo com a in enção, o amido da composição de polissacarí- deo indigerí el é um amido modificado, de preferência um amido estabilizado. Na erdade, de acordo com uma modalidade preferencial da in enção, os tratamentos químicos que são particularmente bem adequados para a preparação de uma com-posição formadora de filme, são os tratamentos “estabilizadores”. Modificações de estabilização comuns podem ser conseguidas por esterificação ou eterificação de alguns grupos hidroxila ao longo da cadeia de amido. De preferência, o dito amido modificado é hidroxipropilado e/ou acetilado; sendo que isso é possí el para esses tratamentos opcionalmente de serem suplementados por uma fluidificação que é um tratamento de hidrólise enzimática ou química. De preferência, o dito amido modifi-cado da composição de polissacarídeo indigerí el é tratado por fluidificação, por exemplo, por tratamento por ácido. A composição de acordo com pelo menos um amido estabilizado e, de preferência, um amido hidroxipropilado que exibe um grau de substituição (DS) de, no máximo, 0,2. O termo “DS” é entendido de ser, na pre-sente in enção, o número médio de grupos hidroxipropila por 10 unidades de ani- droglicose. Esse número médio é determinado pelos métodos analíticos padrão bem conhecidos por uma pessoa ersada na técnica.

[0035] De acordo com uma ariante, o núcleo tem um ní el de re estimento de 5% a 30%, de preferência de 10% a 20% e mais preferencialmente ainda de 13% a 17%.

[0036] Em uma modalidade adicional, a mistura polimérica compreende um plastificante. De preferência, o teor de plastificante está entre 15% a 50% p/p com referência à composição de polímero insolú el em água, de preferência 20% a 45% p/p, mais preferencialmente 22% a 40% p/p, mais preferencialmente ainda 25% a 35% p/p, muito preferencialmente 27% a 32% p/p, preferência máxima para 28% a 30% p/p.

[0037] O plastificante pode ser escolhido, em particular, entre os ésteres e éter de dióis, trióis e polióis como glicerol, poligliceróis, isossorbida, sorbitans, sorbi-tol, manitol, e xaropes de glicose hidrogenada, os ésteres de ácidos orgânicos, ureia ou quaisquer misturas desses produtos.

[0038] O plastificante pode ser, particularmente, selecionado a partir de ésteres etílicos ou metílicos, ésteres de ácidos orgânicos graxos ou ésteres de ácidos inorgânicos como ácido lático, cítrico, succínico, adípico, sebácico, ftálico, glutá- rico ou fosfórico ou ésteres graxos de mono álcoois, dióis, trióis ou polióis como eta- nol, glicol dietileno, glicerol ou sorbitol. Por exemplo, pode-se especificamente mencionar o diacetato de glicerol (diacetina), triacetato de glicerol (triacetina), citrato de trietil no diacetato de isossorbida, dioctanoato de isossorbida, dioleato de mononitra- to, ésteres de dilaurato de isossorbida de ácidos dicarboxílicos ou ésteres dibásicos (Ésteres dibásicos "ou" DBE) e quaisquer misturas desses produtos. O plastificante pode também ser óleo egetal epoxidizado, um deri ado de glicol como um poliéster ou glicol de etileno.

[0039] O plastificante pode também ser escolhido a partir dos produtos acima acoplados juntos por agentes de acoplamento como epicloridrina ou um isoci- anato.

[0040] Em outra modalidade, o plastificante é caracterizado por seu parâ-metro de solubilidade (o assim chamado parâmetro HILDEBRAND), que basicamente se refere à força existente de atração entre moléculas (como entre um polímero e seu plastificante) e, particularmente, a ariação de densidade de energia coesi a do plastificante, isto é, a energia necessária para sua aporização. As unidades de pa-râmetro de solubilidade são expressos a 25°C em (J.cm-3)0’5 ou em (mPa)1/2 (em que 1 (J.cm-3) 0,5 = 1 (mPa)1/2).

[0041] O plastificante usado na in enção pode apresentar um parâmetro de solubilidade entre 15 e 28 (J.cm-3)0,5, de preferência entre 17 e 25 (J.cm-3)0,5, mais preferencialmente entre 18 e 22 (J.cm-3)0,5. Pode ser, por exemplo, triacetato de gli- cerol (triacetina) que apresenta um parâmetro HILDEBRAND calculado a partir do calor latente de aporização (85,74 kJ/mol) ou sua temperatura de fer ura (259°C), de 21 (J/cm-3)0,5.

[0042] Em outra modalidade, o plastificante pode de modo antajoso apresentar um peso molecular menor que 1.500 g/mol e, em particular, abaixo de 500 g/mol. De preferência, o plastificante tem um peso molecular maior que 18 g/mol. De modo ideal, o plastificante apresenta um peso molecular entre 150 e 450 g/mol.

[0043] Simultaneamente, o plastificante pode apresentar um peso molecular entre 150 e 450 g/mol, e um parâmetro HILDEBRAND entre 18 e 22 (J.cm-3)0,5 como é, particularmente, o caso com triacetina (massa molecular de 218 g/mol e parâmetro HILDEBRAND de 21 (J.cm-3)0,5).

[0044] Em uma modalidade preferencial, a forma de dosagem de entrega eiculada para o cólon é uma forma de dosagem multiparticulada.

[0045] A presente in enção também proporciona um método para preparação de uma forma de dosagem de entrega eiculada para o cólon, de preferência uma forma de dosagem de entrega eiculada para o cólon para liberação controlada de um agente ati o no cólon de pacientes que têm um desequilíbrio de microflora colônica ou no cólon de sujeitos saudá eis, sendo que o dito método compreende:formar uma mistura polimérica de:pelo menos uma composição de polímero insolú el em água que contém um acetato de amido, sendo que o dito acetato de amido tem, de preferência, um teor de amilose de menos que 55%, mais preferencialmente entre 15% e 45%, mais prefe-rencialmente entre 20% e 44% e muito preferencialmente ainda entre 24% e 40%, sendo que esse percentual é expresso em peso seco em relação ao peso seco de amido presente na dita composição e uma composição de polissacarídeo indigerí el re estir o dito ingrediente ati o na mistura polimérica.

[0046] Em uma modalidade adicional, a etapa de re estir o ingrediente ati o é uma etapa de re estimento de um núcleo, sendo que o ingrediente ati o é disperso ou dissol ido no núcleo e/ou a etapa de re estimento do ingrediente ati o é uma etapa de dispersão ou dissolução do ingrediente ati o na mistura polimérica.

