BR102022002911A2

BR102022002911A2 - COMPOSITION, PROCESS AND PREPARATION OF A COSMETICS CONTAINING EXTRACTS FROM CAMU-CAMU (MYRCIARIA DUBIA) FRUIT PEEL WITH ANTIOXIDANT ACTION

Info

Publication number: BR102022002911A2
Application number: BR102022002911-3A
Authority: BR
Inventors: Carlena Sinara Martins Da Silva; Rosa Helena Veras Mourao
Original assignee: Universidade Federal Do Oeste Do Pará
Filing date: 2022-02-16
Publication date: 2023-08-29

Abstract

A presente patente de invenção refere-se a uma composição farmacêutica semissólida do tipo gel com atividade antioxidante. Foram utilizadas como matérias-primas goma xantana, extrato da casca do fruto de camu camu (Myrciaria dubia), tensoativo, umectante e solvente, capaz de manter sua estabilidade e eficácia antioxidante ao longo do tempo, com potencial para ser aplicado na proteção da pele contra a ação oxidativa.The present invention patent refers to a semi-solid pharmaceutical composition of the gel type with antioxidant activity. Xanthan gum, camu camu (Myrciaria dubia) fruit peel extract, surfactant, humectant and solvent were used as raw materials, capable of maintaining its stability and antioxidant efficacy over time, with the potential to be applied to skin protection. against oxidative action.

Description

COMPOSITION, PROCESS AND PREPARATION OF A COSMETICS CONTAINING EXTRACTS FROM CAMU-CAMU (MYRCIARIA DUBIA) FRUIT PEEL WITH ANTIOXIDANT ACTION

FIELD OF INVENTION

[001] A presente invenção se aplica no campo da ciência médica, de forma mais específica na área dermocosmética, e faz referência a um processo de preparo de uma formulação semissólida, do tipo gel, compreendendo extrato de cascas de camu camu.[001] The present invention applies in the field of medical science, more specifically in the dermocosmetic area, and refers to a process for preparing a semi-solid, gel-type formulation, comprising camu camu peel extract.

[002] Adicionalmente, a invenção se refere à formulação semissólida obtida, bem como seu uso como um produto cosmetodermatológico com ação antioxidante e antienvelhecimento precoce da pele, sendo uma alternativa de baixo custo na área.[002] Additionally, the invention refers to the semi-solid formulation obtained, as well as its use as a cosmetodermatological product with antioxidant action and early anti-aging of the skin, being a low-cost alternative in the area.

BASICS OF THE INVENTION

[003] O envelhecimento cutâneo é resultado de danos causados por radicais livres, e devido ao desenvolvimento de danos celulares irreversíveis (Hanman, 1956). Danos ao DNA e processos de desidrogenação, hidroxilação e na glicação proteica, causam perda das funções biológicas de proteínas, como o colágeno e proteoglicanas, que resultam em alterações da estrutura da membrana e diminuindo a firmeza da pele (Hirata, Sato, Santos, 2004).[003] Skin aging is the result of damage caused by free radicals, and due to the development of irreversible cellular damage (Hanman, 1956). Damage to DNA and processes of dehydrogenation, hydroxylation and protein glycation cause loss of biological functions of proteins, such as collagen and proteoglycans, which result in changes in the membrane structure and decreasing skin firmness (Hirata, Sato, Santos, 2004 ).

[004] Para reforçar a proteção natural, faz-se uso de compostos exógenos como enzimas, antioxidantes e compostos fenólicos, além de proteção físicas ou químicas para contra a luz UV, para a prevenção de envelhecimento cutâneo prematuro. Isso pode ser fornecido à pele via dieta rica em frutas e vegetais ou por meio de administração tópica ou oral de antioxidantes (Godic et al., 2014).[004] To reinforce natural protection, exogenous compounds such as enzymes, antioxidants and phenolic compounds are used, in addition to physical or chemical protection against UV light, to prevent premature skin aging. This can be delivered to the skin via a diet rich in fruits and vegetables or through topical or oral administration of antioxidants (Godic et al., 2014).

[005] Os compostos fenólicos são antioxidantes naturais que ocorrem de maneira universal no reino vegetal e fazem parte de um grande e complexo grupo de substâncias orgânicas.[005] Phenolic compounds are natural antioxidants that occur universally in the plant kingdom and are part of a large and complex group of organic substances.

