BR112012006453B1 - Estrutura compósita hemostática e método de fornecer hemostasia - Google Patents
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Abstract
dispositivo de hemostasia de compósito em camadas. a presente invenção refere-se a uma estrutura compósita hemostática tendo um substrato de tecido ou não tecido bioabsorvível que tem pelo menos duas áreas de superfícies principais opostas uma à outra eum filme à base de polímero não poroso e contínuo que é laminado em uma superfície principal do dito substrato. o substrato de tecido bioabsorvível pode ser um polissacarídeo oxidado e/ou o substrato de não tecido pode ser feito de polímeiros não derivados de celulose bioabsorvíveis. o filme à base de polímero não poroso e contínuo pode ser um polímero bioabsorvível. a presente invenção refere-se também a um método para fornecer hemostasia pela aplicação deuma estrutura compósita conforme descrita aqui em um local de ferimento que precisa de um dispositivo hemostático, sendo que uma superfície principal do substrato sem a camada de filme é aplicada no local do ferimento.
Description
(54) Título: ESTRUTURA COMPÓSITA HEMOSTÁTICA E MÉTODO DE FORNECER HEMOSTASIA (51) Int.CI.: A61L 15/16; A61L 15/64; A61L 27/00 (30) Prioridade Unionista: 22/09/2009 US 12/564,298 (73) Titular(es): ETHICON, INC (72) Inventor(es): SASA ANDJELIC (85) Data do Início da Fase Nacional: 22/03/2012
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Relatório Descritivo da Patente de Invenção para ESTRUTURA COMPÓSITA HEMOSTÁTICA E MÉTODO DE FORNECER HEMOSTASIA.
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a uma estrutura compósita multicamada hemostática. A presente invenção refere-se a uma estrutura compósita hemostática contendo um substrato de tecido ou não tecido laminado em um lado com um filme à base de polímero não poroso e contínuo. A estrutura compósita de substrato de tecido ou não tecido e o filme à base de polímero não poroso e contínuo melhoram mais significativamente o desempenho da hemostasia do que o substrato de tecido ou não tecido sozinho. Mais especificamente, a estrutura compósita hemostática da presente invenção tem uma espessura mínima (discreta), e o filme polimérico tem um ponto de amolecimento ou fusão baixo para permitir laminação a temperaturas de processamento relativamente baixas.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
O controle do sangramento é essencial e crítico em procedimentos cirúrgicos para minimizar a perda de sangue, para reduzir as complicações pós-cirúrgicas e para encurtar a duração da cirurgia na sala de operação. Devido à sua biodegradabilidade e às suas propriedades bactericidas e hemostáticas, a celulose que foi oxidada para conter porções de ácido carboxílico, doravante chamadas de celulose carboxílico-oxidada, tem sido há muito tempo usada como um curativo para ferimento hemostático tópico em uma variedade de procedimentos cirúrgicos, incluindo neurocirurgia, cirurgia abdominal, cirurgia cardiovascular, cirurgia torácica, cirurgia de cabeça e pescoço, cirurgia pélvica e procedimentos de tecido de pele e subcutâneo.
Os curativos para ferimentos hemostáticos atualmente utilizados incluem tecidos de malha ou não-tecidos que compreendem celulose carboxílico-oxidada. Celulose regenerada oxidada (orc) atualmente utilizada é celulose carboxílico-oxidada que compreende grupos de ácido carboxílico reativos e que foram tratados para aumentar a homogeneidade da fibra de celulose. Exemplos de tais curativos para ferimentos hemostáticos disponíveis para comercialização incluem um hemostático absorvível surgicel®; um
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2/28 hemostático absorvível Surgicel Nu-Knit®; e um hemostático absorvível Surgicel® Fibrillar; todos disponíveis junto à Johnson & Johnson Wound Management Worldwide, uma divisão de Ethicon, Inc., Somerville, N.J., EUA, uma empresa Johnson & Johnson. Outros exemplos de hemostáticos comercialmente absorvíveis contendo celulose carboxílico-oxidada incluem um curativo cirúrgico de celulose absorvível Oxycel® de Becton Dickinson and Company, Morris Plains, New Jersey, EUA. Os hemostáticos de celulose oxidada observados acima são tecidos de malha que têm uma estrutura porosa eficaz para proporcionar a hemostasia. Eles apresentam boa resistência à tração e compressão e são flexíveis, de modo que um clínico pode efetivamente colocar o hemostático na posição e manipular o curativo durante o procedimento particular sendo realizado.
O pedido de patente publicado U.S. n° 2006/051398 descreve os copolímeros totalmente amorfos de poli (etileno diglicolato (PEDG) e glicolida para uso como filmes nas formulações de prevenção de adesão. A aplicação é silenciosa quanto ao uso deste filme em combinação com os produtos de hemostasia para alcançar um desempenho da hemostasia melhorado.
A patente U.S. n° 6.500.777 descreve um método para a formação de um filme de ORC (celulose regenerada oxidada) de múltiplas camadas para uso como uma barreira de prevenção à adesão que compreende um filme de celulose com tecido de celulose (imprensado entre os filmes) seguido pela oxidação do filme em múltiplas camadas. O filme é colocado em ambos os lados do tecido ORC. O filme de celulose, submetido à oxidação adicional, não é de um filme à base de polímero não poroso contínuo. Além disso, o uso pretendido do dispositivo é para a prevenção da adesão, e é silencioso para uso na hemostasia.
O pedido de patente publicado US n° 2008/0254091 descreve uma barreira de prevenção de adesão de múltiplas camadas que compreende uma camada de eletrofíação nanofibrosa revestida em ambos os lados com filme polimérico hidrofílico não-sintético de origem biológica. Este dispositivo é tencionado para prevenção de adesão. A referência não diz nada sobre o uso da hemostasia, que discursa sobre a lateralidade específica do
3/28 filme polimérico.
A patente U.S. n° 7.238.850 descreve uma ferramenta de hemostasia multifuncional em múltiplas camadas para interromper o sangramento pela absorção de sangue do ferimento, que inclui uma laminação que compreende um material interno permeável a água no lado da ferida, um material externo impermeável a água no lado que sai do lado da ferida, um corpo laminado de polpa-algodão entre os materiais interno e externo, uma crosta entre o corpo laminado de polpa-algodão e o material externo impermeável a água para difusão do sangue que passa através do material interno permeável a água e o corpo laminado de polpa-algodão, e um polímero para absorver o sangue difundido pela crosta. Entretanto, a referência não menciona ter uma camada de filme contínua não porosa de topo produzida a partir de polímeros absorvíveis de baixa cristalinidade ou amorfos.
O pedido de patente publicado US n° 2005/0113849 descreve um dispositivo de reparo prostético que compreende um material não absorvível, um primeiro material absorvível que tem uma primeira taxa de absorção e um segundo material absorvível que tem uma taxa de absorção mais rápida que a primeira taxa de absorção. Altemativamente, o material não absorvível é encapsulado com um primeiro componente absorvível que tem uma primeira taxa de absorção. O dispositivo, que tem um componente não absorvível, é destinado aos procedimentos de reparo de hérnia e nada é dito sobre o uso como um dispositivo hemostático.
O pedido de patente publicado US n° 2006/0257457 é direcionado a um método para fabricação de um curativo para ferimento reforçado absorvível com múltiplas camadas de hemostático que compreende um primeiro tecido não-tecido absorvível, um segundo tecido de trama ou de malha absorvível, incluindo também uma trombina e/ou fibrinogênio como agentes hemostáticos. A referência não diz nada sobre ter um componente de filme contínuo e não-poroso.
A patente U.S. n° 7279177 B2, atribuída a Ethicon, diz respeito a um curativo para ferimento hemostático que utiliza um substrato de tecido fibroso produzido a partir de celulose carboxílico-oxidada e contendo uma
4/28 primeira superfície e uma segunda superfície oposta à primeira superfície, o tecido tendo flexibilidade, resistência e porosidade eficazes para uso como um hemostático; e ainda tendo uma matriz porosa, polimérica distribuída de forma substancialmente homogênea na primeira e na segunda superfícies e através do tecido, a matriz porosa polimérica sendo produzida a partir de polímero de celulose biocompatível, solúvel em água ou inchável em água, sendo que antes da distribuição da matriz polimérica em e através do tecido, o tecido contém cerca de 3 por cento, em peso, ou mais de oligossacarídeos solúveis em água. A referência não diz nada sobre ter um filme contínuo e não-poroso.