[0047] As condições no trato gastrointestinal de pacientes que sofrem de doenças inflamatórias de intestino (por exemplo, Doenças de Crohn e Colite Ulcera- ti a) podem diferir significati amente daquelas de um paciente saudá el. A ariabili-dade intraindi idual e interindi idual pode ser substancial em relação ao pH dos conteúdos do GIT, tipos e concentrações de bactérias secretoras de enzima, bem como ao tempo de transito dentro dos ários segmentos GIT. Por exemplo, quantidades considerá eis de bifidobactéria estão geralmente presentes no cólon de sujeitos saudá eis e têm a capacidade de degradar polissacarídeos complexos de ido aos múltiplos glicosídeos. Entretanto, no estado de doença, sua concentração pode ser significati amente reduzida. Por exemplo, é mostrado que a ati idade de glicosídeo fecal (especialmente aquela de β-D-galactosidase) é diminuída em pacientes que sofrem de Doença de Crohn e que a ati idade metabólica da flora colônica é fortemente perturbada no estado de doença ati a. Desse modo, o impacto da fisiopatolo- gia pode ser crucial e pode le ar à falha do tratamento por fármaco.

[0048] Para e itar falhas de tratamento para pacientes que sofrem de do-enças inflamatórias de intestino, o sistema de entrega de droga específica em rela-ção ao local tem que ser adequado às condições dadas no cólon do paciente. Por exemplo, re estimentos de filme polimérico podem ser usados que são degradados por enzimas, que estão presentes nas fezes de pacientes com Doença de Crohn e Colite Ulcerati a em quantidades suficientes. Entretanto, ainda não é claro que ti- po(s) de polímeros atende esses pré-requisitos.

BRE E DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0049] Figura 1: Massa seca de filmes finos que consiste em diferentes tipos de mesclas de polímeros (MS6 HP-PG:etilcelulose; razões 1:4 e 1:3; MS6 A- PG:etilcelulose razões 1:4 e 1:3; etilcelulose; AS) sob exposição a: (a) 0,1 M HCl, e (b) tampão de fosfato pH 6,8.

[0050] Figura 2: Massa seca de filmes finos que consiste em diferentes tipos de mesclas de polímeros (MS7 A-PG:etilcelulose; razões 1:4 e 1:3; MS6 A- PG:etilcelulose razões 1:4 e 1:3; etilcelulose) sob exposição a: (a) 0,1 M HCl, e (b) tampão de fosfato pH 6,8.

[0051] Figura 3: Cinética de perda de massa seca de filmes MS 6 HP- PG:AS finos sob exposição a: (a) 0,1 M HCl, e (b) tampão de fosfato pH 6,8. A razão de mescla polímero:polímero (peso:peso) é indicada no diagrama. Filmes que consistem somente etilcelulose plastificada e mescla de MS6 HP-PG:etilcelulose são mostradas a título de comparação.

[0052] Figura 4: Teor de água de filmes MS6 HP-PG:AS finos (1:3) sob exposição a meio de cultura inoculado com fezes de pacientes com colite ulcerati a (UC). Filmes que consistem somente etilcelulose plastificada e mescla de MS6 HP- PG:etilcelulose são mostradas a título de comparação.

[0053] Figura 5: Massa seca de filmes MS6 HP-PG:AS finos (1:3) sob ex-posição a meio de cultura inoculado com fezes de pacientes com colite ulcerati a (UC). Filmes que consistem somente etilcelulose plastificada e mescla de MS6 HP- PG:etilcelulose são mostradas a título de comparação.

[0054] Figura 6: Cinética de captação de água de filmes (AS/etilcelulose: 1:1):BMD 4:1 finos plastificados com 25% ou 30% de TEC (os percentuais são indi-cados no diagrama e referem-se à massa de etilcelulose/AS) sob condições que si-mulam o trânsito atra és do trato gastrointestinal superior: 2 h de exposição a 0,1 M HCl. Filmes que consistem somente etilcelulose: BMD 4:1 plastificada com 25% ou 30% de TEC são mostrados a título de comparação.

[0055] Figura 7: Cinética de perda de massa seca de filmes (AS/etilcelulose: 1:1):BMD 4:1 finos plastificados com 25% e 30% de TEC (os percentuais são indicados no diagrama e referem-se à massa de etilcelulose/AS) sob condições que simulam o trânsito atra és do trato gastrointestinal superior: 2 h de exposição a 0,1 M HCl. Filmes que consistem somente etilcelulose: BMD 4:1 plastificada com 25% ou 30% de TEC são mostrados a título de comparação.

[0056] Figura 8: Cinética de captação de água de filmes (AS/etilcelulose: 1:1):BMD 4:1 finos plastificados com 25% e 30% de TEC (os percentuais são indica-dos no diagrama e referem-se à massa de etilcelulose/AS) sob exposição a tampão de fosfato pH 6,8, em fluido intestinal simulado durante 8 horas. Filmes que consis-tem somente etilcelulose: BMD 4:1 plastificada com 25% ou 30% de TEC são mos-trados a título de comparação.

[0057] Figura 9: Cinética de perda de massa seca de filmes (AS/etilcelulose: 1:1):BMD 4:1 finos plastificados com 25% e 30% de TEC (os percentuais são indicados no diagrama e referem-se à massa de etilcelulose/AS) sob exposição a tampão de fosfato pH 6,8, em fluido intestinal simulado durante 8 horas. Filmes que consistem somente etilcelulose: BMD 4:1 plastificada com 25% ou 30% de TEC são mostrados a título de comparação.

[0058] Figura 10: Liberação in itro de 5-ASA a partir de pequenas pílulas não re estidas ou re estidas com etilcelulose:BMD ou com (AS/etilcelulose):BMD 4:1 sob condições que simulam o trânsito atra és do GIT superior. O ní el de re es-timento foi de 20%.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA IN ENÇÃO

[0059] Ao descre er e rei indicar a presente in enção, a seguinte termino-logia será usada de acordo com as definições estabelecidas no presente documento.

[0060] Como usado no presente documento, o termo “ingrediente ati o”, “droga” ou “ingrediente ati o de modo farmacêutico” ou qualquer outro termo similar significa que qualquer material ou composto químico ou biológico adequado para administração por métodos pre iamente conhecidos na técnica e/ou por métodos ensinados na presente in enção, que induzem a um efeito biológico ou farmacêutico desejado, que pode ser incluído, mas não é limitado a (1) ter um efeito profilático sobre o organismo e pre enir um efeito biológico indesejá el como pre enção de uma infecção, (2) ali iar uma afecção causada por uma doença, por exemplo, ali iar dor ou inflamação causada como um resultado de doença, e/ou (3) ali iar, reduzir ou eliminar completamente a doença do organismo. O efeito pode ser local como proporcionar um efeito anestésico local ou pode ser sistêmico.