[006] Cada vez mais estratégias têm sido sugeridas para que se mantenha a pele mais saudável e com aparência mais jovem, dentre elas, o uso de compostos antioxidantes.[006] More and more strategies have been suggested to maintain healthier and younger-looking skin, including the use of antioxidant compounds.

[007] Pesquisas para o desenvolvimento de produtos cosméticos a partir de compostos ativos da biodiversidade vegetal tem sido uma das transformações no mercado consumidor, que busca um estilo de vida mais saudável associado a beleza, prazer, bem-estar (Miguel, 2011), e possui consciência de sustentabilidade e de preservação ao meio ambiente (Gimenez et al., 2014).[007] Research into the development of cosmetic products based on active compounds from plant biodiversity has been one of the transformations in the consumer market, which seeks a healthier lifestyle associated with beauty, pleasure, well-being (Miguel, 2011), and is aware of sustainability and environmental preservation (Gimenez et al., 2014).

[008] Na Amazônia, existem inúmeras espécies vegetais com potencial econômico, entre as quais se destaca a Myrciaria dubia (H. B. K.. ) McVaugh, uma Myrtaceae, conhecida popularmente como camu-camu, a qual apresenta elevados teores de polifenóis e vitamina C, maiores que muitas frutas consideradas fontes desses compostos.[008] In the Amazon, there are numerous plant species with economic potential, among which Myrciaria dubia (H. B. K.. ) McVaugh, a Myrtaceae, popularly known as camu-camu, stands out, which has high levels of polyphenols and vitamin C, greater than many fruits considered sources of these compounds.

[009] O setor de cosméticos em 2017, obteve um crescimento bastante significativo, ocupando a quarta posição no ranking, com 6, 9% de participação no mercado mundial ficando atrás somente de Estados Unidos, China e Japão (ABIHPEC, 2019). No aspecto regional, a Amazônia apresenta um cenário econômico propício para produção dos biocosméticos.[009] The cosmetics sector in 2017 achieved very significant growth, occupying fourth position in the ranking, with a 6.9% share of the global market, behind only the United States, China and Japan (ABIHPEC, 2019). In the regional aspect, the Amazon presents an economic scenario suitable for the production of biocosmetics.

[010] Uma ótima opção de biocosméticos para aplicação cutânea, ou em mucosas, são as preparações tópicas semissólidas, onde estão incluídos os géis, essa forma farmacêutica destaca-se, pois aceitam a incorporação de extratos vegetais e isso varia de acordo com a a matéria-prima e, portanto, torna-se necessário a realização de um estudo em relação a compatibilidade dos extratos vegetais frente a determinados adjuvantes farmacotécnicos que são utilizados.[010] A great option for biocosmetics for application to the skin, or to mucous membranes, are semi-solid topical preparations, which include gels. This pharmaceutical form stands out, as they accept the incorporation of plant extracts and this varies according to the material. -raw and, therefore, it is necessary to carry out a study regarding the compatibility of plant extracts with certain pharmacotechnical adjuvants that are used.

[011] Ultimamente, tem-se dado prioridade para a produção de géis cosméticos à base de extratos de plantas e componentes ativos devido ao baixo custo, menor ocorrência de processos alérgicos, a procura por uma vida mais sustentável, o que produz um consumidor mais consciente. Dessa forma, o uso das plantas medicinais vem se disseminando significativamente, em especial, na indústria biocosmético (Santos et al., 2018).[011] Lately, priority has been given to the production of cosmetic gels based on plant extracts and active components due to the low cost, lower occurrence of allergic processes, the search for a more sustainable life, which produces a more conscious. Therefore, the use of medicinal plants has been spreading significantly, especially in the biocosmetic industry (Santos et al., 2018).

[012] Os géis têm sido utilizados em produtos cosméticos e como base dermatológica, pois apresentam boa espalhabilidade, toque seco não e podem veicular princípios ativos hidrossolúveis ou lipossomas (Correa, 2005). A goma xantana é uma goma aniônica, muito utilizada em emulsões, melhorando o perfil de estabilidade, dando um toque aveludado na pele. É um espessante hidrofílico, viscoso sem o sensorial gorduroso (Borges; Vendruscolo, 2008; Luvielmo; Scamparini, 2009).[012] Gels have been used in cosmetic products and as a dermatological base, as they have good spreadability, are not dry to the touch and can carry water-soluble active ingredients or liposomes (Correa, 2005). Xanthan gum is an anionic gum, widely used in emulsions, improving the stability profile, giving a velvety touch to the skin. It is a hydrophilic, viscous thickener without the greasy feel (Borges; Vendruscolo, 2008; Luvielmo; Scamparini, 2009).

