FI113874B - Polymeeriliuokset ja -dispersiot ja menetelmä niiden valmistamiseksi - Google Patents

Description

. 113874

Polymeeriliuokset ja -dispersiot ja menetelmä niiden valmistamiseksi

Esillä oleva keksintö liittyy biohajoavien polymeerien liuoksiin ja dispersioihin. Etenkin keksintö koskee patenttivaatimuksen 1 johdannon mukaisia polymeeriliuoksia ja 5 -dispersioita, jotka sisältävät nestefaasiin dispergoituneen tai liuenneen hydrofobisen polysakkaridin sekä polysakkaridin pehmittimen.

Keksintö koskee myös patenttivaatimuksen 13 johdannon mukaista päällystettä/kalvoa sekä patenttivaatimuksen 15 johdannon mukaista menetelmää hydrofobisen polymeeri-10 liuoksen ja -dispersion valmistamiseksi.

Polymeerejä käytetään hyvin laajasti erityisesti muovi-ja maaliteollisuudessa sekä erilaisissa elintarvike- ja farmaseuttisissa sovelluksissa. Tärkeimpiä syitä polymeerin käyttöön on sen kyky muodostaa yhtenäinen kalvo, jonka avulla voidaan esimerkiksi 15 suoj ata tuotteita (huonekalua, mansikkaa tai tablettia) erilaisilta rasituksilta tai ympäristön negatiivisilta vaikutuksilta. Kalvo voidaan valmistaa haihduttamalla polymeeriliuoksesta orgaaninen liuotin tai polymeeridispersiosta vesi. Usein tällaisten polymeerikalvojen heikkoutena on, että polymeeri muodostaa yksinään hauraan ja kovan kalvon, mikä ei kestä vähäisintäkään taivuttelua tai rasitusta. Tämän takia kalvoihin lisätään pienen molekyyli-20 painon omaavaa ainetta, pehmitintä, joka tekee kalvosta j oustavan j a paremmin erilaista kulutusta kestävän.

’; Ympäristöystävällisyyden ja vihreiden arvojen korostaminen ovat luomassa uusia mark- ; . . kinoita uusiutuviin luonnonvaroihin pohjautuville tuotteille. Tällaisia trendejä on nähtä- : -. 25 vissä mm. pakkausteollisuuden, hygieniateollisuuden ja liimateollisuuden sektoreilla, * . missä kierrätettävyys, uusiokäyttö, kompostoituvuus, biohajoavuus ja ympäristöä kuor- . . mittamattomuus ovat tämän päivän vaateita. Korostetusti on esillä myös suuntaus korvata / petrokemiaan pohjautuvia tuotteita biopolymeerijalosteilla. Tärkkelys ja sen johdannaiset ’ · · · ‘ muodostavat erään erityisen kiinnostavan lähtöaineen biohaj oavien polymeerituotteiden 30 valmistukselle. Muita tärkeitä biohajoavia tai kompostoituvia polymeerejä ovat mm.

..!; ‘ selluloosajohdokset, polykaprolaktoni, polylaktidi ja muut maitohappopohjaiset polymeerit · : ja kopolymeerit, kuten polyesteriuretaanit.

[ *. _ Mm. lääketeollisuuden suurimpia haasteita lääkevalmisteiden päällystysprosessissa on ’;' 35 siirtyminen orgaanisiin liuottimiin pohjautuvasta päällystyksestä ympäristöystävälliseen, •, I, · vesipohjaiseen, polymeeridispersioilla toteutettavaan päällystykseen. Tällöin voidaan : \: vähentää huomattavasti teollisuudessa syntyviä liuotinj ätteitä, joiden käsittely on erittäin kallista ja työlästä.

113874 2

Polymeeridispersioita käytetään teknisissä sovelluksissa esim. paperin ja kartongin pinnoitukseen näiden vedenkeston parantamiseksi. Paperiteollisuudessa tätä nykyä käytettävät dispersiot sisältävät täyteaineiden lisäksi erilaisia synteettisiä latekseja, jotka hajoavat varsin huonosti biologisessa ympäristössä.

5

Eräs varsin mielenkiintoinen käyttökohde biopolymeerikalvoille on myös lääkeaine-tablettien päällystäminen, missä vaaditaan päällysteeltä sekä hyvää pysyvyyttä ja lujuutta että mahdollisuutta muokata päällysteen läpäisevyyttä lääkeaineelle biologisissa olosuhteissa.

10

Ennestään tunnetaan hydrofobinen dispersio, jonka komponenteista ainakin suurin osa, edullisesti oleellisesti kaikki, ovat biohajoavia (FI105 566) ja koostuvat esim. tärkkelyksestä tai sen johdannaisesta ja/tai maitohappopohjaisista polymeereistä ja kopolymee-reistä. Tunnetussa menetelmässä biohajoavasta polymeeristä valmistetaan stabiili dispersio 15 muodostamalla kyseisestä polymeeristä, plastisointiaineesta, dispergoinnin apuaineista sekä vedestä pastamainen esiseos, jota lämmitetään, minkä jälkeen koostumus laimenne-taan/dispergoidaan veteen. Dispersion muodostamiseen ei tällöin tarvitse käyttää liuottimia, jotka on haihdutettava pois, vaan dispergointi voidaan suorittaa tavanomaisessa dis-pergaattorissa tai jopa sekoittajassa. Polymeeriä ei tarvitse kuivattaa ennen dispergointia.

20

Plastisointiaineina FI-patentin 105 566 mukaisessa ratkaisussa käytetään sinänsä tunnettuja monomeerisiä plastisointiaineita, kuten triasetiinia, diasetiinia ja trietyylisitraattia.

» »

Tunnetuista dispersioista muodostettavat kalvot ovat varsin hyvin vettä hylkiviä ja niillä 25 voidaan parantaa paperin tai kartongin vedenkestoa huomattavasti. Dispersioilla on myös * · . hyvä tarttuvuusominaisuudet. Niinpä polymeeridispersioita voidaan käyttää paperin tai kartongin päällystämiseen, primerina, liimakomponentteina vesiliukoisissa liimoissa (esim.

[ etikettiliimat) tai maali- tai lakkakomponenttina.

30 On myös tunnettua valmistaa dispersio biopolymeeristä, kuten tärkkelyksenjohdan-naisesta, sulattamalla ensin biopolymeeri pehmittimeen j a sitten lisäämällä vettä.

« I

'; p Vaikka tunnetuilla dispersioilla on erinomaiset ominaisuudet ja laaja käyttöalue, olisi * l!! toivottavaa saada aikaan uusia tärkkelyksen ja sen johdannaisten sekä vastaavien *;# 35 biopolymeerien liuoksia ja dispersioita, joista valmistettavilla tuotteilla, etenkin kalvoilla, ::: on entistä paremmat mekaaniset ja läpäisevyysominaisuudet. Lisäksi halutaan saada aikaan : ‘ * uusia dispersioita, joilla on entistä parempi stabiilius ja joista valmistetuilla päällysteillä on erityisen hyvät kalvonmuodostusominaisuudet.

3 113874

Esillä oleva keksintö perustuu siihen ajatukseen, että tärkkelystä tai tärkkelysjohdannaista, selluloosajohdosta tai sen tapaista biopolymeeriä sisältävissä dispersioissa tai liuoksissa käytetään biopolymeerin plastisointiaineena alkenyylimeripihkahapon anhydridiä.

5 Alkenyylimeripihkahapon anhydridiä ja sen estereitä sisältävät dispersiot ovat ennestään tunnettuja. Tällaisia koostumuksia on kuvattu FI-patenttijulkaisuissa 94535 ja 92618, SE-patenttijulkaisussa 513 602, EP-hakemusjulkaisuissa 0 224 976 ja 0 350 668 sekä WO-hakemusjulkaisuissa 97/35068 ja 01/00927.

10 Tunnetussa tekniikassa on valmistettu massa- tai pintaliimoja (hydrofobiliimoja) ASA:sta (alkyleenimeripihkahappoanhydridistä) ja AKD:stä (alkeeni-keteenidimeeri-vahasta). ASA tai AKD ovat hydrofobisia tuotteita, joilla on parannettu paperi/kartonki-tuotteen vedenkestoa. Hydrofobisen tärkkelysjohdannaisen vesidispersioita tai liuoksia ei ole aikaisemmin esitetty. Dispersioissa mahdollisesti käytetty tärkkelysjohdannainen on 15 stabilointiaineen roolissa ja se on vesiliukoinen (kylmä tai kuumavesiliukoinen substituutioasteen tai molekyylipainon mukaan).

FI-patentissa 94535 valmistetaan ASA-dispersio (hydrofobiliima) korkeassa, 2-15 bar:n paineessa ja 100 - 200 °C:n lämpötilassa. Stabilointiaineena on kationinen tärkkelys ja 20 lisäksi käytetään pinta-aktiivista ainetta. Reseptissä ei ole plastisointiainetta.

SE-patentissa 513602 valmistetaan hydrofobiliima AKD:stä tai ASA:sta. Dispersion ‘ \ stabilointiaineena on kationinen tärkkelys tai amfoteerinen tärkkelys (DS 0,01 - 0,3) eli . ·, koostumus on lähes vastaava kuin edellisessä patentissa. Tuotetta käytetään massaliimana.

25 * i . FI-patentti 92618 koskee paperinvalmistusmenetelmää. Massaliimana on ASA-pohjainen dispersio, joka on stabiloitu kationisella tapiokatärkkelyksellä (typpeä 0,3 %). Dispersioon I ': on lisätty kolloidista piidioksidia. ASA:n ketjunpituus on > 8, edullisesti C12-C36. Liima- • ·. * reseptissä ei ole plastisointiainetta; edellisten lisäksi on käytetty pinta-aktiivista ainetta.

30 ,. ’ · * EP-hakemusjulkaisussa 224976 on esitetty massaliima, jossa on käytetty ASA:n osittaista esteriä. ASA:n alkenyyliketju on > C6 ja tyydyttymätön. Esteriketjun pituus on C3-C18 ja ,. I # j tyydyttymätön. Tässä tapauksessa alkenyyli-sukkinaatin karboksyylihappo voi olla suolamuodossa (vesiliukoinen amiini tai alkalimetalli), josta seuraa itse-emulgoituvuus.

•; · 35 Kationista tärkkelystä voidaan käyttää dispersion stabiloinnissa j a katalyyttinä liimauksen " " ’ tehostamiseksi.

• » » * » • » EP-hakemusjulkaisussa 350668 A3 on valmistettu tärkkelysjohdannaisblendejä, jotka 4 113874 soveltuvat pintaliimoiksi. Blendi/seos koostuu tärkkelyksen ASA-derivaatasta (oktenyylisukkinaatti) ja kationisesta tärkkelyksestä (30/70 - 90/10). Lisäksi blendissä on 0.5 - 5 % Al-suolaa. ASA:n hiiliketjun pituus on C5 - Q4 ja tärkkelyksen substituutioaste DS 0,005 -0,1. Kationisen tärkkelyksen sijasta voi olla myös anioninen tärkkelys (fosfori 5 ja sulfoniryhmiä sisältävä). Testauksia pintaliimoina dispersioilla, joissa blendiä 2 - 20 % vedessä. Julkaisussa ei puhuta plastisaattoreista.

WO-hakemusjulkaisun 97/35068 mukainen massaliima koostuu ASA:sta tai AKD:stä ja hydrolysoidusta kationisesta tärkkelyksestä, jonka varaustiheys on 0,5 - 3,5 meqv/g ja 10 substituutioaste 0,4 - 1,0. Kationisen tärkkelyksen viskositeetti on alhainen (30 %- liuoksen viskositeetti 10000 cps, 25 °C). Alkyyliketjun pituus ASA:ssat tai AKD:ssä >8 ja jos on sykloalkyyli C>6. ASA/kat tärkkelys 10:1 -1:1. Koostumuksessa ei ole plastisointiainetta.