[0061] Como usado no presente documento, a expressão “desequilíbrio de microflora colônica”, também chamado de Disbiose ou disbacteriose, tem a intenção de significar, na presente in enção, desequilíbrios microbiais como em qualidade e em quantidade no trato gastrointestinal. Esse fenômeno é refletido no cólon. Particularmente, essa microflora alterada é obser ada no cólon de pacientes que sofrem de doenças inflamatórias de intestino, como Doença de Crohn (CD) e Colite Ulcerati a (UC).

[0062] Como usado no presente documento, os termos “entrega de liberação controlada” ou “liberação controlada” significam que a liberação do ingrediente ati o para fora da forma de dosagem é controlada em relação ao tempo ou em relação ao local de entrega.

[0063] Como usado no presente documento, a expressão “entrega eiculada para o cólon” significa que a liberação do ingrediente ati o para fora da forma de dosagem é controlada em relação ao tempo ou em relação ao local da entrega especificamente no cólon.

[0064] A expressão “amido modificado” de eria ser entendida de modo amplo, essa expressão refere-se a amido reticulado ou acetilado ou hidroxipropilado ou, de modo mais geral, a amido de esterificação ou eterificação.

[0065] A expressão “amido acetilado” ou “amido acetato” significa um amido modificado por acetilação.

[0066] É sabido que acetatos de amido são reagentes desejá eis e biode-gradá eis para o desen ol imento de produtos alimentícios, fibras, filamentos, plás-ticos e outros produtos.

[0067] Os acetatos de amido podem ter ou um baixo (<= 1) ou alto (cerca de 2 a 3) grau de substituição (DS).

[0068] DS é determinado pelo número de hidroxilas li res nas unidades de amilose e amilopectina do amido. De preferência, DS é determinado pelo método recomendado pelo padrão ISO NF EN ISO11213.

[0069] ários métodos de fabricação de acetato de amido incluem tratar amido granular com ácido acético ou anidrido, sozinho ou na presença de um catali-sador como ácido acético, piridina, ácido sulfúrico ou solução alcalina aquosa.

[0070] Para polímeros de acetato de amido de baixo DS, esse método é normalmente empregado a alto pH 7 a 11 e à temperatura ambiente.

[0071] Acetatos de amido de alto DS são preparados de modo similar, mas com tempos de reação mais longos. Consulte, por exemplo, Kirk-Othmer, En-cyclopedia of Chemical Technology, 3â edição, ol. 21, (John Wiley e Sons, New York, 1978) páginas 504 e 505; e Food Chemistry, 2â edição, Owen R. Fennema, edição, (Marcel Dekker, Inc., New York, 1985) páginas 118 a 120.

[0072] Acetilação de amido é altamente documentada. Consulte, por exemplo, os documentos N° US 3 795 670, EP 603 837, US 5 667 803, WO 97/03120, WO 98/29455, WO 98/98/29456 e US 2008/0146792.

[0073] A determinação de massa molecular é executada com uso da técnica de cromatografia de exclusão de tamanho seguida por detecção de refratome- tria diferencial. A calibração é executada com uso de padrões de poliestireno.

[0074] A cromatografia HPSEC é executada sob as seguintes condições: colunas PLgel MIXED-B e PLgel50A - Laboratórios de Polímero; olume injetado: 100 μl; Razão de fluxo: 0,8 ml/min; temperatura de colunas: 80°C; Sol ente de elui- ção: DMAc + 0,05 M de NaNO3; Tempo de análise: 60 min.

[0075] O termo “re estimento” é usado no presente documento para abranger re estimentos para suportes sólidos e também cápsulas que encerram fluidos e/ou sólidos e o termo “re estido” é usado de modo similar.

[0076] A expressão “polímero insolú el em água” de eria ser entendida de modo amplo, essa expressão refere-se a polímeros que não se dissol em comple-tamente em água como, por exemplo, etilcelulose, certos deri ados de amido, tipi-camente amidos acetilados ou deri ados de ácido acrílico/metacrílico.

[0077] Como usado na presente in enção, o termo “polissacarídeos indi- gerí eis” refere-se a sacarídeos que não são ou são parcialmente digeridos no intes-tino pela ação de ácidos ou enzimas digesti as presentes no trato digesti o superior de humanos (intestino delgado e estômago), mas que são pelo menos parcialmente fermentados pela flora intestinal humana. Os polissacarídeos indigerí eis solú eis em água que podem ser empregados em modalidades preferenciais da in enção são xilo-oligossacarídeos, inulina, oligofrutoses, fruto-oligossacarídeos (FOS), lactulose, galactomanana e hidrolisatos adequados dos mesmos, polidextrose indigerí el, dextrina indigerí el e hidrolisatos parciais dos mesmos, trans-galacto- oligossacarídeos (GOS), xilo-oligossacarídeos (XOS), acemananas, lentinanas ou beta-glicanos e hidrolisatos parciais dos mesmos, polissacarídeos-K (PSK), e malto- dextrina indigerí el e hidrolisatos parciais dos mesmos.

[0078] O polissacarídeo-K é também conhecido como polissacarídeo Krestin (PSK) no Japão e como polissacarídeo peptídeo (PS-P) na China. Os dois têm as mesmas características químicas e estruturais. O PSK é um protoglicano encontrado no fungo poliporoso Trametes ersicolor e contém aproximadamente 35% de carboidrato (91% de beta-glicano), 35% de proteína e o restante são resíduos li res como açúcares, aminoácidos e umidade. O PSK é uma mistura de polissacarí- deos co alentes ligados a ários peptídeos com um peso molecular médio de 100 kilodaltons. O componente de polissacarídeo está na classe de beta-glicanos que compreende unidades de glicopiranose. Análises estruturais mostraram que PSK tem uma configuração de 1,4-glicano como a porção de glicosídeo com ramificações nas posições 3 e 6 a uma frequência de uma ramificação por ários grupos residuais de 1 a 4 ligações.

[0079] Como usado no presente documento, o termo “cereal” tem a intenção de significar, na presente in enção, qualquer planta que pertence à Gramineae, de preferência trigo, arroz, centeio, a eia, ce ada, milho, sorgo e milhete.

[0080] O termo “legume” tem a intenção de significar, na presente in enção, qualquer planta que pertence às famílias Caesalpinaceae, Mimosaceae ou Pa- pilionaceae e, em particular, a qualquer planta que pertence à família Papilionaceae como, por exemplo, er ilha, feijão, fa a, fa a ca alinha, lentilha, alfafa, tre o ou tre- moço.

[0081] A expressão “deri ado de amido” significa um amido que foi tratado enzimaticamente ou quimicamente.

[0082] O “ní el de re estimento” significa a diferença em peso entre núcleos não re estidos e re estidos que é o ganho de peso em percentual.

[0083] Essa definição inclui, em particular, todas as plantas descritas em qualquer uma das tabelas presentes no artigo por R. Hoo er et al. intitulado "Com-position, Structure, Functionality and Chemical Modification of Legume Starches: A Re iew".

