BR102023006892A2 - Produto compreendendo probióticos e isomaltulose e método de sua produção - Google Patents

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Danijela GAVRILOVIC
Milan DMITROVIC
Michael Faber
Karsten Brandt
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Abstract

produto compreendendo probióticos e isomaltulose e método de sua produção. é provido um produto, em particular um produto comprimido e um produto em pó, compreendendo microrganismos probioticamente ativos como ingredientes ativos e isomaltulose como excipiente assim como um método para produzir um tal produto.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO
[0001] A invenção se refere a um produto, em particular aos produtos em pó e produtos comprimidos, que compreendem bactérias probióticas como ingrediente ativo e isomaltulose como excipiente. Além disso, a presente invenção está direcionada a um método para produzir um tal produto assim como ao uso de isomaltulose como excipiente em um produto compreendendo bactérias probióticas.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
[0002] Probióticos são definidos como microrganismos vivos que quando administrados em quantidades adequadas conferem um benefício de saúde no hospedeiro. Os efeitos benéficos dos probióticos podem ser mediados por um efeito antagonístico direto contra grupos específicos de organismos indesejados, resultando em uma diminuição de seus números, por um efeito sobre o metabolismo de tais grupos de organismos ou por um efeito estimulador geral sobre o sistema imunológico de hospedeiros animais ou humanos.
[0003] Os microrganismos probióticos foram identificados entre microrganismos classificados como leveduras, fungos e bactérias. Por exemplo, bactérias do ácido lático são no geral reconhecidos como sendo úteis como organismos probióticos ou “probioticamente ativos”, isto é, organismos que podem afetar beneficamente hospedeiros animais ou humanos.
[0004] Os tabletes comprimidos e formulações em pó são a forma de dosagem dominante para a autoadministração de composições farmacêuticas. Ambos os produtos podem ser produzidos em uma alta velocidade e consequentemente em baixos preços e os consumidores usam e frequentemente preferem estas formas de dosagem. Além disso, pastilhas e pós são uma forma preferida particular especialmente para crianças visto que chupar uma pastilha ou administrar um pó é considerado como mais conveniente do que engolir um tablete. As pastilhas e pós também são particularmente úteis para a administração de bactérias probióticas conferindo efeitos benéficos para a microflora bucal, como Streptococcus salivarius, visto que chupar a pastilha (ao invés de meramente engolir) e administrar um pó que dissolva na boca e assim, permanecendo aí por um certo tempo, permite que as bactérias probióticas colonizem a cavidade oral.
[0005] Neste contexto, pastilhas e produtos em pó livres de açúcar estão se tornando crescentemente interessante por razões dietéticas e por causa da saúde dentária. Além disso, a concentração mínima sugerida para as bactérias probióticas é 106 CFU/g de um produto (Shah (2000), J Dairy Sci 83(4): 894-907) para prover benefícios de saúde, e assim, há uma necessidade constante para prover produtos saudáveis e amigáveis para o consumidor que contenham uma quantidade terapeuticamente eficaz de organismos viáveis probioticamente ativos. SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0006] A presente invenção se refere à surpreendente verificação de que organismos probioticamente ativos podem ser formulados com isomaltulose como excipiente, em particular como agente de volume, no qual esta composição pode ser formulada em tabletes, em particular pastilhas pela compressão em uma prensa de tablete, e nos produtos em pó usualmente embalados em sachês enquanto retêm quantidades suficientes de organismos probioticamente ativos.
[0007] Os inventores surpreendentemente mostraram que uma pastilha compreendendo bactérias probióticas e isomaltulose ao invés de isomalte tem propriedades superiores que não poderiam ter sido esperadas. Em particular, como pode ser derivado a partir dos Exemplos, as CFUs de S. salivarius K12 são muito mais altas nas pastilhas de isomaltulose do que nas pastilhas de isomalte. Embora a mesma concentração de S. salivarius K12 liofilizada tenha sido usada como matéria- prima, mais bactérias viáveis estão presentes nas pastilhas de isomaltulose em comparação com as pastilhas correspondentes com isomalte. Além disso, o tempo de desintegração das pastilhas de isomaltulose é mais alto do que o tempo de desintegração das pastilhas de isomalte e assim, as pastilhas de isomaltulose são chupadas por mais tempo antes que elas se desintegrem do que as pastilhas de isomalte, que tem i.a. a vantagem de que há mais tempo para o probiótico oral colonizar a cavidade oral. A friabilidade de ambas as pastilhas é comparável e assim, ambas são estáveis. Além disso, a atividade aquosa média das pastilhas de isomaltulose é mais baixa do que a atividade aquosa da pastilha de isomalte e assim, pastilhas de isomaltulose têm uma vida útil mais longa.
[0008] A respeito aos sachês, isto é o produto em pó, foi mostrado que aquele compreendendo isomaltulose como excipiente é tão estável na armazenagem quanto aquele compreendendo maltodextrina.
[0009] Em particular, como pode ser derivado a partir da Tabela 3, as pastilhas de isomaltulose compreendem mesmo depois de 12 meses de armazenagem uma quantidade em CFU/g de probióticos que é superior a 106 CFU/g que é considerada como a concentração mínimo para prover benefícios de saúde (Shah (2000, supra)). Similarmente, como pode ser derivado a partir da Tabela 7, os sachês de isomaltulose compreendem depois de 6 meses de armazenagem uma quantidade em CFU/g de probióticos que é superior a 106 CFU/g e é prudente esperar que a quantidade em CFU/g não caia abaixo de 106 CFU/g mesmo depois de 24 meses de armazenagem (como foi mostrado para os sachês de maltodextrina correspondentes; ver a Tabela 8) visto que a diminuição de CFU/g dentro dos primeiros 6 meses dos sachês de isomaltulose e de maltodextrina é similar.
[0010] Além disso, as pastilhas de isomaltulose têm um tempo de desintegração mais longo do que as pastilhas de isomalte, isto é, de mais do que 10 minutos em comparação a cerca de 5 minutos, permitindo uma colonização eficiente de probióticos bucais na cavidade oral; ver as Tabelas 3, 4, 5 e 6. As pastilhas e os sachês também mostram uma atividade aquosa baixa de modo que eles podem ser considerados como estáveis e como tendo uma vida útil longa. A baixa friabilidade que foi medida para as pastilhas mostram que estas têm uma alta qualidade; ver as Tabelas 3 a 8.
[0011] Usualmente, os excipientes frequentemente usados como frutose e maltodextrina são substituídos com álcoois de açúcar, como isomalte para prover pastilhas e produtos em pó livres de açúcar. Entretanto, também o consumo de isomalte tem desvantagens, visto que por exemplo um consumo excessivo pode ter um efeito laxante (“604. Isomalt (WHO Food Additives Series 20)”; Retrieved 2017-09- 28; e Bachmann et al., (1984), Investigations of the metabolic effects of acute doses of Palatinit(R), Akt. Emahr. 9 (1984), 65-70).
[0012] Uma vantagem da isomaltulose é que - em comparação com a sacarose e a maioria dos outros carboidratos - é “gentil com os dentes” visto que o mesmo não é um substrato significante para as bactérias orais e assim, a produção de ácido a partir da isomaltulose na boca é muito baixa para promover cárie dentária. Uma outra vantagem do uso de isomaltulose como excipiente para a produção de produtos comprimidos é que os tabletes podem ser prensados diretamente sem o uso de um aglutinante e sem granulação controlada como mostrado nos Exemplos.
[0013] Consequentemente, a presente invenção provê um produto, preferivelmente um produto comprimido e um produto em pó que é gentil com os dentes e amigável para o consumidor. Em particular, a presente invenção provê um produto, preferivelmente um produto comprimido e um produto em pó que compreende pelo menos bactérias probióticas como ingrediente ativo e isomaltulose como excipiente. Em uma modalidade preferida, o produto comprimido é um tablete e mais preferivelmente uma pastilha ou um tablete mastigável. O produto preferivelmente compreende bactérias do ácido lático que são no geral reconhecidas como sendo úteis como organismos probióticos ou “probioticamente ativos”, isto é organismos que podem afetar beneficamente hospedeiros animais ou humanos.
[0014] O produto da presente invenção compreende em uma modalidade preferida bactérias do gênero Streptococcus, Lactobacillus, Lactococcus, Bifidobacterium e/ou Enterococcus, ou uma mistura de qualquer uma das mesmas. Preferivelmente, o produto da presente invenção compreende bactérias selecionadas do grupo consistindo em, mas não limitado a estas: Streptococcus salivarius, preferivelmente cepa K12 ou cepa ENT-K12, M18, 24SMB, Rosell®-83, ou HA-188, mas mais preferivelmente a cepa K12, ENT-K12 ou M18 e o mais preferivelmente a cepa K12 e ENT-K12, respectivamente, Lactobacillus rhamnosus, preferivelmente a cepa LGG, Lactobacillus casei, preferivelmente a cepa 431, Lactobacillus paracasei, preferivelmente a cepa LP-33 (também designada como GMNL-32 ou GM-080) ou cepa GMNL-133, Lactobacillus fermentum, preferivelmente a cepa LC40, Lactobacillus crispatus, preferivelmente a cepa M247, Bifidobacterium animalis subsp. lactis, preferivelmente a cepa BB-12, Lactobacillus plantarum, preferivelmente a cepa 299v, Lactococcus lactis, Enterococcus faecalis, Lactobacillus reuteri protectis e Streptococcus dentisani ou uma mistura de qualquer uma das mesmas, preferivelmente de duas das cepas mencionadas.
[0015] Como é habitualmente conhecido na técnica e mostrado em diversos estudos clínicos, os organismos probióticos têm um efeito de benefício saudável e pode mesmo ser usado para o tratamento de várias doenças; ver por exemplo Wescombe et al., Future Microbiol. (2012) 7(12), 1355-1371; Zupancic et al., Probiotics Antimicrob Proteins (2017) 9(2), 102-110; Wilcox et al., Clin Microbiol Infect (2019) 25(6), 673-680; Marom et al., Medicine (Baltimore) (2016) 95(6), e2695; Clark, Curr Opin Immunol (2020) 66, 42-49; Bertuccioli et al., Nutrafoods (2019) 2, 80-88. Consequentemente, a presente invenção adicionalmente se refere ao produto para o uso no tratamento de otite, preferivelmente otite média; infecções do trato respiratório, preferivelmente amigdalite ou faringite; infecções do trato respiratório, preferivelmente bronquite ou pneumonia; doenças e inflamações da cavidade oral, preferivelmente cáries, mucosite oral, periodontite, candidíase e/ou líquen plano oral; halitose; distúrbios de pele, preferivelmente acne e/ou dermatite; problemas gastrointestinais; alergias ou doenças imunes preferivelmente rinite alérgica ou mastite em um sujeito.
[0016] Além disso, o produto pode ser usado para sustentar a microflora bucal saudável, microflora do trato respiratório superior e inferior saudável, pele saudável, melhorar o controle do peso, manter a microflora intestinal saudável, flora vaginal saudável; manter uma digestão normal ou sustentar a mobilidade intestinal saudável, movimento intestinal e/ou frequência de fezes saudável, consistência e/ou forma das fezes em um sujeito.
[0017] A presente invenção se refere adicionalmente a um método para produzir um produto compreendendo bactérias probióticas e isomaltulose, em que o método compreende pelo menos misturar as bactérias probióticas com isomaltulose, opcionalmente com excipientes e/ou ingrediente ativos adicionais. O método para produzir um produto comprimido da presente invenção compreende adicionalmente a compressão da mistura. Para garantir uma baixa atividade aquosa do produto, os excipientes são secos antes da prensagem de tablete. Além disso, durante a prensagem de tablete, a geração de calor excessivo é evitada e a prensagem é realizada com uma pressão que permite a compactação da mistura mas sem ser letal para o organismo probiótico.
[0018] As modalidades adicionais da presente invenção estarão evidentes a partir da descrição, das Figuras e Exemplos que seguem.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0019] Fig. 1: Diagrama de fluxo de fabricação exemplar para produtos comprimidos compreendendo probióticos, em particular S. salivarius K12 e isomaltulose pela compressão seca.
[0020] Fig. 2: Diagrama de fluxo de fabricação exemplar para produtos comprimidos compreendendo probióticos, em particular S. salivarius K12 e isomaltulose incluindo uma etapa de granulação úmida.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0021] A presente invenção se refere a um produto/composição que compreende pelo menos probiótico microrganismo como ingrediente ativo e isomaltulose como excipiente. Em particular, os inventores verificaram uma composição probiótica geralmente úteis na forma de um produto, preferivelmente na forma de um produto comprimido ou na forma de um produto em pó, como um sachê compreendendo organismos probioticamente ativos, viáveis e um método para a sua produção. Com relação ao produto comprimido, os inventores verificaram um método de produção pelo qual a forma de dosagem do tablete probiótico pode ser produzida pela compressão seca em uma prensa de tablete compreendendo organismos probioticamente ativos e isomaltulose como um agente de volume. Além disso, os experimentos realizados de acordo com a presente invenção mostraram que a dita forma de dosagem de tablete probiótico também pode ser produzida pela prensagem de tablete incluindo uma etapa de granulação úmida. Assim, a presente invenção também se refere ao uso de isomaltulose como excipiente no produto e em particular no produto comprimido e no produto em pó da presente invenção.
[0022] Quando traços/modalidades/características são descritos em conexão com “o produto” ou “o produto da presente invenção”, aqueles geralmente se referem a uma composição correspondente e também se aplica ao produto comprimido assim como ao produto em pó se não de outro modo indicado. Assim, todos os traços descritos com respeito “ao produto” ou “ao produto da presente invenção” são traços que são atribuíveis ao produto comprimido e ao produto em pó se não de outro modo indicado.
[0023] Em uma modalidade, o produto da presente invenção é um produto comprimido e preferivelmente um tablete. Tabletes são formas de dosagem sólidas usualmente obtidas pela compressão única ou múltipla de pós ou grânulos. Eles podem ser revestidos ou não revestidos. Os tabletes são normalmente cilindros sólidos circulares retos, as superfícies finais dos quais são planos ou convexos e as bordas dos quais podem ser chanfradas. Eles podem ter linhas ou marcas quebra (marcação), símbolos ou potras marcas. Os tabletes são preparações de dose única intencionadas para a administração oral. Alguns são intencionados a serem engolidos inteiros, alguns depois de serem mastigados e alguns depois sendo triturados, alguns são intencionados para serem dissolvidos ou dispersos em água antes de serem tomados e alguns são intencionados a serem retidos na boca onde o(s) ingrediente(s) ativo(s) é/são liberado(s).
[0024] As diferentes categorias de tabletes incluem: tabletes não revestidos; tabletes revestidos (incluindo tabletes revestidos por película e revestidos por açúcar); tabletes solúveis; tabletes dispersíveis; tabletes efervescentes; tabletes mastigáveis; tabletes para o uso na boca (incluindo tabletes sublinguais e bucais); e tabletes de liberação modificada (incluindo tabletes de liberação retardada (tabletes gastrorresistentes/revestidos entéricos) e tabletes de liberação sustentada (tabletes de liberação estendida/prolongada)).
[0025] Os tabletes para o uso na boca como tabletes e pastilhas mastigáveis, o mais preferivelmente pastilhas são uma forma de dispensa aromatizada visto que especialmente as crianças associam uma pastilha com um doce e visto que chupar um tablete é geralmente mais conveniente do que engolir um tablete inteiro levando a uma alta aceitação de um tal produto. Assim, em uma modalidade preferida, o produto comprimido da presente invenção é um tablete para o uso na boca, preferivelmente um tablete ou uma pastilha mastigável, o mais preferivelmente uma pastilha.
[0026] Os tabletes mastigáveis são usualmente não revestidos e são intencionados a serem mastigados antes de serem engolidos. Os tabletes para o uso na boca também são usualmente não revestidos e eles são usualmente formulados para efetuar uma liberação lenta e ação local do(s) ingrediente(s) ativo(s) (por exemplo, pastilhas comprimidas) ou a liberação e absorção do(s) ingrediente(s) ativo(s) sob a língua (tabletes sublinguais) ou em outras partes da boca (bucal) para ação sistêmica.
[0027] Em uma outra modalidade, o produto da presente invenção é um produto em pó e preferivelmente um pó oral, isto é um pó para a administração oral. Os pós orais são preparações consistindo em partículas sólidas, soltas, secas de graus variáveis de tamanho de partícula fina. Eles contêm uma ou mais substâncias ativas, com ou sem excipientes e, se necessário, matéria corante aprovada e flavorizantes. Eles são geralmente administrados em ou com água ou um outro líquido adequado ou eles também podem ser diretamente engolidos.
[0028] Isomaltulose é um carboidrato dissacarídico composto de glicose e frutose e o mesmo tem gosto similar à sacarose (açúcar de mesa) com metade da doçura. A glicose e frutose são ligados por uma ligação alfa-1,6-glicosídica (nome químico: 6-0- a-D-glicopiranosil-D-frutose). A isomaltulose, também conhecida pelo nome comercial Palatinose, é fabricado pelo rearranjo enzimático (isomerização) da sacarose a partir da beterraba açucareira. Na Patente Europeia 0 028 905 B1, cujo conteúdo é aqui incorporado por referência, o uso de isomaltulose como diluente nos tabletes no geral descrito assim como métodos de produzir tais tabletes.