A redução do tempo para alcançar a hemostasia tem grande significância clínica, isto é, poupa a perda de sangue e acelera o procedimento. A maior parte dos produtos atuais no mercado no caso de sangramento de suave a moderado atinge a hemostasia em um intervalo de tempo de cerca de 4 a 8 minutos. Além disso, muitos produtos não têm características de manuseio ideais, uma vez que eles franzem e dobram durante os procedimentos cirúrgicos, especificamente na presença de sangue ou outros fluidos. Permanece uma necessidade médica para dispositivos hemostáticos que apresentam melhores propriedades mecânicas, particularmente para o uso em procedimentos laparoscópicos. Finalmente, alguns produtos, quando usados em múltiplas camadas ou aqueles sob a forma de particulado podem se desintegrar ou suas partes podem migrar durante o processo de aplicação. Há uma necessidade médica clara de se obter mais rapidamente a hemostasia para reduzir a perda de sangue durante a cirurgia, assim como um desejo de proporcionar um desempenho de manuseio aprimorado e uma capacidade aprimorada de permanecer no local após a aplicação.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção apresenta uma estrutura compósita hemostática que compreende substrato de tecido ou não-tecido, laminado em um lado com um filme de base polimérica não-poroso contínuo. A estrutura compósita do substrato de tecido ou não tecido e o filme à base de polímero não poroso e contínuo proporcionam um desempenho de hemostasia signifi5/28 cativamente melhor do que os substratos ORC e não-ORC individualmente. Vantajosamente, o dispositivo da presente invenção deve ter espessura mínima (discreto), e o filme polimérico deve ter um baixo ponto de amaciamento ou fusão, para permitir a laminação em temperaturas de processamento relativamente baixas. Além disso, o componente do filme polimérico nãoporoso contínuo (absorvível ou não-absorvível) pode ser concebido para proporcionar ainda suporte de tecido, ajudar na cura de ferimentos, atuar como um veículo de liberação de fármacos (ativo), etc.
A presente invenção é direcionada a uma estrutura compósita hemostática tendo um substrato de tecido ou não tecido bioabsorvível que tem pelo menos duas áreas de superfícies principais opostas uma à outra e um filme à base de polímero não poroso e contínuo que é laminado em uma superfície principal do dito substrato. O substrato de tecido bioabsorvível pode ser um polissacarídeo oxidado e/ou o substrato de não tecido pode ser feito de polímeros não derivados de celulose bioabsorvíveis. O filme à base de polímero não-poroso contínuo pode ser um polímero bioabsorvível, como um polímero bioabsorvível selecionado do grupo consistindo em poli(etileno diglicolato-co-glicolida), poli(etoxietileno diglicolato-co-glicolida), poli(lactídeo), poli(glicolida), poli(p-dioxanona), poli(s-caprolactona), poli(hidroxibutirato), poli(b-hidroxibutirato), poli(hidroxivalerato), poli(trimetileno carbonato), poli(tetrametileno carbonato), poli(aminoácidos) e copolímeros e terpolímeros do mesmo.
Em uma modalidade, o substrato contém celulose regenerada oxidada e o filme de revestimento de topo contínuo não-poroso é um copolímero que compreende poli(etileno diglicolato-co-glicolida).
Em outra modalidade, a espessura do substrato é de 0,05 a 0,75 mm e a densidade do substrato é de 0,05 a 0,6 g/cm3. Em outra modalidade, a espessura do substrato é de cerca de 0,05 a 2 mm. Em mais uma outra modalidade, a densidade do substrato é de 0,05 a 0,25 g/cm3. Em mais uma outra modalidade, o filme tem uma espessura na faixa de cerca de 0,013 a 0,05 mm (0,5 a 2 mils).
A estrutura compósita hemostática pode opcionalmente incluir
6/28 ainda um agente bioativo, como um agente hemostático, incluindo agentes hemostáticos selecionados do grupo que consiste em peptídeos, proteínas e enzimas procoagulantes, protrombina, trombina, fibrinogênio, fibrina, fibronectina, heparinase, fator X/Xa, fator Vll/Vlla, fator IX/IXa, fator Xl/XIa, fator Xll/Xlla, fator tecidual, batroxobina, ancrod, ecarina, fator de von Willebrand, colágeno, elastina, albumina, gelatina, glicoproteínas de superfície de plaqueta, vasopressina e análogos da vasopressina, epinefrina, selectina, veneno procoagulante, inibidor do ativador de plasminogênio, agentes de ativação de plaquetas, peptídeos sintéticos com atividade hemostática, derivados dos mesmos e qualquer combinação dos mesmos. Em uma modalidade, o agente hemostático é selecionado do grupo que consiste em trombina, fibrinogênio e fibrina.
Em uma modalidade, a camada de filme é produzida a partir de um material polimérico que são polímeros absorvíveis totalmente amorfos ou semi-cristalinos. Em outra modalidade, a camada de filme é produzida a partir de um material polimérico que tem uma temperatura de ponto de fusão abaixo de 120°C, com mais preferência menor que 110°C. Em outra modalidade, a camada de filme é produzidas a partir de um material polimérico que tem uma temperatura de transição vítrea menor que cerca de 25°C.
A presente invenção refere-se também a um método para fornecer hemostasia pela aplicação de uma estrutura compósita conforme descrita aqui em um local de ferimento que precisa de um dispositivo hemostático, sendo que uma superfície principal do substrato sem a camada de filme é aplicada no local do ferimento.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
A figura 1a é uma imagem de microscopia eletrônica de varredura (*50) de uma vista superior de um substrato de tecido laminado com um filme polimérico de 0,05 mm (2-mil).
A figura 1b é uma imagem de microscopia eletrônica de varredura (x50) de uma seção transversal de um substrato de tecido laminado com um filme polimérico de 0,05 mm (2-mil).
A figura 1c é uma imagem de microscopia eletrônica de varredu7/28 ra (*150) de uma seção transversal de um substrato de tecido laminado com um filme polimérico de 0,05 mm (2-mil).
A figura 1d é uma imagem de mícroscopía eletrônica de varredura (*350) de uma seção transversal de de um substrato de tecido laminado mais denso com um filme polimérico de 0,05 mm (2-mil).
A figura 2a é uma imagem de microscopia eletrônica de varredura (χ50) de uma vista superior de um substrato de tecido mais denso laminado com um filme polimérico de 0,025 mm (1 -mil).
A figura 2b é uma imagem de microscopia eletrônica de varredura (x50) de uma seção transversal de um substrato de tecido mais denso laminado com um filme polimérico de 0,025 mm (1 -mil).
A figura 2c é uma imagem de microscopia eletrônica de varredura (x150) de uma seção transversal de um substrato de tecido mais denso laminado com um filme polimérico de 0,025 mm (1 -mil).
A figura 2d é uma imagem de microscopia eletrônica de varredura (x350) de uma seção transversal de um substrato de tecido mais de-nso laminado com um filme polimérico de 0,025 mm (1-mil).
A figura 3a é uma imagem de microscopia eletrônica de varredura (x50) de uma seção transversal de um substrato de não-tecido laminado com um filme polimérico de 0,05 mm (2-mil).
A figura 3b é uma imagem de microscopia eletrônica de varredura (x150) de uma seção transversal de um substrato de não-tecido laminado com um filme polimérico de 0,05 mm (2-mil).
A figura 3c é uma imagem de microscopia eletrônica de varredura (x350) de uma seção transversal de um substrato de não-tecido laminado com um filme polimérico de 0,05 mm (2-mil).