[0084] O termo “er ilha” nessa situação é considerado em seu sentido mais amplo e inclui em particular:todas as ariedades de er ilha lisa e todas as ariedades mutantes de er ilha lisa e de er ilha enrugada, sendo que isso é o caso de qualquer que seja o uso para o qual as ditas ariedades são geralmente intentadas (alimento para nutrição de homem animal e/ou para outros usos).

[0085] As ditas ariedades mutantes são, em particular, aquelas referidas como "mutantes r", "mutantes rb", "mutantes rug 3'', mutantes rug 4'', "mutantes rug 5'' e "mutantes lam" como descrito no artigo por C-L Heydley et al. intitulado "De e-loping No el Pea Starches", Proceedings of the Symposium of the Industrial Bio-chemistry and Biotechnology Group of the Biochemical Society, 1996, páginas 77 a 87.

[0086] O termo “amido de legume” é entendido por significar qualquer composição extraída, sendo que isso é o caso, de qualquer modo, de um legume definido acima e que tem um teor de amido maior que 40%, de preferência maior que 50%, e mais preferencialmente ainda maior que 75%, sendo que esses percentuais são expressos em peso seco em relação ao peso seco da dita composição.

[0087] Além disso, é possí el usar amidos que naturalmente exibem um teor de amilose dentro da faixa selecionada de acordo com a in enção. Em particular, o amido que resulta de legumes pode ser adequado. De acordo com a presente in enção, esse amido de legume exibe um teor de amilose de menos que 45%, mais especificamente entre 20% e 45%, de preferência entre 25% e 44% e mais preferen-cialmente ainda entre 32% e 40%.

[0088] Para o propósito da in enção, o termo “maltodextrina ingerí el” sig-nifica maltodextrina que contém ligação glicosídica indigerí el que confere sobre aquelas maltodextrinas propriedades adicionais idênticas às fibras dietéticas como “maltodextrinas ramificadas”. Como usado no presente documento, o termo “malto- dextrinas ramificadas” tem a intenção de significar que as maltodextrinas ingerí eis descritas na patente EP 1 006 128, a qual a companhia requerente é a proprietária.

[0089] As maltodextrinas ramificadas têm um teor de fibra total maior ou igual a 50% em uma base seca, determinado de acordo com o método AOAC N° 2001-03 (2001).

[0090] A in enção proporciona re estimentos de filme polimérico ino adores para eiculação de fármaco para o cólon que são adaptados para o estado de doença dos pacientes que sofrem de doenças inflamatórias de intestino.

[0091] Os filmes poliméricos ino adores para in enção ser em como substratos para bactéria colônica para pacientes saudá eis com para pacientes que sofrem de doenças inflamatórias de intestino e pro a elmente exibirão efeitos bené-ficos sobre o ecossistema do GIT dos pacientes. O filme polimérico é especialmente adaptado às condições no local al o, também no estado de doença e com capacida-de de entregar ingredientes ati os de modo farmacêutico especificamente para o cólon.

[0092] No que se segue, a in enção será ilustrada por meio dos seguintes exemplos, bem como das figuras.Exemplo 1:A. Materiais e MétodosA.1. Materiais

[0093] MS 6 HP-PG (um amido de maís de alta amilose hidroxipropilado e pré-gelatinizado (60% amilose) DS:0.05 (EURYLON® 6 HP-PG Roquette Freres, Lestrem, França); MS 6 A-PG (a acetilado e pré-gelatinizado amido de maís de alta amilose (60% de amilose) DS:0.05 (EURYLON® 6 A-PG Roquette Freres, Lestrem, França) MS 7 A-PG (um amido de maís de alta amilose acetilado e pré-gelatinizado) (70% de amilose) DS:0.05 (EURYLON® 7 A-PG Roquette Freres, Lestrem, França); e um amido de batata acetilado DS:2,7 (AS) 20% de amilose; dispersão de etilcelu- lose aquosa (Aquacoat® ECD 30; FMC Biopolymer, Philadelphia, EUA); trietilcitrato (TEC; Morflex, Greensboro, EUA); ágar Columbia sangue, extratos de carne bo ina e fermento, bem como triptona (= digestão pancreática de caseína) (Becton Dickin-son, Sparks, EUA); hidrato clorídrico de L-cisteína (Acros Organics, Geel, Bélgica); ágar McConkey (BioMerieux, Balme-les-Grottes, França); solução Ringer cisteinada (Merck, Darmstadt, Alemanha).A.2. Preparação de filme

[0094] Nenhum filme foi obtido pelas dispersões MS 6 A-PG, MS 7 A-PG ou dispersões MS 6 HP-PG. Entretanto, filmes finos e li res foram preparados por moldagem de mesclas de MS 6 HP-PG e etilcelulose aquosa (plastificada com 25% de TEC); MS 6 A-PG e etilcelulose aquosa (plastificada com 25% de TEC); MS 7 A- PG e etilcelulose aquosa (plastificada com 25% de TEC). MS 6 HP-PG MS 6 A-PG ou MS 7 A-PG foi dispersa em água purificada 65 a 75°C (5 % p/p). Dispersão AS aquosa (15% p/p de teor de sólidos) e dispersão de etilcelulose aquosa (30% p/p de teor de sólidos) foram plastificadas por 24 h com 25% de TEC (p/p, em relação ao teor de sólidos da dispersão). A etilcelulose MS 6 HP-PG: e etilcelulose MS 6 A-PG, MS 7 A-PG:dispersão de etilcelulose foram mescladas a temperatura ambiente nas seguintes razões: 1:3 e 1:4 (polímero:polímero, peso:peso). As misturas foram mexi-das por 6 h antes da moldagem.A.3. Caracterização de filme

[0095] A espessura dos filmes foi medida com uso de um aferidor de es-pessura (Minitest 600; Erichsen, Hemer, Alemanha). A espessura média de todos os filmes foi na faixa de 300 a 340 μm. A captação de água e cinética de perda de mas-sa seca foi medida de modo gra imétrico sob exposição a:(i) fluido gástrico simulado (0,1 M HCl)(ii) fluido intestinal simulado [tampão de fosfato pH 6,8 (USP 30)](iii) meio de cultura inoculado com fezes a partir de pacientes de doen-ça inflamatória de intestino