[0029] Uma vantagem da isomaltulose é que - em comparação com a sacarose e a maior parte outros carboidratos - a mesma não é um substrato significante para as bactérias orais. Consequentemente, a produção de ácido a partir da isomaltulose na boca é muito lenta para promover cáries dentárias e assim a isomaltulose é “gentil para os dentes”. A fermentação de carboidratos pelas bactérias na boca (especialmente nos dentes) é responsável pela formação de placa dentária e ácidos orais. O ácido inicia a desmineralização do dente e cárie do dente (cáries dentárias). A isomaltulose amplamente resiste à fermentação pelas bactérias orais e é o primeiro carboidrato de seu tipo com produção de ácido negligenciável sobre os dentes, como mostrado pela telemetria de pH. A evidência é forte e provê a base para as distinções “gentil com os dentes” aprovada tanto pelo Food and Drug Administrations nos Estados Unidos da América e autoridades europeias a seguir de uma opinião positiva da European Food Safety Authority. Além disso, o produto da presente invenção foi considerado “amigo dos dentes” como determinado pelos testes de telemetria de pH in vivo padronizado conduzido pelas instalações de teste licenciada pela Aktion Zahnfreundlich (Suíça). Um produto é considerado “amigo dos dentes” se o mesmo careça de um potencial cariogênico e erosivo significante em pessoas saudáveis sob condições habituais de uso.
[0030] Isto é de relevância particular para tabletes e pós para o uso na boca tipo o produto comprimido e a formulação em pó da presente invenção.
[0031] Uma outra vantagem do uso de isomaltulose como um diluente para a produção de produtos comprimidos é que os tabletes podem ser prensados diretamente sem o uso de um aglutinante e sem granulação controlada. O método de produção do produto da presente invenção será explicado em detalhes mais abaixo.
[0032] Um traço favorável adicional do produto comprimido da presente invenção, que parece ser atribuível à presença da isomaltulose, é seu longo tempo de desintegração. Em particular, o produto comprimido da presente invenção tem um tempo de desintegração mais longo do que os tabletes correspondentes com isomalte como excipiente como mostrado nos Exemplos. Devido ao seu longo tempo de desintegração, o produto comprimido permanece mais tempo na cavidade oral durante o ato de chupar. Isto é particular útil quando as bactérias probióticas estão compreendidas no produto comprimido que são para o uso no tratamento de infecções do trato respiratório superior e inferior, doenças e inflamações da cavidade oral e halitose ou que são usados para sustentar a microflora bucal saudável, microflora do trato respiratório superior e inferior saudável visto que o tempo de chupar mais longo permite que as bactérias probióticas colonizem eficientemente a cavidade oral e o trato respiratório. Neste contexto, a formulação em pó também é muito adequada visto que o mesmo dissolve na boca e permanece na cavidade oral durante a dissolução e assim, o mesmo também permanece suficientemente demorado na cavidade oral para permitir a colonização.
[0033] Visto que a isomaltulose é “gentil para os dentes”, o tempo de chupar demorado do produto comprimido e a distribuição do produto em pó na cavidade oral, respectivamente não tem nenhum efeito negativo sobre a saúde dos dentes e mesmo quando o produto compreende bactérias probióticas que ao invés de atuar no trato gastrointestinal, o produto comprimido ou o sachê é preferivelmente usado visto que por exemplo a pastilhas ao invés permanece sobre um doce do que sobre um medicamento ou agente estimulador de saúde. Além disso, para uma grande maioria das pessoas, chupar um tablete ou administrar um pó é mais conveniente do que engolir um tablete.
[0034] Assim, em uma modalidade, o produto comprimido da presente invenção tem um tempo de desintegração de mais do que 5 minutos, preferivelmente entre 10 e 30 minutos, mais preferivelmente entre 10 e 15 minutos e o mais preferivelmente entre 10 e 11 minutos. Em comparação, um tablete correspondente compreendendo isomalte como excipiente tem um tempo de desintegração de cerca de 5 minutos; ver os Exemplos.
[0035] Além disso, a quantidade de microrganismos probioticamente ativos viáveis, em particular de Streptococcus salivarius, foi mais alta nos tabletes compreendendo isomaltulose como excipiente do que nos tabletes correspondentes compreendendo isomalte embora a mesma quantidade de bactérias fosse usada para produzir os produtos comprimidos; ver o Exemplo 1. Consequentemente, a formulação da presente invenção, isto é o uso de isomaltulose no produto da presente invenção, tem um efeito benéfico sobre a sobrevivência dos microrganismos probioticamente ativos.
[0036] Como pode ser derivado a partir do Exemplo 1 e Tabela 3, durante a fabricação dos tabletes compreendendo isomaltulose como excipiente, a viabilidade dos tabletes diminuíram a penas de 1,30E+10 CFU/g e 1,04E+10 CFU/g, respectivamente antes da compressão para 1,22E+10 CFU/g e 9,60E+09 CFU/g diretamente depois da compressão, isto é, na composição de tablete recém preparada. Isto corresponde a uma diminuição na viabilidade das células de apenas cerca de 7% na média durante a prensagem de tablete. Assim, o uso de isomaltulose como excipiente no produto comprimido da presente invenção resulta em que a viabilidade das células durante a compressão em uma prensa de tablete não diminui em mais do que 10%, preferivelmente em não mais do que 8% e em particular em não mais do que 7%. A diminuição na viabilidade das células é calculada como: ( [o número total de células viáveis presentes em 1 g da mistura antes da compressão] - [o número total de células presentes em 1 g da composição de tablete recém preparada]) dividido pelo [número total de células viáveis presente em 1 g da mistura antes da compressão], multiplicado por [100%].
[0037] Além disso, o produto comprimido da presente invenção tem uma dureza (resistência ao esmagamento) de cerca de 70 a 85 N e 6 a 10 Kp, respectivamente, que é comparável com a dureza dos tabletes de isomalte correspondentes. A dureza do tablete é a força (carga) requerida para quebrar um tablete. O produto comprimido da presente invenção tem adicionalmente uma friabilidade de cerca de 1,2 a 1,5%, que é comparável com a friabilidade dos tabletes de isomalte correspondentes. A friabilidade descreve a tendência de uma substância sólida para quebrar em pedaços menores sob pressão ou contato.
[0038] A atividade aquosa de um produto é importante para a sua vida útil. Em particular, uma baixa atividade aquosa garante uma alta taxa de sobre vivência das bactérias probióticas que é importante para a eficácia do produto da presente invenção. A atividade aquosa do produto comprimido da presente invenção diretamente depois da compressão está entre cerca de 0,1 e 0,2, preferivelmente entre 0,11 e 0,15 e em média de cerca de 0,14 e levemente aumenta com o tempo. A atividade aquosa do produto de isomalte correspondente é mais alta como pode ser derivado a partir dos Exemplos. A atividade aquosa do produto em pó da presente invenção está entre cerca de 0,12 e 0,13 depois da produção e assim ambos os produtos têm uma vida útil alta. Assim, a atividade aquosa do produto da presente invenção está entre 0,11 e 0,15 depois da produção.
[0039] A International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics define “probióticos” como “microrganismos vivos que, quando administrados em quantidades adequadas, conferem um benefício de saúde no hospedeiro”. Estes microrganismos, que consistem principalmente de bactérias mas também incluem leveduras, estão naturalmente presentes em alimentos fermentados, podem ser adicionados a outros produtos alimentícios e estão disponíveis como suplementos dietéticos, como o produto da presente invenção. Em princípio qualquer cepa de probiótico pode ser formulada no produto da presente invenção. Os benefícios de saúde foram principalmente demonstrado para cepas probióticos específicos dos seguintes gêneros: Aerococcus, Bacillus, Bacteroides, Bifidobacterium, Clostridium, Enterococcus, Fusobactehum, Lactobacillus, Lactococcus, Leuconostoc, Melissococcus, Micrococcus, Pediococcus, Peptostrepococcus, Propionibacterium, Staphylococcus, Streptococcus e Weissella. Assim, o produto da presente invenção, em particular o produto comprimido e no produto em pó, preferivelmente compreende espécies de qualquer um destes gêneros ou misturas dos mesmos.
[0040] Os microrganismos comuns que podem ser formulados no produto da presente invenção incluem mas não são limitados aos seguintes:
[0041] Bactérias do ácido lático: Gênero Lactobacilli spp.; Espécies: Lactobacillus acidophilus, L. alimentarius, L. amylovorus, L. brevis, L. bulgaricus, L. casei, L. cellobiosus, L. crispatus, L. curvatus, L. delbrueckii spp. bulgaris, L. delbrueckii spp. lactis, L. farciminus, L. fermentum, L. gallinarum, L. helveticus, L. johnsonii, L. lactis, L. paracasei, L. plantarum, L. reuteri, L. rhamnosus, L. sake, L. salivarius; Gênero: Streptococcus spp. Espécies: Streptococcus salivaris spp., S. salivarius (por exemplo K12 ou ENT-K12), S. dentisani, S. faecalis, S. faecium; Gênero: Lactococcus ssp., Espécies: L. lactis cremoris, L. lactis; Gênero: Leuconostoc, Espécies: Lc. mesenteroides; e Gênero: Pediococcus spp., Espécies: P. pentosaceus, P. acidilactici.
[0042] Bifidobactérias: Gênero: Bifidobacterium spp., Espécies: B. adolescentis, B. animalis, B. bifidum, B. breve, B. essensis, B. infantis, B. laterosporum, B. thermophilum, B. longum.
[0043] Propionibactérias: Gênero: Propionibacterium spp., Espécies: P. acidipropionici, P. freudenreichii, P. jensenii, P. thoenii.
[0044] Enterobactérias: Gênero: Enterococcus spp., Espécies: E. fecalis, E. faecium. E. durans.
[0045] Bactérias esporuladas: Gênero: Bacillus spp., Espécies: B. alcolophilus, B. cereus, B. clausii, B. coagulans, B. subtilis.
[0046] Outras bactérias: Gênero: Escherichia coli, Espécies: E. coli; Gênero: SporoLactobacillus spp. Espécies: S. inulinus.
[0047] Leveduras: Gênero: Saccharomyces spp., Espécies: S. cerevisae (boulardii); que foi isolada da fruta lichia na Indonésia também foi aceita e usada como probiótico.
[0048] Em uma modalidade preferida, o produto da presente invenção compreende bactérias do ácido lático ou bifidobactérias, preferivelmente aquelas mencionadas acima. Como aqui usado o termo “bactérias do ácido lático” se refere às bactérias gram positivas, microaerofílicas ou anaeróbicas que fermentam açúcares com a produção de ácidos incluindo ácido lático como o ácido predominantemente produzido, ácido acético, ácido fórmico e ácido propiônico. As bactérias do ácido lático são particularmente preferidas.
[0049] Em uma modalidade particular preferida, as bactérias probióticas são selecionadas do grupo consistindo em: Streptococcus salivarius, preferivelmente a cepa K12 (DSM 13084; BAA-1024), ENT-K12 (DSM 34540), 24SMB (DSM 23307), M18 (ATCC BAA-2593; DSM 14685), Rosell®-83 ou HA-188, mas mais preferivelmente a cepa K12 ou M18 e o mais preferivelmente a cepa K12 e ENT-K12, respectivamente, Lactobacillus rhamnosus, preferivelmente a cepa LGG (ATCC 53103; US 4.839.28), Lactobacillus casei, preferivelmente a cepa 431 (ATCC 55544), Lactobacillus paracasei, preferivelmente a cepa LP-33 (também designada como GMNL-32 ou GM-080; CCTCC M 204012, US 6.994.848 B2) ou cepa GMNL-133 (CCTCC M 2011331, EP 2 581 461 B1), Lactobacillus fermentum, preferivelmente a cepa LC40 (CECT5716, US 7.468.270 B2), Lactobacillus crispatus, preferivelmente a cepa M247 (LMG P-23257, EP 1 930 018 A1), Bifidobacterium animalis subsp. Lactis, preferivelmente a cepa BB-12 (DSM 15954, EP 2 990 045 B1), Lactobacillus plantarum, preferivelmente a cepa 299v (DSM 9843), Lactococcus lactis (Zamfir et al. 2016 Int J Food Sci Technol, 51, 2164-2170), Enterococcus faecalis (DSM 16440), Lactobacillus reuteri protectis, (DSM 17938); Streptococcus dentisani (CECT7746) e/ou quaisquer combinações dos mesmos.
[0050] Um número de acesso começando com “DSM” indica que a cepa é depositada com a Deutsche Sammlung von Mikroorganismen Und Zellkulturen GmbH (DSMZ), Mascheroder Weg lb, D-38124 Braunschweig, ALEMANHA; um número começando com “ATCC” indica que a cepa é depositada com a American Type Culture Collection (ATCC), P.O. Box 1549, Manassas, VA 20108, USA; um número começando com “CCTCC” indica que a cepa é depositada com a China Center for Type Culture Collection (CCTCC), College of Life Sciences, Wuhan University Wuhan 430072, China; um número começando com “CETC” indica que a cepa é depositada com a Colección Espanola de Cultivos Tipo (CECT), Edificio 3 CUE, Parc Cientific Universitat de Valencia, Catedrático Augustín Escardino 9, 46980 Paterna (Valencia); um número começando com “LMG” indica que a cepa é depositada com a BCCM/LMG Bacteria Collection, Laboratorium voor Microbiologie, Ghent University, K.L. Ledeganckstraat 35, B-9000 Ghent, Bélgica.
[0051] Em uma modalidade preferida, a cepa é S. salivarius K12, que está publicamente disponível na American Type Culture Collection (ATCC), P.O. Box 1549, Manassas, VA 20108, USA sob Acesso No. BAA-1024.
[0052] Em uma modalidade preferida, a cepa é S. salivarius ENT-K12, que é geneticamente idêntica à S. salivarius K12 e que foi depositada na Leibniz-Institut DSMZ - Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH, Inhoffenstraße 7B, 38124 Braunschweig, Alemanha e designado o Número de Acesso DSM 34540 (Data de depósito: 22 de fevereiro de 2023). O depositante é a Probionet GmbH, Schützenstrasse 380, 9100 Herisau, Suíça.
[0053] A invenção, entretanto, não é limitada a estes microrganismos particulares mencionados acima. A pessoa versada na técnica reconhecerá estes microrganismos, que podem ser úteis no produto de acordo com a invenção. Uma modalidade muito importante da presente invenção é combinar dois ou mais dos organismos probioticamente ativos mencionados acima, tais como por exemplo, uma preparação compreendendo uma espécie de Lactobacillus probioticamente ativa e uma espécie de Streptococcus probioticamente ativa.
[0054] O produto da presente invenção preferivelmente compreende os seguintes organismos probioticamente ativos: • Streptococcus salivarius, preferivelmente K12, ENT-K12 ou M18 • Lactobacillus rhamnosus, preferivelmente a cepa LGG • Lactobacillus casei, preferivelmente a cepa 431 • Lactobacillus paracasei, preferivelmente a cepa LP-33 e/ou GMNL-133 • Lactobacillus fermentum, preferivelmente a cepa LC40 • Lactobacillus crispatus, preferivelmente a cepa M247 • Lactobacillus plantarum, preferivelmente a cepa 299v • Bifidobacterium animalis subsp. lactis, preferivelmente a cepa BB-12 • Lactococcus lactis • Streptococcus salivarius e Lactobacillus rhamnosus, preferivelmente Streptococcus salivarius K12 ou ENT-K12 e Lactobacillus rhamnosus cepa LGG; • Streptococcus salivarius e Lactobacillus casei, preferivelmente Streptococcus salivarius K12 ou ENT-K12 e Lactobacillus casei 431; • Streptococcus salivarius e Lactobacillus fermentum, preferivelmente Streptococcus salivarius K12 ou ENT-K12 e Lactobacillus fermentum cepa LC40; • Streptococcus salivarius e Lactobacillus crispatus, preferivelmente Streptococcus salivarius K12 ou ENT-K12 e Lactobacillus crispatus cepa M247; • Streptococcus salivarius e Lactobacillus plantarum, preferivelmente Streptococcus salivarius K12 ou ENT-K12 e Lactobacillus plantarum cepa 299v; • Streptococcus salivarius e Bifidobacterium animalis subsp. lactis, preferivelmente Streptococcus salivarius K12 ou ENT-K12 e Bifidobacterium animalis subsp. lactis cepa BB-12; • Streptococcus salivarius e Lactococcus lactis, preferivelmente Streptococcus salivarius K12 ou ENT-K12 e Lactococcus lactis; • Streptococcus salivarius e Lactobacillus paracasei, preferivelmente Streptococcus salivarius K12 ou ENT-K12 e Lactobacillus paracasei LP- 33; • Streptococcus salivarius e Lactobacillus paracasei, preferivelmente Streptococcus salivarius K12 ou ENT-K12 e Lactobacillus paracasei GMNL-133.