A figura 4 é um gráfico mostrando a correlação da hemostasia do dispositivo da invenção em função das espessuras do substrato e de suas densidades correspondentes. A legenda para os números no gráfico é mostrada na Tabela 4.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Os requerentes descobriram uma certa estrutura compósita he8/28 mostática descrita de modo mais completo abaixo que utiliza um tecido ou material não-tecido como um substrato, onde o tecido ou substrato nãotecido compreende fibras preparadas a partir de polímero(s) biocompatível/biocompatíveis e biodegradável/biodegradáveis e uma camada de filme de polímero não-poroso contínua. A superfície do substrato oposta à camada de filme polimérico é aplicada à superfície do ferimento. A estrutura compósita descrita a seguir tem propriedades adequadas ao uso como um hemostático, por exemplo, resistência e flexibilidade. A estrutura compósita hemostática da presente invenção fornece e mantém a hemostasia eficaz quando aplicada a um ferimento que requer hemostasia. A hemostasia efetiva, para uso na presente invenção, é a capacidade de controlar e/ou minorar o sangramento capilar, venoso ou de arteríolas em um tempo efetivo, conforme é reconhecido pelos versados na técnica de hemostasia.
A estrutura compósita descrita a seguir fornece hemostasia melhorada, o que significa redução do tempo para alcançar a hemostasia, que tem grande significância clínica. Será demonstrado que a presente invenção apresenta taxas de hemostasia muito aprimoradas em relação aos hemostáticos convencionais.
A estrutura compósita descrita a seguir tem melhores propriedades de manuseio para aplicações e ambientes cirúrgicos. Muitos hemostáticos à base de tecido ou não-tecido não têm características de manuseio ideais, uma vez que eles franzem e dobram durante os procedimentos cirúrgicos, especificamente na presença de sangue ou outros fluidos. Os compósitos de filme de substrato da presente invenção minimizam tal comportamento. Adicionalmente, a presença do filme melhora a resistência mecânica e a elasticidade do tecido ou materiais à base de substrato não-tecido, acentuando a adequação destes para o uso em procedimentos laparoscópicos. Em procedimentos laparoscópicos, espera-se que o compósito seja empurrado através do trocarte e aberto por mola dentro da cavidade do corpo mais facilmente do que o substrato ou os componentes do filme individualmente.
A estrutura compósita descrita a seguir exibe maior propensão e/ou capacidade de ficar no lugar durante os procedimentos cirúrgicos em
9/28 relação aos dispositivos hemostáticos existentes. Por exemplo, alguns produtos à base de tecido quando usados em múltiplas camadas, ou aqueles na forma de não-tecidos podem desintegrar ou suas partes podem migrar durante o processo de aplicação. Uma arquitetura compósita de filme de substrato da presente invenção ajuda a manter a integridade física dos materiais hemostáticos, de modo que ela não pode se fragmentar prematuramente em pedaços, curvar ou migrar durante o procedimento. Uma outra vantagem da estrutura compósita é que o dispositivo pode ser suturado no local.
O dispositivo de estrutura compósita da presente invenção também proporciona o potencial para usar o componente do filme para funcionalidade cirúrgica adicional, de modo a proporcionar suporte ao tecido, a ajudar a cura de ferimentos e/ou a atuar como um veículo de liberação para agentes bioativos.
Conforme observado acima, a estrutura compósita hemostática da presente invenção compreende um substrato de tecido ou não-tecido na primeira superfície de contato da ferida da estrutura compósita hemostática, laminado com um filme de base polimérica não-poroso na segunda superfície da estrutura compósita hemostática. O substrato, para uso na presente invenção, refere-se ao componente da estrutura compósita hemostática que está em contato direto com a superfície da ferida. Os substratos utilizados na presente invenção podem ser tecido/tecido ou não-tecido que proporciona forma e formato e o reforço mecânico necessário para o uso em estruturas compósitas hemostáticas. Além disso, os substratos são produzidos a partir de materiais que têm propriedades hemostáticas e são bioabsorvíveis.
Bioabsorvível, biodegradável e bioabsorvível, conforme usado na presente invenção, referem-se a um material que é decomposto espontaneamente e/ou pelo corpo de um mamífero em componentes que são consumidos ou eliminados de tal forma que não interferem significativamente na cura de ferimentos e/ou regeneração dos tecidos, e sem causar uma perturbação metabólica significativa.
Polímeros úteis na preparação de substratos de tecido ou nãotecido na estrutura compósita hemostática da presente invenção incluem,
10/28 mas não se limitam a, colágeno, alginato de cálcio, quitina, poliéster, polipropileno, polissacarídeos, ácidos poliacrílicos, ácidos polimetacrílicos, poliaminas, poliiminas, poliamidas, poliésteres, poliéteres, polinucleotídeos, ácidos polinucleicos, polipeptídeos, proteínas, óxido de (poli)alquileno, polialquilenos, politioésteres, politioéteres, polivinilas, polímeros que compreendem lipídios e misturas dos mesmos. Fibras preferenciais compreendem polissacarídeos regenerados oxidados, em particular celulose regenerada oxidada.
De preferência, polissacarídeos oxidados são usados para preparar curativos para ferimentos da presente invenção. Com mais preferência, celulose oxidada é usada para preparar tecidos usados em curativos para ferimentos da presente invenção. A celulose pode ser ou celulose carboxílico-oxidada ou pode ser celulose aldeído-oxidada, cada uma conforme definido e descrito na presente invenção. Com mais preferência ainda, celulose oxidada regenerada é usada para preparar substratos de tecido usados em curativos para ferimentos da presente invenção. Celulose regenerada é preferencial devido ao seu grau mais alto de uniformidade versus celulose que não foi regenerada. Celulose regenerada e uma descrição detalhada de como fazer celulose regenerada oxidada são apresentadas na patente U.S. n° 3.364.200, e na patente U.S. n° 5.180.398, cujos conteúdos estão aqui incorporados por referência como apresentados em sua totalidade. Como tais, os ensinamentos sobre a celulose oxidada regenerada e os métodos de preparo da mesma estão bem dentro do conhecimento de um versado na técnica de curativos para ferimentos hemostáticos.
Substratos, ou tecidos utilizados em curativos para ferimentos hemostáticos convencionais, como o hemostático absorvível Surgicel®; hemostático absorvível Surgicel Nu-Knit®; e o hemostático absorvível Surgicel® Fibrillar; todos disponíveis junto à Johnson & Johnson Wound Management Worldwide, uma divisão de Ethicon, Inc., Somerville, N.J., EUA, uma empresa Johnson & Johnson Company, bem como o curativo cirúrgico de celulose absorvível Oxycel® de Becton Dickinson and Company, Morris Plains, N.J., EUA, todos estes podem ser usados no preparo de curativos para ferimentos de acordo com a presente invenção. Em certas modalidades, os
11/28 curativos para ferimentos da presente invenção são eficazes em proporcionar e manter a hemostasia nos casos de sangramento severo. Para uso na presente invenção, entende-se que sangramento severo inclui aqueles casos de sangramento onde um volume relatívamente alto de sangue é perdido em uma taxa relativamente alta. Exemplos de sangramento severo incluem, mas não se limitam, ao sangramento devido à punção arterial, resseção do fígado, trauma do fígado sem corte, trauma do baço sem corte, aneurisma aórtico, sangramento de pacientes com anticoagulação excessiva ou sangramento de pacientes com coagulopatias, como hemofilia. Tais curativos para ferimentos permitem que um paciente se mova mais rápido do que o padrão atual de tratamento seguindo, por exemplo, um procedimento de diagnóstico ou endovascular intervencional.
Os substratos de tecido utilizados na presente invenção podem ser tecido ou não-tecido, desde que o tecido possua as propriedades físicas necessárias para uso em curativo para ferimentos hemostáticos. Um pano tecido preferencial tem uma estrutura de malha densa que fornece forma e formato aos curativos para ferimentos hemostáticos. Tais tecidos são descritos na patente U.S. n° 4.626.253, patente U.S. n° 5.002.551 e na patente U.S. n° 5.007.916, cujos conteúdos estão aqui incorporados, por referência, como se fossem apresentados na totalidade.
Os substratos não-tecidos podem ser produzidos por extrusão em blocos com passagem de ar quente em alta velocidade, eletrofiação, métodos de perfuração com agulha e eles podem ser de preferência produzidos a partir de polímero absorvíveis. Mais especificamente, o tecido não-tecido absorvível é compreendido de fibras que não são derivadas de materiais celulósicos, como compreendendo polímeros de poliéster alifáticos, copolímeros ou misturas dos mesmos. Os poliésteres alifáticos são tipicamente sintetizados em uma polimerização por abertura de anel de monômeros que incluem, mas não se limitam a, ácido láctico, lactídeo (L-, D-, meso e misturas de D e L), ácido glicólico, glicolídeo, ε-caprolactona, p-dioxanona (1,4dioxan-2-ona) e trimetileno carbonato (1,3-dioxan-2-ona). Exemplos de substratos de não-tecido são descritos no pedido de patente publicado U.S. n°
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2009/0104276 e no pedido de patente publicado U.S. n° 2006/0258995, os conteúdos dos quais sendo por meio deste incorporados por referência na presente invenção como se fossem apresentados nas suas totalidades.