[0096] O meio de cultura foi preparado pela dissolução de 1,5 g de extrato de carne bo ina, 3 g de extrato de fermento, 5 g de triptona, 2,5 g de NaCl e 0,3 g de hidrato clorídrico de L-cisteína em 1 litro de água destilada (pH 7,0 ± 0,2) e subsequente esterilização em uma autocla e. Fezes de pacientes de colite ulcerati a foram diluídas 1:200 em solução Ringer cisteinada; 2,5 ml dessa suspensão foram diluídos em meio de cultura para 100 ml. Peças de filme de 1,5 por 5 cm foram colocadas em receptáculos de idro de 120 ml cheios com 100 ml de meio pré-aquecido, seguido de agitação horizontal a 37°C (GFL 3033, Gesellschaft fuer Labortechnik, Burgwedel, Alemanha). A incubação com amostras fecais foi executada sob condições anaeróbicas (5% de CO2, 10% de H2, 85% de N2). Em determinados pontos no tempo, amostras foram recolhidas, excesso de água remo ido, os filmes pesados de modo acurado (massa úmida) e secados para peso constante a 60°C (massa seca). A massa de filme seca (% no tempo t foi calculada como se segue:

[0097] A permeabilidade de um sistema de polímero para uma droga de-pende fortemente de seu teor de água e massa seca que determina a densidade e mobilidade das macromoléculas. Por exemplo, em tabletes de matriz à base de me- tilcelulose hidroxipropílica (HPMC), o coeficiente de difusão aparente de uma droga aproxima-se de zero, ao passo em que em um gel HPMC completamente hidratado, difusi idades podem ser alcançadas, que são da mesma ordem de magnitude que das soluções aquosas. Com o teor de água aumentado, a mobilidade macromolecu-lar aumenta significati amente e assim o olume li re disponí el para difusão. Em alguns sistemas, o polímero passa por uma transição de fase idrado a emborracha-do assim que um teor de água crítico é alcançado. Isso le a a um aumento significa-ti o em relação a etapas em mobilidade de droga e polímero. Desse modo, o teor de água de um re estimento de filme polimérico pode fornecer discernimento importante sobre a mobilidade macromolecular e, por conseguinte, na permeabilidade para uma droga. O filme ideal solta apenas pequenas quantidades de massa seca a uma taxa baixa (ou massa nenhuma), garantindo redes poliméricas densas que são po-bremente permeá eis para a droga incorporada sob essas condições. O comporta-mento de perda de massa seca de filmes poliméricos finos ser e com um indicador para a permeabilidade de re estimentos para a droga e, por conseguinte, potencial para suprimir liberação prematura dentro do GIT superior. Se os filmes soltam quan-tidades significati as de massa seca sob exposição aos meios de liberação, pode-se esperar dos re estimentos que se tornem permeá eis para muitas drogas, em parti-cular aquelas com um peso molecular baixo como ácido 5-amino salicílico (5-ASA, 153,1 Da). As Figuras 1a e 1b ilustram a perda de massa de filmes finos, determina-das de modo experimental, que consistem em ários tipos de amidos modificados e mesclas de etilcelulose em 0,1 NHCl e tampão de fosfato pH 6,8, respecti amente. Nos filmes que contêm amidos de alta amilose (MS 6 A-PG, MS6 HP-PG e MS 7 A- PG), a presença de etilcelulose em todos os filmes permite a formação de filmes fi-nos, sendo que os filmes limitam a perda de massa seca. Por outro lado, a mistura AS fornece filmes finos bem formados sem adição de etilcelulose. Desse modo, esse último amido acetilado pode ser usado sozinho em filmes resistentes a GIT superior que e itam dissolução prematura. Desse modo também, AS limita a perda de massa seca (Figura 1) de modo a ser um bom candidato para substituição de etilcelulose nos filmes resistentes a GIT superior.Exemplo 2:A. Materiais e MétodosA.1. Materiais

[0098] MS6 HP-PG (um amido de maís de alta amilose hidroxipropilado e pré-gelatinizado (60% de amilose) DS:0.05 (EURYLON® 6 HP-PG Roquette Freres, Lestrem, França); Amido de batata acetilado DS:2,7 20% de amilose (AS) e Malto- dextrina ramificada (BMD) [uma maltodextrina ramificada com ligações de glicosídeo não digerí el: α-1,2 e α-1,3, NUTRIOSE® FB 06 Roquette Frères]; dispersão de etil- celulose aquosa (Aquacoat® ECD 30; FMC Biopolymer, Philadelphia, EUA); trietilci- trato (TEC; Morflex, Greensboro, EUA); ágar Columbia sangue, extratos de carne bo ina e fermento, bem como triptona (= digestão pancreática de caseína) (Becton Dickinson, Sparks, EUA); hidrato clorídrico de L-cisteína (Acros Organics, Geel, Bél-gica); Ágar McConkey (BioMerieux, Balme-les-Grottes, França); solução Ringer cis- teinada (Merck, Darmstadt, Alemanha).A.2. Preparação de filme

[0099] Filmes finos e li res foram preparados por moldagem de mesclas de Eurylon 6 HP-PG e AS aquosa (plastificada com 25% de TEC), ou BMD e dispersão de etilcelulose aquosa (plastificada com 25% de TEC em Teflon moldes e sub-sequente secagem controlada (1 d a 60°C). Eurylon 6 HP-PG foi dispersa em água purificada a 65 a 75°C (5% p/p). BMD foi dissol ida em água purificada (5% p/p). Dispersão AS aquosa (15% p/p de teor de sólidos) e dispersão de etilcelulose aquosa (30% p/p de teor de sólidos) foram plastificadas por 24 h com 25% de TEC (p/p, em relação ao teor de sólidos da dispersão). A Eurylon 6 HP-PG e dispersão AS, bem como BMD:dispersão de etilcelulose aquosa foram mescladas à temperatura ambiente às seguintes razões: 0:1, 1:2, 1:3, 1:4 e 1:5 (polímero:polímero, pe- so:peso). As misturas foram mexidas por 6 h antes da moldagem.A.3. Caracterização de filme

[00100] A espessura dos filmes foi medida com uso de um aferidor de es-pessura (Minitest 600; Erichsen, Hemer, Alemanha). A espessura média de todos os filmes foi na faixa de 300 a 340 μm. A captação de água e cinética de perda de mas-sa seca foi medida de modo gra imétrico sob exposição a:(i) fluido gástrico simulado (0,1 M HCl)(ii) fluido intestinal simulado [tampão de fosfato pH 6,8 (USP 30)](iii) meio de cultura inoculado com fezes a partir de pacientes de doen- ça inflamatória de intestino