[0055] Em uma modalidade, qualquer uma das combinações mencionadas acima que incluem uma cepa de Streptococcus salivarius incluem Streptococcus salivarius K12.
[0056] Em uma modalidade, qualquer uma das combinações mencionadas acima que incluem uma cepa Streptococcus salivarius incluem Streptococcus salivarius ENT-K12.
[0057] Naturalmente, combinações de quaisquer outras das cepas mencionadas acima e/ou de três, quatro ou mais das cepas mencionadas acima também são possíveis e abrangidas.
[0058] Junto aos microrganismos probióticos e isomaltulose, o produto da presente invenção compreende em uma modalidade um ou mais excipientes e/ou ingrediente ativos adicionais.
[0059] Os ingredientes ativos adicionais podem ser compostos que sustentem e/ou reforcem o sistema imunológico como vitaminas e minerais. Estes incluem, mas não são limitados a vitamina A, vitamina D3, vitamina B6, vitamina C, ácido fólico, vitamina B12, ferro, zinco, cobre, selênio e combinações dos mesmos. Em uma modalidade preferida, o ingrediente ativo adicional é vitamina D3 (colecalciferol), por exemplo em uma forma de uma pré-mistura.
[0060] Um ingrediente ativo adicional, que está preferivelmente presente no produto em pó da presente invenção é um dos fruto-oligossacarídeos (FOS). FOS são oligossacarídeos frutanos e têm várias propriedades interessantes, incluindo uma baixa intensidade de doçura; eles também são livres de caloria, não cariogênicos e são considerados como fibra dietética solúvel. Além disso, FOS têm importantes efeitos fisiológicos benéficos tais como um efeito pré-biótico, absorção mineral melhorada e níveis diminuídos de colesterol, triacilgliceróis e fosfolipídeos séricos. Além disso, FOS tem status GRAS (Geralmente Reconhecido Como Seguro é uma designação da United States Food and Drug Administration (FDA) que um produto químico ou substância adicionada ao alimento é considerada segura pelos peritos).
[0061] Os excipientes são úteis e/ou necessários para preparar formas de dosagem sólidas. Eles estão amplamente envolvidos nas propriedades de fluxo de misturas, propriedades de compressão na preparação de tablete, propriedades de desintegração para a desintegração fácil, propriedades de aderência nas quais o pó adere à superfície dos punções de compressão dos tabletes para causar defeitos na superfície do tablete, capeamento no qual a porção superior dos tabletes é descascada em um formato de capa durante a compressão, laminação na qual um tablete é descascado em uma maneira em camadas e propriedades de aglutinação para realçar a dureza dos tabletes.
[0062] Os excipientes incluem agentes de volume, diluentes, carreadores, aglutinantes, agentes lubrificantes/antiaglomerantes, desintegradores, preservantes, cores ou sabores. Os excipientes são preferivelmente farmaceuticamente aceitáveis e/ou aceitáveis para consumo humano.
[0063] Os carreadores/agentes de volume aceitáveis adequados para o uso na administração de microrganismos probióticos viáveis são bem conhecidos por aqueles versados na técnica; ver, por exemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a ed., Gennaro, ed., 1990, Mack Publishing Co., Easton, Pa., aqui incorporada por referência. Preferivelmente, o carreador/agente de volume é um carreador/agente de volume farmaceuticamente aceitável e/ou um carreador/agente de volume aceitável para consumo humano. Os carreadores/agentes de volume aceitáveis adequados para o uso com microrganismos probioticamente ativos no produto comprimido da presente invenção são usualmente carreadores sólidos conhecidos na técnica e incluem, mas não são limitados a carbonato de magnésio; estearato de magnésio; celuloses; talco; açúcares tais como frutose, sacarose, manitol, sorbitol, xilitol, lactose; açúcar substituintes tais como isomalte; amidos; maltodextrina; farinhas; (frutose)oligossacarídeos e leite desnatado e pós comestíveis similares, mas não são limitados a estes.
[0064] Os diluentes típicos, por via de exemplo, são: amidos; lactose; manitol; caulim; fosfato ou sulfato cálcio; sais inorgânicos tais como cloreto de sódio; e açúcares em pó e substitutos do açúcar como mencionados acima ou celuloses.
[0065] Os aglutinantes típicos incluem amido; gelatina; açúcares tais como lactose, frutose e glicose; e semelhantes. Gomas naturais e sintéticos também são convenientes, incluindo acácia; alginatos; goma de alfarroba; metilcelulose, por exemplo, Hidroxipropil metilcelulose (HMPC); polivinilpirrolidina (PVP) tragacanto; PVP K-30; PVP K-25; goma xantana: e semelhantes. Polietileno glicol (PEG 4000 ou PEG 6000); etil celulose; e ceras também podem servir como aglutinantes assim como Nu-BIND® e CompactCel®DIS.
[0066] Os agentes lubrificantes e antiaglomerantes para prevenir aderência durante a formulação e para impedir a formação de grumos incluem sólidos deslizantes tais como talco, sílica, estearato de magnésio e cálcio, polietileno glicol, ácido esteárico, óleos vegetais hidrogenados, combinação de extrato de arroz, por exemplo Nu-MAG®, CompactCel®LUB, em particular CompactCel® F clear 290,02 LUB, combinação de fibra de aveia, por exemplo CompactCel® F 200,28 LUB, amido de batata, goma arábica, CompactCel®FLO, Nu-FLOW®, dióxido de silício, fosfato de tricálcio e cascas de arroz, por exemplo Nu-FLOW® ou CompactCel®FLO.
[0067] Desintegradores são substâncias que incham quando umidificadas para romper a composição e liberar o S. salivarius ou extrato. Os desintegradores incluem amidos; argilas; celuloses; alginas e gomas; mais particularmente amidos de milho e batata; metilcelulose; ágar; bentonita; celulose de madeira; resinas de troca de cátion; ácido algínicos; goma guar; polpa de cítricos; carboximetilcelulose; esponja em pó; sílica; e lauril sulfato de sódio.
[0068] Os agentes aromatizantes são conhecidos pela pessoa versada na técnica e podem ser de qualquer tipo que dê um bom (ou pelo menos um sabor diferente) ao produto comprimido. Estes sabores incluem, mas não são limitados a morango, menta, laranja, banana, maracujá, chocolate, mentol, yuzu, limão e/ou combinações dos mesmos, preferivelmente maracujá, chocolate e mentol; yuzu e menta; laranja e menta.
[0069] As formulações em pó, em princípio, podem ser produzidas compreendendo apenas o ingrediente ativo, aqui o probiótico mas preferivelmente, similar como mencionado para o produto comprimido acima, os excipientes estão presentes e em particular, por exemplo aqueles mencionados acima, isto é carreador, lubrificantes, agentes antiaglomerantes, desintegradores, preservantes, cores e/ou sabores. Os excipientes são preferivelmente farmaceuticamente aceitáveis e/ou aceitáveis para consumo humano.
[0070] Em uma modalidade, o produto comprimido da presente invenção compreende adicionalmente um agente lubrificante/antiaglomerante e opcionalmente um sabor. Isto se refere em particular a um produto comprimido produzido pela compressão seca. Em uma modalidade, o produto comprimido da presente invenção compreende adicionalmente um agente lubrificante/antiaglomerante e um aglutinante e opcionalmente um sabor. Isto se refere em particular a um produto comprimido produzido pela compressão incluindo uma etapa de granulação úmida. Em uma modalidade, o produto em pó da presente invenção não compreende nenhum outro excipiente, mas opcionalmente compreende adicionalmente um agente antiaglomerante ou um sabor. Em uma modalidade, o produto em pó da presente invenção não compreende nenhum excipiente adicional, mas opcionalmente compreende adicionalmente um agente antiaglomerante e um sabor.
[0071] De modo a obter um sabor doce do produto da presente invenção, os produtos comprimidos, em particular os tabletes e produtos em pó compreendem adicionalmente estévia. A estévia é um adoçante natural e substituto do açúcar derivado a partir das folhas da espécies de planta Stevia rebaudiana. Assim, em uma modalidade, o produto da presente invenção compreende adicionalmente um adoçante natural, preferivelmente estévia.
[0072] Em anos recentes, visto que o interesse do consumidor em bem-estar e alimentos naturais tem aumentado, o uso de aditivos naturais no lugar de aditivos sintéticos na indústria alimentícia tem gradualmente aumentado assim como o uso de substitutos do açúcar. Em particular, nos fármacos farmacêuticos e alimentos funcionais saudáveis, segurança e fatores ambientalmente amigáveis nos processos de produção são considerados importantes e assim muitos produtos contendo componentes naturais estão sendo desenvolvidos e o tamanho do mercado dos mesmos também está aumentando.
[0073] Consequentemente, em uma modalidade preferida, o produto da presente invenção não compreende um açúcar, mas apenas o substituto do açúcar isomaltulose e opcionalmente (em particular no caso de no produto em pó) FOS e adicionalmente opcionalmente o adoçante natural estévia. Além disso, em uma modalidade o produto, em particular o produto comprimido da presente invenção compreende tão pouco de aditivos quanto possível e assim, apenas compreende adicionalmente (próximo à isomaltulose e às bactérias probióticas) um agente lubrificante/antiaglomerante como excipiente, mas nenhum outro de excipientes como aglutinantes ou desintegradores ou não compreendem ainda mesmo nenhum excipiente. Em particular, em uma modalidade o produto comprimido da presente invenção compreende apenas adicionalmente um agente lubrificante/antiaglomerante como excipiente, mas nenhum excipiente como aglutinantes ou desintegradores.
[0074] Em uma modalidade, o produto, em particular o produto comprimido da presente invenção compreendem tão poucos aditivos quanto possível e assim, apenas compreende adicionalmente (próximo à isomaltulose e as bactérias probióticas) um agente lubrificante/antiaglomerante e um aglutinante como excipientes, mas nenhum outros excipientes como desintegradores.
[0075] Em uma modalidade, no produto em pó da presente invenção que compreende bactérias probióticas, isomaltulose e opcionalmente FOS, não compreendem nenhum excipientes, mas podem opcionalmente compreender um agente antiaglomerante como excipiente adicional o que se torna especialmente importante para negócios no exterior, especialmente durante frete aéreo.
[0076] Entretanto, o produto da presente invenção pode compreender um agente aromatizantes, preferivelmente um sabor natural e opcionalmente um adoçante natural, como estévia.
[0077] Em uma modalidade preferida, o agente lubrificante/antiaglomerante que está compreendido no produto da presente invenção é estearato de magnésio ou uma substituição natural. Os lubrificantes naturais são conhecidos na técnica e são por exemplo um pó de feijão bruto contendo gordura como descrito na WO 2013/165131 A1, uma combinação de extrato de arroz, por exemplo o produto Nu-MAG® ou o produto CompactCel® LUB (CompactCel® F clear 290,02 LUB, Biogrund GmbH, Huenstetten, Alemanha), uma combinação de fibra de aveia, por exemplo o produto CompactCel® LUB (CompactCel® F 200,28 LUB, Biogrund GmbH, Huenstetten, Alemanha) ou produtos adicionais, como amido de batata ou goma arábica. Em uma outra modalidade preferida, o agente lubrificante/antiaglomerante que é compreendida no produto da presente invenção é dióxido de silício ou fosfato tricálcico ou um substituição natural. Os agentes antiaglomerantes naturais também são conhecidos na técnica e são por exemplo celulose em pó, como JELUCEL®, amido de batata nativo, inulina, fibras de arroz ou cascas de arroz, por exemplo Nu-FLOW® ou CompactCel®FLO. Em uma outra modalidade preferida, o aglutinante compreendido no produto da presente invenção é HMPC ou uma substituição natural. Os aglutinantes naturais são por exemplo CompactCel®DIS, NuBind® ou amido de milho pré-gelatinizado.
[0078] Em uma modalidade preferida, o produto, em particular, o produto comprimido da presente invenção compreende qualquer uma das bactérias probióticas ou combinações de bactérias probióticas listadas acima, preferivelmente S. salivarius K12 e ENT-K12, respectivamente ou S. salivarius M18 e uma cepa de Lactobacillus, em particular S. salivarius K12 e L. rhamnosus LGG ou S. salivarius K12 e L. casei 431 ou S. salivarius ENT-K12 e L. rhamnosus LGG ou S. salivarius ENT- K12 e L. casei 431, assim como isomaltulose, estearato de magnésio e um sabor preferivelmente selecionado dentre aqueles mencionados acima, o mais preferivelmente sabor de morango. Alternativamente, o estearato de magnésio é substituído com um agente lubrificante/antiaglomerante natural, preferivelmente com uma combinação de fibra de aveia, preferivelmente compreendendo fibras de aveia, celulose microcristalina e óleo de girassol refinado, por exemplo o produto CompactCel® F 200,28 LUB ou com uma combinação de extrato de arroz, preferivelmente compreendendo extrato de arroz, celulose microcristalina e óleo de girassol refinado, por exemplo o produto CompactCel® F clear 290,02 LUB ou qualquer um de Nu-MAG®, amido de batata, goma arábica ou com cascas de arroz, como Nu-FLOW® ou CompactCel® FLO, mas o mais preferivelmente com uma combinação de extrato de arroz no produto comprimido da presente invenção.
[0079] Consequentemente, em uma modalidade, o produto, em particular o produto comprimido da presente invenção compreende qualquer uma das bactérias probióticas ou combinações de bactérias probióticas listadas acima, preferivelmente S. salivarius K12 e S. salivarius ENT-K12, respectivamente ou S. salivarius K12 e S. salivarius ENT-K12, respectivamente e uma cepa de Lactobacillus, em particular S. salivarius K12 e S. salivarius ENT-K12, respectivamente e L. rhamnosus LGG ou S. salivarius K12 e S. salivarius ENT-K12, respectivamente e L. casei 431, assim como isomaltulose, uma combinação de extrato de arroz, preferivelmente compreendendo extrato de arroz, cascas de arroz, goma arábica e óleo de girassol, por exemplo o produto Nu-MAG® e o sabor mencionado acima, preferivelmente sabor de morango e opcionalmente, mas preferivelmente um adoçante natural, como estévia.
[0080] Em uma modalidade, o produto, em particular o produto comprimido da presente invenção compreende qualquer uma das bactérias probióticas ou combinações de bactérias probióticas listadas acima, preferivelmente S. salivarius K12 e S. salivarius ENT-K12, respectivamente ou S. salivarius K12 e S. salivarius ENT-K12, respectivamente e uma cepa de Lactobacillus, em particular S. salivarius K12 e S. salivarius ENT-K12, respectivamente e L. rhamnosus LGG ou S. salivarius K12 e S. salivarius ENT-K12, respectivamente e L. casei 431, assim como isomaltulose, uma combinação de extrato de arroz, preferivelmente compreendendo extrato de arroz, celulose microcristalina e óleo de girassol refinado, por exemplo o produto CompactCel®LUB e o sabor mencionado acima, preferivelmente sabor de morango e opcionalmente, mas preferivelmente um adoçante natural, como estévia.
[0081] Em uma modalidade, o produto, em particular o produto comprimido da presente invenção compreende qualquer uma das bactérias probióticas ou combinações de bactérias probióticas listadas acima, preferivelmente S. salivarius K12 e S. salivarius ENT-K12, respectivamente ou S. salivarius K12 e S. salivarius ENT-K12, respectivamente e uma cepa de Lactobacillus, em particular S. salivarius K12 e S. salivarius ENT-K12, respectivamente e L. rhamnosus LGG ou S. salivarius K12 e S. salivarius ENT-K12, respectivamente e L. casei 431, assim como isomaltulose, uma combinação de fibra de aveia, preferivelmente compreendendo fibra de aveia, celulose microcristalina e óleo de girassol refinado, por exemplo o produto CompactCel®LUB e o sabor mencionado acima, preferivelmente sabor de morango e opcionalmente, mas preferivelmente um adoçante natural, como estévia.
[0082] Em uma outra modalidade preferida, o produto, em particular o produto comprimido da presente invenção compreende qualquer uma das bactérias probióticas ou combinações de bactérias probióticas listadas acima, preferivelmente S. salivarius K12 e S. salivarius ENT-K12, respectivamente ou S. salivarius K12 e S. salivarius ENT-K12, respectivamente e uma cepa de Lactobacillus, em particular S. salivarius K12 e S. salivarius ENT-K12, respectivamente e L. rhamnosus LGG ou S. salivarius K12 e S. salivarius ENT-K12, respectivamente e L. casei 431, assim como isomaltulose, estearato de magnésio, HMPC e um sabor preferivelmente selecionado dentre aqueles mencionada acima, o mais preferivelmente sabor de morango e opcionalmente, mas preferivelmente um adoçante natural, como estévia. Alternativamente, estearato de magnésio é substituído com um agente lubrificante/antiaglomerante natural, preferivelmente com uma combinação de fibra de aveia, preferivelmente compreendendo fibras de aveia, celulose microcristalina e óleo de girassol refinado, por exemplo o produto CompactCel® F 200,28 LUB ou com uma combinação de extrato de arroz, preferivelmente compreendendo extrato de arroz, celulose microcristalina e óleo de girassol refinado, por exemplo o produto CompactCel® F clear 290,02 LUB ou uma combinação de extrato de arroz, preferivelmente compreendendo extrato de arroz, cascas de arroz, goma arábica e óleo de girassol, por exemplo o produto Nu-MAG® ou amido de batata, goma arábica ou com cascas de arroz, como Nu-FLOW® ou CompactCel® FLO, mas o mais preferivelmente com uma combinação de extrato de arroz no produto comprimido da presente invenção.