[013] Diante do exposto, a estratégia tecnológica da referida invenção baseia-se na aplicação extratos do fruto do camu camu para a obtenção de uma formulação semissólida do tipo gel, com propriedade antioxidante para aplicação cosmética. Visto que, o presente inventor constatou que o gel de goma xantana com extratos de camu camu possui atividade antioxidante in vitro. Ademais, o gel de goma xantana comportaram a incorporação do extrato de camu camu em diferentes concentrações e permitiu ação antioxidante.[013] In view of the above, the technological strategy of the aforementioned invention is based on the application of extracts from the camu camu fruit to obtain a semi-solid gel-type formulation, with antioxidant properties for cosmetic application. Whereas, the present inventor found that xanthan gum gel with camu camu extracts has antioxidant activity in vitro. Furthermore, the xanthan gum gel allowed the incorporation of camu camu extract in different concentrations and allowed antioxidant action.

DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

[014] A presente invenção refere-se à composição de uma formulação formadas a partir:

- um polissacarídeo obtido a partir da fermentação aeróbica de açúcares simples, como a glicose e a sacarose, produzida pela espécie de bactéria Xanthomonas campestris:
- um conservante, o Nipaguard® SCE (INCI: Caprilato de Sorbitan + Ácido Benzoico) largamente utilizado na indústria de alimentos. O produto reduz a carga total de preservantes em formulações, mesmo em altas concentrações de uso de mistura, devido ao nível muito baixo de conservante.
- um umectante, o glicerol, derivado de óleos vegetais;
-solvente, a água.
- extratos vegetais da casca de fruto de camu camu.

[014] The present invention refers to the composition of a formulation formed from:

- a polysaccharide obtained from the aerobic fermentation of simple sugars, such as glucose and sucrose, produced by the species of bacteria Xanthomonas campestris:
- a preservative, Nipaguard® SCE (INCI: Sorbitan Caprylate + Benzoic Acid) widely used in the food industry. The product reduces the total preservative load in formulations, even at high concentrations of mixing use, due to the very low preservative level.
- a humectant, glycerol, derived from vegetable oils;
-solvent, water.
- plant extracts from camu camu fruit peel.

[015] A presente composição e constituída de polímeros e extratos vegetais, baseadas em diferentes proporções da goma xantana (1 a 3%), extrato de camu camu (10 a 20%), conservante (0,25 a 0,5%), umectante (3 a 6%) e solvente (q. s. p 100%) que apresentam propriedade antioxidante, com viscosidade apropriada para pele.[015] The present composition consists of polymers and plant extracts, based on different proportions of xanthan gum (1 to 3%), camu camu extract (10 to 20%), preservative (0.25 to 0.5%) , humectant (3 to 6%) and solvent (q. s. p 100%) that have antioxidant properties, with appropriate viscosity for the skin.

[016] A composição poder ser obtida através de processo simples, sendo possível sua reprodução tanto em escala magistral como industrial, sendo caracterizado pelas seguintes etapas: (1) Misturar a goma xantana com a glicerina, (2) posteriormente despejar gradativamente a água a 75°C com agitação continua, para que fique uma solução homogênea com aspecto de gel, (3) adicionar o conservante e mistura simples (4) adição de quantidades de extratos de acordo com a concentração desejada.[016] The composition can be obtained through a simple process, making it possible to reproduce it on both a master and industrial scale, being characterized by the following steps: (1) Mix the xanthan gum with the glycerin, (2) then gradually pour the water into the 75°C with continuous stirring, so that a homogeneous solution with a gel appearance remains, (3) add the preservative and simple mixing (4) add quantities of extracts according to the desired concentration.