15 WO-hakemusjulkaisun 01/00927 AI mukainen massa- tai pintaliimaemulsio koostuu ASA:sta, positiivisesti varautuneesta kolloidisesta silika-, alumiini-ja zirkonium-partikkeista. Aineet sekoitetaan keskenään ja lisätään sellusulpun joukkoon tai pintaliimauksessa. Normaaleja kemikaaleja paperinvalmistuksessa voidaan käyttää.

20 Julkaisussa Mol. Cryst. and Liq. Cryst., 200, Voi. 353, s. 59-73 on kuvattu selluloosa-asetaattien plastisointi meripihkahappoanhydridin ja epoksiyhdisteen seoksella. Pehmitys tapahtuu epoksiyhdisteen kautta, jolloin tapahtuu kemiallinen oksastusreaktio.

» •, Voidaan siten todeta, että yhdessäkään viitejulkaisussa ei puhuta alkenyylimeripihkahapon 25 anhydridin käyttämisestä koostumuksen plastisointiaineina.

Plastisoinnilla ymmärretään jäykän ja järjestäytyneen polymeerirakenteen pehmitystä Se “ · tapahtuu korkean kiehumispisteen omaavalla, haihtumattomalla pehmittimellä, joka ei .. * erotu polymeerirakenteesta. Pehmittimiä käytetään tuomaan joustavuutta, parantamaan 30 virtausominaisuuksia ja alentamaan kiteisyyttä (ks. esimerkiksi Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms” Ed. J.W. McGivity, 1997, kappale Latex : ": Emulsions for Controlled Drug Delivery). Plastisoinnissa polymeerin molekyylien väliset ., ,; vuorovaikutusvoimat pienenevät (koheesio alenee). Se tavallisesti alentaa vetolujuutta, ... pehmenemispistettä ja laskee lasisiirtymälämpötilaa.

’*:* 35 ’: ‘ ‘ · Ulkoisen plastisoinnin lisäksi tunnetaan myös ns. sisäinen plastisointi, joka perustuu : _ *. j kemialliseen reaktioon plastisoivan komponentin ja koostumuksen pääkomponentin välillä.

Edellä kuvatuissa tunnetuissa ratkaisuissa ASA:n ja tärkkelyksen välinen reaktio ei - niissä 5 113874 käytetyissä vesipitoisissa olosuhteissa - mene niin pitkälle, että tärkkelystuote olisi plastisoitunut. Lisäksi yleensä tarvitaan (emäs)katalyytti tärkkelyksen reaktioille vesipitoisissa systeemeissä ja silti substituutioasteet jäävät alhaisiksi.

5 Esillä olevassa keksinnössä on todettu, että oktenyylimeripihkahappoanhydridi kykenee sisäisesti plastisoimaan tärkkelyksen. Tämä saavutetaan suhteellisen korkeilla substituutio-asteilla, jotka ovat > 1. Edullisesti substituutioaste (DS) on lähellä arvoa 2, esimerkiksi noin 1,5-2,5.

10 Polymeeridispersioista/liuoksista voidaan muodostaa yhtenäisiä kerroksia/kalvoja, joiden päällysteiden/kalvojen paksuus on noin 5 - 500 pm ja joilla on erinomaisia ominaisuuksia esim. polymeeripinnoitteina ja lääkevalmisteiden päällysteinä.

Keksinnön mukaisessa menetelmässä hydrofobisen polymeeridispersion valmistamiseksi 15 muodostetaan biopolymeeristä, plastisointiaineesta (josta ainakin 10 paino-% koostuu alkenyylisukkiinianhydridistä), dispersion apuaineista ja vedestä koostuva seos, sanottua seosta lämmitetään pastamaisen koostumuksen muodostamiseksi ja pastamainen koostumus laimennetaan veteen.

20 Täsmällisemmin sanottuna keksinnön mukaiselle polymeeridispersiolle tai -liuokselle on tunnusomaista se, mikä on esitetty patenttivaatimuksen 1 tunnusmerkkiosassa.

: , Keksinnön mukaiselle polymeeripinnoite/lääkevalmisteiden päällysteelle on puolestaan • · tunnusomaista se, mikä on esitetty patenttivaatimuksen 13 tunnusmerkkiosassa.

25 : . Keksinnön mukaiselle menetelmälle hydrofobisen polymeeridispersion valmistamiseksi on : ‘ tunnusomaista se, mikä on esitetty patenttivaatimuksen 15 tunnusmerkkiosassa.

Esillä olevalla keksinnöllä saavutetaan huomattavia etuja. Niinpä keksinnön mukaan on 30 saatu aikaan hyvän vedenkeston (alhaiset Cobb-arvot) omaavia pinnoitettuja pape-. . reita/kartonkeja ja farmaseuttisia pinnoitteita, joissa plastisoitu tärkkelyspolymeeri muodostaa yhtenäisen j a luj an filmin tuotteen pinnalle tai liimakäytössä liimaa kaksi ‘; . paperituotetta toisiinsa.

• · : *' * · 35 Päällystettäessä pintaliimattua paperia/kartonkia keksinnön mukaisella pinnoituksella on ;. ’ pystytty merkittävästi alentamaan tuotteen vesiabsorptiota.

» « » I · « 113874

Uusilla polymeeridispersioformulaatioilla päästään dispersioiden parempaan stabiiliuteen, sekä niistä valmistettujen päällysteiden parempiin kalvonmuodostusominaisuuksiin.

Esillä olevaa keksintöä ryhdytään seuraavassa lähemmin tarkastelemaan yksityiskohtaisen S selityksen ja sovellutusesimerkkien avulla.

Kuviossa 1 on esitetty elektronimikroskooppikuva TECrllä (Fig. lA)jaDSA:lla(Fig. IB) pehmitetyn tärkkelysasetaattiliuotinkalvon pinnalta. Pehmitintä on 50 % polymeerin massasta. Suurennos 2000x.

10 Kuviossa 2 on esitetty etyyliselluloosa- (Fig. 2A) ja tärkkelysasetaattikalvojen (Fig. 2B) kosteuden läpäisevyys (WVTR) pehmitinpitoisuuden fimktiona. Läpäisy määritetty 57,5 %:n suhteellisessa kosteudessa ja 25 °C:n lämpötilassa (ka ± SD; n = 3).

Kuviossa 3 on esitetty dispersiolla päällystetyn kartongin vesiabsorptio kahdessa eri lämpötilassa.

15 Kuviossa 4 on esitetty elektronimikroskooppikuva TEC-OSA -seoksella (Fig. 4A) ja TA:lla (Fig. 4B) pehmitetyn tärkkelysasetaattidispersiokalvon pinnalta. Suurennos 600x. Kuviossa 5 on esitetty propranololin (5 %) vapautuminen päällystämättömistä ja tärkkelysasetaattidispersioilla päällystetyistä tableteista (ka ± SD; n = 3-6). Prosenttiluku kuvaajan tunnisteen perässä kuvaa päällysteen aiheuttamaa massan lisäystä valmisteessa.

20 Kuviossa 6 on esitetty elektronimikroskooppikuva SA-dispersiolla (pehmitetty TEC-OSA —seoksella) päällystetyn tabletin pinnalta. Tabletti päällystetty Aeromatic-ilmasuspensio- • · *’. . ‘ laitteella. Suurennos 1 OOOx.

• * Γ . Dispersioiden valmistaminen ·; · 25

Keksinnön mukaan biohajoavien polymeerien dispersiot valmistetaan edullisesti kolmessa , · · vaiheessa, minkä jälkeen dispersioita voidaan vielä käsitellä modifiointikemikaaleilla esim. niiden vedenkeston parantamiseksi. Dispersiot voidaan tarvittaessa myös homogenisoida.

30

Ensin muodostetaan biopolymeeristä, dispergoinnin apuaineista (mukaan lukien mahdolli- * · ' · ' set suojakolloidit) sekä vedestä seos. Biopolymeerin mukaan kyseiseen seokseen voi :.. sisältyä polymeerin pehmitteen lisäksi mahdollisesti myös muita apu- ja lisäaineita. Vettä : ' sisältyy seokseen osa dispersion kokonaisvesimäärästä. Edullisesti seokseen käytetään 10- . · · · 35 90 %, erityisen edullisesti noin 20 - 80 % lopullisen dispersion kokonaisvesimäärästä, t / · jolloin vettä on esiseoksessa sopivimmin 1 - 200 paino-osaa, edullisesti noin 50-150 : ' paino-osaa, suhteessa 100 paino-osaan polymeeriä. Tavoitteena on aikaansaada riittävän *. ’: tukeva ja viskoosinen seos. Seos sekoitetaan tasaiseksi massaksi tehokkaalla sekoituksella.

7 113874

Dispersio voidaan myös valmistaa nk. sulatusdispergointimenetelmällä, joka on kuvattu lähemmin WO-hakemusjulkaisussa 97/49762 (Corex Polymer Kuopio). Kyseisen ratkaisun avulla biohajoava polymeeri voidaan dispergoida veteen plastisoimalla se ensin ja 5 dispergoimalla plastisoitu sula veteen. Tällöin ei tarvita mitään liuottimia dispersion valmistukseen. Niinpä tunnetussa menetelmässä - polymeerinä käytetään biohajoavaa polymeeriä, joka sekoitetaan ensin plastisointiaineeseen plastisoidun seoksen tuottamiseksi, ja - seos sekoitetaan valinnaisessa järjestyksessä apuaineiden ja veden kanssa 10 dispersion muodostamiseksi, jolloin sekoitus suoritetaan korotetussa lämpötilassa.

Saatu dispersio homogenisoidaan haluttaessa.

Sopivimmin dispersion apuaineet liuotetaan tai sekoitetaan esiseokseen lisättävään veteen ennen kuin ne sekoitetaan yhteen polymeerin kanssa.

15

Menetelmän toisessa vaiheessa seosta lämmitetään noin 20-100 °C:seen, edullisesti noin 40 - 60 °C:seen. Lämpötila vaihtelee käytettävän polymeerin ja dispersion koostumuksen mukaan. Sekoitusta jatketaan kyseisessä lämpötilassa, kunnes saadaan sopivan pastamainen seos. Eräiden polymeerien kohdalla mitään varsinaista lämmitysvaihetta ei 20 tarvita, vaan pastamainen seos saadaan jatkamalla sekoitusta huoneenlämpötilassa.

« i · *... Sekoitusajat jakautuvat yleensä tasan seoksen muodostamisen ja lämmitysvaiheen välillä.

• · · : *. · Ainemäärien mukaan seosta sekoitetaan noin 1 min - 24 h, edullisesti noin 10 min - 2 h, j '. menetelmän ensimmäisessä vaiheessa ja noin 1 min - 24 h, edullisesti noin 10 min - 2 h •: · * 25 menetelmän toisessa vaiheessa. Kokonaissekoitusaika on tyypillisesti noin 5 min - 4 h.

. · · Keksinnön kolmannessa vaiheessa pastamaiseen seokseen lisätään loput dispersion laske tusta vesimäärästä. Lisäys tehdään edullisesti vähitellen ja dispersiota samalla tehokkaasti sekoittaen. Keksinnön erään edullisen sovellutusmuodon mukaan veden lisäys pastaan 30 tapahtuu korotetussa lämpötilassa (= > 20 °C, esim. noin 40 - 90 °C), jolloin on havaittu . erityisen edulliseksi lisätä vesi vielä kuumaan pastaan samalla, kun tämän annetaan ; [ jäähtyä. Voidaan kuitenkin myös laimentaa pasta veteen huoneenlämpötilassa tai jopa sitä » alhaisemmassa lämpötilassa. Sopivimmin veden lisäys suoritetaan sellaisella nopeudella, : ’ · ‘ että plastisoitu massa pysyy yhtenäisenä, eikä tapahdu faasien erottumista. Lisäyksen ; ‘ ‘' 35 aikana huolehditaan höyrystyvän veden lauhduttamisesta j a palauttamisesta seokseen.

• 4 * _ ‘ Vaikka edellä on kuvattu dispersion muodostamista veteen voidaan dispersion väliaineena ** ’· myös käyttää erilaisia liuottimia.