[0083] Consequentemente, em uma modalidade, o produto, em particular o produto comprimido da presente invenção compreende qualquer uma das bactérias probióticas ou combinações de bactérias probióticas listadas acima, preferivelmente S. salivarius K12 e S. salivarius ENT-K12, respectivamente ou S. salivarius K12 e S. salivarius ENT-K12, respectivamente e uma cepa de Lactobacillus, em particular S. salivarius K12 e S. salivarius ENT-K12, respectivamente e L. rhamnosus LGG ou S. salivarius K12 e S. salivarius ENT-K12, respectivamente e L. casei 431, assim como isomaltulose, uma combinação de extrato de arroz, preferivelmente compreendendo extrato de arroz, cascas de arroz, goma arábica e óleo de girassol, por exemplo o produto Nu-MAG®, HMPC e o sabor mencionado acima.
[0084] Em uma modalidade, o produto, em particular o produto comprimido da presente invenção compreende qualquer uma das bactérias probióticas ou combinações de bactérias probióticas listadas acima, preferivelmente S. salivarius K12 e S. salivarius ENT-K12, respectivamente ou S. salivarius K12 e S. salivarius ENT-K12, respectivamente e uma cepa de Lactobacillus, em particular S. salivarius K12 e S. salivarius ENT-K12, respectivamente e L. rhamnosus LGG ou S. salivarius K12 e S. salivarius ENT-K12, respectivamente e L. casei 431, assim como isomaltulose, uma combinação de extrato de arroz, preferivelmente compreendendo extrato de arroz, celulose microcristalina e óleo de girassol refinado, por exemplo o produto CompactCel®LUB, HMPC e o sabor mencionado acima, preferivelmente sabor de morango e opcionalmente, mas preferivelmente um adoçante natural, como estévia.
[0085] Em uma modalidade, o produto, em particular o produto comprimido da presente invenção compreende qualquer uma das bactérias probióticas ou combinações de bactérias probióticas listadas acima, preferivelmente S. salivarius K12 e S. salivarius ENT-K12, respectivamente ou S. salivarius K12 e S. salivarius ENT-K12, respectivamente e uma cepa de Lactobacillus, em particular S. salivarius K12 e S. salivarius ENT-K12, respectivamente e L. rhamnosus LGG ou S. salivarius K12 e S. salivarius ENT-K12, respectivamente e L. casei 431, assim como isomaltulose, uma combinação de fibra de aveia, preferivelmente compreendendo fibra de aveia, celulose microcristalina e óleo de girassol refinado, por exemplo o produto CompactCel®LUB, HMPC e o sabor mencionado acima, preferivelmente sabor de morango e opcionalmente, mas preferivelmente um adoçante natural, como estévia.
[0086] Em uma modalidade, o produto, em particular o produto comprimido da presente invenção compreende qualquer uma das bactérias probióticas ou combinações de bactérias probióticas listadas acima, preferivelmente S. salivarius K12 e S. salivarius ENT-K12, respectivamente ou S. salivarius K12 e S. salivarius ENT-K12, respectivamente e uma cepa de Lactobacillus, em particular S. salivarius K12 e S. salivarius ENT-K12, respectivamente e L. rhamnosus LGG ou S. salivarius K12 e S. salivarius ENT-K12, respectivamente e L. casei 431, assim como isomaltulose, estearato de magnésio, um aglutinante natural como uma combinação de fibra gomada, preferivelmente NuBind® e o sabor mencionado acima preferivelmente sabor de morango e opcionalmente, mas preferivelmente um adoçante natural, como estévia.
[0087] Em uma modalidade, o produto, em particular o produto comprimido da presente invenção compreende qualquer uma das bactérias probióticas ou combinações de bactérias probióticas listadas acima, preferivelmente S. salivarius K12 e S. salivarius ENT-K12, respectivamente ou S. salivarius K12 e S. salivarius ENT-K12, respectivamente e uma cepa de Lactobacillus, em particular S. salivarius K12 e S. salivarius ENT-K12, respectivamente e L. rhamnosus LGG ou S. salivarius K12 e S. salivarius ENT-K12, respectivamente e L. casei 431, assim como isomaltulose, estearato de magnésio, um aglutinante natural como uma combinação de fibra gomada, preferivelmente CompactCel®DIS e o sabor mencionado acima, preferivelmente sabor de morango e opcionalmente, mas preferivelmente um adoçante natural, como estévia.
[0088] Em uma modalidade, o produto, em particular o produto comprimido da presente invenção compreende qualquer uma das bactérias probióticas ou combinações de bactérias probióticas listadas acima, preferivelmente S. salivarius K12 e S. salivarius ENT-K12, respectivamente ou S. salivarius K12 e S. salivarius ENT-K12, respectivamente e uma cepa de Lactobacillus, em particular S. salivarius K12 e S. salivarius ENT-K12, respectivamente e L. rhamnosus LGG ou S. salivarius K12 e S. salivarius ENT-K12, respectivamente e L. casei 431, assim como isomaltulose, estearato de magnésio, um aglutinante natural como, preferivelmente amido de milho pré-gelatinizado e o sabor mencionado acima, preferivelmente sabor de morango e opcionalmente, mas preferivelmente um adoçante natural, como estévia.
[0089] Em uma modalidade, o produto, em particular o produto comprimido da presente invenção compreende qualquer uma das bactérias probióticas ou combinações de bactérias probióticas listadas acima, preferivelmente S. salivarius K12 e S. salivarius ENT-K12, respectivamente ou S. salivarius K12 e S. salivarius ENT-K12, respectivamente e uma cepa de Lactobacillus, em particular S. salivarius K12 e S. salivarius ENT-K12, respectivamente e L. rhamnosus LGG ou S. salivarius K12 e S. salivarius ENT-K12, respectivamente e L. casei 431, assim como isomaltulose, uma combinação de extrato de arroz, preferivelmente compreendendo extrato de arroz, cascas de arroz, goma arábica e óleo de girassol, por exemplo o produto Nu-MAG®, um aglutinante natural como uma combinação de fibra gomada, preferivelmente NuBind® e o sabor mencionado acima, preferivelmente sabor de morango e opcionalmente, mas preferivelmente um adoçante natural, como estévia.
[0090] Em uma modalidade, o produto, em particular o produto comprimido da presente invenção compreende qualquer uma das bactérias probióticas ou combinações de bactérias probióticas listadas acima, preferivelmente S. salivarius K12 e S. salivarius ENT-K12, respectivamente ou S. salivarius K12 e S. salivarius ENT-K12, respectivamente, e uma cepa de Lactobacillus, em particular S. salivarius K12 e S. salivarius ENT-K12, respectivamente e L. rhamnosus LGG ou S. salivarius K12 e S. salivarius ENT-K12, respectivamente e L. casei 431, assim como isomaltulose, uma combinação de extrato de arroz, preferivelmente compreendendo extrato de arroz, celulose microcristalina e óleo de girassol refinado, por exemplo o produto CompactCel®LUB, um aglutinante natural como uma combinação de fibra gomada, preferivelmente NuBind® e o sabor mencionado acima, preferivelmente sabor de morango e opcionalmente, mas preferivelmente um adoçante natural, como estévia.
[0091] Em uma modalidade, o produto, em particular o produto comprimido da presente invenção compreende qualquer uma das bactérias probióticas ou combinações de bactérias probióticas listadas acima, preferivelmente S. salivarius K12 e S. salivarius ENT-K12, respectivamente ou S. salivarius K12 e S. salivarius ENT-K12, respectivamente, e uma cepa de Lactobacillus, em particular S. salivarius K12 e S. salivarius ENT-K12, respectivamente e L. rhamnosus LGG ou S. salivarius K12 e S. salivarius ENT-K12, respectivamente e L. casei 431, assim como isomaltulose, uma combinação de fibra de aveia, preferivelmente compreendendo fibra de aveia, celulose microcristalina e óleo de girassol refinado, por exemplo o produto CompactCel®LUB, um aglutinante natural como uma combinação de fibra gomada, preferivelmente NuBind® e o sabor mencionado acima, preferivelmente sabor de morango e opcionalmente, mas preferivelmente um adoçante natural, como estévia.
[0092] Em uma modalidade, o produto, em particular o produto comprimido da presente invenção compreende qualquer uma das bactérias probióticas ou combinações de bactérias probióticas listadas acima, preferivelmente S. salivarius K12 e S. salivarius ENT-K12, respectivamente ou S. salivarius K12 e S. salivarius ENT-K12, respectivamente e uma cepa de Lactobacillus, em particular S. salivarius K12 e S. salivarius ENT-K12, respectivamente e L. rhamnosus LGG ou S. salivarius K12 e S. salivarius ENT-K12, respectivamente e L. casei 431, assim como isomaltulose, uma combinação de extrato de arroz, preferivelmente compreendendo extrato de arroz, cascas de arroz, goma arábica e óleo de girassol, por exemplo o produto Nu-MAG®, um aglutinante natural como uma combinação de fibra gomada, preferivelmente CompactCel®DIS e o sabor mencionado acima, preferivelmente sabor de morango e opcionalmente, mas preferivelmente um adoçante natural, como estévia.
[0093] Em uma modalidade, o produto, em particular o produto comprimido da presente invenção compreende qualquer uma das bactérias probióticas ou combinações de bactérias probióticas listadas acima, preferivelmente S. salivarius K12 e S. salivarius ENT-K12, respectivamente ou S. salivarius K12 e S. salivarius ENT-K12, respectivamente e uma cepa de Lactobacillus, em particular S. salivarius K12 e S. salivarius ENT-K12, respectivamente e L. rhamnosus LGG ou S. salivarius K12 e S. salivarius ENT-K12, respectivamente e L. casei 431, assim como isomaltulose, uma combinação de extrato de arroz, preferivelmente compreendendo extrato de arroz, celulose microcristalina e óleo de girassol refinado, por exemplo o produto CompactCel®LUB, um aglutinante natural como uma combinação de fibra gomada, preferivelmente CompactCel®DIS e o sabor mencionado acima, preferivelmente sabor de morango e opcionalmente, mas preferivelmente um adoçante natural, como estévia.
[0094] Em uma modalidade, o produto, em particular o produto comprimido da presente invenção compreende qualquer uma das bactérias probióticas ou combinações de bactérias probióticas listadas acima, preferivelmente S. salivarius K12 e S. salivarius ENT-K12, respectivamente ou S. salivarius K12 e S. salivarius ENT-K12, respectivamente e uma cepa de Lactobacillus, em particular S. salivarius K12 e S. salivarius ENT-K12, respectivamente e L. rhamnosus LGG ou S. salivarius K12 e S. salivarius ENT-K12, respectivamente e L. casei 431, assim como isomaltulose, uma combinação de fibra de aveia, preferivelmente compreendendo fibra de aveia, celulose microcristalina e óleo de girassol refinado, por exemplo o produto CompactCel®LUB, um aglutinante natural como uma combinação de fibra gomada, preferivelmente CompactCel®DIS e o sabor mencionado acima, preferivelmente sabor de morango e opcionalmente, mas preferivelmente um adoçante natural, como estévia.
[0095] Em uma modalidade, o produto, em particular o produto comprimido da presente invenção compreende qualquer uma das bactérias probióticas ou combinações de bactérias probióticas listadas acima, preferivelmente S. salivarius K12 e S. salivarius ENT-K12, respectivamente ou S. salivarius K12 e S. salivarius ENT-K12, respectivamente e uma cepa de Lactobacillus, em particular S. salivarius K12 e S. salivarius ENT-K12, respectivamente e L. rhamnosus LGG ou S. salivarius K12 e S. salivarius ENT-K12, respectivamente e L. casei 431, assim como isomaltulose, uma combinação de extrato de arroz, preferivelmente compreendendo extrato de arroz, cascas de arroz, goma arábica e óleo de girassol, por exemplo o produto Nu-MAG®®, um aglutinante natural, preferivelmente amido de milho pré- gelatinizado e o sabor mencionado acima, preferivelmente sabor de morango e opcionalmente, mas preferivelmente um adoçante natural, como estévia.
[0096] Em uma modalidade, o produto, em particular o produto comprimido da presente invenção compreende qualquer uma das bactérias probióticas ou combinações de bactérias probióticas listadas acima, preferivelmente S. salivarius K12 e S. salivarius ENT-K12, respectivamente ou S. salivarius K12 e S. salivarius ENT-K12, respectivamente, e uma cepa de Lactobacillus, em particular S. salivarius K12 e S. salivarius ENT-K12, respectivamente e L. rhamnosus LGG ou S. salivarius K12 e S. salivarius ENT-K12, respectivamente e L. casei 431, assim como isomaltulose, uma combinação de extrato de arroz, preferivelmente compreendendo extrato de arroz, celulose microcristalina e óleo de girassol refinado, por exemplo o produto CompactCel®LUB, um aglutinante natural, preferivelmente amido de milho pré-gelatinizado e o sabor mencionado acima, preferivelmente sabor de morango e opcionalmente, mas preferivelmente um adoçante natural, como estévia.
[0097] Em uma modalidade, o produto, em particular o produto comprimido da presente invenção compreende qualquer uma das bactérias probióticas ou combinações de bactérias probióticas listadas acima, preferivelmente S. salivarius K12 e S. salivarius ENT-K12, respectivamente ou S. salivarius K12 e S. salivarius ENT-K12, respectivamente, e uma cepa de Lactobacillus, em particular S. salivarius K12 e S. salivarius ENT-K12, respectivamente e L. rhamnosus LGG ou S. salivarius K12 e S. salivarius ENT-K12, respectivamente e L. casei 431, assim como isomaltulose, uma combinação de fibra de aveia, preferivelmente compreendendo fibra de aveia, celulose microcristalina e óleo de girassol refinado, por exemplo o produto CompactCel®LUB, um aglutinante natural, preferivelmente amido de milho pré-gelatinizado e o sabor mencionado acima, preferivelmente sabor de morango e opcionalmente, mas preferivelmente um adoçante natural, como estévia.
[0098] Em uma modalidade, o produto, em particular o produto comprimido da presente invenção compreende qualquer uma das bactérias probióticas ou combinações de bactérias probióticas listadas acima, preferivelmente S. salivarius K12 e S. salivarius ENT-K12, respectivamente ou S. salivarius K12 e S. salivarius ENT-K12, respectivamente e uma cepa de Lactobacillus, em particular S. salivarius K12 e S. salivarius ENT-K12, respectivamente e L. rhamnosus LGG ou S. salivarius K12 e S. salivarius ENT-K12, respectivamente e L. casei 431, assim como isomaltulose, uma combinação de extrato de arroz, preferivelmente compreendendo extrato de arroz, cascas de arroz, goma arábica e óleo de girassol, por exemplo o produto Nu-MAG®, um aglutinante natural, preferivelmente amido de milho pré- gelatinizado e o sabor mencionado acima, preferivelmente sabor de morango e opcionalmente, mas preferivelmente um adoçante natural, como estévia.
[0099] Em uma modalidade, o produto, em particular o produto comprimido da presente invenção compreende qualquer uma das bactérias probióticas ou combinações de bactérias probióticas listadas acima, preferivelmente S. salivarius K12 e S. salivarius ENT-K12, respectivamente ou S. salivarius K12 e S. salivarius ENT-K12, respectivamente e uma cepa de Lactobacillus, em particular S. salivarius K12 e S. salivarius ENT-K12, respectivamente e L. rhamnosus LGG ou S. salivarius K12 e S. salivarius ENT-K12, respectivamente e L. casei 431, assim como isomaltulose, uma combinação de extrato de arroz, preferivelmente compreendendo extrato de arroz, celulose microcristalina e óleo de girassol refinado, por exemplo o produto CompactCel®LUB, um aglutinante natural, preferivelmente amido de milho pré-gelatinizado e o sabor mencionado acima, preferivelmente sabor de morango e opcionalmente, mas preferivelmente um adoçante natural, como estévia.
[0100] Em uma modalidade, o produto, em particular o produto comprimido da presente invenção compreende qualquer uma das bactérias probióticas ou combinações de bactérias probióticas listadas acima, preferivelmente S. salivarius K12 e S. salivarius ENT-K12, respectivamente ou S. salivarius K12 e S. salivarius ENT-K12, respectivamente e uma cepa de Lactobacillus, em particular S. salivarius K12 e S. salivarius ENT-K12, respectivamente e L. rhamnosus LGG ou S. salivarius K12 e S. salivarius ENT-K12, respectivamente e L. casei 431, assim como isomaltulose, uma combinação de fibra de aveia, preferivelmente compreendendo fibra de aveia, celulose microcristalina e óleo de girassol refinado, por exemplo o produto CompactCel®LUB, um aglutinante natural, preferivelmente amido de milho pré-gelatinizado e o sabor mencionado acima, preferivelmente sabor de morango e opcionalmente, mas preferivelmente um adoçante natural, como estévia.