Outros métodos conhecidos para a produção de tecidos de nãotecido podem ser utilizados e incluem processos como assentamento por ar, formação a úmido, e ligação por pontos (costuras).
A espessura do substrato varia de cerca de 0,05 a 2 mm, de preferência de 0,25 a 0,75 mm. A espessura é medida de acordo com o método ASTM (D1777-64) convencionalmente usado para a indústria têxtil em geral e de não-tecidos em particular. A densidade do tecido do substrato varia de cerca de 0,05 a 0,6 g/cm3; de preferência de cerca de 0,15 a 0,5 g/cm3. A densidade do tecido é definida como a razão entre o peso base do tecido e a espessura do tecido. O peso base é definido como o peso do pedaço de tecido de 1 cm por 1 cm quadrado.
Outras construções de tecido que produzem propriedades físicas equivalentes podem, obviamente, ser utilizadas na fabricação do substrato de tecido ou não-tecido e da estrutura compósita hemostática aprimorados da presente invenção, e tais construções serão evidentes aos versados na técnica.
Conforme é observado acima, a estrutura compósita hemostática da presente invenção compreende um filme polimérico não-poroso contínuo laminado nas superfícies do substrato de tecido ou não-tecido do segundo e a superfície oposta da ferida da estrutura compósita hemostática. Ter um filme polimérico na segunda e na superfície oposta da ferida proporciona barreiras mecânicas adicionais para evitar que o sangue vaze da ferida, uma vez que a hemostasia é inicialmente obtida. Os filmes poliméricos preferenciais de acordo com a invenção são polímeros absorvíveis totalmente amorfos ou semi-cristalinos de temperatura de ponto de fusão relatívamente baixa (abaixo de 120°C, com mais preferência menor do que 110°C) permitindo o uso de temperaturas de processamento baixas, que ajudam muito a manter os materiais de substrato livres de degradação. Também os filmes de polímero da presente invenção precisam ter temperaturas de tran13/28 sição de vidro reiativamente baixas (aproximadamente da temperatura ambiente 25°C ou mais baixas) conforme medido por calorimetria de varredura diferencial para que o compósito hemostático seja macio, flexível e conformável ao tecido ou contorno do corpo.
Os polímeros usados para preparar o filme laminado em curativos para ferimentos da presente invenção são de preferência polímeros absorvíveis biocompatíveis sintéticos. Com mais preferência, os polímeros das presentes invenções são totalmente amorfos (0% de cristalinidade) ou polímeros semi-cristalinos de baixo ponto de fusão para permitir o processamento (laminação) realizado em temperaturas relativamente baixas para as finalidades conforme descritas acima. Isto é importante porque substâncias à base de ORC podem se degradar durante a exposição em temperaturas mais elevadas, por exemplo, de 100°C pela duração de tempo do processo de laminação. Com mais preferência ainda, os filmes de polímero precisam ter temperaturas de transição vítrea relativamente mais baixas (por exemplo, temperatura ambiente ou menor) para serem macios, flexíveis, elásticos, para acompanhar e se adaptar bem ao corpo e tecidos. Com mais preferência ainda, os filmes de polímero precisam absorver/hidrolisar relativamente rápido; por exemplo, em torno de duas a quatro semanas, que é um pouco mais longo do que a taxa de absorção do substrato à base de ORC, porém ainda rápido para ajudar no conforto do paciente e para limitar possíveis infecções a longo prazo. Finalmente, no caso de filmes de polímero serem laminados em um substrato à base de ORC, os filmes de polímero da presente invenção precisam exibir degradação mínima em procedimentos de irradiação gama ou por feixes de elétrons em níveis suficientes, como cerca de 10 a 40 kGi, para esterilizar a estrutura compósita e opcionalmente a embalagem associada.
A espessura do filme pode variar e não parece ter um efeito significativo no desempenho da hemostasia. Entretanto, se o filme for muito fino, o aprimoramento na resistência mecânica da estrutura compósita em relação ao substrato apenas é desprezível. Por outro lado, se a camada de filme for muito espessa, a estrutura compósita é muito dura e difícil de ma14/28 nusear. Os requerentes verificaram que uma espessura do fiime polímero preferencial varia de 0,013 a 0,05 mm (0,5 a 2 mils (1 mil = in/1000)).
Polímeros preferenciais usados para laminar o substrato incluem os polímeros e copolímero de (poli)etileno diglicolato (PEDG), de (poli)etoxietileno diglicolato (PEEDG), glicolida, lactídeo, p-dioxanona, caprolactona, trimetileno carbonato e derivados de qualquer um dos acima. Exemplos de tais polímeros absorvíveis são ensinados no pedido de patente publicado US n° 2009/0118241, pedido de patente publicado U.S. n° 2009/0104276, patente publicada U.S. n° 2008/0103284, pedido de patente publicada U.S. n° 2007/0149640 A1, a descrição de cada um destes sendo incorporada por referência.
O primeiro material não-tecido absorvível é fixado ao segundo material absorvível de trama ou de malha, seja diretamente ou indiretamente. Por exemplo, o filme de polímero pode ser incorporado no tecido de trama ou de malha absorvível através de laminação térmica (calandragem), perfuração com agulha, modelagem ou por ligação química ou térmica. Com mais preferência, o dispositivo compósito hemostático da presente invenção pode ser feito, por exemplo, pelo contato e um lado do substrato (ORC ou não-tecido) com um filme, e aquecimento do substrato e do filme de modo que uma porção do substrato é aderida ao componente do filme.
Mais especificamente, um dispositivo de compósito hemostático da presente invenção pode ser preparado utilizando um sistema de laminação que tem um cilindro de metal com um diâmetro nominal de 20,3 cm (8 polegadas) e uma capacidade de aquecimento de até 170°C. A velocidade de rotação do cilindro de metal pode variar de 30 a 305 cm por minuto (1 a 10 pés por minuto). O sistema de laminação também incluiu um cilindro de pressão de poliuretano de face macia com um durômetro de 40 e uma carga de pressão de até 22,2 Newton por centímetro linear (150 libras por pé linear). Um lado de um filme pode ser revestido com um primeiro papel de liberação à base de silicone enquanto que o outro lado do filme pode ser colocado em contato com o um lado de um substrato. Um segundo papel de liberação foi colocado no lado de topo do substrato para evitar a adesão dos
15/28 componentes aos cilindros do sistema de laminação. A estrutura de primeiro papel de liberação/filme/substrato/segundo papel de liberação pode ser colocada no sistema de laminação com o cilindro de metal ajustado até uma temperatura de 50 a 120°C e operando de 30 a 61 cm por minuto (1 a 2 pés por minuto). Entretanto, o cilindro de pressão pode ser configurado para aplicar uma carga de 122,4 Newton por centímetro linear (70 libras por polegada linear) deslocada através da face do cilindro de pressão, com o primeiro papel de liberação em contato com o cilindro de metal aquecido, que pode forçar a porção pequena da superfície do filme a migrar dentro do substrato. Ver, por exemplo, imagens obtidas por microscopía eletrônica de varredura (SEM) e vários compósitos hemostáticos nas figura 1 a 3.
Em geral, temperaturas mais elevadas e/ou velocidade do cilindro menor permitem que o filme penetre dentro dos substratos, tornando a aderência muito mais forte. Quando um substrato ORC é usado, é importante manter a temperatura do cilindro de metal o mais baixo possível para evitar a degradação do componente ORC. Portanto, o uso de filmes totalmente amorfos ou semi-cristalinos com baixo ponto de fusão e temperatura de transição vítrea relativamente baixa, conforme discutido acima, são preferenciais para este procedimento.