, 113874

Erään erityisen edullisen sovellutusmuodon mukaan dispersio valmistetaan siten, että 100 paino-osaa tärkkelysesteriä, 0-50 paino-osaa, edullisesti 5-50 paino-osaa suojakolloidia ja 10 — 200 paino-osaa pehmitettä sekoitetaan 70-120 paino-5 osaan vettä, johon on sekoitettu 0,1 -10 paino-osaa pinta-aktiivista ainetta, - tärkkelysesteriseoksen muodostamiseksi, alkusekoituksen jälkeen seoksen lämpötila nostetaan 40 - 90 °C:seen ja sekoitusta jatketaan kunnes saadaan valkoinen pastamainen koostumus, ja sanottuun koostumukseen lisätään 50 - 150 paino-osaa vettä samalla kun koos-10 tumuksen lämpötilan annetaan laskea huoneenlämpötilaan.

Kun kyseessä on kationinen tärkkelysasetaatti, ei tarvita suojakolloidia.

Dispergoinnin jälkeen dispersio haluttaessa homogenisoidaan sinänsä tunnetulla tavalla sen 15 stabiloimiseksi. Homogenisointi voidaan esim. saada aikaan painehomogenisaattorilla. Homogensoinnilla voidaan pienentää partikkelien kokoa 50-100 %:lla ja siten entisestään parantaa dispersion pysyvyyttä. Keksinnön mukaiset dispersiot ovat pysyviä useita viikkoja, jopa kuukausia.

20 Kuten edellä todettiin, dispersioiden vedenkestoa voidaan entisestään parantaa poik-kisidostuskemikaaleilla. Näitä ovat esim. glykosaali sekä alumiini- ja zirkoniumsuolat. Alumiinisuoloista voidaan etenkin mainita alumiiniasetyyliasetonaatti.Poikkisidostuske-I ' mikaalien käyttömäärät ovat yleensä noin 0,01 - 30 %, edullisesti noin 0,1 -10 %, erityisen ; ( edullisesti noin 0,5 - 8 %, dispersion painosta.

, . 25

Poikkisidostuskemikaalien vaikutusta dispersioiden vedenkestoon ja vastaavasti dispersiolla päällystetyn kartongin vedenkestoon on tarkastelu esimerkeissä 6 ja 8.

Esitetyllä tavalla voidaan valmistaa hydrofobisia tärkkelysdispersioita, jotka tärkkelys-30 komponenttina sisältävät natiivista tärkkelyksestä, hydrolysoidusta tärkkelyksestä, hapetetusta tärkkelyksestä, silloitetusta tärkkelyksestä tai gelatinoidusta tärkkelyksestä valmistettu tärkkelysesteriä, tärkkelyseetteriä, tärkkelyksen sekaesteri/eetteriä tai oksastettua ;,. tärkkelystä. Voidaan myös valmistaa hydrofobisia polymeeridispersioita muista biohajo- • · , *: * avista polymeereistä, kuten polykaprolaktonista, maitohappopolymeereistä, maitohappo- , · * 35 pohjaisista polyesteriuretaaneista, polylaktidistä, selluloosa-asetaatista ja/tai polyhydroksi- butyraattia/-valeraatista. Viimeksi mainitut polymeerit voidaan tietenkin käyttää seoksissa • · i ' * tärkkelyspolymeerien kanssa. Erityisen edullisesti saadaan aikaan hydrofobisia « » · 9 113874 tärkkelysesteri- sekä hydroksialkyylitärkkelysesteri-pitoisia polymeeridispersioita. Menetelmä soveltuu etenkin jauhemaisille lähtöaineille.

Alkenyylimeripihkahappoanhydridiä voidaan käyttää pehmittimenä myös valmiissa 5 kaupallisessa dispersiossa, kuten esim. etyyliselluloosadispersioiden tapauksessa.

Liuosten valmistaminen

Polymeeri (esimerkit kuvattu kohdassa ’’Dispersioiden valmistaminen”) ja pehmitin 10 liuotetaan sopivaan liuottimeen, ja liuosta sekoitetaan/ravistetaan, kunnes polymeeri on täysin liuennut. Liuottimen valinta vaihtelee käytetyn polymeerin ja sen substituutioasteen mukaan. Polymeerin pitoisuuteen liuoksessa vaikuttaa sen interaktio liuottimen ja pehmittimen kanssa. Kun polymeeri on hyvin yhteensopiva ko. aineiden kanssa, muodostuu hyvin viskoosi liuos. Jotta tällainen polymeeriliuos soveltuisi esim. kalvojen 15 valmistukseen, on polymeeripitoisuus liuoksessa pidettävä suhteellisen alhaisena (yleensä < 10 %).

Dispersioiden ia liuosten koostumukset 20 Keksinnön mukaisessa koostumuksessa tärkkelys tai sen johdannainen, jota seuraavassa myös kutsutaan tärkkelyskomponentiksi, voi pohjautua mihin tahansa luonnon tärkkelyk-seen, jonka amyloosipitoisuus on 0 -100 % ja amylopektiinipitoisuus 100 - 0 %. Niinpä : ' : tärkkelyskomponentti voi olla peräisin ohrasta, perunasta, vehnästä, kaurasta, herneestä, : ‘ . maissista, tapiokasta, sagosta, riisistä tai sentapaisesta mukula- tai viljakasvista. Se voi ·;·;’ 25 pohjautua myös mainituista luonnontärkkelyksistä hapettamalla, hydrolysoimalla, silloit- . ·. : tamalla, kationoimalla, oksastamalla, eetteröimällä tai esteröimällä valmistettuihin tärk- . · · ·. kelyksiin.

Edulliseksi on todettu käyttää tärkkelyspohjaista komponenttia, joka on peräisin tärkke-30 lyksen ja yhden tai useamman alifaattisen C2-24-karboksyylihapon muodostamasta esteristä. Tällaisen esterin karboksyylihappokomponentti voi tällöin olla johdettu alemmasta ' · ‘ alkaanihaposta, kuten etikkahaposta, propionihaposta tai voihaposta tai näiden seoksesta.

•... Karboksyylihappokomponentti voi kuitenkin myös olla peräisin luonnossa esiintyvästä ;' j' tyydytetystä tai tyydyttämättömästä rasvahaposta. Näistä voidaan esimerkkeinä mainita . · · ·. 35 palmitiinihappo, steariinihappo, öljyhappo, linolihappo ja näiden seokset. Esteri voi myös • koostua sekä pitkä- että lyhytketjuisista karboksyylihappokomponenteista. Esimerkkinä : ‘' mainittakoon asetaatin ja stearaatin sekaesteri. Esterin muodostamiseen voidaan tunnetulla 10 113874 tavalla happojen ohella myös käyttää vastaavia happoanhydridejä sekä happoklorideja ja muita vastaavia reaktiivisia happojohdannaisia.

Tärkkelyksen rasvahappoesterien valmistus tapahtuu esim. kuten on esitetty alan jul-5 kaisuissa Wolff, I.A., Olds, D.W. ja Hilbert, G.E., The acylation of Com Starch, Amylose and Amylopectin, J. Amer. Chem. Soc. 73 (1952) 346-349 tai Gros, A.T. ja Feuge, R.O., Properties of Fatty Acid Esters of Amylose, J. Amer. Oil Chemists' Soc 39 (1962) 19 - 24.

Tärkkelysasetaatteja voidaan valmistaa antamalla tärkkelyksen reagoida asetanhydridin 10 kanssa katalyytin läsnäollessa. Katalyyttinä käytetään esim. 50 % natriumhydroksidia. Muutkin tunnetut, alan kirjallisuudessa esitetyt asetaattien valmistusmenetelmät soveltuvat tärkkelysasetaatin valmistamiseen. Vaihtelemalla etikkahappoanhydridin määrää, katalyyttinä käytetyn emäksen määrääjä reaktioaikaa, voidaan valmistaa eri substituutioasteen omaavia tärkkelysasetaatteja.

15

Erään edullisen sovellutusmuodon mukaan tärkkelyskomponentti on esteröity tärkkelys, edullisimmin tärkkelysasetaatti, jonka substituutioaste on 0,5 - 3, edullisesti 1,5 - 3 ja sopivimmin 2-3. Erityisen edullisesti käytetään tärkkelysesterien valmistukseen esim. entsymaattisesti hydrolysoitua ohratärkkelystä.

20

Toisen edullisen sovellutusmuodon mukaan tärkkelyskomponentti on hydroksialkyloitu ...· tärkkelys tai tämän esteri. Tällöin erityisen edullisia ovat hydroksipropyylitärkkelys, jonka : · ’: molaarinen substituutioaste on enintään 1,4 edullisesti enintään 1, ja hydroksi- : ' ·.. propyylitärkkelysesterit, joiden molaarinen substituutioaste on enintään 1,4 edullisesti •: : 25 enintään 1 ja erityisen edullisesti 0,1 - 0,8, ja substituutioaste on vähintään 2, edullisesti 2,5 "3·

Kun dispersiot valmistetaan tärkkelyksestä tai tämän johdannaisista dispersiokoostumuk-seen sisällytetään plastisointiainetta, j onka määrä on j opa 2-kertainen polymeerin massaan 30 nähden. Sopivimmin plastisointiainetta on kuitenkin 0,01 - 95 paino-%, edullisesti noin 1 -50 paino-% plastisointiainetta polymeerin tai kuiva-aineen massasta. Yleensä määrä on 70 ‘ : paino-% tai vähemmän kuiva-aineesta. Tästä plastisointiainekomponentista ainakin 10 •... paino-%, edullisesti noin 10-95 paino-%, koostuu alkenyylisukkiini-anhydridistä.

;' j ’ Pehmitin auttaa dispergoinnissa pehmittäen polymeeripartikkeleita, parantaa stabiiliutta j a . · · ·. 35 kalvonmuodostusominaisuuksia.

: ' ’ Keksinnön edullisen sovelluksen mukaan tärkkelys- ja selluloosapohjaisiin liuoksiin :. * ’: sisällytetään pehmitintä 0,01 - 90 paino-%, etenkin 0,1-80 paino-% (polymeerin „ 113874 massasta), edullisesti noin 30 - 70 %. Tästä plastisointikomponentista 10 -100 % koostuu alkenyylisukkiinianhydridistä.

Esimerkiksi keksinnössä käytettävällä alkenyylisukkinianhydridillä voi olla kaava (I) 5

O

. H I

κ-ο'Λ .o L / ® H2y

II

o 15 jossa R voi olla lineaarinen tai haaroittunut alkenyyliryhmä, jossa on 3-24 hiiltä.

Alkenyylisukkiinianhydridillä voi myös olla kaava (II)

O

H II

20 | C — OR! R —C/ m | 0“)

• ·'' C

: H2/ N C —OR2 25 ° jossa R voi olla lineaarinen tai haaroittunut alkenyyliryhmä, jossa on 3- 24 hiiltä ja Rl ja R2 voivat olla toisistaan riippumatta vety, tai lineaarinen tai haaroittunut alkyyli- tai alkenyyliryhmä, jossa on 1-10 hiiltä, ja jossa voi olla yksi tai useampi 30 funktionaalinen ryhmä.

Esimerkkinä sopivasta yhdisteestä mainittakoon erikseen n-oktenyyli-alkenyylisukkinaatin anhydridi λ. 35 Dispersioiden valmistuksessa alkenyylisukkiinianhydridiä käytetään sopivimmin yhdessä Ί ‘. toisen plastisointiaineen kanssa. Tämän määrä on noin 5 - 90 % plastisointiaineen • ' · kokonaismäärästä. Käytettäviksi sopivat mitkä tahansa tunnetut plastisointiaineet, joista :, ‘ ; esimerkkeinä voidaan mainita seuraavat: triasetiini, diasetiini, monoasetiini, 12 113874 trietyylisitraatti, tributyylisitraatti, asetyylitrietyylisitraatti, asetyylitributyylisitraatti, dimetyylisukkinaatti, dietyylisukkinaatti, meripihkahapon ja diolien oligoestereitä, etyylilaktaatti, metyylilaktaatti, glyserolin rasvahappoesterit, risiiniöljy, oliiviöljy, rypsiöljy, mäntyöljy, dibutyyliftalaatti, dietyyliftalaatti sekä näiden seokset. Liuoksissa 5 toista pehmitinkomponenttia ei välttämättä tarvita.