[0101] Em uma outra modalidade preferida, o produto, em particular no produto em pó da presente invenção compreende qualquer uma das bactérias probióticas ou combinações de bactérias probióticas listadas acima, preferivelmente S. salivarius K12 e S. salivarius ENT-K12, respectivamente ou S. salivarius K12 e S. salivarius ENT-K12, respectivamente e uma cepa de Lactobacillus, em particular S. salivarius K12 e S. salivarius ENT-K12, respectivamente e L. rhamnosus LGG ou S. salivarius K12 e S. salivarius ENT-K12, respectivamente e L. casei 431, assim como isomaltulose, FOS, dióxido de silício e um sabor preferivelmente selecionado dentre aqueles mencionada acima, o mais preferivelmente sabor de morango. Alternativamente, dióxido de silício é substituído com fosfato tricálcico. Alternativamente, dióxido de silício e fosfato tricálcico, respectivamente, é substituído com um agente antiaglomerante natural, preferivelmente cascas de arroz, por exemplo o produto Nu-FLOW® ou CompactCel® FLO no produto em pó da presente invenção.
[0102] Consequentemente, em uma modalidade, o produto, em particular no produto em pó da presente invenção compreende qualquer uma das bactérias probióticas ou combinações de bactérias probióticas listadas acima, preferivelmente S. salivarius K12 e S. salivarius ENT-K12, respectivamente ou S. salivarius K12 e S. salivarius ENT-K12, respectivamente e uma cepa de Lactobacillus, em particular S. salivarius K12 e S. salivarius ENT-K12, respectivamente e L. rhamnosus LGG ou S. salivarius K12 e S. salivarius ENT-K12, respectivamente e L. casei 431, assim como isomaltulose, FOS, cascas de arroz, preferivelmente Nu-FLOW® e o sabor mencionado acima, preferivelmente sabor de morango e opcionalmente um adoçante natural, como estévia.
[0103] Em uma modalidade, o produto, em particular no produto em pó da presente invenção compreende qualquer uma das bactérias probióticas ou combinações de bactérias probióticas listadas acima, preferivelmente S. salivarius K12 e S. salivarius ENT-K12, respectivamente ou S. salivarius K12 e S. salivarius ENT-K12, respectivamente e uma cepa de Lactobacillus, em particular S. salivarius K12 e S. salivarius ENT-K12, respectivamente e L. rhamnosus LGG ou S. salivarius K12 e S. salivarius ENT-K12, respectivamente e L. casei 431, assim como isomaltulose, FOS, cascas de arroz, preferivelmente CompactCel® FLO e o sabor mencionado acima, preferivelmente sabor de morango e opcionalmente um adoçante natural, como estévia.
[0104] Em uma outra modalidade preferida, o produto, em particular no produto em pó da presente invenção compreende qualquer uma das bactérias probióticas ou combinações de bactérias probióticas listadas acima, preferivelmente S. salivarius K12 e S. salivarius ENT-K12, respectivamente ou S. salivarius K12 e S. salivarius ENT-K12, respectivamente e uma cepa de Lactobacillus, em particular S. salivarius K12 e S. salivarius ENT-K12, respectivamente e L. rhamnosus LGG ou S. salivarius K12 e S. salivarius ENT-K12, respectivamente. e L. casei 431, assim como isomaltulose, FOS e um sabor preferivelmente selecionado dentre aqueles mencionados acima, o mais preferivelmente sabor de morango, preferivelmente sabor de morango e opcionalmente um adoçante natural, como estévia.
[0105] Nu-MAG®, Nu-FLOW®, NuBind®, CompactCel®LUB, CompactCel®FLO e CompactCel®DIS são excipientes naturais, isto é, lubrificantes, agentes antiaglomerantes e aglutinantes naturais, respectivamente. Eles são compostos de ingredientes orgânicos naturais e não compreendem por exemplo sílica ou estearato de magnésio e são assim adequados para produtos de “rótulo limpo”. Por exemplo, Nu-MAG® é uma combinação de extrato de arroz e compreende extrato de arroz, cascas de arroz, goma arábica e óleo de girassol. Nu-FLOW® é um concentrado de arroz (um concentrado de sílica do arroz) e compreende cascas de arroz. NuBind® é uma combinação de fibra gomada e compreende goma guar, goma arábica, fibra de agave, cascas de arroz e xarope de agave. CompactCel®LUB está disponível em duas variantes, isto é, cada uma compreendendo extrato de arroz, celulose microcristalina e óleo de girassol refinado ou fibra de aveia, celulose microcristalina e óleo de girassol refinado.
[0106] Opcionalmente, um ou mais ingredientes ativos adicionais podem ser usados, que são por exemplo aquelas vitaminas e minerais mencionados acima. Em uma modalidade preferida, vitamina D3 (colecalciferol) é usada como ingrediente ativo adicional. A vitamina D3 pode ser formulada no produto na forma de uma pré-mistura de vitamina D3, que compreende 2,5 µg/mg de vitamina D3. Em uma modalidade, o produto da presente invenção compreende 4 a 10 µg de vitamina D3, isto é colecalciferol. Em particular, o produto comprimido preferivelmente compreende 5 a 10 µg de vitamina D3 e no produto em pó de 4 a 6 µg de vitamina D3.
[0107] Os conteúdos do(s) excipiente(s) e ingrediente(s) ativo(s) pode(m) variar e uma pessoa versada na técnica sabe como misturar apropriadamente os ingredientes de modo a produzir um produto que tenha as propriedades desejadas, isto é, as propriedades do produto comprimido como descrito acima com respeito à quantidade em CFU, atividade aquosa, tempo de desintegração, massa média, resistência ao esmagamento e/ou friabilidade e do produto em pó com respeito à CFU e atividade aquosa.
[0108] Os produtos da presente invenção pesam pelo menos o suficiente para formular 5 mg dos organismos probioticamente ativos, preferivelmente para formular pelo menos 30 mg do microrganismo probiótico e apenas pesa tanto que ainda seja conveniente administrar, isto é chupar o produto comprimido e administrar o produto em pó, respectivamente. O peso do produto pode ser de cerca de 100 mg a cerca de 2000 mg, em que o peso do produto comprimido varia preferivelmente de cerca de 500 mg a cerca de 1000 mg e o peso do produto em pó preferivelmente de 500 mg a 1500 mg. Preferivelmente, o produto comprimido da invenção pesa cerca de 800 mg ± 10 mg e o produto em pó cerca de 1500 mg.
[0109] A isomaltulose compreende pelo menos 10% e até 97% do produto da presente invenção. Preferivelmente, a quantidade de isomaltulose está entre 50% e 97%, mais preferivelmente entre 58% e 96%
[0110] Em uma modalidade, o produto comprimido da presente invenção compreende pelo menos 10% e até 97% de isomaltulose. Preferivelmente, a quantidade de isomaltulose está entre 80% e 97%, mais preferivelmente entre 82% e 92%, mais preferivelmente 82,8%, 83,2%, 85,3%, 85,7%, 90,2%, 90,6%, 91,4%, 91,5% ou 91,9% do produto comprimido. Assumindo que o produto comprimido da presente invenção pese 810 mg, o produto comprimido compreende entre 81 mg e 786 mg de isomaltulose, preferivelmente entre 648 mg e 786 mg, mais preferivelmente entre 664 mg e 745 mg, mais preferivelmente cerca de 670 mg, 674 mg, 691 mg, 694 mg, 731 mg, 734 mg, 740 mg, 741 mg ou 744 mg de isomaltulose.
[0111] Em uma outra modalidade, a isomaltulose compreende pelo menos 10% e até 97% do produto em pó da presente invenção. Preferivelmente a quantidade de isomaltulose está entre 50% e 97%, mais preferivelmente entre 58% e 96%. Em particular, a quantidade de isomaltulose está entre 58% e 64% e o mais preferivelmente 58%, 60%, 62%, 63% ou 64% (no caso de FOS estar adicionalmente presente no produto em pó) ou entre 92% e 96% e o mais preferivelmente 90%, 92%, 94%, 95% ou 96% (no caso do FOS estar presente no produto em pó). Assumindo que o produto em pó da presente invenção pese 1500 mg, o produto compreende entre 150 mg e 1455 mg de isomaltulose, preferivelmente entre 750 mg e 1455 mg, mais preferivelmente entre 870 mg e 1450 mg. Em particular, a quantidade de isomaltulose em um produto de 1500 mg está entre 870 mg e 970 mg, o mais preferivelmente 875 mg, 895 mg, 935 mg, 945 mg, 955 mg ou 965 mg (no caso de FOS estar adicionalmente presente no produto em pó) ou entre 1350 mg e 1450 mg, o mais preferivelmente 1355 mg, 1375 mg, 1415 mg, 1425 mg, 1435 mg, 1445 mg (no caso do FOS estar presente no produto em pó).
[0112] Os microrganismos probióticos compreendem pelo menos 0,3% e até 20% do produto da presente invenção. O produto da presente invenção preferivelmente compreende entre 5 mg e 160 mg de bactérias probióticas, mais preferivelmente entre 30 mg e 120 mg, o mais preferivelmente 40 mg, 50 mg, 60 mg, 100 mg ou 120 mg.
[0113] Com respeito ao produto comprimido, os microrganismos probióticos compreendem pelo menos 0,6% e até 20% do produto comprimido da presente invenção. Preferivelmente, o conteúdo dos microrganismos probióticos está entre 3% e 15%, mais preferivelmente cerca de 6,2%, 7,4%, 12,3% ou 14,8%. O produto comprimido compreende entre 5 mg e 160 mg de bactérias probióticas, preferivelmente entre 30 mg e 120 mg, mais preferivelmente 40 mg, 50 mg, 60 mg, 100 mg ou 120 mg. Com respeito ao produto em pó, os microrganismos probióticos compreendem pelo menos 0,3% a 11% do produto em pó. Preferivelmente, o conteúdo dos microrganismos probióticos está entre 2% e 8%, mais preferivelmente cerca de 3% (2,7 ou 3,3%), 4%, 7% (6,6%) ou 8%. O produto em pó compreende entre 5 mg e 160 mg de bactérias probióticas, preferivelmente entre 30 mg e 120 mg, mais preferivelmente 40 mg, 50 mg, 60 mg, 100 mg ou 120 mg.
[0114] Por exemplo, o produto da presente invenção, em particular o produto comprimido e o produto em pó da presente invenção, compreende 100 mg ou 120 mg de Lactobacillus paracasei no total, 100 mg ou 120 mg de cada uma das cepas LP-33 ou GMNL-133 sozinhas ou 100 mg ou 120 mg de ambas as cepas em combinação; ou 50 mg de Streptococcus salivarius K12 e S. salivarius ENT-K12, respectivamente; ou 40 mg de Streptococcus salivarius M18; ou 30 mg de Streptococcus salivarius K12 e S. salivarius ENT-K12, respectivamente e 30 mg de Lactobacillus rhamnosus LGG; ou 30 mg de Streptococcus salivarius K12 e S. salivarius ENT-K12, respectivamente e 30 mg de Lactobacillus casei 431; ou 30 mg de Streptococcus salivarius K12 e S. salivarius ENT-K12, respectivamente e 30 mg de Bifidobacterium animalis subsp. lactis BB-12; ou 20 mg de Streptococcus salivarius K12 e S. salivarius ENT-K12, respectivamente, 20 mg de Lactobacillus rhamnosus LGG e 20 mg de Bifidobacterium animalis subsp. lactis BB-12; ou 20 mg de Streptococcus salivarius K12 e S. salivarius ENT-K12, respectivamente, 20 mg de Lactobacillus casei e 20 mg de Bifidobacterium animalis subsp. lactis BB-12; ou 50 mg de Streptococcus salivarius K12 e S. salivarius ENT-K12, respectivamente e 50 mg de Lactobacillus paracasei LP-33; ou 50 mg de Streptococcus salivarius K12 e S. salivarius ENT-K12, respectivamente e 50 mg de Lactobacillus paracasei GMNL-133.
[0115] Será avaliado que os organismos probioticamente ativos úteis podem ser de uma cepa geneticamente modificada de um dos organismos acima. O termo “geneticamente modificado” como aqui usado indica qualquer modificação de sequências de DNA codificando genes e modificações de sequências que regulam a expressão de genes. Consequentemente, a modificação genética pode estar fundamentada na construção ou seleção de mutantes de microrganismo ou pode estar fundamentada na tecnologia de DNA recombinante.
[0116] Como aqui usado o termo “mutante” é compreendido pelo significado convencional deste termo, isto é o mesmo se refere às cepas obtidas submetendo-se uma cepa microbiana a qualquer tratamento de mutagenização convencionalmente usado incluindo tratamento com um mutágeno químico tal como sulfonato de etanometano (EMS) ou N-metil-N’-nitro-N-nitroguanidina (NTG), luz UV ou aos mutantes que ocorrem espontaneamente que são selecionados com base em uma característica desejada tal como por exemplo, resistência a antibiótico e/ou ácido gástrico. Também é possível selecionar organismos geneticamente modificados úteis de acordo com a invenção pela mutagênese aleatória ou pela seleção de mutantes que ocorram espontaneamente, isto é, sem o uso de tecnologia de DNA recombinante. Os mutantes dos organismos mencionados acima também podem ser providos pela tecnologia de DNA recombinante incluindo mutagênese locodirigida, técnicas de PCR e outras modificações in vitro ou in vivo e inserção de sequências de DNA.
[0117] O produto da presente invenção preferivelmente compreende 105, 106, 109 ou ainda 1011 CFU por g. Em uma modalidade preferida, o produto da presente invenção compreende entre 5 x 109 e 10 x 109 CFUs dos microrganismos probióticos. Isto será obtido usando-se cerca de 40 mg a 120 mg das cepas probióticas quando da produção do produto da presente invenção.
[0118] Com respeito aos excipientes e ingrediente ativo adicionais, o produto comprimido da presente invenção compreende em uma modalidade preferida 1% (cerca de 8 mg) de estearato de magnésio e seu substituto natural como definido acima, por exemplo uma combinação de extrato de arroz, preferivelmente CompactCel®LUB, respectivamente, 1% (cerca de 8 mg) de agente aromatizante, preferivelmente sabor de morango e 0,4% de uma vitamina e/ou mineral, preferivelmente 5 a 10 µg de vitamina D3 (colecalciferol), que podem ser providos por exemplo em uma forma de uma pré-mistura (0,4%) que compreende 2,5 µg/mg de vitamina D3. O dito produto comprimido é preferivelmente produzido pela compressão seca.
[0119] Com respeito aos excipientes e ingrediente ativo adicionais, o produto comprimido da presente invenção compreende em uma outra modalidade preferida 1% (cerca de 8 mg) de estearato de magnésio e seu substituto natural como definido acima, por exemplo uma combinação de extrato de arroz, preferivelmente CompactCel®LUB, respectivamente, 1% (cerca de 8 mg) de agente aromatizante, preferivelmente sabor de morango, 0,1% (cerca de 0,74 mg) de HMPC e 0,4% de uma vitamina e/ou mineral, preferivelmente 5 a 10 µg de vitamina D3 (colecalciferol), que podem ser providos por exemplo em uma forma de uma pré-mistura (0,4%) que compreende 2,5 µg/mg de vitamina D3. O dito produto comprimido é preferivelmente produzido pela compressão incluindo uma etapa de granulação úmida.
[0120] Com respeito aos excipientes e ingrediente ativo adicionais, o produto comprimido da presente invenção compreende em uma outra modalidade preferida 1% (cerca de 8 mg) de estearato de magnésio e preferivelmente o seu substituto natural como definido acima, por exemplo uma combinação de extrato de arroz, preferivelmente CompactCel®LUB, respectivamente, 1% (cerca de 8 mg) de agente aromatizante, preferivelmente sabor de morango, 0,9% (cerca de 7,42 mg) de amido de milho pré-gelatinizado, 0,04% (cerca de 0,32 mg) de um adoçante natural, preferivelmente estévia e 0,25% de uma vitamina e/ou mineral, preferivelmente 5 a 10 µg de vitamina D3 (colecalciferol), que pode ser provido por exemplo em uma forma de uma pré-mistura (0,4%) que compreenda 2,5 µg/mg de vitamina D3. O dito produto comprimido é preferivelmente produzido pela compressão incluindo uma etapa de granulação úmida.
[0121] Um produto exemplarmente comprimido compreende os ingredientes como mostrados nas Tabelas 2A, 2B e 2C. Tabela 2A: ingredientes de um tablete exemplar de isomaltulose/probióticos. Tabela 2B: ingredientes de um tablete exemplar de isomaltulose/probióticos. Tabela 2C: ingredientes de um tablete exemplar de isomaltulose/probióticos.