[017] Os extratos podem ser hidroalcoólicos e glicólicos, obtidos das cascas do fruto de Myrciaria dubia congelados, os quais são previamente descongelados à temperatura ambiente, despolpados manualmente, separando-se a casca, polpa e sementes. As amostras são pesadas e desidratadas em dessecador de alimentos. As cascas (droga vegetal) são pulverizadas e usadas para obtenção dos extratos hidroalcoólico e glicólicos.[017] The extracts can be hydroalcoholic and glycolic, obtained from the peels of frozen Myrciaria dubia fruit, which are previously thawed at room temperature, pulped manually, separating the peel, pulp and seeds. Samples are weighed and dehydrated in a food desiccator. The peels (vegetable drug) are pulverized and used to obtain hydroalcoholic and glycolic extracts.

[018] O extrato hidroalcoólico a ser obtido por maceração da droga vegetal em uma proporção de 1: 2 (p/v) em etanol 70% (v/v) por um período de 7 dias a temperatura ambiente (20-25°C) e abrigo de luz. A mistura filtrada é concentrada por rota evaporador, seguida de estufa a 45 °C por 24 horas. O extrato obtido é acondicionado sob refrigeração e ao abrigo de luz.[018] The hydroalcoholic extract to be obtained by maceration of the vegetable drug in a ratio of 1: 2 (w/v) in 70% ethanol (v/v) for a period of 7 days at room temperature (20-25°C ) and light shelter. The filtered mixture is concentrated via evaporator, followed by oven at 45 °C for 24 hours. The extract obtained is stored under refrigeration and protected from light.

[019] O extrato glicólico obtido em concentrações de 10 e 20%, submetidos a maceração com solução glicólica (glicerina vegetal 90 mL + álcool de cereais 10 mL) por 7 dias com agitação ocasional e ao abrigo de luz. A mistura é aquecida a 40°C por uma hora, seguido de filtração.[019] The glycolic extract obtained in concentrations of 10 and 20%, subjected to maceration with glycolic solution (vegetable glycerin 90 mL + grain alcohol 10 mL) for 7 days with occasional stirring and protected from light. The mixture is heated at 40°C for one hour, followed by filtration.

[020] Os extratos hidroalcoólico e glicólico da casca do fruto do camu camu, apresentaram polifenóis, vitamina C e atividade antioxidante frente os métodos de DPPH e ABTS.[020] The hydroalcoholic and glycolic extracts from the peel of the camu camu fruit showed polyphenols, vitamin C and antioxidant activity compared to the DPPH and ABTS methods.

[021] Os teores de polifenóis foram determinados segundo metodologia proposta de Hagerman; Butter (Mole; Walterman, 1987) com modificações.[021] Polyphenol levels were determined according to the methodology proposed by Hagerman; Butter (Mole; Walterman, 1987) with modifications.

[022] O teor de ácido ascórbico dos extratos foi realizado pelo método de Tillmans, segundo as normas do Instituto Adolf Lutz (IAL, 2008).[022] The ascorbic acid content of the extracts was determined using the Tillmans method, according to the standards of the Adolf Lutz Institute (IAL, 2008).

[023] A capacidade de sequestro de radicais livres do extrato foi medida usando o radical estável 2, 2-difenil-1-picrilhidrazil (DPPH), como descrito por Brand-Willimas, Cuvelier e Berset (1995), com modificações. Para a análise das amostras, adicionou-se a 1, 5 mL da solução metanólica de DPPH (6x10-5M) uma alíquota de 0, 5 mL das amostras contendo diferentes concentrações de cada extrato. As leituras foram realizadas em espectrofotômetro (SPECTROPHOTOMETER MODEL NOVA 3300 UV) a 517 nm, após 5; 10; 15; 30; 45 e 60 minutos do início da reação. Todas as determinações foram realizadas em triplicata e acompanhadas de um controle (sem antioxidante). A queda na leitura da absorbância das amostras foi correlacionada com o controle (água), estabelecendo-se a porcentagem de descoloração do radical DPPH, conforme a fórmula: % proteção = [(Abscontrole - Absbranco) /Abscontrole] x 100.[023] The free radical scavenging capacity of the extract was measured using the stable radical 2, 2-diphenyl-1-picrylhydrazyl (DPPH), as described by Brand-Willimas, Cuvelier and Berset (1995), with modifications. For sample analysis, an aliquot of 0.5 mL of samples containing different concentrations of each extract was added to 1.5 mL of DPPH methanolic solution (6x10-5M). Readings were taken on a spectrophotometer (SPECTROPHOTOMETER MODEL NOVA 3300 UV) at 517 nm, after 5; 10; 15; 30; 45 and 60 minutes from the start of the reaction. All determinations were carried out in triplicate and accompanied by a control (without antioxidant). The drop in the absorbance reading of the samples was correlated with the control (water), establishing the percentage of discoloration of the DPPH radical, according to the formula: % protection = [(Abscontrol - Abswhite) / Abscontrol] x 100.