[00101] O meio de cultura foi preparado pela dissolução de 1,5 g de extrato de carne bo ina, 3 g de extrato de fermento, 5 g de triptona, 2,5 g de NaCl e 0,3 g de hidrato clorídrico de L-cisteína em 1 litro de água destilada (pH 7,0 ± 0,2) e subse-quente esterilização em uma autocla e. Fezes de pacientes de colite ulcerati a foram diluídas 1:200 em solução Ringer cisteinada; 2,5 ml dessa suspensão foram diluídos em meio de cultura para 100 ml. Peças de filme de 1,5 por 5 cm foram colocadas em receptáculos de idro de 120 ml cheios com 100 ml de meio pré-aquecido, seguido de agitação horizontal a 37°C (GFL 3033, Gesellschaft fuer Labortechnik, Burgwedel, Alemanha). A incubação com amostras fecais foi executada sob condições anaeróbicas (5% de CO2, 10% de H2, 85% de N2). Em determinados pontos no tempo, amostras foram recolhidas, excesso de água remo ido, os filmes pesados de modo acurado (massa úmida) e secados para peso constante a 60°C (massa seca). O teor de água (%) e a massa de filme seca (%) no tempo t foram calculados como se segue:

B. Resultados e discussãoB.1. MS6 HP-PG:AS comparada com MS6 HP-PG:mesclas de etilcelulose

[00102] MS6 HP-PG é um amido de maís de alta amilose hidroxipropilado e pré-gelatinizado (60% de amilose) (EURYLON® 6 HP-PG Roquette Freres, Lestrem, França). A perda de massa seca de filmes que consistem em MS6 HP-PG:mesclas AS foi mais pronunciada que aquela da MS6 HP-PG:etilcelulose sob exposição a 0,1 M HCl e tampão de fosfato pH 6,8 (Figura 3). Entretanto, a perda de massa seca é suficientemente baixa para confirmar o possí el uso de AS como um substituto em potencial para etilcelulose em eiculação de fármaco para o cólon. Taxas similares e extensões da perda de massa seca foram obser adas para todas as razões de mes-cla de polímero in estigadas. Desse modo, no que se refere a MS6 HP-PG:etilcelulose e MS6 HP-PG:mesclas AS, ní eis ele ados de re estimento pro- a elmente serão necessários para suprimir a liberação prematura de drogas de peso molecular baixo li remente solú eis em água no GIT superior.

[00103] As propriedades cha e de filmes poliméricos que consistem em po- lissacarídeos indigerí eis: mesclas de polímero insolú el em água que exibem um potencial interessante para proporcionar entrega de droga específica em relação ao local para o cólon (e que são adaptadas para a fisiopatologia de pacientes com do-ença inflamatória de intestino) podem efeti amente ser ajustadas pela ariação de razão de mescla de polímero e tipo de polissacarídeo. Isso inclui a captação de água e cinética de perda de massa seca, bem como as propriedades mecânicas dos filmes antes e sob exposição aos meios aquosos que simulam os conteúdos do GIT superior. Desse modo, faixas amplas de propriedades de re estimento de filme po-dem facilmente ser proporcionadas, sendo adaptadas às necessidades do respecti o tratamento de droga (por exemplo, ati idade osmótica da formulação de núcleo e dose administrada).B.2. Propriedades de filme no cólon

[00104] Uma ez que o cólon é alcançado, os re estimentos de filme poli- mérico de eriam tornar-se permeá eis para a droga. Isso pode, por exemplo, ser induzido por degradação enzimática (parcial). De modo importante, as concentrações de certas enzimas são muito mais altas no cólon que no GIT superior. Isso inclui enzimas que são produzidas pela microflora natural do cólon (essa parte do GIT contém muito mais bactérias que o estômago e intestino delgado). Entretanto, de e- se ter muito cuidado ao usar esse tipo de abordagem de eiculação de fármaco para o cólon, porque a microflora de pacientes que sofrem de doença inflamatória de in-testino pode ser significati amente diferente da microflora de pacientes saudá eis. Desse modo, o sistema de entrega de droga tem que ser adaptado ao estado de doença do paciente. A Tabela 1 mostra, por exemplo, as concentrações da bactéria determinada nas amostras fecais dos pacientes saudá eis, bem como pacientes com Doença de Crohn e Colite Ulcerati a incluídos nesse estudo. De modo importante, hou e diferenças significati as, em particular, em relação às concentrações de Bifidobacterium (que tem capacidade de degradar polissacarídeos complexos de ido a glicosídeos extracelulares múltiplos) e Escherichia coli que esta am presentes em concentrações muito mais altas nas fezes de sujeitos saudá eis comparadas às fe-zes de pacientes com doença inflamatória de intestino. Em contraste, as amostras fecais de pacientes com Doença de Crohn e Colite ulcerati a continham E. coli, Ci- trobacter freundii, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca e Enterobacter cloacae negati as para lactose, que não foram detectadas em sujeitos saudá eis. Desse modo, existem diferenças fundamentais na qualidade e quantidade da microflora que tem que ser le adas em consideração: Re estimentos de filme polimérico que permitem eiculação de fármaco para o cólon sob condições fisiológicas em um oluntario saudá el podem falhar sob condições fisiopatológicas no estado de doença de um paciente. Em relação a esse ponto crucial que é, muito frequentemente, negligenciado, a captação de água e a perda de massa seca de filmes finos que consistem em mescla de MS6 HP-PG:AS foram determinadas sob exposição às amostras fecais de pacientes com Doença de Crohn e Colite Ulcerati a. Isso resultados foram comparados adicionalmente por análise de mesclas de MS6 HP-PG:etilcelulose (Figuras 4 e 5). Os filmes apropriados de eriam captar quantidades considerá eis de água e mostrar perda de massa seca significati a sob exposição a fezes de pacientes, a fim de induzir a liberação de droga no local de inflamação no cólon. Como pode ser isto nas Figuras 4 e 5, os filmes que contêm AS são bem promissores.

[00105] Os re estimentos de filme polimérico ino adores identificados para eiculação de fármaco para o cólon compreendem um polímero insolú el em água que é AS e um polissacarídeo indigerí el. Esses re estimentos de filme polimérico ino adores são da mesma forma adaptados para o estado de doença dos pacientes.Exemplo 3:A. Materiais e MétodosA.1. Materiais

[00106] Maltodextrina ramificada (BMD) (uma dextrina ramificada solú el em água com alto teor de fibras obtida a partir de amido de trigo; (Nutriose® FB 06 Roquette Freres, Lestrem, França); Amido de batata acetilado DS:2,7 (AS) 20% de teor de amilose (AS) (um amido acetilado) (Roquette Freres, Lestrem, França); dis-persão de etilcelulose aquosa (Aquacoat® ECD 30; FMC Biopolymer, Philadelphia, EUA); trietilcitrato (TEC; Morflex, Greensboro, EUA). 5-ácido aminossalicílico (5- ASA; Sigma-Aldrich, Isle d’Abeau Chesnes, França); celulose microcristalina (A icel PH 101; FMC Biopolymer, Brussels, Bélgica); bentonita e poli inilpirrolidona (P P, Po idone K 30) (Cooperation Pharmaceutique Francaise, Melun, França)A.2. Preparação de filmes poliméricos finos