[0122] Naturalmente, o estearato de magnésio pode ser substituído com um agente lubrificante/antiaglomerante natural como uma combinação de extrato de arroz, por exemplo o produto Nu-MAG® ou o produto CompactCel® LUB (CompactCel® F clear 290,02 LUB, Biogrund GmbH, Huenstetten, Alemanha), uma combinação de fibra de aveia, por exemplo o produto CompactCel® LUB (CompactCel® F 200,28 LUB, Biogrund GmbH, Huenstetten, Alemanha) ou produtos adicionais, como amido de batata ou goma arábica, celulose em pó, como JELUCEL®, amido de batata nativo, inulina, fibras de arroz ou cascas de arroz, por exemplo Nu- FLOW® ou CompactCel®FLO, mas preferivelmente com uma combinação de extrato de arroz, preferivelmente com CompactCel® LUB e/ou HMPC pode ser substituído com um aglutinante natural como CompactCel®DIS, NuBind® ou preferivelmente amido de milho pré-gelatinizado. Além disso, CompactCel® LUB e/ou amido de milho pré-gelatinizado pode ser substituído com outros lubrificantes/aglutinantes naturais, como aqueles mencionados acima.
[0123] O produto comprimido da presente invenção também pode compreender dióxido de silício, mas este também pode ser substituído com um agente antiaglomerante natural como cascas de arroz, por exemplo CompactCel®FLO ou Nu- FLOW®. Preferivelmente, o produto comprimido não compreende estearato de magnésio e dióxido de silício, mas ao invés uma combinação de extrato de arroz.
[0124] No caso de mais dos microrganismos probióticos estarem compreendidos no produto comprimido, a quantidade de isomaltulose será reduzida de modo que o produto comprimido ainda pese cerca de 810 mg. No caso de menos dos microrganismos probióticos estarem compreendidos no produto comprimido, a quantidade de isomaltulose será aumentada de modo que o produto comprimido ainda pese cerca de 810 mg. No caso do produto comprimido da presente invenção compreender mais ou menos vitamina D3 ou qualquer outra das vitaminas e/ou minerais mencionados acima ou no caso da vitamina D3 (ou qualquer outra das vitaminas e/ou minerais mencionados acima) ser completamente omitida, a quantidade de isomaltulose será adaptada consequentemente.
[0125] Em uma modalidade mais preferida, o produto comprimido da presente invenção tem os ingredientes como listadas na Tabela 2C.
[0126] Com respeito aos excipientes e ingrediente ativo adicionais, o produto em pó da presente invenção compreende em uma modalidade preferida 1% (15 mg) de dióxido de silício, fosfato tricálcico e Nu-Flow®, respectivamente, 0,67% (10 mg) de agente aromatizante, preferivelmente sabor de morango e 0,2% de uma vitamina e/ou mineral, preferivelmente 5 a 10 µg, mais preferivelmente 4 a 6 µg de vitamina D3 (colecalciferol), que podem ser providos por exemplo em uma forma de uma pré- mistura (0,2%) que compreende 2,5 µg/mg de vitamina D3. Em uma modalidade, o produto em pó compreende adicionalmente FOS (32%, 480 mg).
[0127] Um produto em pó exemplar compreende os ingredientes como mostrados na Tabela 2D. Tabela 2D: ingredientes de um pó exemplar de isomaltulose/probióticos.
[0128] Naturalmente, o dióxido de silício pode ser substituído com fosfato tricálcico ou um agente antiaglomerante natural, como cascas de arroz (Nu-Flow®) ou CompactCel® FLO como explicado acima e também pode ser completamente omitido.
[0129] No caso de mais dos microrganismos probióticos estarem compreendidos no produto em pó, a quantidade de isomaltulose será reduzida de modo que o produto ainda pesará cerca de 1500 mg. No caso de menos dos microrganismos probióticos estarem compreendidos no produto em pó, a quantidade de isomaltulose será aumentada de modo que o produto ainda pesará cerca de 1500 mg. No caso do produto em pó da presente invenção compreender adicionalmente qualquer uma das vitaminas e/ou minerais mencionados acima, preferivelmente vitamina D3 (preferivelmente em uma concentração final de 4 a 6 µg), a quantidade de isomaltulose será adaptada consequentemente.
[0130] A presente invenção se refere adicionalmente a uma embalagem compreendendo o produto da presente invenção. Preferivelmente, a presente invenção se refere adicionalmente a uma embalagem compreendendo o produto comprimido da presente invenção, por exemplo um recipiente, isto é frasco ou uma embalagem alveolar.
[0131] Os produtos em pó são apresentados como preparações de dose única ou dose múltipla em recipientes adequados. Os pós orais de dose múltipla são embalados dentro de um recipiente volumoso adequado, tal como um pote de vidro de boca larga. Eles requerem a provisão de um dispositivo de medição capaz de liberar a quantidade prescrita. Por causa da dificuldade em medir precisamente doses únicas a partir desse tipo de preparação os constituintes são usualmente relativamente medicamentos não tóxicos com uma dose grande. Cada dose de um pó de dose única é incluída em um recipiente individual, por exemplo um sachê ou um frasco. Preferivelmente, o produto em pó da presente invenção é incluído em um sachê. Consequentemente, a presente invenção também se refere a uma embalagem compreendendo o produto em pó da presente invenção, por exemplo um recipiente, isto é frasco ou pote de vidro, um sachê ou frasco, preferivelmente um sachê.
[0132] Como mencionado acima, os probióticos são definidos como microrganismos vivos que, quando administrados em quantidades adequadas, conferem um benefício de saúde ao hospedeiro. Os efeitos benéficos dos probióticos podem ser medidos por um efeito antagonístico direto contra grupos específicos de organismos indesejados, resultando em uma diminuição de seus números, por um efeito sobre o metabolismo de tais grupos de organismos ou por um efeito estimulador geral sobre o sistema imunológico de hospedeiros animais ou humanos. Assim, a presente invenção se refere ao uso do produto para reduzir a ocorrência de infecções com patógenos por exemplo na cavidade oral, no trato respiratório, no trato gastrointestinal e na vagina ou da pele. Consequentemente, o produto da presente invenção é usado para sustentar microflora bucal saudável, microflora do trato respiratório superior e inferior saudável, pele saudável, melhorar o controle do peso, manter microflora intestinal saudável, flora vaginal saudável; manter uma digestão normal ou sustentar a mobilidade intestinal saudável, movimento intestinal e/ou frequência de fezes saudáveis, consistência e/ou forma das fezes em um sujeito.
[0133] No presente contexto, a expressão “reduzir a ocorrência de infecções” indica que as infecções ou sintomas mencionados acima causados pela presença de patógenos ocorrem em uma frequência ou seriedade reduzida quando comparada com um sujeito humano ou animal que não esteja sendo tratado com o produto comprimido da presente invenção. No presente contexto, tratamento também deve ser interpretado como abrangendo a prevenção ou profilaxia além da cura.
[0134] A invenção também se refere a um método para reduzir a ocorrência de infecções com patógenos por exemplo na cavidade oral, no trato respiratório, no trato gastrointestinal e na vagina ou da pele, em que o método compreende administrar o produto de acordo com a invenção a um sujeito, preferivelmente na forma de um produto comprimido, em que o produto comprimido é um tablete, preferivelmente um tablete ou pastilha mastigável e é administrado oralmente ou na forma de um produto em pó, em que o produto em pó está compreendido em um sachê e é administrado oralmente. Consequentemente, a invenção se refere a um método para sustentar microflora bucal saudável, microflora do trato respiratório superior e inferior saudável, pele saudável, melhorar o controle do peso, manter microflora intestinal saudável, flora vaginal saudável; manter uma digestão normal ou sustentar a mobilidade intestinal saudável, movimento intestinal e/ou frequência de fezes saudáveis, consistência e/ou forma das fezes pela administração do produto de acordo com a invenção a um sujeito.
[0135] É além disso documentado que os microrganismos probióticos produzem vitaminas e nutrientes essenciais requeridos pelas células intestinais e além disso ajudam com a degradação de certos nutrientes e ainda ativam funções efetoras imunes mediadas pela célula. Assim, os microrganismos probióticos podem melhorar a situação de saúde geral de um mamífero.
[0136] Vários relatos indicam que a ingestão de microrganismos probióticos pode não apenas reduzir a ocorrência de infecções e ser promotor de saúde, mas de fato contribui para o tratamento de doença; ver por exemplo Wescombe et al., Future Microbiol. (2012) 7(12), 1355-1371; Zupancic et al., Probiotics Antimicrob Proteins (2017) 9(2), 102-110; Wilcox et al., Clin Microbiol Infect (2019) 25(6), 673-680; Marom et al., Medicine (Baltimore) (2016) 95(6), e2695; Clark, Curr Opin Immunol (2020) 66, 42-49; Bertuccioli et al., Nutrafoods (2019) 2, 80-88. Assim, a presente invenção se refere a um produto para o uso no tratamento de várias doenças ou condições como otite, preferivelmente otite média; infecções do trato respiratório, preferivelmente amigdalite ou faringite; infecções do trato respiratório, preferivelmente bronquite ou pneumonia; doenças e inflamações da cavidade oral, preferivelmente cáries, mucosite oral, periodontite, candidíase e/ou líquen plano oral; halitose; distúrbios de pele, preferivelmente acne e/ou dermatite; problemas gastrointestinais como diarreia, gastroenterite, síndrome do intestino irritável (IBS), doença intestinal inflamatória (IBD), infecção urogenital; alergias, intolerância à lactose ou doenças imunes preferivelmente rinite alérgica ou mastite em um sujeito.
[0137] Estes efeitos de benefício de saúde foram verificados em vários estudos e descritos por exemplo em Fijan (2014), Int J Environ Res Public Health. 11(5): 4745 4767; EP 1 483 366 B1; EP 2 581 461 B1; US 6.994.848 B2; WO 2005/007178 Al; Di Pierro et al., Drug Healthc Patient Saf. 6 (2014), 15-20.
[0138] A invenção também se refere a um método para o tratamento das condições/ doenças mencionadas acima em um sujeito, em que o método compreende administrar o produto de acordo com a invenção ao sujeito.
[0139] O termo “indivíduo” ou “sujeito” como aqui usado inclui seres humanos, cavalos, cães, gatos, porcos, ovelha, gado, cabras mas não é limitado a estes. Preferivelmente, o indivíduo é um ser humano. O produto da presente invenção pode ser administrado ao indivíduo em qualquer idade, por exemplo, infância, adolescência ou idade adulta.
[0140] No geral, a quantidade de probióticos administrada via o produto da presente invenção ao indivíduo será uma quantidade de um agente ativo alta o bastante para o benefício desejado, mas baixa o suficiente para evitar efeitos colaterais sérios. As dosagens especificas podem variar amplamente de acordo com várias variáveis individuais incluindo tamanho, peso, idade, severidade de doença e responsividade à terapia. Os métodos para determinar a dosagem apropriada podem ser determinados pelo consumidor como eles julgarem apropriado ou em uma base de caso a caso por um farmacêutico ou médico atendente. Tais determinações são rotina para uma pessoa ordinariamente versada na técnica (ver por exemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 8a ed., Gennaro, ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990).
[0141] O produto da presente invenção pode precisar ser administrado ao paciente apenas uma vez ou mais usualmente repetidamente. Tratamentos profiláticos ou terapêuticos repetidos podem ser uma vez ao mês, uma vez por semana, uma vez ao dia, duas vezes ao dia, três vezes ao dia, quatro vezes ao dia, cinco vezes ao dia, seis vezes ao dia ou como possa de outro modo ser requerido.
[0142] A presente invenção também se refere a um método para produzir um produto que compreenda pelo menos bactérias probióticas como ingrediente ativo e isomaltulose como excipiente. Os ingredientes e traços do produto a ser produzido com o método da presente invenção são aqueles como definidos abaixo.
[0143] Os métodos para produzir um produto em pó e de tabletes prensados são conhecidos pelas pessoas versadas na técnica e assim, apenas as etapas mais importantes são descritas no seguinte.
[0144] As bactérias probióticas que são usadas no método da presente invenção podem ser providas de diversas formas, mas preferivelmente elas são providas liofilizadas.
[0145] O método da presente invenção compreende pelo menos misturar os microrganismos probióticos com isomaltulose e encher a mistura dentro de sachês (produto em pó da presente invenção) ou comprimir a mistura até um produto comprimido. Em uma modalidade, o método da presente invenção compreende adicionalmente combinar/ homogeneizar a mistura antes de encher a mistura dentro de sachês ou antes de comprimir a mistura no produto comprimido. Isto é realizado para se obter uniformidade de combinação e distribuir uniformemente todos os ingredientes. O tempo e a velocidade de mistura ótimos para se obter uma mistura homogênea podem ser avaliados pela pessoa versada na técnica. Para misturar e combinar um granulador de leito fluidizado pode ser e é preferivelmente usado.
[0146] Em uma modalidade, o método da presente invenção compreende adicionalmente analisar o produto, por exemplo, analisar um, dois, três, quatro, cinco, seis ou todos os sete dos seguintes parâmetros: quantidade em CFU/g, atividade aquosa, tempo de desintegração, massa média, resistência ao esmagamento, aparência e friabilidade do produto.
[0147] Em uma modalidade preferida, o método para produzir um produto comprimido da presente invenção compreende a mistura das bactérias probióticas com isomaltulose e o um ou mais excipientes adicionais como definidos acima, em particular com um lubrificante como definido acima ou com um lubrificante e um aglutinante como definidos acima, preferivelmente em que o lubrificante é estearato de magnésio, mais preferivelmente um substituto natural como uma combinação de extrato de arroz como definida acima e o aglutinante é HMPC, mais preferivelmente um substituto natural como amido pré-gelatinizado.
[0148] Em uma outra modalidade preferida, o método para produzir um produto em pó da presente invenção compreende a mistura das bactérias probióticas com isomaltulose e com um agente antiaglomerante como definido acima, preferivelmente dióxido de silício e preferivelmente também com FOS.
[0149] O lubrificante estearato de magnésio também pode ser substituído com um lubrificante natural como definido acima e o agente antiaglomerante pode ser substituído com um agente antiaglomerante natural ou fosfato de tricálcio como definido acima.
[0150] Em uma modalidade, o método da presente invenção compreende adicionalmente a mistura dos ingredientes mencionados acima com um agente aromatizante como mencionado antes, como sabor de morango e opcionalmente com um adoçante natural, preferivelmente estévia. Opcionalmente, um ingrediente ativo adicional, preferivelmente uma vitamina e/ou sal mineral, o mais preferivelmente vitamina D3 também é adicionado e misturado com os probióticos (por exemplo na forma de uma pré-mistura), a isomaltulose (e opcionalmente FOS no case do produto em pó) e o(s) excipiente(s) adicional(is). Preferivelmente, a mistura segmentada é realizada em que os microrganismos probióticos e opcionalmente o(s) ingrediente(s) ativo(s) adicional(is) é/são misturado(s) por etapas com partes dos excipientes.
[0151] O pó misturado e preferivelmente combinado, isto é no produto em pó da presente invenção pode agora ser embalado em recipientes/garrafas e/ou cheio em frascos ou sachês, preferivelmente em sachês. Neste caso, o pó combinado é analisado preferivelmente com respeito à sua aparência, sua contagem de CFU e/ou a sua atividade aquosa. Isto pode ser realizado pelos métodos conhecido na técnica e em particular pelos métodos como descritos na seção Exemplos.
[0152] De outro modo, o pó misturado e preferivelmente combinado é adicionalmente usado para fabricar o produto comprimido da presente invenção, isto é o pó combinado/ homogeneizado é prensado. A força de compressão é um parâmetro crítico visto que muitos organismos probioticamente ativos, incluindo as bactérias láticas probióticas mais interessantes, são altamente sensíveis à pressão causada quando formados em tabletes pela compressão direta. Assim, uma força de compressão tem que ser escolhida que permita a sobrevivência dos probióticos mas que levem a um tablete com as propriedades desejadas, isto é as propriedades como descritas acima com respeito à atividade aquosa, tempo de desintegração, massa média, resistência ao esmagamento, contagem de CFU e/ou friabilidade.
[0153] Como uma regra geral: quanto mais baixa a força de compressão mais alta a taxa de sobrevivência. Entretanto, uma baixa força de compressão resulta em tabletes menos coesos, mas o uso de isomaltulose resulta em um tablete com um boa coesão e uma alta taxa de sobrevivência dos organismos probióticos como por exemplo comparado aos tabletes nos quais isomalte foi usado; ver os Exemplos. A força de compressão pode ser escolhida entre 1 kN/cm2, respectivamente, preferivelmente entre 1 e 40 kN/produto comprimido ou kN/cm2, respectivamente, preferivelmente entre 1 e 30 kN/produto comprimido ou kN/cm2, respectivamente, preferivelmente entre 1 e 20 kN/produto comprimido oukN/cm2, respectivamente, mais preferivelmente entre 1 e 10 kN/produto comprimido ou kN/cm2, respectivamente, mais preferivelmente entre 6 e 10 kN/produto comprimido ou kN/cm2, respectivamente e o mais preferivelmente em torno de 7 a 8 kN/produto comprimido ou kN/cm2, respectivamente.
[0154] Também o tempo de permanência, isto é o tempo durante o qual a compressão é máxima, precisa ser considerado. De acordo com uma modalidade preferida o tempo de compressão, isto é o período curto de tempo no qual a formulação compressível é comprimida na prensa de tablete, é menor do que 1 s, preferivelmente o tempo é menor do que 0,5 s, mais preferivelmente menor do que 0,1 s e o mais preferivelmente menor do que 0,08 s.