Em certas modalidades da invenção, a estrutura compósita hemostática pode incluir, também, um agente hemostático, ou outros compostos, porções ou espécies biológicos ou terapêuticos, incluindo fármacos e agentes farmacêuticos conforme descrito em detalhes mais adiante neste documento. Os agentes podem ser ligados dentro da matriz polimérica, bem como às superfícies de tecido e/ou dentro do tecido. Os agentes podem ser ligados por meios químicos ou físicos, desde que eles estejam ligados de modo que eles não migrem do curativo para ferimentos mediante o contato com o sangue no corpo. O agente hemostático pode ser disperso parcialmente ou homogeneamente através do tecido e/ou da matriz polimérica. Em algumas modalidades da invenção, os agentes hemostáticos, ou outros compostos, porções ou espécies terapêuticas biológicas ou químicas, por exemplo, fármacos, e agentes farmacêuticos, podem ser sensíveis a ácido,
16/28 o que significa que eles podem ser degradados ou desnaturados por, ou de outro modo prejudicialmente afetados pelo pH ácido, conforme é proporcionado pelos curativos de feridas hemostáticos carboxílico-oxidados convencionais.
Agentes hemostáticos que podem ser usados na estrutura compósita hemostática de acordo com a presente invenção incluem, mas não se limitam a, peptídeos, proteínas e enzimas procoagulantes, podem ser de ocorrência natural, recombinantes ou sintéticos, e podem ser selecionados do grupo consistindo de protrombina, trombina, fibrinogênio, fibrina, fibronectina, heparinase, fator X/Xa, fator Vll/Vlla, fator IX/IXa, fator Xl/XIa, fator XIl/Xlla, fator tecidual, batroxobina, ancrod, ecarina, fator de von Willebrand, colágeno, elastina, albumina, gelatina, glicoproteínas de superfície de plaqueta, vasopressina e análogos da vasopressina, epinefrina, selectina, veneno procoagulante, inibidor do ativador de plasminogênio, agentes de ativação de plaquetas, peptídeos sintéticos com atividade hemostática, derivados dos mesmos e qualquer combinação dos mesmos. Agentes hemostáticos preferidos usados na presente invenção são trombina, fibrinogênio e fibrina.
Tal estrutura compósita hemostática da presente invenção compreende agentes hemostáticos, incluindo, mas não se limitando a, trombina, fibrinogênio ou fibrina, em uma quantidade eficaz para proporcionar a rápida hemostasia e manter a hemostase efetiva em casos de sangramento severo. Se a concentração do agente hemostático no curativo para ferimentos for muito baixa, o agente hemostático não proporciona uma atividade procoagulante eficaz para promover a rápida coagulação mediante o contato com sangue ou plasma sanguíneo. Os agentes podem ser incorporados no substrato ou nos componentes de filme.
A estrutura compósita hemostática laminada aqui descritas pode ser usada como um auxiliar para dispositivos de fechamento de feridas primários, como dispositivos de fechamento arterial, grampos e suturas, para vedar vazamentos potenciais de gases, líquidos ou sólidos, bem como para proporcionar a hemostase. Por exemplo, o curativo com múltiplas camadas
17/28 pode ser utilizado para vedar ar de tecido ou fluidos de órgãos e tecidos, incluindo, mas não se limitando a, bile, linfa, líquidos cefalorraquidianos, fluidos gastrintestinais, fluidos intersticiais e urina. O dispositivo de hemostasia deslaminado aqui descrito tem aplicações médicas adicionais, e pode ser usado para uma variedade de funções clínicas, incluindo, mas não se limitando a, reforço e apoio de tecido, isto é, para anastomose vascular ou gastrintestinal, aproximação, isto é, para conectar anastomoses que são difíceis de realizar (isto é. sob tensão), e alívio de tensão. O curativo pode adicionalmente promover e possivelmente melhorar o processo de cura de tecido natural em todos os eventos acima. Este curativo pode ser usado internamente em vários tipos de cirurgia, incluindo, mas não se limitando a, cirurgias cardiovasculares, vasculares periféricas, cardio-torácicas, ginecológicas, neurológicas e em geral. O curativo pode também ser usado para prender dispositivos médicos (por exemplo, malhas, clipes e filme) aos tecidos, de tecido a tecido ou dispositivo médico a dispositivo médico.
A estrutura compósita hemostática da presente invenção é mais bem exemplificada nas figuras preparadas por microscópio eletrônico de varredura. As amostras foram preparadas cortando seções de 1-cm2 dos curativos usando uma navalha. Micrografias tanto da primeira superfície quanto da segunda superfície oposta, e seções transversais foram preparadas e montadas em pontas de carbono usando tinta contendo carvão. As amostras foram depositadas com ouro e examinadas por microscopia eletrônica de varredura (SEM) sob alto vácuo a 4 KV. As imagens obtidas por microscopia eletrônica de varredura (SEM) de diferentes combinações de substrato/filme polimérico são mostradas nas figuras 1 a 3.
Ainda que os exemplos a seguir demonstrem determinadas modalidades da invenção, eles não devem ser interpretados como limitadores do escopo da invenção, mas, preferivelmente, como contribuintes para uma completa descrição da invenção.
Exemplo 1: (Primeira etapa do material de partida do filme de polímero) Síntese de poli (etileno diqlicolato) terminado em hidroxila (PEDG)
Um reator gêmeo agitado com lâminas em padrão entrelaçadas
18/28 equipado com um condensador é utilizado para preparar um produto de policondensação de ácido diglicólico e etileno glicol usando óxido de butilestanho como o catalisador. Após carregar o reator com 7,0 Kg de ácido diglicólico, 9,7 Kg de etileno glicol e 1,30 grama de catalisador de óxido de dibutilestanho, a pressão no reator é reduzida até 133,3 Pa (1 Torr) ou menos e mantida de um dia para o outro. No dia seguinte, o vácuo é liberado com nitrogênio seco/argônio. A temperatura do óleo do recipiente foi ajustada até 170°C, a água do condensador foi ajustada até 1 a 2 GPM, e os aquecedores superior/inferior do condensador são ajustados até 95°C/50°C. O agitador é ajustado a 30 RPM em rotação reversa. Quando a temperatura no reator atingiu 150°C, a velocidade do agitador é aumentada até 75 RPM e modificado para a rotação normal. A reação é executada a 170°C durante algumas horas até aproximadamente toda a água ser destilada e/ou os primeiros traços de etileno glicol aparecerem no destilado. Neste ponto, o primeiro estágio de nitrogênio/argônio é completado; a pressão é reduzida gradualmente até o vácuo completo em etapas, enquanto a temperatura do lote é mantida de 175 a 180°C. Usando o viscosímetro de fundição Brookfield, uma viscosidade do polímero com extremidade protegida com hidróxi é verificada periodicamente para assegurar o produto final de peso molecular específico. Após um tempo suficiente de reação sob vácuo (68 horas, leitura de vácuo final 20,0-26,7 Pa (150-200 mTorr)) a reação é interrompida e o material enviado para análise. Ele era um líquido viscoso incolor totalmente amorfo com uma temperatura de transição vítrea de cerca de 0 a 2°C. O peso molecular médio ponderai é 19.000 g/mol; a resina exibiu uma viscosidade inerente (IV) de 0,62 dL/g, conforme determinado em HFIP a 25°C em uma concentração de 0,1 g/dL. A resina é mantida no reator sob nitrogênio/argônio até o próximo estágio de copolimerização.