Tärkkelysdispersio sisältää edelleen dispersion apuainetta, jonka avulla biopolymeeri saadaan dispergoiduksi riittävän hienoina partikkeleina veteen stabiilin dispersion muodostamiseksi. Dispersion apuaineita ovat pinta-aktiiviset aineet ja suojakolloidit. Pinta-10 aktiivisista aineista voidaan mainita kationiset, anioniset ja ionittomat tensidit, kuten polyoksietyleeni-johdannaiset (polysorbaatit, polyoksietyleeni-alkoholit), saponiini, alkyy-lisulfonaatit, alkyylibentseenisulfonaatit, rasvahapposaippua, lignosulfonaatit, sarkosinaa-tit, rasvahappoamiinit ja -amidit, fosfolipidit, sokerilipidit, lesitiini ja/tai puu-uutteet. Pinta-aktiivisten aineiden määrät ovat tavallisesti noin 0,1-20 %, edullisesti noin 0,5-15 %, 15 biopolymeerin massasta.

Sopivia suojakolloideja ovat polyvinyylialkoholi (PV A), etenkin PV A, jonka painokes-keinen moolimassa on noin 10.000 - 115.000, sekä kationinen tärkkelys ja hydroksial-kyylitärkkelys sekä hydroksialkyyliselluloosa, joita voidaan käyttää erikseen tai yhdessä 20 PVA:n kanssa. Dispersiot voivat edelleen sisältää lisä- tai apuaineina alkyyli- eteenidimeeri- (AKD-) vahaa, mehiläisvahaa tai kamauba-vahaa. Näiden määrät ovat •. . ·' tyypillisesti noin 1 - 80 %, edullisesti noin 2-60 %, sopivimmin noin 5 - 30 % polymeerin painosta.

•; " 25 Esimerkkinä edullisista polymeeridispersiokoostumuksista voidaan mainita koostumus, .' : joka sisältää 5 - 50 paino-osaa tärkkelysesteriä, - 0,1 - 50, edullisesti 5-50 paino-osaa plastisointiainetta, 1-150 paino-osaa vettä ja 30 - 0,1 -20 paino-osaa dispersion apuainetta.

’ ' · Tyypillisesti veden määrä on noin 2-...10-, edullisesti noin 4-...6-kertainen, plastisointi- aineen määrä n 0,l-...2-kertainen ja apuaineen määrä noin 0,1-...1,5-kertainen biohajo-;‘ avaan polymeerin määrään verrattuna. Niinpä esimerkkinä hydrofobisen tärkkelysesteri- . · * ·. 35 dispersion valmistuksesta voidaan mainita, että 10 kg:aan vettä voidaan dispergoida noin _· · 1,0 - 5 kg tärkkelysesteriä, 0,5 - 5 kg plastisointi-ainetta ja noin 0,1 - 1,5 kg apuainetta.

» I · 13 113874 Tällaiseen polymeeridispersioon voidaan edelleen käyttökohteen mukaan sisällyttää 0,01 -30 paino-%, edullisesti noin 5-30 paino-% selluloosa-esteriä, kuten selluloosa-asetaattia, -propionaattia tai -butyraattia tai näiden sekaestereitä.

5 Dispersiot voivat edelleen sisältää sinänsä muoviteknologiasta tunnettuja apu- ja/tai lisäaineita. Mäntyhartseilla ja niiden johdannaisilla voidaan parantaa dispersioiden adheesio-ominaisuuksia. Koska mäntyhartseissa on kaksoissidoksia ne myös parantavat dispersioiden kuivumisominaisuuksia. Mäntyhartsien määrä on tyypillisesti 1 - 50 %, edullisesti noin 5-30 %, biopolymeerin painosta. Maalisovelluksissa dispersiot voivat 10 sisältää 0,1-80 % tärkkelys- tai vastaavan biopolymeerin määrästä alkydiyhdisteitä (maaleissa ja painoväreissä yleisesti käytettäviä sideaineita). Nämä ovat tyypillisesti kaksiarvoisesta haposta polyoli (glyseroli tai pentatritoli) ja rasvahaposta ja luonnonöljystä muodostettu kondensaattituotteita. Esimerkkeinä mainita pentaerytritolin rasvahappoesteri.

15 Keksinnön avulla saadaan aikaan biohajoavien polymeerien, etenkin tärkkelysjohdannais-ten, erityisen edullisesti tärkkelysesterien dispersioita, joissa 90 % polymeerin partikkeleista ovat pienempiä kuin 10 pm. Homogenisoimalla saadaan dispersioita joiden partikkelikoot ovat keskimäärin alle 2 mikrometriä (pm) tai jopa alle 1 pm. Käyttökohteen mukaan voidaan edelleen valmistaa dispersioita, joilla on multimodaalinen, käytännössä 20 lähinnä bimodaalinen partikkelikokoj akauma.

·', t · Dispersioiden ia liuosten ominaisuudet •' .. Lääkeaineen vapautumista säätelevä kalvopolymeeri, etyyliselluloosa (EC), muodostaa •. .' 25 hauraan kalvon erilaisista yleisesti käytetyistä pehmitinlisistä huolimatta. Keksinnössä . · · esiteltyjen pehmittimien, alkenyylimeripihkahappoanhydridien (ASA), avulla pystyttiin , · kuitenkin huomattavasti lisäämään sekä liuos- että dispersiopohjaisten EC-kalvojen joustavuutta tutkituilla pehmitinpitoisuuksilla 30 - 70 %. Esimerkiksi 50 %:n pehmitinpitoisuudella liuotinpohjaisen EC-ASA-kalvon venyvyys oli 28 %, mutta yleisesti 30 käytetyllä, kaupallisella pehmittimellä (trietyylisitraatti, TEC) vain 13 %. Lisäksi ASA-pehmitetty kalvo oli lähes viisi kertaa lujempi, ja sen vetomurtolujuus oli kaksi kertaa ‘. 1. suurempi kuin TEC-pehmitetyn kalvon. Tällainen luja ja joustava kalvo on erityisen tärkeä .. esimerkiksi lääkeaineen vapautumista säätelevissä valmisteissa, sillä päällysteen on .'; · kestettävä sekä valmisteen sisältä että ulkoa tulevaa rasitusta ilman että kalvo vaurioituu ja 35 lääkeaineen vapautuminen muuttuu. ASA-kalvot olivat myös tiiviimpiä kuin TEC- · pehmitetyt kalvot ilman kosteutta vastaan, mikä parantaa tuotteen stabiiliutta. Saman ; ’' suuntaiset tulokset sekä mekaanisissa testeissä että kosteuden läpäisykokeissa saatiin myös :: tärkkelysasetaatti (SA)- kalvoilla. ASA-pehmitetyt S A-dispersiot olivat huomattavasti ,4 1 13874 stabiilimpia, päästiin pienempään polymeeripallosten kokoon ja siitä valmistetun kalvon vedenkesto oli parempi ja kosteuden läpäisy oli pienempää kuin kaupallisella, yleisesti käytetyllä pehmittimellä plastisoiduilla kalvoilla. ASA-pehmitetyn päällysteen parempi vedenkesto ja samalla tehokas lääkeaineen vapautumisen säätelyominaisuus verrattuna 5 esim. triasetiinilla plastisoituun dispersioon todettiin myös kalvopäällystetyillä tableteilla. Esimerkiksi triasetiinilla pehmitetty S A-päällys ei pystynyt hidastamaan lainkaan lääkeaineen vapautumista ydinvalmisteesta, koska muodostuneen kalvon vedensieto oli erittäin heikkoja kalvo liukeni veteen heti kokeen aloittamisen jälkeen. Sen sijaan saman paksuinen ASA-pehmitetty S A-päällys läpäisi vain n. 70 % ytimen sisältämästä 10 lääkeainemäärästä kahdeksassa tunnissa. Vain dispersion sisältämän polyvinyylialkoholin ristisidostuksella pystyttiin parantamaan esim. triasetiinilla pehmitetyn kalvon vedenkestoa. Ristisidostus oli kuitenkin tehtävä juuri ennen päällystystä tai kalvon valmistusta, sillä ristisidostajaa (esim. glutaraldehydi) sisältävä dispersio ei ollut stabiili eikä se täten kestänyt säilyttämistä. Täten ASArlla pehmitetyn dispersion etuna on, ettei 15 tällaista ristisidostuksen vaatimaa ylimääräistä j a taloudellisestikin tehotonta vaihetta tarvita.

Tehoaineina lääkeaineiden ohella tulevat kyseeseen myös lannoiteaineet. Sekä lääkeaineiden että lannoiteaineiden kohdalla keksinnöllä saavutettava hidastettu 20 vapautuminen on varsin mielenkiintoinen etu.

Yleisesti päällysteiden ja kalvojen paksuudet ovat noin 5 - 500 pm. Tyypillisesti vapaiden , ’. kalvojen paksuudet ovat noin 10 - 200 pm, esim. noin 20-150 pm.

• λ 25 Seuraavat ei-rajoittavat esimerkit havainnollistavat keksintöä.

’ ’ Kokeilla, jotka tehtiin liuotinpohjaisilla polymeerikalvoilla, pyrittiin kuvaamaan erityisesti ' · : polymeerin ja pehmittimen välisiä vuorovaikutuksia.

30 Esimerkeissä ilmoitetut tärkkelysasetaattien substituutioasteet on määritetty Wurzburgin ,, * · * mukaisesti (Wurzburg, O.B, Acetylation, teoksessa Methods in Carbohydrate Chemistry, : : Voi. IV, toim. R.L. Whistler, Academic Press, New York ja Lontoo, 1964, s. 288).

|; ( Moolimassat on puolestaan määritetty GPC-analyysin perusteella Alkoholintarkastus- ‘!!! laboratoriossa. Laitteisto HP-1090, kahden kolonnin saij assa (Waters, Ultra Hydrogel ';1 ’ 35 2000), liuotin 50 nM NaOH, lämpötila 40 °C, dekstraanistandardit, detektoreina Rl- ja vis- : _: : kositeettidetektorit. Moolimassa on määritetty lähtöaineena käytetystä tärkkelyksestä.

♦ > ,5 1 13874

Esimerkki 1

Liuotinkalvot: Pehmitettyjen polymeerikalvojen valmistus, ulkonäkö ja kalvojen mekaaniset ominaisuudet 5 Etyyliselluloosaa (kaksi erää: EC ja ECi) ja perunatärkkelysasetaattia (SA, DS 2,8) sisältävät vapaat kalvot valmistettiin valumenetelmällä liuottamalla polymeeri (EC, ECj: 5 %; SA: 2 %) ja pehmitin [trietyylisitraatti, (TEC), n-oktenyylisukkinaatti-anhydridi (OSA), 2-dodekyylisukkinaattianhydridi (DSA) ja vastaavasti dibutyyli-sebakaatti (DBS)] ensin kloroformiin. Tutkitut pehmitinpitoisuudet olivat 10,20, 30,40, 50, 60,70 % 10 polymeerin massasta. Liuos kaadettiin teflon-muotille ja liuotin haihdutettiin huoneenlämmössä 72 tunnin ajan. Kalvojen paksuus oli noin 180 pm.

Kaikki tutkituilla pehmittimillä plastisoidut EC-kalvot olivat yhtenäisiä ja tasaisia.

DBS:llä pehmitettyä kalvoa lukuunottamatta myös SA-kalvot olivat yhtenäisiä (kuviot IA 15 ja IB). DBS:llä pehmitetty kalvo oli valkoinen ja epäyhtenäinen ja erittäin hauras, eikä jatkotutkimuksia täten voitu tehdä.