[0155] Um outro point é o desenvolvimento de calor durante a compressão. Visto que os probióticos são sensíveis ao calor, a geração de calor excessivo durante a compressão deve ser evitada. Assim, a prensa de tablete é conduzida em uma baixa velocidade de modo a evitar desenvolvimento forte de calor. A velocidade preferida pode ser testada por uma pessoa versada na técnica mas preferivelmente a prensa de tablete é conduzida em tal velocidade que cerca de 600 tabletes sejam prensados por minuto.
[0156] Depois da compressão, o produto comprimido é preferivelmente analisado com respeito à sua contagem de CFU, tempo de desintegração, a sua massa média, a sua resistência ao esmagamento, a sua friabilidade, a sua aparência e/ou a sua atividade aquosa. Isto pode ser realizado pelos métodos conhecidos na técnica e em particular pelos métodos como descritos na seção de Exemplos.
[0157] Em uma modalidade, o método da presente invenção não compreende uma etapa de granulação, isto é nenhum esmagamento e/ou compactação com rolo/combinação com fita é realizado, mas a mistura combinada é diretamente comprimida no produto comprimido final. Consequentemente, o método da presente invenção compreende em uma modalidade pelo menos as seguintes etapas: (i) misturar os microrganismos probióticos com isomaltulose e com um ou mais excipientes adicionais como definidos acima, preferivelmente com um lubrificante como definido acima, preferivelmente com estearato de magnésio e opcionalmente com um ou mais ingredientes ativos adicionais como definidos acima, preferivelmente com vitamina D3; (ii) combinar a mistura; e (iii) comprimir a mistura até um produto comprimido; ver também a Fig. 1.
[0158] Alternativamente, o método para produzir o produto comprimido compreende uma etapa de briquetagem como descrita na EP 22 168 218,0, em que a isomaltulose e preferivelmente os outros excipientes mencionados acima são primeiro comprimidos em briquetes, em que em seguida os briquetes são fracionados e triturados, seguido pela adição dos microrganismos probióticos aos briquetes triturados, misturar e preferivelmente combinar/homogeneizar. Consequentemente, o método da presente invenção compreende em uma modalidade pelo menos as seguintes etapas: (i) misturar a isomaltulose com um ou mais excipientes adicionais como definidos acima, preferivelmente com um lubrificante como definido acima, preferivelmente com estearato de magnésio e o mais preferivelmente com um substituto natural, como uma combinação de extrato de arroz como definida acima; (ii) compressão dos excipientes misturados em briquetes; (iii) fracionamento e trituração dos briquetes; (iv) adição dos microrganismos probióticos aos briquetes triturados e opcionalmente adição de um ou mais ingredientes ativos adicionais como definidos acima, preferivelmente vitamina D3; (v) homogeneizar/combinar a mistura; e (vi) comprimir a mistura até um produto comprimido. Estas etapas estão descritas em detalhes na EP 22 168 218.0, cujo conteúdo é aqui incorporado por referência.
[0159] Alternativamente, o método para produzir o produto comprimido compreende uma etapa de granulação úmida. A granulação úmida pode no geral ser realizada com água ou etanol como um solvente e usando vários aglutinantes (HPMC, PVP K-25, PVP K-30, PEG 4000, PEG 6000, celulose microcristalina, amido e seus derivados). O processo de granulação úmida é realizado em um dispositivo de granulação pela pulverização de uma solução aglutinante sobre os excipientes, sob condições de pressão controlada (0,15 a 0,18 MPa) sob a qual o líquido é pulverizado. Os dispositivos de granulação podem ser por exemplo um granulador de alto cisalhamento, um granulador de rosca dupla ou um granulador de leito fluidizado). Durante este procedimento, grânulos úmidos são formados. Depois da conclusão do procedimento de pulverização, os grânulos são secos em uma temperatura controlada de 40 ± 2°C, por cerca de 30 minutos. O granulado resultante é esfriado até a temperatura ambiente e a atividade aquosa e umidade relativa são menores do que 0,25 e menores do que 1,5%, respectivamente. Com o granulado preparado, os ingredientes ativos são homogeneizados e a tabletagem é iniciada.
[0160] Consequentemente, o método da presente invenção compreende em uma modalidade pelo menos as seguintes etapas: (i) misturar a isomaltulose com um ou mais excipientes adicionais como definido acima, preferivelmente com um lubrificante como definido acima, preferivelmente com estearato de magnésio, mais preferivelmente um substituto natural, preferivelmente uma combinação de extrato de arroz como definida acima; (ii) pulverizar uma solução aglutinante sobre os excipientes, preferivelmente em que a solução aglutinante é composta de água e um aglutinante como definido acima, preferivelmente em que o aglutinante é HMPC ou amido de milho pré-gelatinizado, o mais preferivelmente amido de milho pré- gelatinizado e preferivelmente em que a pulverização é realizada sob condições de pressão controlada (0,15 a 0,18 MPa), formando desse modo grânulos úmidos; (iii) secando os grânulos, preferivelmente em uma temperatura controlada de 40 ± 2°C, por cerca de 30 minutos, preferivelmente até uma atividade aquosa e umidade relativa de menos do que 0,25 e menor do que 1,5%, respectivamente, sejam atingidas; (iv) triturar/moer os grânulos; (v) adição dos microrganismos probióticos aos grânulos triturados e opcionalmente adição de um ou mais ingredientes ativos adicionais como definidos acima (preferivelmente vitamina D3); (vi) homogeneizar/combinar a mistura; e (vii) comprimir a mistura até um produto comprimido; ver também a Fig. 2.
[0161] Os excipientes que são usados para a preparação do produto da presente invenção são preferivelmente secos antes de processamento adicional. Em uma modalidade preferida, apenas 1 a 10% da isomaltulose são secos em um liofilizador até uma atividade aquosa de cerca de < 0,1% e os outros 90 a 99% não são secos; mais preferivelmente, apenas 10% da isomaltulose são secos em um liofilizador até uma atividade aquosa de cerca de < 0,1% e os outros 90% não são secos (compressão seca). Alternativamente toda a isomaltulose é seca em um leito fluido por cerca de 25 minutos a 40°C (granulação úmida).
[0162] Como mencionado com respeito ao produto da presente invenção acima, a mistura usada no método da presente invenção para preparar o dito produto compreende pelo menos 10% e até 97% de isomaltulose. Preferivelmente, a quantidade de isomaltulose está entre 50% e 97%, mais preferivelmente entre 58% e 96%. Com respeito ao produto comprimido, a quantidade de isomaltulose na mistura está preferivelmente entre 80% e 97%, mais preferivelmente entre 82% e 92%, mais preferivelmente 82,8%, 83,2%, 85,3%, 85,7%, 90,2%, 90,6%, 91,4%, 91,5% ou 91,9%. Com respeito ao produto em pó, a quantidade de isomaltulose na mistura está preferivelmente entre 50% e 97%, mais preferivelmente entre 58% e 96%. Em particular, a quantidade de isomaltulose está entre 58% e 64% e o mais preferivelmente 58%, 60%, 62%, 63% ou 64% (no caso de FOS estar adicionalmente presente no produto em pó) ou entre 92% e 96% e o mais preferivelmente 90%, 92%, 94%, 95% ou 96% (no caso do FOS estar presente no produto em pó). Os microrganismos probióticos compreenderão pelo menos 0,3% e até 20% da mistura. Com respeito ao produto comprimido, os probióticos compreenderão 0,6% a 20% da mistura e preferivelmente, o conteúdo dos microrganismos probióticos está entre 3% e 15%, mais preferivelmente cerca de 6,2%, 7,4%, 12,3% ou 14,8%. Com respeito ao produto em pó, o probiótico compreenderá pelo menos 0,3% e até 10% da mistura e preferivelmente, o conteúdo dos microrganismos probióticos está entre 2% e 8%, mais preferivelmente cerca de 3% (2,7 ou 3,3%), 4%, 7% (6,6%) ou 8%.
[0163] Com respeito aos excipientes adicionais e ingrediente ativo (junto com a isomaltulose e dos microrganismos probióticos), a mistura usada no método da presente invenção para produzir um produto comprimido, em particular pela compressão seca, compreende em uma modalidade preferida 1% de um agente lubrificante/antiaglomerante, preferivelmente estearato de magnésio e mais preferivelmente seu substituto natural, respectivamente, como definido acima, preferivelmente uma combinação de extrato de arroz como definida acima como Nu- MAG® ou CompactCel®LUB, preferivelmente CompactCel®LUB e 1% de agente aromatizante, preferivelmente sabor de morango e opcionalmente 0,2% ou preferivelmente 0,4% de pré-mistura de Vitamina D3 (colecalciferol), que compreende 2,5 µg/mg de vitamina D3 e opcionalmente, mas preferivelmente 0,04% de um adoçante natural, preferivelmente estévia.
[0164] Com respeito aos excipientes adicionais e ingrediente ativo (junto com a isomaltulose e dos microrganismos probióticos), a mistura usada no método da presente invenção para produzir um produto comprimido, em particular pela compressão incluindo uma etapa de granulação úmida, compreende em uma modalidade preferida 1% de um agente lubrificante/antiaglomerante, preferivelmente estearato de magnésio e mais preferivelmente seu substituto natural, respectivamente, como definido acima, preferivelmente uma combinação de extrato de arroz como definido acima como Nu-MAG® ou CompactCel®LUB, preferivelmente CompactCel®LUB, 1% de agente aromatizante, preferivelmente sabor de morango, 0,1% a 0,9% de um aglutinante, preferivelmente 0,1% de HMPC ou um substituto natural como definido acima, preferivelmente CompactCel®DIS, NuBind® ou amido pré-gelatinizado, preferivelmente 0,9% de amido de milho pré-gelatinizado e opcionalmente 0,2% ou preferivelmente 0,4% de pré-mistura de Vitamina D3 (colecalciferol), que compreende 2,5 µg/mg de vitamina D3 e opcionalmente, mas preferivelmente 0,04% de um adoçante natural, preferivelmente estévia.
[0165] Com respeito aos excipientes adicionais e ingrediente ativo (junto com a isomaltulose e os microrganismos probióticos), no produto em pó da presente invenção compreende em uma modalidade preferida 1% de um agente antiaglomerante, preferivelmente dióxido de silício, fosfato tricálcico e um substituto natural, respectivamente, como definido acima, preferivelmente Nu-Flow® ou CompactCel®FLO, 0,67% agente aromatizante, preferivelmente sabor de morango e opcionalmente 0,4% ou preferivelmente 0,2% de pré-mistura de Vitamina D3 (colecalciferol), que compreende 2,5 µg/mg de vitamina D3. Em uma modalidade, o produto em pó compreende adicionalmente FOS (32%) e opcionalmente 0,04% de um adoçante natural, preferivelmente estévia.
[0166] Antes das etapas de mistura e combinação com o(s) ingrediente(s) ativo(s) serem realizadas, os excipientes são pesados, peneirados, preferivelmente através de uma malha de 1 mm e misturados. Além disso, os microrganismos probióticos são pesados e peneirados, preferivelmente através de uma malha de 1 mm e opcionalmente são termoestabilizados por 1 a 3 horas antes da etapa de pesagem e peneiramento. No caso de um produto ser produzido que compreende ingredientes ativos adicionais, em particular que compreende vitamina D3, a pré-mistura de vitamina D3 também é pesada antes de misturar.
[0167] De modo a se obter uma atividade aquosa baixa do produto que é importante para a sua vida útil, a maioria das etapas são realizadas na temperatura ambiente e em uma umidade relativa de cerca de < 35% como pode ser derivado a partir da Fig. 1 e Fig. 2. A temperatura ambiente pode ser definida como uma temperatura de < 25°C e mais preferivelmente de 15°C a 25°C.
[0168] Em uma modalidade preferida, o produto a ser produzido com o método da presente invenção é o produto da presente invenção. Além disso, a presente invenção se refere ao produto como obtido com o método da presente invenção, preferivelmente que tem as características como mencionadas acima, isto é a atividade aquosa, tempo de desintegração, massa média, resistência ao esmagamento, contagem de CFU e/ou friabilidade como definidas acima e mostradas nos Exemplos.
[0169] Diversos documentos são citados por todo o texto deste relatório descritivo. Os conteúdos de todas as referências citadas (incluindo referências de literatura, patentes concedidas, pedidos de patente publicados como citados por todo este pedido incluindo a seção de fundamentos e especificações, instruções do fabricante, etc.) são por meio deste expressamente incorporados por referência; entretanto, não há admissão de que qualquer documento citado seja de fato técnica anterior em relação à presente invenção.
[0170] Um entendimento mais completo pode ser obtido por referência aos seguintes Exemplos específicos que são aqui providos apenas para os propósitos de ilustração e não são intencionados a limitar o escopo da invenção. EXEMPLOS Material e Métodos Preparação do produto comprimido
[0171] A preparação do produto comprimido é realizada de acordo com o esquema representado na Fig. 1 (compressão seca) ou Fig. 2 (granulação úmida) e é exemplarmente descrita para tabletes compreendendo Streptococcus salivarius K12, isomaltulose, estearato de magnésio, sabor de morango e vitamina D3 ou para tabletes compreendendo Streptococcus salivarius K12, isomaltulose, estearato de magnésio, HMPC, sabor de morango e vitamina D3. Entretanto, o mesmo processo é usado para os tabletes da presente invenção que são definidos acima.
[0172] Com respeito ao método da compressão seca, os excipientes (aqui: isomaltulose, estearato de magnésio, sabor de morango) são secos, pesados, peneirados através de uma malha de 1 mm e misturados. Em particular, 10% da isomaltulose são secos em um liofilizador até uma atividade aquosa de < 0,1, em que 90% da isomaltulose não são secos e o peneiramento é realizado na temperatura ambiente, em particular a < 25°C e em uma umidade relativa de < 35%.
[0173] S. salivarius K12 é usada como produto liofilizado e antes do processamento adicional, a mesma é deixada termoestabilizar por 3 h a 25°C. Depois disso, S. salivarius K12 é pesado e peneirado através de uma malha de 1 mm e vitamina D3 é pesada, em que estas etapas são realizadas na temperatura ambiente, em particular a < 25°C e em uma umidade relativa de < 35%.
[0174] Em uma etapa seguinte, 10% dos excipientes são misturados com S. salivarius K12 e vitamina D3. Depois disso, os 40% adicionais dos excipientes são adicionados e misturados e finalmente os 50% remanescentes dos excipientes são adicionados e misturados. A mistura é realizada por cerca de 25 minutos a 20 o/min. A etapa seguinte compreende a combinação e prensagem de tablete. A prensagem de tablete é realizada a cerca de 7 a 8 kN e a prensa de tablete é conduzida em velocidade baixa de modo a evitar produção quente forte, por exemplo em uma velocidade para produzir 600 tabletes/min. A etapa de prensagem de tablete também é realizada na temperatura ambiente, em particular a < 25°C e em uma umidade relativa de < 35%. Os tabletes prensados são analisados com respeito à sua aparência, massa média, resistência ao esmagamento, tempo de desintegração, friabilidade e/ou atividade aquosa.
[0175] A concentração dos excipientes e dos ingredientes farmacêuticos ativos neste processo exemplar são como segue: 6,2% de Streptococcus salivarius K12, 91,5% de isomaltulose, 1% de estearato de magnésio, 1% de sabor de morango, e 0,4% de pré-mistura de Vitamina D3.
[0176] A pré-mistura de vitamina D3 pode ser substituída com isomaltulose e se quantidades diferentes do microrganismo probiótico são usados, a concentração de isomaltulose é adaptada consequentemente.
[0177] Com respeito ao método de compressão de granulação úmida, pelo menos a isomaltulose é seca. Em particular, a isomaltulose é seca por 25 min a 40°C em um leito fluido. Depois disso, os excipientes (aqui: isomaltulose, estearato de magnésio, HMPC, sabor de morango) são pesados.
[0178] S. salivarius K12 é usado como produto liofilizado e antes de processamento adicional, a mesma é deixada termoestabilizar por 1 h a 22°C. Depois disso, S. salivarius K12 é pesada e peneirada através de uma malha de 1 mm e a vitamina D3 é pesada.
[0179] Em uma etapa seguinte, uma solução para granulação é preparada, isto é água é misturada com o aglutinante HPMC. Depois disso, a isomaltulose e estearato de magnésio são colocados no dispositivo de granulação, isto é, a isomaltulose e estearato de magnésio são misturados. Isto é seguido pela pulverização da solução aglutinante sobre os excipientes sob condições de pressão controlada (0,15 a 0,18 MPa), formando desse modo os grânulos úmidos. Depois disso, o granulado é seco em uma temperatura controlada de 40 ± 20°C, por cerca de 30 minutos até que uma atividade aquosa e umidade relativa de menos do que 0,25 e menor do que 1,5%, respectivamente, seja atingida. Isto é seguido pelo resfriamento e trituração do granulado e pela adição de S. salivarius K12 e vitamina ao granulado triturado. Na etapa seguinte, 50% dos excipientes são misturados com S. salivarius K12 e vitamina D3. Depois disso, os excipientes remanescentes são adicionados e misturados. A mistura é realizada por cerca de 25 minutos a 30 hz. A etapa seguinte compreende a prensagem de tablete. A prensagem de tablete é realizada a cerca de 6 a 10 kN e a prensa de tablete é conduzida em velocidade baixa de modo a evitar produção de calor forte, por exemplo em uma velocidade para produzir 600 tabletes/min. A etapa de prensagem de tablete também é realizada na temperatura ambiente, em particular a < 25°C e em uma umidade relativa de < 35%. Os tabletes prensados são analisados com respeito à sua aparência, massa média, resistência ao esmagamento, tempo de desintegração, friabilidade e/ou atividade aquosa.