Exemplo 2: (Segundo estágio do material de partida de filme polimérico) A Copolimerização de um Homopolímero de α,ω-diidróxi poli (etileno diglicolato) com glicolida, PEDG/Gli
O poli (etileno diglicolato) terminado em hidróxi (PEDG) que permaneceu no reator (7,7 Kg) reagiu com monômero de glicolida (10,3 Kg)
19/28 no segundo estágio através da polimerização por abertura de anel. O reator é equipado com um reservatório de tanque de material fundido permitindo que o monômero glicolida seja adicionado em um estado líquido. Antes de carregar a glicolida, um vácuo menor do que 133,3 Pa (1 Torr) é mantido de um dia para o outro para remover qualquer umidade residual. No dia seguinte, a resina é aquecida até cerca de 150°C, em cujo ponto o monômero de glicolida fundido é transferido do tanque de material fundido com agitação. A mistura no agitador prossegue (20 RPM) e a temperatura do lote elevada até 150°C até que a mistura total seja conseguida. Localmente, uma sonda de infravermelho da transformada de Fourier em tempo real é usada para confirmar a completa mistura dos componentes antes da adição do catalisador, octoato estanoso (1,12 mL de solução de tolueno, nível de glicolida para catalisador de 240.000.Ί). A temperatura é a seguir aumentada até 210°C e a reação continuou durante mais duas horas. Meia hora antes de descarregar, um vácuo é puxado lentamente (etapa por etapa) para remover qualquer monômero residual. O copolímero descarregado é totalmente amorfo, com uma matriz de incolor a levemente amarela, e uma temperatura de transição vítrea de 25,5°C. O peso molecular médio ponderai foi de 35.000 g/mol, e uma viscosidade inerente de 1,09 dL/g, conforme determinado em HFIP a 25°C a uma concentração de 0,1 g/dL, foram registrados. A composição é confirmada por RMN como sendo de 42/58 por peso de poli(etileno diglicolato-co-gliclolida). As medições do índice de fluidez revelaram Ml = 0,152 g/10 min @ 150°C usando uma carga de 3700 gramas.
A resina de copolímero descarregada é mantida no congelador até a etapa de trituração. Após a trituração, a resinas é colocada em um port-a-vacs (capacidade de 4 a 5 Kg) e armazenadas sob vácuo na cabine do refrigerador (temperatura ajustada em 10°C). Depois de duas semanas sob vácuo, a resinas está pronta para o processamento adicional (extrusão).
Exemplo 3: Extrusão de Filme de copolímero PEDG/Gli 42/58% em peso
A extrusão do filme do copolímero descrito no Exemplo 2 é realizada na Extrusora Padrão de Davis (Modelo KN125, Pawcatuck, CT, EUA)
20/28 usando um molde de 15,2-cm (6-polegadas) com intervalo de molde de 0,15 mm (6 mils). A temperatura da extrusora variou de 125°C na Zona do Tambor 1 até 150°C na Zona do Tambor 3, com a temperatura do molde da folha ajustada em 155°C. A pressão da extrusora (tambor) é controlada entre 13,8 e 17,2 MPa (2000 e 2500 psig). A velocidade de rotação da rosca variou de
7,5 a 17,9 rpm. Os cilindros à montante, do meio e à jusante são todos mantidos em condições ambientes com apel de liberação à base de silicone utilizado para evitar que o filme aquecido extrusado grude nos cilindros.
Os filmes extrudados com as espessuras de 0,025 e 0,05 mm (1 e 2 mills) são mantidos entre os papéis de libreação e armazenados sob vácuo. Salvo indicação em contrário, há apenas uma camada de substrato usada na estrutura compósita hemostática.
Exemplo 4: Preparação de Estruturas Compósitas Hemostáticas com Substratos ORC e Compósitos de Copolímero PEDG/Gli 42/58 % em peso
Os filmes feitos de resina de copolímero PEDG/Gli 42/58 % em peso com espessuras de 0,025 e 0,05 mm (1 e 2 mil) são laminados em uma variedade de substratos à base de ORC, disponíveis junto à Ethicon Inc., sob o nome comercial de Surgicel Classic®, (Exemplos 4A) e (4A’; 2 camadas), Surgicel NuKnit®, (Exemplo 4B), Surgicel Fibrillar®, (Exemplo 4C), vem como um constructo não-tecido feito de ORC (Exemplo 4D) usando o conjunto de aquecimento de J. J. Jenkins (Matthews, NC, EUA) de Godets com a combinação do cilindro de garra. As laminações são feitas com sucesso em várias temperaturas de Godet variando de 50 a 90°C. Os filmes de copolímeto totalmente amorfos permitem, o uso de temperaturas de processamento baixas, que ajudam muito a manter os materiais ORC livres da degradação. A velocidade do cilindro usada é em geral de 1 FPM para filmes de 0,05 mm (2-mil) e 2 FPM para filmes de 0,025 mm (1-mil). Os compósitos produzidos têm excelentes propriedades de manuseio, e nenhuma deslaminação dos filmes é observada em qualquer uma das combinações preparadas. As imagens SEM apresentadas nas Figuras 1 a 3 mostram filmes encaixados (fundidos) nas porções de fibras na superfície de tecidos que tor21/28 nam a ligação muito forte. A maior melhoria nas propriedades de manuseio são observadas para o Exemplo 4A’ com filme de 0,05 mm (2-mil) - nenhuma deslaminação da segunda camada ou dobra do tecido é observada; no caso do Exemplo 4C, - nenhuma desintegração ou ruptura de partes individuais do tecido foi observada, uma vez que o filme as mantém efetivamente unidas. Também, no caso de um ambiente molhado, o lado laminado com filme pode ser facilmente manuseado, uma vez que a superfície do filme não é sensível à presença de umidade/água. Após o procedimento de laminação, os compósitos de substrato de filme/ORC são colocados entre o papel de liberação de silicone e armazenados na câmara de vácuo até uso adicional.
Exemplo 5: Preparação de Estruturas Compósitas Hemostáticas com Substratos não-ORC e Compósitos de Copolímero PEDG/Gli 42/58 % em peso
Vários substratos não-ORC são laminados usando um filme PEDG/Gli 42/58 como um revestimento de topo. Esses substratos nãotecidos incluem a combinação de substrato de tecido não-tecido, poli(glicolida-co-lactídeo) (PLGA, glicolida90/lactídeo10 mol/mol) perfurado com agulha com tecido ORC conforme descrito no pedido de patente publicado U.S. n° 2006/0258995, (Exemplos 5A e 5A’), tecido tipo não-tecido poli(policolida-co-lactídeo) (PLGA, glicolida90/lactídeo10 mol/mol), (Exemplo 5B) e copolímero de caprolactona/glicolida não-tecido fundido e soprado 25/75 ε, conforme descrito no pedido de patente publicado U.S. n° 2009/0104276 com duas espessuras diferentes (Exemplos 5C e 5C’), e uma esponja de gelatina absorvível Surgifoam (Exemplo 5D). As condições de laminação em todos esses casos são iguais àquelas no Exemplo 4 conforme descrito acima. Um bom manuseio sem deslaminação é observado em todos os compósitos não-ORC.
Exemplo 6: Preparação de Estruturas Compósitas Hemostáticas com Substratos ORC e Compósitos de Copolímero PEDG/Gli 42/58 % em peso
Os filmes feitos de resinas PDS não coradas de (poli)pdioxanona com espessuras de 0,02 mm (0,8 mil) são laminados em uma va22/28 riedade de substratos à base de ORC, disponíveis junto à Ethicon Inc., com o nome comercial e Surgicel Classic®, (Exemplos 6A) e (6A’; 2 camadas), e Surgicel NuKnit®, (Exemplo 6B), As laminações são feitas com sucesso na temperatura do cilindro de 120°C. Essa temperatura de processamento é maior do que aquela no caso de filmes totalmente amorfos descritos nos exemplos anteriores (Exemplos 4 e 5) porque o filme PDS é material semicristalino com o ponto de fusão de cerca de 110°C. A velocidade do cilindro usada para a laminação de filme PDS não corado de 0,02 mm (0,8-mil) é mantida em 2 FPM. Os compósitos produzidos exibem boas propriedades de manuseio, especialmente sob condições secas. No caso de um ambiente molhado, o lado do filme pode ser facilmente manuseado, uma vez que a superfície do filme não é sensível à presença de água. Entretanto, a adesão do filme no campo molhado não é tão boa quanto no caso de filme PEDG/Gli 42/58. Devido à sua morfologia semi-cristalina, o filme PDS tende a se curvar levemente medianta a aplicação. Compósitos de filme PDS/ORC são colocados entre o papel de liberação de silicone e armazenados na câmara de vácuo até uso adicional.