Pehmittimien vaikutusta kalvojen mekaanisiin ominaisuuksiin tutkittiin CT5-kuormituslaitteella (Engineering Systems, Nottingham, England). Kalvoista leikattiin 20 suorakaiteenmuotoisia näytteitä (3,0 cm x 1,4 cm), ja venytysnopeutena käytettiin 4,5 mm/min. Jokaisesta näytteestä piirrettiin voima-venymä -kuvaaja, joista määritettiin vetomurtolujuus, venymä, elastisuusmoduli, lujuus (AUC) ja vetomurtolujuus : • ‘ , elastisuusmoduli -kerroin. Tulokset on esitetty taulukossa 1.

!. . 25 i · ♦ 16 113874

Taulukko 1. Pehmitettyjen etyyliselluloosa- (EC,ECj) ja tärkkelysasetaatti (SA) — kalvojen mekaaniset ominaisuudet. (S.D. suluissa; n = 3-7)

Pehmitin Vetomur- Venyvyys, Elastisuus Lujuus, σ / E

%(w/w) tolujuus, (%) moduli, AUC -kerroin a (MPa) E (MPa) (MJ/m3) (x 10'2) EC,TEC 30 10,1 (1.1) 4,5 (0,7) 279(60) 0,2(0,1) 3,7(0,7) 40 5,2 (1.0) 11,5 (1,8) 117(26) 0,4(0,1) 4,5 (0,4) 50 3,1 (0.6) 12,7(1,5) 73 (16) 0,3 (0,1) 4,4(0,5) 60 1,8(0.1) 13,9(3,2) 35,1(8,4) 0,2(0,0) 5,4(1,4) 70 1,4(0,2) 26,4(4,7) 9,2(3,0) 0,2(0,0) 15,8(4,2) EC,OSA 30 13,4(3,7) 8,3 (0,9) 276(30) 0,5 (0,1) 4,8 (0,9) 40 10,8 (1,3) 11,2(2,7) 195 (35) 0,8 (0,3) 5,6(0,7) 50 6,7(0,8) 28,0(4,4) 71 (19) 1,4(0,2) 9,8 (2,5) 60 4,8(1,8) 56,9(8,9) 31 (17) 2,0(0,6) 16,7(4,4) 70 2,2(0,5) 100,7(8,5) 8,9(2,9) 1,8 (0,4) 25,6(4,4) ECi.TEC 50 1,4(0,2) 23,5 (3,2) 13,1 (3,7) 0,2(0,1) 11,0(2,2) EC μOS A 50 2,3 (0,3) 82,5 (15,5) 12,6(2,6) 1,6(0,4) 18,9(3,0) ECi,DBS 50 1,0(0,1) 14,2(1,5) 18,0(3,6) 0,1(0,0) 5,8(0,6) ECi,DSA 50 2,9(0,4) 54,7(6,0) 18,0(4,7) 1,2(0,2) 16,7(3,2) SA,TEC 40 18,1 (1,3) 9,5 (1,5) 323 (28) 1,2(0,3) 5,6(0,3) 50 13,5(0,6) 11,3(3,0) 258(17) 1,1 (0,4) 5,2(0,3) 60 6,9(0,5) 17,2(7,4) 136(19) 0,8(0,5) 5,2(0,7) 70 2,0(0,2) 90,7(7,4) - 1,2(0,2) S A,OSA 40 14,9(3,6) 8,5(2,9) 266(25) 0,8(0,4) 5,6(1,0) : 50 9,0(1,8) 27,2(4,5) 156(36) 1,9(0,5) 5,8(0,7) 60 6,1 (1,4) 48,8(12,8) 97(29) 1,6(0,8) 6,5(1,3) 70 3,0(0,8) 69,4(9,2) 22(14) 1,7(0,6) 16,8(6,4) • · ·: SA,DSA 50 9,1 (0,4) 11,1 (1,5) 211 (16) 0,7(0,1) 4,3(0,5)

• 1 1 t · I

• · t · i 5 Kuten yllä esitetyistä tuloksista käy ilmi, alkenyylimeripihkahappoanhydridien (ASA) ,;, avulla pystyttiin lisäämään erityisesti EC-kalvojen joustavuutta tutkituilla pehmitin- pitoisuuksilla. Esimerkiksi 50 %:n pehmitinpitoisuudella OSA -kalvon venyvyys oli 28 %, ‘! ‘ mutta yleisesti käytetyllä, kaupallisella pehmittimellä (TEC) vain 13 %. Lisäksi OSA- k pehmitetty kalvo oli lähes viisi kertaa lujempi, ja sen vetomurtolujuus oli kaksi kertaa : : 10 suurempi kuin TEC-pehmitetyn kalvon. Kahden tutkitun etyyliselluloosaerän välillä oli . | . huomattava ero mekaanisissa ominaisuuksissa osoittaen kuitenkin ASA.t huomattavasti » > · !''. tehokkaammiksi pehmittimiksi yleisesti käytettyihin kaupallisiin pehmittimiin verrattuina.

' SA:n plastisoinnissa tutkitut pehmittimet eivät eronneet toisistaan yhtä selvästi kuin EC:n 17 113874 tapauksessa - ainoastaan OSAilla pehmitetty SA-kalvo oli hieman joustavampi ja lujempi kuin muut SA-kalvot.

Esimerkki 2 5 Liuotinkalvot: Pehmitettyjen polymeerikalvojen kosteuden läpäisevyys

Tutkittavat kalvot valmistettiin kuten esimerkissä 1. Kalvojen kosteudenläpäisevyys määritettiin 57,5 % suhteellisessa kosteudessa ja 25 °C:n lämpötilassa gravimetrisesti. Lasipulloon punnittiin tarkka määrä kalsiumkloridia, pullo suljettiin tiiviisti tutkittavalla 10 kalvolla j a laitettiin tutkimusolosuhteisiin. Kosteuden läpäisy havainnoitiin massan lisäyksenä (kalsiumkloridin sitoman veden määränä). Pulloja punnittiin tietyin väliajoin neljän viikon ajan. Kalvon läpäissyt kosteus vs. aika -kuvaajasta laskettiin kulmakerroin

(S). Kosteuden läpäisykerroin laskettiin kaavasta III

15 WVTR = h x S / A (III) jossa h on kalvon paksuus ja A on kalvon pinta-ala, jolloin yksiköksi saadaan (mg x mm)/(cm2 x 24 h).

20 OSA-pehmitetyt kalvot olivat tiiviimpiä kuin esim. TEC-pehmitetyt kalvot, sillä ne läpäisivät huomattavasti vähemmän kosteutta (kuvio 2). Tämä osoittaa, että OSA on yhteensopiva sekä EC:n että SA:n kanssa, ja kalvosta muodostuu yhtenäinen.

>, Esimerkki 3 25 Ekstruusiopinnoitus alkenyylisukkinaatilla plastisoiduilla tärkkelys/selluloosa- • · asetaateilla • · ' 1 ’ ·1 Tärkkelysasetaatin ja selluloosa-asetaatin seos (5:3) plastisoitiin triasetiinilla, triasetiinin ja ... ’ oktenyylisukkinaatin seoksella (1:1) ja vastaavasti oktenyylisukkinaatilla Berstorffm 2- 30 ruuviekstruuderilla. Polymeerin ja pehmittimen suhde oli paino-osina kussakin t _ ’; ‘ tapauksessa 80:20. Plastisoiduilla tuotteilla suoritettiin ekstruusiopäällystyskokeet : 1 ‘ : TTKK:n ekstruusiollinjalla. Alaratana käytettiin 250 g/m^ EnsoCup -kartonkia.

* 1 1 |> Pinnoitteen määrä oli kussakin tapauksessa 35 g/m^.

· * ·; · ’ 35 Pinnoitteen laatua arvioitiin havainnoimalla mikroreikien lukumäärä. OSA:a sisältävissä : : : pinnoitteissa ei havaittu mikroreikiä, kun taas pelkällä triasetiinilla pehmitetyssä : ’ \: polymeerissä niitä oli runsaasti. Pinnoitteesta mitattiin vesihöyrynläpäisevyys (huoneen ·« 113874 lämpötilassa, 75 % suhteellisessa kosteudessa) ja 60 s vesiabsorptio (Cobb 60). Tulokset on esitetty alla olevassa taulukossa 2.

Taulukko 2. Pinnoitteiden ominaisuudet 5

Pinnoitteen pehmitin Vesihöyryn Vesiabsorptio Mikroreiät Läpäisevyys Cobb60 pinnoitteessa g/m^, 24 h g/m2 kpl/m^ 10 Triasetiini 400 3,4 700-900

Triasetiini-OSA 320 3,1 0 OSA 250 0,9 0

Kuten taulukosta käy ilmi, pinnoitteen vedenkesto ja vesihöyrynläpäisevyysarvot ovat 15 selvästi paremmat OSA:a sisältävissä pinnoitteissa.

Esimerkki 4

Alkenyylisukkinaatin käyttö polymeeridispersioiden valmistuksessa ja sen vaikutus dispersion ominaisuuksiin 20 a) Hydroksipropyylitärkkelysasetaattidispersion valmistaminen käyttämällä pehmittimenä . oktenyylimeripihkahappoanhydridiäjatrietyylisitraattia r · • * Γ . Lähtötilanteessa yhdistetään seuraavat materiaalit: • 25 1,50 kg Tärkkelys-HPS-triasetaatti ( C6LN100) 0,15 kg 40-88 Mowiol (polyvinyylialkoholi) 0,90 kg vesi 0,90 kg Seospehmitin : 43,4 % n-OSA ja 56,6 % trietyylisitraatti 30

Seosta sekoitetaan 3 h 95 - 98 °C :n lämpötilassa, jolloin muodostuu homogeeninen ' · ‘ viskoosi pasta. Pastan lämpötila pidetään 75 - 95 °C:ssa ja siihen syötetään 0,40 kg vettä väkevän dispersion muodostamiseksi. Dispersio jäähdytetään 50 - 60 °C:n lämpötilaan ja ; ’: * ohennetaan 2 h: n kuluessa syöttämällä dispersioon vähin erin 1,50 kg kylmää vettä.

,·· 35 Samalla dispersiota jäähdytetään hitaasti vesivirtauksella; loppulämpötila on 25- 30 °C.

• · Lopputuloksena on viskoosi 52 % dispersio, jolla on huomattavan alhainen partikkelikoko.

> I

> “ Valomikroskopoinnissa 400x suurennuksella voidaan todeta dispersion sisältävän 19 113874 satunnaisesti muutamia 10 pm:n kokoisia partikkeleita. AFM kuvaus osoitti partikkelien koon olevan välillä 150 - 1000 nm.

Dispersio oli stabiili yli 6 kk.

5

Lasilevyllä dispersio muodostaa lasikirkkaan kalvon, joka muuttuu lämmönvaikutuksesta veden kestäväksi. Kalvoja pidettiin 100 °C:ssa kiertoilmauunissa eri pitkiä aikoja, minkä jälkeen suoritettiin 60 ja vastaavasti 300 sekunnin vesirasitustestit läpimärällä paperipyyhkeellä. Mikäli kalvon vesiabsorptio on korkea havaitaan kostutetussa kohdassa 10 harmaa väri.

1. 6h/100 °C harmaa/60s 2. 7h/100°C harmaa/60s 3. 8h/100 °C harmautta/ 60s 15 4. 17h/100°C kirkas/60s/kirkas/300s

Dispersiopinnoitteen vedenkesto-ominaisuuksia tutkittiin ja vesiabsorptiomittauksin. Tulokset on esitetty taulukossa 3.

20 Amicus Office kopiopaperi päällystettiin RK Control Coater laitteistolla käyttämällä 4 pm:n märkäfilmin paksuutta. Dispersion kuiva-ainepitoisuus oli 40 %. Osa dispersiosta : ’ ’ ’ lisäaineistettiin 5 % glyoksaalilla kuiva-aineesta laskettuna. Päällystetyt paperit kuivattiin 100 °C:ssa lämpökaapissa 60 min ja pidettiin sen jälkeen vakioilmastossa 23 °C/50 % RH.