[024] A atividade de eliminação de cátions radicais ABTS foi realizada usando o método relatado por Yen et al. (2018) com ligeiras modificações. Preparou-se uma solução- estoque de ABTS (7 mM) em etanol e uma solução de persulfato de potássio (140 mM). O radical ABTS foi preparado a partir da reação de 5 mL da solução estoque de ABTS com 88 pL da solução de persulfate de potássio. A mistura foi mantida no escuro à temperatura ambiente durante 16 horas. Em seguida, 1 mL desta mistura foi diluído em álcool etílico até uma absorbância de 0. 70 nm ± 0. 05 nm a 734 nm em espectrofotômetro. Usando 30 pL de diferentes concentrações do extrato, 3. 0 mL de solução ABTS, após 5 min da mistura inicial. Foi utilizada como amostra-controle a solução ABTS adicionada ao etanol e como branco o etanol. A inibição percentual foi calculada de acordo com a fórmula: Efeito de eliminação (%) = [(Ac-As)Z(Ac)] x 100. Ac = Absorbância da solução ABTS sem amostra, As = Absorbância da amostra.[024] ABTS radical cation scavenging activity was performed using the method reported by Yen et al. (2018) with slight modifications. A stock solution of ABTS (7 mM) in ethanol and a solution of potassium persulfate (140 mM) was prepared. The ABTS radical was prepared from the reaction of 5 mL of ABTS stock solution with 88 pL of potassium persulfate solution. The mixture was kept in the dark at room temperature for 16 hours. Then, 1 mL of this mixture was diluted in ethyl alcohol to an absorbance of 0. 70 nm ± 0. 05 nm at 734 nm in a spectrophotometer. Using 30 pL of different concentrations of the extract, 3.0 mL of ABTS solution, after 5 min of initial mixing. The ABTS solution added to ethanol was used as a control sample and ethanol was used as a blank. The percentage inhibition was calculated according to the formula: Scavenging effect (%) = [(Ac-As)Z(Ac)] x 100. Ac = Absorbance of the ABTS solution without sample, As = Absorbance of the sample.

[025] O extrato apresentou uma porcentagem de compostos fenólicos totais de 7. 75± 0. 031, 2. 61±0. 0005 e 3. 55˲0. 0005, para os extratos hidroalcoólicos, glicólico 10% e glicólico 20%, respectivamente. O teor de vitamina C, foi de 7011±39, para o extrato hidroalcoólico. No entanto, observa-se que o extrato glicólico 20% (6137+0) foi duas vezes maior que o extrato glicólico 10% (3034±0).[025] The extract presented a percentage of total phenolic compounds of 7. 75± 0. 031, 2. 61±0. 0005 and 3. 55˲0. 0005, for hydroalcoholic extracts, glycolic 10% and glycolic 20%, respectively. The vitamin C content was 7011±39 for the hydroalcoholic extract. However, it was observed that the 20% glycolic extract (6137+0) was twice as high as the 10% glycolic extract (3034±0).

[026] A atividade antioxidante pelo método DPPH (2, 2-difenil-1-picrilhidrazil) resultando em porcentagem 88. 027±0. 439, 32. 136±2, 312, 54, 405±3. 282 e apresentaram EC50 (concentração extrato necessário para reduzir 50% dos radicais livres) 11. 80, 48. 95 e 25. 26 pg/mL para os extratos hidroalcoólicos, glicólico 10% e glicólico 20%, respectivamente. O resultado obtido para a capacidade antioxidante no ensaio da atividade sequestrante do radical livre ABTS, foi de 92, 91 mg VCEAC/lOOg ± 0, 205 para extratos hidroalcoólicos, 74, 59 mg VCEAC/100 g ± 0, 259 para extratos glicólicos 10% e 77, 21 mg VCEAC/100 g ±1, 34 para extratos glicólicos 20%.[026] The antioxidant activity by the DPPH method (2, 2-diphenyl-1-picrylhydrazyl) resulting in a percentage of 88. 027±0. 439, 32. 136±2, 312, 54, 405±3. 282 and presented EC50 (extract concentration necessary to reduce 50% of free radicals) 11. 80, 48. 95 and 25. 26 pg/mL for the hydroalcoholic, 10% glycolic and 20% glycolic extracts, respectively. The result obtained for antioxidant capacity in the ABTS free radical scavenging activity assay was 92.91 mg VCEAC/100g ± 0.205 for hydroalcoholic extracts, 74.59 mg VCEAC/100 g ± 0.259 for glycolic extracts 10 % and 77.21 mg VCEAC/100 g ±1.34 for 20% glycolic extracts.