Exemplo 7: Avaliação de Estruturas Compósitas Hemostáticas com Substratos de Filme/ORC e Substratos de Filme/não-ORC usando o modelo de baço de incisão linear de suínos
A incisão linear em um modelo de baço suíno padrão, 1,5 cm de comprimento e 3 mm de profundidade é usada para gerar dados de hemostasia para vários artigos de teste preparados conforme descrito nos Exemplos 4 a 6. A profundidade de cada ferida é mantida constante firmando a lâmina do bisturi em um par de suportes de agulha na profundidade apropriada. A primeira ferida na extremidade distai do baço serve como um controle negativo e foi deixado sangar durante um mínimo de 10 minutos para demonstrar o potencial de sangramento de uma ferida não tratada. A segunda ferida foi feita aproximadamente a 1 cm de distância da primeira incisão. Esta e as 10 a 18 incisões subsequentes (o número depende do tamanho do porco) por cada animal de teste são usadas como as incisões de teste.
Após a incisão ser criada, os artigos de teste (aproximadamente
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1,5 cm χ 2,5 cm) são aplicados com leve pressão usando gaze sobre a linha de incisão e um cronômetro foi iniciado. Após o término do tempo de tamponamento de 2 minutos, a pressão é liberada. A gaze é removida e a ferida inspecionada para qualquer sinal de sangramento ativo. O procedimento é repetido após aproximadamente intervalos de 30 segundos até o sangramento (hemorragia) parar completamente. O tempo da última liberação de pressão é registrado como o tempo para atingir a hemostasia. Cada artigo de teste, na maioria dos casos, é aplicado ao total de 3 ou 4 feridas respectivas.
As estruturas compósitas hemostáticas com filme/ORC e filme/não-ORC são colocadas na ferida com o substrato em contato com a ferida e com o lado do filme oposto à ferida. O tempo para atingir a hemostasia é registrado juntamente com observações gerais notadas nas características de manuseio e capacidade de testar o artigos para ficar no local após o término do procedimento. O resumo dos resultados da hemostasia nos artigos de teste compostos de filme laminado em ORC é fornecido na Tabela 1 abaixo.
Os resultados de hemostasia nos artigos de teste compostos de filme laminado no substrato de combinação (tecido de não-tecido PLGA perfurado com agulha com tecido ORC), 5A e 5A’, e aqueles laminados em substrato exclusívamente não-ORC (5B, 5C, 5C’ e 5D) são apresentados nas Tabelas 2 e 3, respectivamente.
Tabela 1. Dados de Hemostasia no modelo de baço de incisão linear para diferentes Estruturas Copósitas Hemostáticas com vários substratos ORC laminados com filmes revestidos no topo absorvíveis.
| Substrato Apenas | com filme de topo de copolímero PEDG / Gli | com filme de topo PDS | |||||
| Filme 0,05 mm (2-mil) | Filme 0,025 mm (1-mil) | Filme 0,02 mm (0,8-mil) | |||||
| Substrato ORC | Tempo de Hemostasia (min:seg) | Tempo de Hemostasia (min:seg) | Tempo de Redução* | Tempo de Hemostasia (min.seg) | Tempo de Redução* | Tempo de Hemostasia (min:seg) | Tempo de Redução* |
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| Substrato Apenas | com filme de topo de copolímero PEDG / Gli | com filme de topo PDS | |||||||||
| Filme (2-mil) | 0,05 mm | Filme 0,025 mm (1-mil) | Filme 0,02 mm (0,8-mil) | ||||||||
| Exemplo 4A | >10:00 (Diferentes estudos no modelo de baço) | 5:12 | 3:50 | >61% | |||||||
| 3:22 | |||||||||||
| 2:45 | |||||||||||
| Exemplo 4A’ | 7:30 | 7:05 | 2:00 | 2:40 | 62% | ||||||
| 6:49 | 3:00 | ||||||||||
| 7:03 | 2:50 | ||||||||||
| Exemplo 4B | 4:37 | 4:25 | 2:00 | 2:15 | 49% | 2:00 | 2:50 | 36% | 2:00 | 3:20 | 25% |
| 4:45 4:02 | 2:00 | 4:30 | 2:00 | ||||||||
| 2:58 | 2:00 | 2:00 | |||||||||
| 7:45 | |||||||||||
| Exemplo 4D | 3:50 a 5:40 (Diferentes estudos no modelo de baço) | 4:30 | 3:20 | 13 a 41% | |||||||
| 2:50 | |||||||||||
| 2:46 | |||||||||||
| Exemplo 4C | 3:58 | 4:40 | 5:50 | 4:35 | ~0% | ||||||
| 4:30 | 5:48 | ||||||||||
| 5:30 | 2:50 | ||||||||||
| Controle: Filme de 0,05 mm (2-mil) PEDG/Gli sozinho | 6:00 | 5:15 | |||||||||
| 5:00 | |||||||||||
| 4:45 |
* A redução percentual no tempo de hemostasia em comparação com a hemostase sem um revestimento de topo.
Tabela 2. Dados de hemostasia no modelo de baço de incisão
25/28 linear para o Substrato de Combinação sem biológicos e o emplastro com combinação de filme de revestimento de topo.
| Substrato de combinação sozinho | com filme de topo de copolímero PEDG / Gli | ||||
| Filme 0,05 mm (2-mil) | Filme 0,025 mm (1-mil) | ||||
| Substrato | Tempo de Hemostasia (min:seg) | Tempo de Hemostasia (min: seg) | Tempo de Redução | Tempo de Hemostasia (min:seg) | tempo de Re- Jução |
| Exemplo 5a (laminação no lado ORC) | 3:20 a 4:00 (de diferentes estudos no modelo de baço) | 2:00 | 2:30 | 25 a 38% | |
| 2:20 | |||||
| 3:10 | |||||
| Exemplo 5A’(laminação no lado PLGA) | 3:20 a 4:00 (de diferentes estudos no modelo de baço) | 2:00 | 2:14 | 33 a 44% | |
| 2:00 | |||||
| 2:54 | |||||
| 2:00 |
Tabela 3. Dados de hemostase no modelo de baço de incisão linear para substratos não-ORC com aqueles contendo a adição de filme de
| revestimento d | e topo. | ||||
| Substrato sozi- nho | com filme de topo de copolímero PEDG / Gli | ||||
| Filme 0,05 mm (2-mil) | Filme de 0,025 mm(1-mil) | ||||
| Substratos Não- ORC | Tempo de Hemostasia (mirnseg) | Tempo de Hemostasia (min:seg) | Tempo de Redução | Tempo de Hemostasia (min:seg) | Tempo de Redução |
| Emplastro de não-tecido de 2 mm de espessura (5B) | 5:20 (de diferentes estudos no mesmo modelo de baço) | 2:43 | 2:43 | 54% |
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| Substrato sozi- nho | com filme de topo de copolímero PEDG / Gli | |||||
| Filme 0,05 mm (2-mil) | Filme de 0,025 mm(1-mil) | |||||
| Emplastro de não-tecido à base de PLGA com 2 mm de espessura Tamanho do filme no ferimento (5B) | N/D | 5:00 | 5:00 | Igual ao filme sozinho | ||
| Exemplo 5C | 2:50 | 2:45 | 2:00 | 2:25 | 13% | |
| 2:00 | 2:00 | |||||
| 3:00 | 3:15 | |||||
| 3:05 | ||||||
| Exemplo 5C’ | 2:00 | 2:45 | 3:00 2:00 | 2:45 | 0% | |
| 2:00 | ||||||
| 3:00 | 2:00 | |||||
| Exemplo 5D | 2:25 (de estudo diferente no mesmo modelo de baço) | 2:00 | 2:00 | 17% |
Foi verificado inesperadamente que os compósitos de filme/substrato com uma única e dupla camada de substratos exigem significativamente menos tempo para atingir a hemostasia do que nos caso squando os substratos de camada única ou dupla, ou filme de 0,05 mm (2-mil)
PEDG/Gli 42/58 são usados sozinhos. Conforme indicado na Tabela 1, a espessura do filme parece não afetar os dados de hemostasia uma vez que ambos os laminados de filme de 0,025 mm (1 -mil) e 0,05 mm (2-mil) de espessura nos substratos produzem melhorias significativas. A substituição do filme PEDG/Gli 42/58 com um filme de polímero absorvível diferente, como poli(p-dioxanona), PDS produz a mesma redução no tempo de hemostasia.
Além da melhoria da hemostasia, estruturas compósitas melhoradas com substratos laminados com filme PEDG/Gli 42/58 exibem caracte27/28 rísticas de manuseio e uma capacidade de se manter no local muito melhores em comparação com os substratos o o filme quando usado sozinho.