• *

4 · t I

• .... 25 Taulukko 3. HPS-asetaattipohjaisen dispersiopinnoitteen vedenkesto-ominaisuudet » I » ; '· Koe Märkäfilmin Vesiabsorptio ', paksuus Cobb60 pm g/m2 0 Amicus Office 0 20 ± 0,2

Dispersio / Esim. 4a 4 14,6

Dispersio / Esim 4a) + 4 13,0 , , 5 % glyoksaali » » » · :, - b) Hydroksipropyylitärkkelysasetaattidispersion valmistaminen käyttämällä pehmittimenä . ’ 30 trietyylisitraattia (vertailuesimerkki 4a-kohdalle) I * Lähtötilanteessa yhdistetään seuraavat materiaalit: 20 113874 1,50 kg Tärkkelys-HPS-triasetaatti ( C6LN100) 0,15 kg 40-88 Mowiol (polyvinyylialkoholi) 1,05 kg Vesi 1,20 kg T rietyylisitraatti 5 Lähtöaineet sekoitetaan 3 h 95 - 98 °C:n lämpötilassa, jolloin muodostuu homogeeninen viskoosi pasta. Pastan lämpötila asetetaan välille 75 - 95 °C, minkä jälkeen siihen syötetään 0,60 kg vettä, jolloin saadaan väkevä dispersio. Dispersio jäähdytetään 50 - 60 °C:seen ja ohennetaan 2 h:n kuluessa syöttämällä dispersioon vähin erin 1,2 kg kylmää 10 vettä. Samalla dispersiota jäähdytetään hitaasti vesivirtauksella; loppulämpötila 25 - 30 °C.

Dispersio on homogeeninen heti valmistamisen jälkeen, mutta sen viskositeetti alkaa nousta varastoinnin aikana ja dispersio menettää stabiilisuutensa n. 3 kuukauden kuluessa.

15 Dispersiosta valmistetun kalvon vedenkesto-ominaisuudet ovat huonommat kuin 4a-kohdan mukaisista dispersioista valmistettujen kalvojen. Kalvo liukenee vesiabsorptiotestissa.

c) Hydroksipropyylitärkkelysasetaattidispersion valmistaminen käyttämällä pehmittimenä 20 oktenyylimeripihkahappoanhydridia ja poly(dietyleeniglykolisukkinaattia) * t ·', Lähtötilanteessa yhdistetään seuraavat materiaalit

♦ » I

t I . 1,5 kg perunatärkkelys-HPS-asetaatti (C6LN100) 25 0,9 kg vesi 0,14 kg 40-88 Mowiol (polyvinyylialkoholi) 0,59 kg polyDEGS (poly(dietyleeniglykolisukkinaatti)

0,46 kg n-OSA

30 Sekoitusaika 95 - 98 °C:ssa on 4 h. Muodostuu homogeeninen viskoosi pasta, johon syötetään 0,70 kg vettä lh:n kuluessa lämpötilavälillä 78 - 95 °C. Tuloksena saadaan '. valkoinen väkevä dispersio. Syötetään 1,1 kg vettä 2h:n kuluessa lämpötilavälillä 60 - 30 •,. °C. Lopputuloksena on stabiili polymeeridispersio (kuiva-ainepitoisuus 50 %).

I I i *

, 35 Tampereen teknillisen korkeakoulun pilot-päällystyskoneella suoritettiin kartongin (ENSO

* * CUP) dispersiopäällystyskokeita esimerkkien 4a) ja 4c) mukaisilla dispersioilla; tulokset analysoitiin TTKK:n paperilaboratoriossa standardimenetelmin. Ennen päällystämistä \ I t 21 113874 dispersioiden kuiva-ainepitoisuus asetettiin 40 %:iin ja niihin lisättiin 7,5 % glyoksaalia laskettuna dispersion kuiva-aineesta.

Esimerkin 4a) mukaiseen dispersioon lisättiin täyteaineeksi talkkia, jolloin Mondo 5 Mineralsin toimittamaa talkkilietettä, jonka kuiva-ainepitoisuus oli 61,9 %, lisättiin 0,78 tilavuusosaa dispersion 2,6 tilavuusosaa kohti.

Taulukko 4. Alkenyylimeripihkahappoanhydridiä sisältävien dispersiopinnoitteiden vedenkesto-ominaisuuksia 10

Koe Päällyste Vesiabsorptio Vesiabsorptio H2O- H2O- H2O- g/ m2 Cobb60 Cobb300 höyryn höyryn höyryn g/ m2 g/m2 läpäisevyys läpäisevyys läpäisevyys g/m2,1 pv g/m2,2 pv g/m2,3 pv 0 Enso Cup 0,0 28,5 57,8 741 667

Esim.4a 9,5 4,9 20,4 304 295

Esim.4c 11,0 5,0 17,1 318 317

Esim.4a + 12,5 4,5 17,9 208 200 198 talkki

Cobb60 ja Cobb300 -testit: Standardi Tappi T 441 om-90 Vesihöyrynläpäisevyystesti: Standardi Tappi T 448 om-89

Tulosten perusteella alkenyylisukkinaatti on yhteensopiva erilaisten pehmitinaineiden 15 kanssa ja sitä sisältävillä dispersioilla päällystettyjen kartonkien vedenkesto-ominaisuudet • paranevat selvästi pienilläkin päällystemäärillä. Edelleen dispersiot voidaan täyttää : epäorgaanisilla mineraaleilla, mikä entisestään parantaa dispersioiden vesihöyrynläpäisevyysominaisuuksia.

20 d) Tärkkelysasetaattidispersion valmistaminen käyttämällä pehmittimenä oktenyyli-meripihkahappoanhydridiä ja trietyylisitraattia Lähtötilanteessa yhdistetään seuraavat materiaalit: '· 25 5,0 kg tärkkelysasetaattia(C6N100) L,,: 0,6 kg 40-88 Mowiol (polyvinyylialkoholi) ’ 3,0 kg vesi 4,0 kg seospehmitin: 43,4 % n-OSA ja 56,6 % trietyylisitraatti : · 30 Seosta sekoitetaan 0,5 h 20 °C:ssa paakunmurskaajaa käyttämällä. Nostetaan seoksen :‘ · lämpötila 4 tunniksi 95 - 98 °C:seen, jolloin muodostuu homogeeninen viskoosi pasta.

22 113874

Pastan lämpötila asetetaan välille 75 - 95 °C ja pastaan syötetään 2,0 kg vettä n. 1 — 1,5 h:n aikana, jolloin saadaan väkevä dispersio. Dispersio jäähdytetään 50 - 60 °C:n lämpötilaan ja ohennetaan 2 h:n kuluessa syöttämällä dispersioon vähin erin 2,0 kg kylmää vettä. Lisätään vielä 2,0 kg vettä samalla dispersiota jäähdyttäen hitaasti 5 vesivirtauksella; loppulämpötila 25 - 30 °C. Dispersion kuiva-ainepitoisuus oli 49 %.

Esimerkin 4 d) mukaisella dispersiolla päällystettiin kartonki ja seurattiin sen vesiadsorption pienenemistä ajan ja lämpötilan funktiona. Vesiabsorptio mitattiin Cobb60 testinä. Tulokset on esitetty kuviossa 3.

10

Tuloksista nähdään, että kalvon vedenkesto paranee ajan funktiona. Kuumennettaessa 100 °C:ssa vesiabsorptio alenee tasolta n. 15 g/m^ tasolle n. 7,5 g/m^ Cobb60 -testillä mitattuna. Poikkisidostuskemikaaleja ei tarvitse käyttää hyvän vedenkeston saavuttamiseksi.

15 e) Dispersion valmistus luonnon perunatärkkelysasetaatista käyttämällä pehmittimenä triasetiinia; vertailukoe esimerkille 4 d).

Resepti: 20 Tärkkelysasetaatti 1,50 kg (COHPOL C6N100)

Vesi 0,90 kg

Mowiol 40-88 0,18 kg

Triasetiini 1,20 kg ' 25 3,86 kg %H20:23,3%

Homogeeniseksi pastaksi 100 °C (arvioitu reaktioaika 5-6 h)

0,6 kg vesi Kuumalaimennus t (min.) 70 °C t: (max): 90 °C 30 0,6 kg vesi Laimennus jäähdyttäen t (min) 45-50°C

’. ': vesipitoisuus : 41,5 % (väkevä dispersio) .': · Loppulaimennus: Dispersion vesipitoisuudeksi asetettiin 50 % (viskositeetin säätö ,···. 35 tapahtui noin20 °C:n lämpötilassa).

I · '· * Dispersio ei muodosta vedenkestäviä kalvoja ilman poikkisidostuskemikaaleja.

23 113874

Esimerkki 5

Dispersioiden hiukkaskoko ja niiden stabiilisuus Tärkkelysasetaattidispersioiden valmistus kuvattu esimerkeissä 4d ja 4e. Dispersioiden 5 palloskokoa pystyttiin pienentämään huomattavasti käyttämällä kaupallisen pehmittimen rinnalla OSA: aa. Esimerkiksi triasetiinilla pehmitetyn SA-dispersion palloskooksi saatiin 1,7 μτη (lukumäärällinen) ja 2,3 μχη (tilavuuden mukaan määritetty) kun vastaavat palloskoot olivat TEC-OSA (noin 1:1) -seoksella pehmitetylle dispersiolle 0,6 μηι ja 1,7 μτη. Pienempi palloskoko on edellytys yhtenäisen kalvon muodostumiselle. Kyseiset 10 dispersiot säilyvät viileässä stabiilina vähintään 8 kuukautta. OSA-pehmitetty dispersio säilyi stabiilina huoneenlämmössä 4 kuukautta, kun taas TA-pehmitetystä dispersiosta erottui kaksi erillistä faasia jo kuudessa viikossa. Dispersiot sisälsivät pehmitintä tai pehmitinseosta 80 % polymeerin massasta.

15 Esimerkki 6

Erilaisten polymeerien käyttö dispersioiden polymeerikomponenttina alkenyyli-meripihkahappo-anhydridiä sisältävissä dispersioissa n-OSA :n ja trietyylisitraatin seosta käytettiin pehmittiminä esimerkin 4 mukaisissa 20 olosuhteissa erilaisten polymeeridispersioiden valmistamisessa. Oheisessa taulukossa on esitetty valittuja esimerkkejä koostumuksista.

• 1. Taulukko 5. Alkenyylimeripihkahappoanhydriä käyttämällä valmistetut dispersiot eri polymeereistä (käytetty plastisointiaineiden seoksia) 25 ** Koe Polymeeri Polymeeri TEC, % OSA, % PV A, % Dispersion *·: I Π stabiilisuus , : Koe 1 Mowital45 24,6 18,8 6,2 +

BH

52,0%

Koe 2 Raibond-15 24,6 18,8 6,2 + triasetaatti 52,0%

Koe 3 Raibond-15 C6N100 24,7 18,9 5,8 + ! ‘ triasetaatti ·;· 26,2% 26,2% I·'·'. Koe 4 Raibond-15 26,2 20,0 0,0 + ' ·; · ‘ triasetaatti . !·. 55,6% · 24 113874

Mowital BH on polyvinyylialkoholibutyraali (Clariant), C6N100 on peruna-tärkkelyksestä valmistettu tärkkelysasetaatti DS 2.8, Raibond-15 triasetaatti on Raisio Chemicals Oy:n kationisesta tärkkelyksestä valmistettu tärkkelysasetaatti, Dskat0.2 ja DSaset 2.8 5 Tuloksista nähdään, että alkenyylimeripihkahappoanhydridi sopii yhdessä trietyylisitraatin kanssa hyvinkin erilaisten polymeerien dispersioiden valmistamiseen. Mikäli tärkkelysjohdannaisessa on esteriryhmien lisäksi kationista funktionaalisuutta, ei dispersiossa tarvita välttämättä suojakolloidia stabiilin dispersion valmistamiseksi.

10 Kationista tärkkelysasetaattidispersiota (esimerkki 6, koe 4) voidaan käyttää paperin ja kartongin päällysteenä. Päällystetty kartonki kuivattiin lämpökaapissa (100 °C/60 min) ja mitattiin sen vesiabsorptiota Cobb 60-testillä. Vesiabsorptio aleni n. 70 %:lla päällystämättömään kartonkiin verrattuna (taulukko 6).