[00107] Filmes finos e li res foram preparados por moldagem de mesclas de BMD, dispersão AS aquosa (15% de teor de sólidos) e dispersão de etilcelulose (plastificada com 25 % ou 30 % TEC) em moldes de Teflon e subsequente secagem controlada (1 d a 60°C). BMD foi dissol ida em água purificada (5% p/p). Dispersão AS aquosa (15% p/p de teor de sólidos) foi mesclada com uma dispersão de etilcelu- lose à razão de 1:1 e plastificada por 24 h com 25% ou 30% de TEC (p/p, em relação ao teor de sólidos da dispersão). A solução/dispersão de BMD e AS/etilcelulose foram mescladas à temperatura ambiente à razão de 1:4 (peso:peso). As misturas foram mexidas por 6 h antes da moldagem. A título de comparação, a BMD foi mes-clada somente com dispersão de etilcelulose aquosa plastificada (25% ou 30% de TEC).A.3. Caracterização de filme

[00108] A espessura dos filmes foi medida com uso de um aferidor de es-pessura (Minitest 600; Erichsen, Hemer, Alemanha). A espessura média de todos os filmes foi na faixa de 300 a 340 μm. A captação de água e cinética de perda de mas-sa seca foi medida de modo gra imétrico sob exposição a:(i) fluido gástrico simulado (0,1 M HCl)(ii) fluido intestinal simulado [tampão de fosfato pH 6,8 (USP 30)]Em determinados pontos no tempo, amostras foram recolhidas, excesso de água remo ido, os filmes pesados de modo acurado (massa úmida) e secados para peso constante a 60°C (massa seca). O teor de água (%) e massa de filme seca (%)no tempo t foram calculados como se segue:

A.4. Preparação de núcleos de pílulas pequenas carregadas de droga

[00109] Os núcleos de pílulas pequenas carregadas de droga (diâmetro: 710-1.000 μm; 60% 5-ASA, 32% de celulose microcristalina, 4% de bentonita, 4% de P P) foram preparadas por extrusão e esferonização. Os pós foram mesclados em um granulador de alta elocidade (Gral 10; Collette, Antwerp, Bélgica) e água purificada foi adicionada até que uma massa homogênea fosse obtida. A mistura de pó umidificada foi passada atra és de um extrudador (SK M/R; Alexanderwerk, Rems-cheid, Alemanha). Os extrudados foram subsequentemente esferonizados a 520 RPM (Esferonizador Modelo 15; Cal e a, Dorset, Reino Unido) e secados em um leito fluidificado (ST 15; Aeromatic, Muttenz, Suíça) a 40°C por 30 minutos.A.5. Preparação de pílulas pequenas

[00110] A BMD foi dissol ida em água purificada (5% p/p). Dispersão AS aquosa (15% p/p de teor de sólidos) foi mesclada com uma dispersão de etilcelulose aquosa à razão de 1:1 e plastificada por 24 h com 30% (p/p, em relação ao teor de sólidos da dispersão). A solução/dispersão de BDM e AS/etilcelulose foram mescla-das à temperatura ambiente à razão de 1:4 (peso:peso). As misturas foram mexidas por 6 h antes do re estimento. A título de comparação, a BMD foi mesclada com etil- celulose plastificada (25% de TEC) à temperatura ambiente à razão de 1:4 (p/p). Os núcleos de pílula pequena foram re estidos em um re estidor de leito fluidificado equipado com um inserto Wurster (Strea 1; Aeromatic-Fielder, Bubendorf, Suíça) até que um ganho de peso de 20 % (p/p) fosse alcançado. Os parâmetros de processo foram como se segue: temperatura = 39 ± 2°C, temperatura de produto = 40 ± 2°C, taxa de borrifo = 1,5 a 3 g/min, pressão de atomização = 120 kPa (1,2 bar), diâmetro de bico = 1,2 mm. Após re estimento, os glóbulos foram fluidificados adicionalmente por 10 minutos e subsequentemente curados em um forno por 24 h a 60°C.A.6. Liberação de droga in itro

[00111] As pílulas pequenas foram colocadas em receptáculos de 120 ml cheios com 100 ml de meio de dissolução: 0,1 M HCl durante as primeiras 2 h, em seguida mudança completa de meio para tampão de fosfato pH 6,8 (USP 30). Os frascos foram agitados em um agitador horizontal (80 RPM; GFL 3033; Gesellschaft fuer Labortechnik, Burgwedel, Alemanha). Em pontos no tempo predeterminados, amostras de 3 ml foram recolhidas e analisadas de modo espectrofotométricos de U (À = 302,6 nm em 0,1 M HCl; À = 330,6 nm em tampão de fosfato pH 6,8) (Shi- madzu U -1650, Champs sur Marne, França). Cada experimento foi conduzido três ezes.B. Resultados e discussãoB.1. Propriedades de filme no GIT superior

[00112] É bem sabido que o teor de plastificante pode afetar significati a-mente as propriedades mecânicas de filmes poliméricos. A fim de a aliar a impor-tância desse fenômeno para o misto de re estimento in estigado que contém um teor reduzido de etilcelulose que é mesclas de (AS/etilcelulose):BMD, o percentual de TEC incorporado foi aumentado em 25% a 30% p/p (em relação ao teor de etilce- lulose). O efeito de TEC em filmes de etilcelulose tem sido bem in estigado. Entre-tanto, esse efeito pode ariar em filmes de amido/etilcelulose. De fato, em filmes de etilcelulose, teor de TEC abaixo de 25% p/p torna difícil a fusão de nanopartículas de etilcelulose durante a formação de filme, sendo que a mobilidade das cadeias de polímero é crucial para essa etapa. O teor de TEC mais alto que 30% p/p aumenta significati amente a tendência a grudar durante re estimento e cura e de eria, desse modo, ser e itado.

[00113] Entretanto, ao aumentar o percentual do TEC plastificante solú el em água nos filmes poliméricos, as taxas e extensões de captação de água de sis-tema e perda de massa seca sob exposição a meios aquosos podem ser esperadas de aumentar. Isso pode le ar potencialmente à permeabilidade de droga aumentada significati amente dos filmes poliméricos, resultando em potencial liberação de droga prematura dentro do GIT superior. Para estimar a importância desses fenômenos, a captação de água e cinética de perda de massa seca dos filmes in estigados foram monitoradas sob exposição a 0,1 N HCl por 2 h (Figuras 6 e 7) e sob exposição a tampão de fosfato pH 6,8 por 8 h (Figuras 8 e 9). De modo importante, as mudanças resultantes na captação de água e cinética de perda de massa seca foram pequenas somente ao aumentar o teor de TEC inicial em 25% a 30%, independente do misto de polímeros insolú el em água. Desse modo, a estabilidade mecânica de filmes de (AS/etilcelulose):BMD pode, de modo eficiente, ser melhorada pelo aumento do ní el de plastificante, sem perder a capacidade de sistema de limitar a liberação de droga dentro do GIT superior.B.2. Liberação de droga no trato gastrointestinal superior