[027] A combinação de diferente concentrações de goma xantana, glicerina vegetal, nipaguard®, água e extratos de camu camu, apresentam resultados satisfatórios de estabilidade preliminar e acelerada, após testes como centrifugação e submissão a altas e baixas temperaturas. O pH teve valores entre 4-5, 1.[027] The combination of different concentrations of xanthan gum, vegetable glycerin, nipaguard®, water and camu camu extracts, presents satisfactory results of preliminary and accelerated stability, after tests such as centrifugation and submission to high and low temperatures. The pH had values between 4-5.1.

[028] O produto resultante da mistura, apresentou aspecto homogêneo, de avermelhado e opaco. Apresentou boa espalhabilidade e deslizamento sobre a pele durante a aplicação, fornecendo sensação bastante úmida e fresca. por ser preparada na forma farmacêutica semissólida, a partir de goma xantana (1 a 3%), extrato hidroalcoólico ou glicólico da casca do fruto de camu camu (10 a 20%), tensoativos não iônico (20 a 50%) e solvente (1 a 20%).[028] The product resulting from the mixture had a homogeneous, reddish and opaque appearance. It presented good spreadability and glide over the skin during application, providing a very moist and fresh sensation. as it is prepared in semi-solid pharmaceutical form, from xanthan gum (1 to 3%), hydroalcoholic or glycolic extract from the skin of the camu camu fruit (10 to 20%), non-ionic surfactants (20 to 50%) and solvent ( 1 to 20%).

Claims

“COMPOSITION, PROCESS AND PREPARATION OF A COSMETICS CONTAINING EXTRACTS FROM CAMU-CAMU (Myrciaria dubia) FRUIT SHELL WITH ANTIOXIDANT ACTION”, characterized by presenting in the composition of its formulation: xanthan gum, extract from the peel of camu camu fruit (Myrciaria dubia), preservative, humectant and solvent.

“COMPOSITION, PROCESS AND PREPARATION OF A COSMETICS CONTAINING EXTRACTS FROM CAMU-CAMU (Myrciaria dubia) FRUIT PEEL WITH ANTIOXIDANT ACTION”, according to claim 1 characterized by being prepared in semi-solid pharmaceutical form, from xanthan gum (1 at 3%), hydroalcoholic or glycolic extract from the skin of the camu camu fruit (10 to 20%), non-ionic surfactants (20 to 50%) and solvent (1 to 20%).

“COMPOSITION, PROCESS AND PREPARATION OF A COSMETICS CONTAINING EXTRACTS FROM CAMU-CAMU (Myrciaria dubia) FRUIT PEEL WITH ANTIOXIDANT ACTION”, according to claims 1 and 2 characterized by containing in its formulation glycolic and/or hydroalcoholic peel extracts of camu camu fruits rich in polyphenols and vitamin C.

“COMPOSITION, PROCESS AND PREPARATION OF A COSMETICS CONTAINING EXTRACTS FROM CAMU-CAMU (Myrciaria dubia) FRUIT PEEL WITH ANTIOXIDANT ACTION” according to claims 1, 2, 3 and 4 the pharmaceutical composition is characterized by presenting antioxidant activity.

“COMPOSITION, PROCESS AND PREPARATION OF A COSMETICS CONTAINING EXTRACTS FROM CAMU-CAMU (Myrciaria dubia) FRUIT PEEL WITH ANTIOXIDANT ACTION”, according to claims 1, 2, 3 and 4, characterized by a cosmetic composition intended for application on the skin, mucous membranes or hair.