15 Taulukko 6. Kationisesta tärkkelysasetaatista valmistetun ASA-dispersiopinnoitteen vedenkesto

Kartonki Päällystemäärä g/ m^ CobböO, g/ m^

Enso Cup 0-näyte 0,0 28,5

Dispersiopäällyste; koe 4 5,0 7,9 20 Esimerkki 7 : Dispersiokalvot: Tärkkelysasetaattidispersiokalvojen valmistus ja lääkeaine- ‘: läpäisevyys < · ; Perunatärkkelysasetaatin (DS 2,8) vesidispersioista valmistettiin irtokalvot niiden ; 25 lääkeaineläpäisevyyden tutkimiseksi valamalla laimennettua dispersiota Teflon-muoteille, > · minkä jälkeen vesi haihdutettiin 60 °C:ssa 24 tunnin ajan. Näin valmistettujen kalvojen » · ’ ’ ’ paksuus oli noin 120 ptm. Läpäisevyyskokeet tehtiin side-by-side —diffuusiokammioilla, joissa kammioiden väliin asetettiin tutkittava kalvo, kammion ..! luovuttajapuolelle lääkeaineliuos ja vastaanottajapa lelle puhdasta puskuria (pH 7,5).

*,,. · 30 Vastaanottajapuolelta otettiin näytteitä tietyin väliajoin 24 tuntiin saakka. Lääkeaineen .:. läpäisevyydelle määritettiin permeabiliteettikerroin (P) seuraavan kaavan avulla: « * <

’ · ’ P = (dM x h) / (dt x A x C^) IV

* I I * · » t 9 •. ’ · i 35 jossa M on kalvon läpäissyt lääkeainemäärä ajassa t, h on polymeerikalvon paksuus, 25 113874 A diffuusiopinta-ala (0,64 cm^) ja

Cj on luovuttajan lääkeainepitoisuus ajanhetkellä 0.

Yksiköksi saadaan tällöin cm^/s.

5

Triasetiinilla (TA) pehmitetystä dispersiosta (valmistus kuvattu esimerkissä 4e) valmistettu kalvo hajosi välittömästi puskuriin laitettaessa osoittaen epätäydellistä kalvonmuodostusta ja erittäin heikkoa vedenkestoa. Näistä kalvoista ei pystytty määrittämään niiden lääkeaineen läpäisevyyttä. Kyseisen dispersion kalvonmuodostumista 10 ja samalla kalvon vedenkestoa pystyttiin parantamaan ristisidostamalla dispersion sisältämä polyvinyylialkoholi (PVA) glutar-dialdehydillä (42 % PVA:n massasta). Tällöin hydrofobisen propranololin permeabiliteettikerroin oli 1,95 ± 1,19 *10_7 cm^/s ja hydrofiilisen mannitolin 0,70 ± 0,80 *10‘7 cm^/s. Suuri hajonta tuloksissa oli kuitenkin osoitus kalvojen epähomogeenisyydestä.

15

Kun SA-dispersio (valmistus kuvattu esimerkissä 4d) pehmitettiin TEC-OSA (noin 1:1) — seoksella, muodostunut kalvo oli yhtenäinen ja vedenkestävä, eikä PVA:n ristisidostusta täten tarvittu.

20 Permeabiliteettikerroin propranololille oli 6,34 ± 0,77 *10'? cm^/s ja mannitolille 8,18 ± 0,55 *10-7 cm^/s. Malliaineet läpäisivät kalvon oletettavasti kalvoon muodostuneiden vesikanavien kautta, jotka puolestaan muodostuivat dispersion sisältämien hydrofiilisten aineiden liuettua.

25 Esimerkki 8

Dispersiokalvot: Tärkkelysasetaatti- ja kaupallisten etyyliselluloosa-dispersiokalvojen mekaaniset ominaisuudet

Perunatärkkelysasetaatin (DS 2,8) vesidispersioista sekä kaupallisista etyyliselluloosa-30 dispersioista (Aquacoat®, Surelease®) valmistettiin irtokalvot niiden mekaanisten ominaisuuksien tutkimiseksi valamalla laimennettua dispersiota Teflon-muoteille, minkä ’ · ' · jälkeen vesi haihdutettiin 40 °C:ssa 24 tunnin ajan tai huoneenlämmössä (22 °C) 48 tunnin ajan. Näin valmistettujen kalvojen paksuus oli noin 170 pm. Kalvojen mekaaniset ; ‘‘ ominaisuudet testattiin esimerkissä 1 kuvatulla menetelmällä.

.···. 35 • · TEC-OSA- seoksella pehmitetyt SA-kalvot (dispersion valmistus kuvattu esimerkissä 4d) : ‘ olivat kirkkaita ja erittäin joustavia (Kuvio 4A, taulukko 7). Hidas haihdutus (kuivatus 22 '. : °C:ssa) näytti parantavan kalvonmuodostumista edelleen, ja kalvot olivat erittäin elastisia 26 113874 ilman lujuuden heikkenemistä. Tämä todisti SA-dispersion omaavan erittäin alhaisen kalvonmuodostumislämpötilan (< 22 °C).

Triasetiinilla pehmitetyt SA-kalvot (dispersion valmistus kuvattu esimerkissä 4e) olivat 5 sameita, mikä todisti heikompaa kalvonmuodostuskykyä OSA:lla pehmitettyihin SA-kalvoihin verrattuna. Valomikroskooppi-ja SEM-tarkastelu osoitti TA-pehmitetyt SA-kalvot erittäin huokoiseksi ja epäyhtenäiseksi (kuvio 4B). Tämä näkyi heikompana elastisuutena ja lujuutena (taulukko 7). PVA.n ristisidostus huononsi TA-pehmitetyn dispersion kalvonmuodostuskykyä hieman.

10 EC-dispersiot erosivat mekaanisilta ominaisuuksiltaan huomattavasti sekä toisistaan että SA-dispersioista. Valmistajalla valmiiksi pehmitetty EC-dispersio (Surelease, sis. pehmittiminä triglyseridejä ja oleiinihappoa) muodosti kellertävän ja kirkkaan, joskin kovan ja hauraan kalvon, jonka venyvyys jäi muutamaan prosenttiin ja lujuuskin SA-15 kalvoihin verrattuna erittäin pieneksi (taulukko 7).

Pehmitintä sisältämättömästä EC-dispersiosta (Aquacoat) pyrittiin valmistamaan valukalvoja plastisoimalla dispersiota joko DBS:llä, TEC:llä tai OSA:lla (30 % dispersion kuivapainosta). DBS ei sekoittunut täydellisesti dispersioon, eikä kalvoa muodostunut, 20 vaan tuloksena oli erittäin halkeileva, murtunut "kalvo". Myös TEC:llä pehmitetyn dispersion kalvonmuodostus oli heikkoa - kalvo halkeili leikatessa eikä siitä kyetty valmistamaan näytettä mekaanisiin testeihin. OS A-pehmitetty EC-dispersio sitä vastoin •, muodosti yhtenäisen, kirkkaan kalvon, joka kuitenkin näytti hieman epähomogeeniselta.

> Pehmittimen j akautumista polymeeripallosiin pystyttiin kuitenkin parantamaan 25 pidentämällä sekoitusaikaa ennen dispersion valamista muoteille. Täten ainoastaan j OSA: 11a pystyttiin valmistamaan Aquacoatista valukalvo mekaanisia testauksia varten.

Valukalvon valmistus Aquacoatista on aikaisemminkin todettu ongelmalliseksi, mikä * · 4 '. : saattaa johtua EC-pallosten sedimentoitumisesta kuivatuksen aikana. Näistä valmistusteknisistä ongelmista huolimatta OSA:lla pehmitetty Aquacoat-kalvo oli 30 elastisempi ja lujempi kuin Surelease-kalvo (taulukko 7).

• · » t · » > » » > · » · 27 113874

Taulukko 7. Plastisoitujen tärkkelysasetaatti (SA)- ja kaupallisten etyyliselluloosa (Surelease, Aquacoat)- dispersiokalvojen mekaaniset ominaisuudet. Valetut irtokalvot kuivattu 24 h 40 °C:ssa. (S.D. suluissa; n = 4-7)

Kalvo Vetomur- Venyvyys, Elastisuus Lujuus, σ / E

tolujuus, (%) moduli, AUC -kerroin σ (MPa) E (MPa) (MJ/m3) (x 10’2) SA + TEC-OSA 3,7(1,04) 93,6(12,3) 23,9(4,4) 2,5(0,8) 18,0(7,8) -seos 80 % SA + TEC-OSA 3,4(0,7) 110,1(17,6) 15,7(3,6) 2,5(0,8) 23,6(10,8) -seos 80 %* SA + TA100% 3,2(0,5) 79,5(18,9) 37,5(20,4) 2,0(0,7) 10,3 (6,0) SA + TA 100 % 2,8(0,7) 79,6(10,0) 74,2(10,2) 2,1 (0,4) 3,8(1,0) + 6,3 % glutar-dialdehydi

Surelease®, 3,1 (0,4) 3,3 (1,2) 141 (14) 0,06(0,03) 2,2(0,3)

Colorcon (sis.

triglyseridejäja oleiinihappoa)

Aquacoat®, FMC 1,4(0,6) 11,9(6,8) 31,5(15,5) 0,09(0,02) 6,2(2,0) (sis. NaLS, setyylialkoholi) +

30% OSA

5 * kalvo kuivattu 48 h 22 °C:ssa Esimerkki 9

Dispersiopäällysteiset tabletit: Tablettien päällystäminen ja lääkeaineen 10 vapautuminen . . Tabletit (94 % mikrokiteistä selluloosaa, 5 % propranololihydrokloridia ja magnesiumstearaattia) päällystettiin kastamalla ne S A-dispersioon, minkä jälkeen ne kuivattiin 60 °C:ssa 24 tunnin ajan. SA-dispersioiden toimivuutta tutkittiin myös : ‘ 15 ilmasuspensiopäällystyksessä (Aeromatic). Lääkeaineen vapautumista tableteista tutkittiin dissoluutiokokeella (korimenetelmä, suolineste ilman entsyymejä pH 7,5, USP 23).

’ ' ’ Päällystämättömistä tableteista lääkeaine vapautui tunnissa (ydin, kuvio 5). Kuten ': irtokalvoilla suoritettu lääkeaineläpäisevyyskoe osoitti, triasetiinilla pehmitetyn päällysteen 2S 113874 vedenkesto oli heikko, eikä se pystynyt lainkaan säätelemään lääkeaineen vapautumista tabletista (TAcoat; 8 %, kuvio 5). PVA:n ristisidostamisella pystyttiin parantamaan päällysteen vedenkestoa, joskin käytetty päällyste oli erittäin paksu - päällysteen aiheuttama massan lisäys tabletissa 24 % (crossTAcoat.; 24 %, kuvio 5). TEC-OSA -5 seoksella pehmitetyt päällysteet säätelivät tehokkaasti lääkeaineen vapautumista osoittaen täten dispersion erinomaista kalvonmuodostuskykyä. Kahdeksan prosentin päällyste-määrällä ytimen sisältämästä propranololista vapautui noin 70 % kahdeksassa tunnissa (TEC-OSAcoat; 8 %, kuvio 5), mutta vain 30 % päällystemäärän ollessa 15 % (TEC-OSAcoat; 15 %, kuvio 5). Myös ilmasuspensio-menetelmän avulla, sumuttamalla 10 valmistettu TEC-OSA -seoksella pehmitetty SA-päällys sääteli tehokkaasti mallilääke-ineen vapautumista - noin 80 % lääkeaineesta vapautui 8 tunnissa (TEC-OSAcoat; 9 %; sum, kuvio 5).

TEC-OSA -seoksella pehmitetyn SA-dispersion erinomainen kalvonmuodostuskyky voitiin 15 havaita myös SEM-kuvista, jotka osoittivat sumuttamalla valmistetun päällysteen olevan homogeeninen ja erittäin tasainen (kuvio 6). Täten OSA:lla pehmitetystä SA-dispersiosta valmistettua päällystettä voidaan käyttää lääkeaineen vapautumisen säätelyyn ydin-valmisteesta.