[0180] A concentração dos excipientes e dos ingredientes farmacêuticos ativos neste processo exemplar são como segue: 6,2% de Streptococcus salivarius K12, 91,4% de isomaltulose, 0,1% de HMPC 1% de estearato de magnésio, 1% de sabor de morango, e 0,4% de pré-mistura de Vitamina D3.
[0181] A pré-mistura de vitamina D3 pode ser substituída com isomaltulose e se quantidades diferentes do microrganismo probiótico são usados, a concentração de isomaltulose é adaptada consequentemente. Preparação do produto em pó
[0182] A preparação do produto em pó tendo uma composição como descrito acima compreende em princípio as mesmas etapas do que o método para a preparação do produto comprimido pela compressão seca explicado acima até e incluindo a etapa de combinação. O produto em pó é analisado com respeito à sua aparência, massa média e/ou atividade aquosa. Determinação de unidades formadoras de colônia (CFU)
[0183] A determinação de CFUs de S. salivarius, L. casei e L. rhamnosis é realizada como descrito no “Istituto Superiore di Sanità, Metodi microbiologici tradizionali e metodi molecolari per l’analisi degli integratori alimentari a base di o con, probiotici per uso umano, by Paolo Aureli, Alfonsina Fiore, Concetta Scalfaro, Giovanna Franciosa, 2008, ii, 63 p. Rapporti ISTISAN 08/36, ISSN 1123-3117”, em particular nos capítulos 21 e 24. Determinação da dureza do produto comprimido
[0184] A determinação da dureza do produto comprimido, isto é a sua resistência ao esmagamento, é realizada como descrito no capítulo 2.9.8 da European Pharmacopoeia 6.0 by Council of Europe; 6a Edição; publicada em 10 de maio de 2008; ISBN-10 : 9287160546; ISBN-13 : 978-9287160546. Determinação do tempo de desintegração do produto comprimido
[0185] A determinação do tempo de desintegração do produto comprimido é realizada como descrito no capítulo 2.9.1 da European Pharmacopoeia 6.0 pelo Council of Europe; 6a Edição; publicada em 10 de maio de 2008; ISBN-10 : 9287160546; ISBN-13 : 978-9287160546. Determinação da atividade aquosa
[0186] A determinação da atividade aquosa é realizada usando o HygroLab 3 da Rotronic AG Bassersdorf, Suíça e a medição é realizada de acordo com o manual do usuário. Determinação da friabilidade do produto comprimido
[0187] A determinação da friabilidade do produto comprimido é realizada como descrito no capítulo 2.9.7 da European Pharmacopoeia 6.0 pelo Council of Europe; 6a Edição; publicado em 10 de maio de 2008; ISBN-10 : 9287160546; ISBN-13 : 978 9287160546. Exemplo 1: Comparação de uma pastilha compreendendo S. salivarius K12 e isomaltulose com uma pastilha compreendendo S. salivarius K12 e isomalte
[0188] Em uma primeira abordagem, as pastilhas de isomaltulose compreendendo cerca de 6,2% de Streptococcus salivarius K12, 91,5% de isomaltulose, 1% de estearato de magnésio, 1% de sabor de morango e 0,4% de pré-mistura de vitamina D3 foram comparadas com as pastilhas de isomalte correspondentes, que compreendem isomalte como agente de volume ao invés de isomaltulose. Em particular, as pastilhas compreendem 50 mg de S. salivarius K12 e foram analisadas com respeito à sua dureza, tempo de desintegração, friabilidade, atividade aquosa e CFUs de S. salivarius K12. Os resultados são mostrados nas Tabelas 3 e 4.
[0189] Como pode ser derivado a partir das Tabelas 3 e 4, as pastilhas de isomaltulose não são tão duras quanto as pastilhas de isomalte. Entretanto, acentuadamente as CFUs são em média muito mais altas nas pastilhas de isomaltulose do que nas pastilhas de isomalte. Em particular, embora a mesma concentração de S. salivarius K12 liofilizada fosse usada como matéria-prima, mais bactérias viáveis estão presentes nas pastilhas de isomaltulose em comparação com as pastilhas correspondentes com isomalte. Além disso, o tempo de desintegração das pastilhas de isomaltulose é mais alto do que o tempo de desintegração das pastilhas de isomalte. A friabilidade de ambas as pastilhas é comparável, mas a atividade aquosa das pastilhas de isomalte é levemente mais alta. Tabela 3: Características das pastilhas de isomaltulose compreendendo 50 mg de S. salivarius K12. Dois lotes diferentes são exemplarmente mostrados (primeiro lote em negrito, o segundo lote em itálicos, em que os valores em negrito e itálicos indicam que os valores do primeiro e do segundo lote são os mesmos). Tabela 4: Características das pastilhas de isomalte compreendendo 50 mg de S. salivarius K12. Dois lotes diferentes são exemplarmente mostrados (primeiro lote em negrito, segundo lote em itálicos, em que os valores em negrito e itálicos indicam que os valores do primeiro e do segundo lote são os mesmos). Exemplo 2: Comparação de uma pastilha compreendendo S. salivarius K12, uma cepa de Lactobacillus e isomaltulose com uma pastilha compreendendo S. salivarius K12, uma cepa de Lactobacillus e isomalte
[0190] Em uma segunda abordagem, pastilhas de isomaltulose compreendendo S. salivarius K12 e L. rhamnosus LGG ou S. salivarius K12 e L. casei em concentrações diferentes (5%, 6,2%, 7,4%, 9,3%), isomaltulose (92,7%, 91,5%, 88,4%, 85,3%), estearato de magnésio (1%), sabor de morango (1%) e pré-mistura de Vitamina D3 (0,4%) foram comparados com pastilhas de isomalte correspondentes, que compreendem isomalte como agente de volume ao invés de isomaltulose. Em particular, as pastilhas foram analisadas com respeito à sua dureza, tempo de desintegração, friabilidade, atividade aquosa e CFUs de S. salivarius K12 diretamente depois de comprimir (ponto de tempo 0). Os resultados são mostrados nas Tabelas 5 e 6. Tabela 5: Características das pastilhas de isomaltulose compreendendo quantidades diferentes de S. salivarius K12, L. rhamnosus LGG e L. casei 431 medidas diretamente depois da compressão (ponto de tempo 0). Tabela 6: Características das pastilhas de isomalte compreendendo quantidades diferentes de S. salivarius K12, L. rhamnosus LGG e L. casei 431 medido diretamente depois da compressão (ponto de tempo 0).
[0191] Como pode ser derivado a partir das Tabelas 5 e 6, a dureza, a quantidade de CFU dos probióticos e a friabilidade das pastilhas tanto de isomaltulose quanto de isomalte é similar. O tempo de desintegração das pastilhas de isomaltulose é mais alta do que o tempo de desintegração das pastilhas de isomalte e a atividade aquosa das pastilhas de isomaltulose é mais baixa. Exemplo 3: Comparação de um produto em pó compreendendo S. salivarius K12 e isomaltulose com um produto em pó compreendendo S. salivarius K12 e maltodextrina
[0192] Em uma abordagem adicional, sachês de isomaltulose compreendendo cerca de 3,33% de Streptococcus salivarius K12 (50 mg), 32% de FOS (480 mg), 63% de isomaltulose (945 mg), 1% de dióxido de silício (15 mg), 0,67% de sabor de morango (10 mg) e cerca de 4 a 6 µg de pré-mistura de vitamina D3 foram comparados com as pastilhas de maltodextrina correspondente, que compreendem maltodextrina como agente de volume ao invés de isomaltulose. Em particular, os sachês foram analisados com respeito à sua atividade aquosa e CFUs de S. salivarius K12 e os resultados exemplares de cada lote são mostrados nas Tabelas 7 e 8. Tabela 7: Características dos sachês de isomaltulose compreendendo 50 mg de S. salivarius K12. Tabela 8: Características dos sachês de maltodextrina compreendendo 50 mg de S. salivarius K12.
[0193] Como pode ser derivado a partir das Tabelas 7 e 8, ambas as formulações de sachê são estáveis na armazenagem visto que a atividade aquosa permanece baixa e a contagem de CFU alta durante a armazenagem. Assim, a isomaltulose é tão adequada como excipiente quanto a maltodextrina habitualmente usada.

Claims (16)

1. Produto, caracterizadopelo fato de compreender pelo menos microrganismos probióticos como ingrediente ativo e isomaltulose como excipiente.
2. Produto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de ser (i) um produto comprimido, preferivelmente um tablete, mais preferivelmente uma pastilha ou um tablete mastigável; ou (ii) um produto em pó.
3. Produto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizadopelo fato de que os microrganismos probióticos são bactérias do ácido lático, preferivelmente do gênero Streptococcus, Lactobacillus, Lactococcus, Enterococcus e/ou Bifidobacterium, preferivelmente em que os microrganismos probióticos são selecionadas do grupo consistindo em Streptococcus salivarius, preferivelmente Streptococcus salivarius K12, Streptococcus salivarius ENT-K12 ou Streptococcus salivarius M18; Lactobacillus rhamnosus, preferivelmente Lactobacillus rhamnosus LGG; Lactobacillus casei; Lactobacillus paracasei; Lactobacillus fermentum; Lactobacillus crispatus; Lactobacillus plantarum; Bifidobacterium animalis subsp. lactis; Lactococcus lactis; Enterococcus faecalis; Lactobacillus reuteri; sozinhos ou em combinação.
4. Produto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizadopelo fato de compreender adicionalmente um ou mais excipientes, preferivelmente um lubrificante e/ou um agente antiaglomerante e/ou um aglutinante e/ou um agente aromatizante, preferivelmente em que o lubrificante é estearato de magnésio ou um substituto natural, em que o agente antiaglomerante é dióxido de silício, fosfato tricálcico ou um substituto natural, em que o aglutinante é HMPC ou um substituto natural e/ou em que o agente aromatizante é um sabor, preferivelmente sabor de morango e opcionalmente em que o produto compreende adicionalmente um adoçante natural e/ou um ou mais ingrediente ativos, preferivelmente vitaminas, minerais e/ou fruto-oligossacarídeos, preferivelmente em que a vitamina é vitamina D3.
5. Produto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizadopelo fato de que o produto é (i) um produto comprimido e compreende adicionalmente um lubrificante/um agente antiaglomerante, preferivelmente em que o agente lubrificante/antiaglomerante é estearato de magnésio ou um substituto natural; um agente aromatizante, preferivelmente em que o agente aromatizante é um sabor, preferivelmente sabor de morango; e opcionalmente um adoçante natural e/ou um ou mais ingredientes ativos, preferivelmente uma vitamina, preferivelmente vitamina D3; (ii) um produto comprimido e compreende adicionalmente um lubrificante/um agente antiaglomerante, preferivelmente em que o agente lubrificante/antiaglomerante é estearato de magnésio ou um substituto natural; um aglutinante, preferivelmente em que o aglutinante é hidroxipropil metilcelulose (HMPC) ou um substituto natural; um agente aromatizante, preferivelmente em que o agente aromatizante é um sabor, preferivelmente sabor de morango; e opcionalmente um adoçante natural e/ou um ou mais ingredientes ativos, preferivelmente uma vitamina, preferivelmente vitamina D3; (iii) um produto em pó e compreende adicionalmente um agente antiaglomerante, preferivelmente em que o agente antiaglomerante é dióxido de silício, fosfato tricálcico ou um substituto natural; um agente aromatizante, preferivelmente em que o agente aromatizante é um sabor, preferivelmente sabor de morango; fruto-oligossacarídeos; e opcionalmente um adoçante natural e/ou um ou mais ingredientes ativos, preferivelmente uma vitamina, preferivelmente vitamina D3.
6. Produto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o produto é um produto comprimido e compreende adicionalmente uma combinação de extrato de arroz como agente lubrificante/antiaglomerante, amido de milho pré-gelatinizado como aglutinante, um sabor como agente aromatizante, preferivelmente sabor de morango, um adoçante natural, preferivelmente estévia e vitamina D3 como ingrediente ativo adicional.
7. Produto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o produto é (i) um produto comprimido e o conteúdo de isomaltulose é pelo menos 80%, preferivelmente entre 80% e 97%, mais preferivelmente entre 82% e 92% e/ou em que o conteúdo dos microrganismos probióticos está entre 0,6% e 20%, preferivelmente entre 3% e 15%; (ii) um produto em pó e o conteúdo de isomaltulose é pelo menos 50%, preferivelmente entre 50% e 97%, mais preferivelmente entre 58% e 96%, o mais preferivelmente entre 58% e 64% ou entre 92% e 96% e/ou em que o conteúdo do microrganismo probiótico está entre 0,3% e 11%, preferivelmente entre 2% e 8%; e/ou em que o produto compreende entre 5 mg e 160 mg, preferivelmente entre 30 mg e 120 mg, mais preferivelmente 40 mg, 50 mg, 60 mg, 100 mg ou 120 mg dos microrganismos probióticos.
8. Produto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de ser um produto comprimido e que tem um tempo de desintegração de mais do que 5 minutos, preferivelmente entre 10 e 30 minutos, mais preferivelmente entre 10 e 11 minutos e/ou que tem uma friabilidade de cerca de 1,2 a 1,5%, preferivelmente de cerca de 1,25%.
9. Uso de isomaltulose caracterizado pelo fato de ser como excipiente em um produto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8.
10. Embalagem, caracterizada pelo fato de compreender o produto como definido com qualquer uma das reivindicações 1 a 8.
11. Produto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8 ou a embalagem de acordo com a reivindicação 10, caracterizados pelo fato de serem para o uso no tratamento de otite, preferivelmente otite média; infecções do trato respiratório, preferivelmente amigdalite ou faringite; infecções do trato respiratório, preferivelmente bronquite ou pneumonia; doenças e inflamações da cavidade oral, preferivelmente cáries, mucosite oral, periodontite, candidíase e/ou líquen plano oral; halitose; distúrbios de pele, preferivelmente acne e/ou dermatite; problemas gastrointestinais; alergias ou doenças imunes preferivelmente rinite alérgica ou mastite em um sujeito.
12. Uso do produto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8 ou a embalagem de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de ser para sustentar microflora bucal saudável, microflora do trato respiratório superior e inferior saudável, pele saudável, melhorar o controle do peso, manter microflora intestinal saudável, flora vaginal saudável; manter uma digestão normal ou sustentar a mobilidade intestinal saudável, movimento intestinal e/ou frequência de fezes saudável, consistência e/ou forma das fezes em um sujeito.
13. Método para produzir um produto que compreende pelo menos microrganismos probióticos como ingrediente ativo e isomaltulose como excipiente, caracterizado pelo fato de que o método compreende pelo menos as seguintes etapas: (i) misturar os microrganismos probióticos com isomaltulose e com um ou mais excipientes adicionais e opcionalmente com um ou mais ingredientes ativos adicionais; e (ii) homogeneizar a mistura; e (iii) comprimir a mistura até um produto comprimido, preferivelmente em que a compressão é realizada com uma pressão de 6 a 10 kN/produto comprimido ou enchendo a mistura dentro de sachês e opcionalmente (iv) ) analisar a quantidade em CFU/g e/ou a atividade aquosa; e opcionalmente o tempo de desintegração, a massa média, a resistência ao esmagamento, a aparência, a friabilidade e/ou a atividade aquosa do produto.
14. Método de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que a etapa (i) é composta das seguintes etapas: (a) misturar a isomaltulose com um ou mais excipientes adicionais, preferivelmente com um agente lubrificante/antiaglomerante, preferivelmente com estearato de magnésio; (b) pulverizar uma solução aglutinante sobre os excipientes misturados, preferivelmente em que a solução aglutinante é composta de água e um aglutinante, preferivelmente em que o aglutinante é HMPC ou amido pré-gelatinizado, o mais preferivelmente amido pré-gelatinizado, formando desse modo grânulos úmidos; (c) secar os grânulos, preferivelmente em uma temperatura de 40 ± 2°C por cerca de 30 minutos; (d) triturar os grânulos; (e) adicionar os microrganismos probióticos aos grânulos triturados e opcionalmente adicionar um ou mais ingredientes ativos adicionais.
15. Método de acordo com a reivindicação 13 ou 14, caracterizadopelo fato de que o produto é o produto com definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8.
16. Produto, caracterizadopelo fato de ser obtenível pelo método como definido em qualquer uma das reivindicações 13 a 15.
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