[00114] De modo ideal, nenhuma ou muito pouca droga de eria ser liberada a partir da forma de dosagem no estômago e intestino delgado. As cur as na Figura 10 mostram a cinética de liberação de droga determinada de modo experimen tal a partir de pílulas pequenas re estidas com 20% de (AS/etilcelulose):BMD com razão de AS:etilcelulose a 1:1 e a razão de composição de polímeros insolú el em água:polissacarídeo indigerí el é de 4:1((1:1)4:1) em comparação com a mescla de etilcelulose:BMD com uma razão de (4:1) a um ní el de re estimento de 0 e 20 % (p/p) em: 0,1 M HCl (por 2 h), seguido de tampão de fosfato pH 6,8 (por 9 h) a 37°C. Como pode ser isto, ácido 5-amino salicílico foi rapidamente liberado a partir de pílulas pequenas não re estidas. O filme que contém mistos de AS/etilcelulose têm capacidade de refrear a liberação de droga. Entretanto, em comparação com os fil-mes de etilcelulose, os filmes obtidos por uma substituição parcial de etilcelulose exibiram uma permeabilidade relati a à 5-ASA. Tem que ser obser ado que esseprincípio ati o é uma molécula pequena.

Claims

1. Forma de dosagem de entrega eiculada para o cólon para liberação con-trolada de um ingrediente ati o, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um ingrediente ati o re estido com uma mistura polimérica de:uma composição de polímero insolú el em água que contém pelo menos um acetato de amido, euma composição de polissacarídeo indigerí el que compreende uma malto- dextrina indigerí el.

2. Forma de dosagem de entrega eiculada para o cólon, de acordo com a rei indicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o acetato de amido tem um teor de amilose menor que 55%, sendo que esse percentual é expresso em peso seco em relação ao peso seco de amido presente na dita composição.

3. Forma de dosagem de entrega eiculada para o cólon, de acordo com a rei indicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que a composição de polímero insolú el em água contém adicionalmente outro polímero insolú el em água.

4. Forma de dosagem de entrega eiculada para o cólon, de acordo com a rei indicação 3, CARACTERIZADA pelo fato de que o polímero insolú el em água é selecionado a partir do grupo que consiste em etilcelulose, deri ados de celulose, polímeros de éster acrílico e/ou metacrílico, polímeros ou copolímeros de acrilato ou ésteres poli inílicos de metacrilato, deri ados de amido, acetatos poli inílicos, éste-res de ácido poliacrílico, copolímeros de butadieno-estireno, copolímeros de éster de metacrilato, ftalato de acetato de celulose, ftalato de acetato poli inílico, goma laca, copolímeros de ácido metacrílico, trimelitato de acetato de celulose, ftalato de metil- celulose hidroxipropílico, zeína.

5. Forma de dosagem de entrega eiculada para o cólon, de acordo com a rei indicação 3 ou 4, CARACTERIZADA pelo fato de que a razão entre o acetato de amido e os outros polímeros insolú eis em água é entre 1:2 e 1:8.

6. Forma de dosagem de entrega eiculada para o cólon, de acordo com qualquer uma das rei indicações 1 a 5, CARACTERIZADA pelo fato de que o acetato de amido tem um grau de substituição de 1,6 a 3.

7. Forma de dosagem de entrega eiculada para o cólon, de acordo com qualquer uma das rei indicações 1 a 6, CARACTERIZADA pelo fato de que a com-posição de polissacarídeo indigerí el compreende pelo menos um polissacarídeo indigerí el selecionado a partir do grupo que consiste em amido, xilo- oligossacarídeos, inulina, oligofrutoses, fruto-oligossacarídeos (FOS), lactulose, ga-lactomanana e hidrolisados adequados dos mesmos, polidextrose indigerí el, dextri-na indigerí el e hidrolisados parciais dos mesmos, trans-galacto-oligossacarídeos (GOS), xilo-oligossacarídeos (XOS), acemanana, lentinana ou beta-glicano e hidroli- sados parciais dos mesmos, polissacarídeos-K (PSK), e maltodextrina indigerí el e hidrolisados parciais dos mesmos, de preferência, uma dextrina indigerí el ou uma maltodextrina indigerí el.

8. Forma de dosagem de entrega eiculada para o cólon, de acordo com a rei indicação 7, CARACTERIZADA pelo fato de que a maltodextrina indigerí el tem entre 15% e 50% de ligações glicosídicas 1- > 6, um teor reduzido de açúcar de me-nos que 20%, um índice de polimolecularidade de menos que 5% e uma massa mo-lecular numérica média Mn no máximo igual a 4.500 g/mol.

9. Forma de dosagem de entrega eiculada para o cólon, de acordo com a rei indicação 7, CARACTERIZADA pelo fato de que o polissacarídeo indigerí el é um amido selecionado a partir de amido de legume ou cereal.

10. Forma de dosagem de entrega eiculada para o cólon, de acordo com qualquer uma das rei indicações 1 a 9, CARACTERIZADA pelo fato de que a razão de composição de polissacarídeo indigerí el : composição de polímero insolú el em água em peso está entre 1:2 e 1:8.

11. Forma de dosagem de entrega eiculada para o cólon, de acordo com qualquer uma das rei indicações 1 a 10, CARACTERIZADA pelo fato de que a mistura polimérica compreende um plastificante.

12. Forma de dosagem de entrega eiculada para o cólon, de acordo com a rei indicação 11, CARACTERIZADA pelo fato de que o teor de plastificante está entre 15% a 50% peso/peso em relação ao teor de composição de polímero insolú el em água.

13. Forma de dosagem de entrega eiculada para o cólon, de acordo com qualquer uma das rei indicações 1 a 12, CARACTERIZADA pelo fato de que a forma de dosagem de entrega eiculada para o cólon é uma formulação oral e tem uma resistência gástrica.

14. Forma de dosagem de entrega eiculada para o cólon, de acordo com qualquer uma das rei indicações 1 a 13, CARACTERIZADA pelo fato de que a forma de dosagem de entrega eiculada para o cólon está em uma forma sólida.

15. Método para a preparação de uma forma de dosagem de entrega eicu-lada para o cólon para liberação controlada de um ingrediente ati o no cólon de pa-cientes que têm um desequilíbrio de microflora colônica ou no cólon de indi íduos saudá eis, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende:- formar uma mistura polimérica de:• uma composição de polímero insolú el em água que contém pelo me-nos um acetato de amido; e• uma composição de polissacarídeo indigerí el que compreende uma maltodextrina indigerí el;• re estir o dito ingrediente ati o na mistura polimérica.