20 TA-pehmitetyn SA-dispersion sumuttaminen ilmasuspensiopäällystimellä oli erittäin ongelmallista, sillä suurin tukkeutui jo päällystyksen alkuvaiheessa. Syynä saattoi olla : dispersion suuri palloskoko tai dispersion huono laimennettavuus vedellä. Yhtäjaksoisesta • · ‘ magneettisekoituksesta huolimatta dispersio alkoi heti laimennoksen jälkeen sedimentoi- ;1 ·_ tumaan, ja tuolloin muodostuneet aggregaatit oletettavasti tukkivat suuttunen ja 25 päällystyksen loppuunsaattaminen oli mahdotonta.

Esimerkki 10

Paperin tai kartongin päällystyspasta 30 Tämän kokeen tarkoituksena on käyttää tärkkelysasetaattidispersiota sideaineena paperinpäällystyspastoissa.

Päällystyspasta valmistettiin viitteessä : Starch and starch Products in Paper Coatings; . * Robert L. Keamey and Hans W. Mayer (Eds.) TAPPI PRESS p. 175 kuvattua reseptiä 35 soveltaen. Pastan polymeerikomponentit korvattiin esimerkin 4 a) mukaisella dispersiolla (8DIP-99), jonka kuiva-aineesta 10 % oli glyoksaalia. Taulukossa 8 on esitetty pastan : 1 * koostumus.

29 1 13874

Taulukko 8. Valmistetun paperinpäällystyspastan koostumus

Komponentit Määrä (g) kuiva-ainetta (g)

Kaoliiniliete KAP 55 % 200 110

Kalsiumkarbonaatti 46 46

Vesi 80

Esimerkin 4 a) mukainen dispersio 50 20 (+glyoksaali 10%) KAP 40 %

Yht. 376 yht. 176

Pastan KAP : 46,8 % 5

Testaus: Päällysteenä kopiopaperille; sauva n:o 1; kuivaus 30 min, 90 °C Tulostuskoe: Hewlett Packard DeskJet 890C

Mineraalit tarttuivat paperin pintaan ja valokuva tulostui lähes virheettömästi.

10

Esimerkki 11

Alkenyylisukkinaattidispersioiden käyttö liimauksessa

Esimerkin 4 a) mukaisella dispersiolla suoritettiin liimauskoe levittämällä liima sauva-15 aplikaattorilla paperin pinnalle. Liiman määrä oli 12 g/m2. Liiman levityksen jälkeen asetettiin toinen paperi liimasauman päälle ja liimattavia pintoja painettiin toisiaan vasten telaustekniikalla eli 1 kg telaa työnnettiin edestakaisin liimasauman päällimmäisen paperin pinnalla. Liimasaumaa kuivattiin 1 h 100 °C: ssa j a j äähdytettiin tämän j älkeen huoneen lämpötilaan. Vedettäessä liimattuja papereita erilleen havaittiin 100 % kuiturepeämä . · ' . 20 paperissa eli koe osoittaa, että dispersiota voidaan käyttää paperituotteiden liimana.

» * » » · • · *···' Esimerkki 12

Alkenyylisukkinaattiesterin valmistus ja sen käyttö dispersion pehmittimenä 25 : 12 a) Alkenyylisukkinaattiesterin valmistus : l · ! _ Koe 1. Oktenyylimeripihkahappoanhydridin ja trietyylisitraatin esteri v 30 105,0 g oktenyylimeripihkahappoanhydridiä (OSA), 135,0 g trietyylisitraattia (TEC) ja ‘! 45,5 g pyridiiniä sekoitettiin ja kuumennettiin 4 h 114-125 °C:ssa. Reaktioseos kaadettiin 0,5 N HC1 liuokseen (pyridiiniin nähden ekvivalenttimäärä) ja sekoitetaan voimakkaasti.

M 1 13874

Faasit erotetaan. Raakatuote (TECOSA) pestään 3x vedellä. Tämän jälkeen reaktiotuote kuivattiin atseotrooppisesti haihduttamalla alipaineessa tolueenin kanssa. Menettely poistaa myös mahdolliset pyridiinijäämät. Tuote karakterisoitiin levykromatografisesti siligageeli-ohutlevyillä eluenttina 2% etikkahappo kloroformissa. Tuotteen levyllä kulkema matka 5 poikkesi lähtöaineiden ja oktenyylimeripihkahapon vastaavista arvoista. Tuotteen FTIR-spektrissä ei näkynyt anhydridiadsorptiota.

Koe 2. Oktenyylimeripihkahappoanhydridinja etyleeniglykolin esteri l o Etyleniglykoli (1 mol) ja oktenyylimeripihkahappoanhydridi (1 mol) ja katalyyttinen määrä para-tolueenisulfonihappoa sekoitetaan huoneenlämmössä. Lämpötila nostetaan vähitellen n. 200 °C:een. Reaktiossa syntyvä vesi tislataan pois alipaineessa ( max 0.2 bar). Kokonaisreaktioaika oli 13 h ja tisleen määrä oli 55 ml. Tuotteen happoluku oli 32.3 mg KOH/g näytettä.

15 12 b) Alkenvvlisukkinaattiesterien käyttö pehmittiminä

Taulukon 9 mukaiset dispersiot valmistettiin kuten esimerkissä 4. Dispersiot olivat stabiileja useita kuukausia, mikä osoittaa, että myös alkenyylimeripihkahappo-anhydridin 20 esterit soveltuvat yksinään tai yhdessä toisten pehmittimien kanssa tärkkelyspolymeerien pehmittimiksi.

Taulukko 9. Alkenyylisukkinaattiesteriä sisältävien dispersioiden koostumus : . 25 ’ , Tunnus Polymeeri Pehmitin Pehmitin 2. Mowiol Dispersion % 1. % 40-88 stabiilisuus . % %

Koel C6LN100 TECOSA - 5,7 + 47,2 47,2

Koe 2 C6LM100 TECOSA Poly(etyleeni + 47,4 23,7 glykolioktenyyli 5,2 sukkinaatti) 23,7 TECOSA tarkoittaa tässä taulukossa oktenyylimeripihkahappoanhydridin ja trietyylisitraatin esteriä ja Poly(etyleeniglykolioktenyylisukkinaatti) on etyleeniglykolin ja oktenyylimeripihkahappo-anhydridin polyesteri, jonka valmistus on kuvattu esimerkissä 30 12a. C6LM100 on amyloosirikkaasta maissitärkkelyksestä (Hylon VII, National Starch and : " Chemicals) valmistettu hydroksipropyylitärkkelysasetaatti, MShps 0.4, DSaCet 2.7

Claims (16)

113874

1. Polymeeridispersio tai-liuos, joka sisältää - hydrofobisen polysakkaridin, joka on dispergoitunut tai liuennut nestefaasiin, ja 5 - polysakkaridin plastisointiainekoostumuksen, tunnettu siitä, että ainakin 10 % plastisointiainekoostumuksen painosta muodostuu alkenyylisukkiinianhydridistätai alkenyylisukkinaatista.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen polymeeridispersio tai -liuos, tunnettu siitä, että 10 alkenyylisukkiinianhydridillä on kaava (I) 0 H | ,-c'A

15 I 9 ¢0 c / h2/ \c o 20 jossa R on lineaarinen tai haaroittunut alkenyyliryhmä, jossa on 3 - 24 hiiltä.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen polymeeridispersio tai -liuos, tunnettu siitä, että alkenyylisukkinaatilla on kaava (II)

25 O hi : | C-OR, (Π) : R — C' il I c

30 H,/ N C-ORs :: O ‘ . jossa R on lineaarinen tai haaroittunut alkenyyliryhmä, jossa on 3 - 24 hiiltä, ja ... Ri j a R2 voivat olla toisistaan riippumatta vety, tai lineaarinen tai haaroittunut *; * * 35 alkyyli- tai alkenyyliryhmä, jossa on 1 - 10 hiiltä ja jossa voi olla yksi tai useampi funktionaalinen ryhmä. » « 32 113874

4. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen polymeeridispersio tai -liuos, tunnettu siitä, että plastisointikoostumus muodostaa 10-70 paino-% dispersion tai liuoksen kuiva-ainepitoisuudesta.

5. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen polymeeridispersio tai -liuos, tun nettu siitä, että plastisointikoostumus sisältää toisen plastisointikomponentin, joka on triasetiini, diasetiini, monoasetiini, trietyylisitraatti, tributyylisitraatti, asetyylitrietyylisit-raatti, asetyylitributyylisitraatti, dimetyylisukkinaatti, dietyylisukkinaatti, meripihkahapon ja diolien oligoestereitä, etyylilaktaatti, metyylilaktaatti, glyserolin rasvahappoesterit, 10 risiiniöljy, oliiviöljy, rypsiöljy, mäntyöljy, dibutyyliftalaatti, dietyyliftalaatti tai näiden seos.

6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen polymeeridispersio tai -liuos, tunnettu siitä, että plastisointikoostumus sisältää oligomeerisen plastisointiaineen. 15

7. Patenttivaatimuksen 5 tai 6 mukainen polymeeridispersio tai -liuos, tunnettu siitä, että toinen plastisointikomponentti muodostaa dispersiossa 5-90 % ja liuoksessa 0-90 % plastisointikoostumuksen painosta.

8. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen polymeeridispersio tai -liuos, tunnettu siitä, että polysakkaridi on selluloosaa tai tärkkelystä tai niiden johdannaisia, kuten selluloosaeetteeriä, selluloosaesteriä, tärkkelyseetteriä tai tärkkelysesteriä. •. 9. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen polymeeridispersio tai -liuos, 25 tunnettu siitä, että polysakkaridijohdannainen on selluloosa-asetaattia tai * · ; tärkkelysasetaattia. ;,, * 10. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen polymeeridispersio tai -liuos, ’···' tunnettu siitä, että tärkkelysasetaatti sisältää kationisia ryhmiä. 30 ., ’ Γ 11. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen polymeeridispersio tai -liuos, tunnettu siitä, että polysakkaridijohdannainen on etyyliselluloosaa. » , · * *. 12. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen polymeeridispersio tai -liuos, 35 tunnettu siitä, että alkenyylisukkinaatin anhydridi on n-oktenyyli-alkenyylisukkinaatin : : anhydridi. 113874

13. Polysakkarideja ja/tai polysakkaridiohdannaisia sisältävä polymeeripinnoite/lääke-valmisteiden päällyste, tunnettu siitä, että se on valmistettu patenttivaatimuksen 1 mukaisesta polymeeridispersiosta tai -liuoksesta, jossa polymeerin plastisointiaine-koostumus sisältää alkenyylisukkiinianhydridiä tai alkenyylisukkinaattia. 5

14. Patenttivaatimuksen 13 mukainen polymeeripinnoite, tunnettu siitä, että pinnoitteen vesihöyryn läpäisevyys on alle 300 g/m^ 24 tunnissa ja vesiabsorptiota kuvaava luku Cobb60 on alle 3 g/m^ pinnoitteen määrän ollessa vähintään 30 g/m^.

15. Menetelmä hydrofobisen polymeeridispersion valmistamiseksi, jonka menetelmän mukaan a) muodostetaan biopolymeeristä, plastisointiaineesta, dispersion apuaineista ja vedestä koostuva seos, b) sanottua seosta lämmitetään pastamaisen koostumuksen muodostamiseksi ja 15 c) pastamainen koostumus laimennetaan veteen, tunnettu siitä, että ainakin 10 paino-% plastisointiaineesta koostuu alkenyylisukkiini-anhydridistä tai alkenyylisukkinaatista.

16. Patenttivaatimuksen 15 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että a-ja b-vaihe 20 suoritetaan samanaikaisesti, jolloin biopolymeeri, plastisointiaine, dispersion apuaineet ja vesi sekoitetaan keskenään korotetussa lämpötilassa pastamaisen koostumuksen muodostamiseksi. 34 1 13874