Por outro lado, o filme PEDG/Gli 42/58 laminado em um substrato ORC muito mais espesso, por exemplo, o Exemplo 4C, não apresenta redução significativa no tempo de hemostasia em comparação com o substrato sozinho, indicando que a espessura da camada ORC pode desempenhar um papel importante no desempenho da hemostasia dos dispositivos da presente invenção.
A tendência de hemostasia significativamente mais rápida também é observada para o substrato de combinação ORC/PLGA de filme laminado apresentado na Tabela 2. Colocar o filme em qualquer lado do substrato (ORC ou PLGA não-tecido) produziu resultados comparáveis.
Finalmente, uma série de substratos não-ORC incluindo fibra PLGA perfurada com agulha com um gradiente na densidade de tecido (o procedimento de laminação foi idêntico àquele no Exemplo 5), copolímero de não-tecido soprado em fusão ε-Cap/Gli 25/75 com duas espessuras diferentes, e SURGIFOAM, esponja de gelatina absorvível também são examinados com laminação de revestimento superior (vide Tabela 3). Exceto para o substrato não-tecido soprado em fusão mais espesso e denso ε-Cap/Gli 25/75, todo eles apresentam hemostasia mais rápida do que os substratos correspondentes sem filme de revestimento de topo.
Exemplo 8: Determinação do peso base e das espessuras de substratos ORC e não-ORC
A fim de caracterizar e descrever vários substratos usados para preparar os compósitos da presente invenção, decidiu-se medir seus pesos de base expressos em gramas por centímetros quadrados e as espessuras dos tecidos.
Para as medições de peso base, as amostras são cortadas em pedaços de 1 cm por 1 cm e pesadas por uma balança analítica. A espessura é medida pelo método ASTM (Teste padrão para espessura de materiais têxteis; Opção 1, D1777) com o diâmetro do pé (sonda) de 2,8 cm (1,1 polegada) e a pressão de 4,1 KPa (0,6 psi). Dividindo o Peso Base, BW (g/cm2)
28/28 com a Espessura, T (cm) obtém-se o valor de densidade para os nossos substratos, que é outro parâmetro importante na caracterização dos compósitos de filme laminado. Se um substrato for muito espesso Independentemente da densidade, o filme revestido no topo não terá qualquer efeito no tempo de hemostasia. Além disso, se um substrato é relativamente espesso e denso, o efeito do filme de revestimento no topo também será negligível. As medições do peso base e das espessuras do tecido são mostradas na Tabela 4.
Tabela 4 Pesos bases e as espessuras dos substratos ORC e não-ORC____
| ID do substrato | Peso base (g/cm2) | Espessura (cm) | Densidade, BW/T (g/cm3) |
| 1 - Surgicel Original uma camada (Exemplo 4As) | 0,010 | 0,025 | 0,39 |
| 2 - Surgicel Original duas camadas (Exemplo 4A’s) | 0,020 | 0,049 | 0,40 |
| 3 - Surgicel Nu-Knit (Exemplo 4Bs) | 0,023 | 0,045 | 0,51 |
| 4 - Surgicel não-tecido (Exemplo 4Ds) | 0,011 | 0,061 | 0,16 |
| 5 - Surgicel Fibrillar (Exemplo 4Cs) | 0,027 | 0,33 | 0,08 |
| 6 - Emplastro ORC/PLGA (Exemplo 5As) | 0,021 | 0,14 | 0,14 |
| 7 - Emplastro à base de PLGA (Exemplo 5B) | 0,025 | 0,14 | 0,18 |
| 8 - MB não-tecido ε-Cap/Gli 25/75 substrato mais delgado (Exemplo 5C) | 0,015 | 0,47 | 0,32 |
| 9 - MB não-tecido ε-Cap/Gli 25/75 substrato mais espesso (Exemplo 5C’) | 0,030 | 0,90 | 0,33 |
O gráfico de espessura de tecido versus densidade de tecido é apresentado na figura 4. Os dois substratos que falharam em produzir efeito de hemostasia positiva são marcados 5 e 9, conforme descrito na Tabela 4.
1/2
Claims (10)
- REIVINDICAÇÕES1. Estrutura compósita hemostática, caracterizada pelo fato de que compreende:a) um substrato bioabsorvível de tecido ou não tecido que tem pelo 5 menos duas áreas de superfícies principais voltadas opostas uma à outra eb) um filme à base de polímero não poroso e contínuo que é laminado em um superfície principal do dito substrato é um polímero bioabsorvível selecionado do grupo consistindo em poli(etileno diglicolato-co-glicolida), poli(etoxietileno diglicolato-co-glicolida), poli(lactídeo), poli(glicolida), poli(p10 dioxanona), poli(s-caprolactona), poli(hidroxibutirato), poli(b-hidroxibutirato), poli(hidroxivalerato), poli(trimetileno carbonato), poli(tetrametileno carbonato), poli(aminoácidos) e copolímeros e terpolímeros dos mesmos, em que a espessura do substrato é de 0,05 a 0,75 mm e a densidade do substrato é de 0,05 a 0,6 g/cm3,15 em que a camada de filme é produzida a partir de um material polimérico produzido de polímeros absorvíveis completamente amorfos ou semicristalinos, em que a camada de filme é produzida a partir de um material polimérico tendo uma temperatura de ponto de fusão abaixo de 120°C,em que a20 camada de filme é produzida a partir de um material polimérico tendo uma temperatura de transição vítrea menor que cerca de 25°C, em que o filme tem uma espessura na faixa de cerca de 0,013 a 0,05 mm (0,5 a 2 mils).
- 2. Estrutura compósita hemostática, de acordo com a reivindicação25 1, caracterizada pelo fato de que o substrato de tecido bioabsorvível é um polissacarídeo oxidado.
- 3. Estrutura compósita hemostática, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o substrato de não-tecido é produzido de polímeros não derivados de celulose bioabsorvíveis.30
- 4. Estrutura compósita hemostática, de acordo com a reivindicação1, caracterizada pelo fato de que o substrato contém celulose regenerada oxidada e o filme de revestimento de topo é um copolímero que compreende poliPetição 870180051958, de 18/06/2018, pág. 5/102/2 (etileno diglicolato-co-glicolida).
- 5. Estrutura compósita hemostática, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a espessura do substrato é de cerca de 0,05 a 2 mm e a densidade do substrato é de 0,05 a 0,25 g.cm3.5 6. Estrutura compósita hemostática, de acordo com a reivindicação1, caracterizada pelo fato de que compreende adicionalmente um agente bioativo.7. Estrutura compósita hemostática, de acordo com a reivindicação
- 6, caracterizada pelo fato de que o agente bioativo é um agente hemostático.10 8. Estrutura compósita hemostática, de acordo com a reivindicação
- 7, caracterizada pelo fato de que o agente hemostático é selecionado do grupo que consiste em peptídeos, proteínas e enzimas procoagulantes, protrombina, trombina, fibrinogênio, fibrina, fibronectina, heparinase, fator X/Xa, fator VII/VIIa, fator IX/IXa, fator XI/XIa, fator XII/XIIa, fator tecidual, batroxobina, an15 crod, ecarina, fator de von Willebrand, colágeno, elastina, albumina, gelatina, glicoproteínas de superfície de plaqueta, vasopressina e análogos da vasopressina, epinefrina, selectina, veneno procoagulante, inibidor do ativador de plasminogênio, agentes de ativação de plaquetas, peptídeos sintéticos com atividade hemostática, derivados dos mesmos e qualquer combinação dos20 mesmos.
- 9. Estrutura compósita hemostática, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que o agente hemostático é selecionado do grupo que consiste em trombina, fibrinogênio e fibrina.
- 10. Estrutura compósita hemostática, de acordo com a reivindica25 ção 1, caracterizada pelo fato de que a camada de filme é produzida a partir de um material polimérico tendo uma temperatura de ponto de fusão menor que 110°C.
- 11. Método de fornecer hemostasia, caracterizado pelo fato de que é através de aplicação de uma estrutura compósita, como definida na reivindi30 cação 1, em um local de ferimento que necessita de um dispositivo hemostático, em que uma superfície principal do substrato sem a camada de filme é aplicada no local do ferimento.Petição 870180051958, de 18/06/2018, pág. 6/101/4
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