BR102020014414A2 - Formulação contendo análogo de nucleosídeo em associação com lisina para o tratamento e profilaxia do herpes - Google Patents

Abstract

A presente invenção consiste de formulação que associa agentes antivirais (análago de nucleosídeo à lisina), de modo que o efeito sinérgico existente entre eles iniba de forma mais eficaz a replicação viral. Mais precisamente, a formulação farmacêutica contendo análogo de nucleosídeo em associação com lisina em sinergismo tem aplicação na área de produção de medicamentos, seja ela na indústria ou em farmácias magistrais, para fins de tratamento e profilaxia das lesões provocadas pelos vírus da família Herpesviridae (Herpesvírus). Quando comparada com as formulações que não os associa já presentes no mercado a que se destina, esta formulação é caracterizada por apresentar elevada vantagem frente à duração do tratamento e consequentemente à exposição aos fármacos, bem como diante de sua utilização na profilaxia, impedindo o aparecimento das lesões mencionadas.

Description

FORMULAÇÃO CONTENDO ANÁLOGO DE NUCLEOSÍDEO EM ASSOCIAÇÃO COM LISINA PARA O TRATAMENTO E PROFILAXIA DO HERPES

[001] A presente invenção consiste de formulação que associa agentes antivirais (análago de nucleosídeo à lisina), de modo que o efeito sinérgico existente entre eles iniba de forma mais eficaz a replicação viral. Mais precisamente, a formulação farmacêutica contendo análogo de nucleosídeo em associação com lisina em sinergismo tem aplicação na área de produção de medicamentos, seja ela na indústria ou em farmácias magistrais, para fins de tratamento e profilaxia das lesões provocadas pelos vírus da família Herpesviridae (Herpesvírus). Quando comparada com as formulações que não os associa já presentes no mercado a que se destina, esta formulação é caracterizada por apresentar elevada vantagem frente à duração do tratamento e consequentemente à exposição aos fármacos, bem como diante de sua utilização na profilaxia, impedindo o aparecimento das lesões mencionadas.

[002] O tratamento do herpes é realizado utilizando principalmente análogos de nucleosídeos. A lisina tem sido indicada como suplementação há muitos anos. Em estudo recente, os autores Pedrazini. Araújo & Montalli (2018) destacam o efeito profilático com terapia oral, acompanhando pacientes por oito anos.

[003] O mecanismo de ação dos análogos de nucleosídeos na inibição viral já é bem definido na literatura. O mecanismo de ação da lisina, um dos aminoácidos conhecidos como essenciais, foi discutido por Griffith, Norins & Kagan (1978), e tem relação com o fato de antagonizar os efeitos de outro aminoácido, da arginina. Não há na literatura qualquer estudo que investigue o efeito sinérgico entre análogos de nucleosídeos e aminoácidos, especialmente com a lisina.

[004] Formulações contendo análogos de nucleosídeos já são conhecidas, como por exemplo, nas seguintes publicações: WO2009115510A1; WO1997026882A1; AU643975B2; AU698847B2; EP0511991B1; JP200507211; JP200507211A; US2009270429A1. Essas patentes trazem esses ativos em diferentes formas farmacêuticas e em associação ou não a outros fármacos, mas não a aminoácidos ativos, como a lisina. No mercado farmacêutico as doses e as posologias desses fármacos já são bem definidas. O penciclovir é um ativo direcionado a terapias tópicas, em razão dos seus problemas em relação a sua biodisponibilidade. No Brasil há apenas uma formulação tópica deste fármaco disponível nas farmácias, tornado o interesse, em especial para uma formulação com esse ativo, ainda maior.

[005] Fórmulas farmacêuticas destinadas ao tratamento do herpes contendo lisina também podem ser encontradas em outras patentes, como por exemplo: US6231889B1; US7862838B1; US441590A, mas sem que haja associação com análogos de nucleosídeos. Em diversas outras patentes a lisina está presente em formulações, mas para o tratamento de outras doenças que não a infecção viral, ou mesmo com outras funções: US5614171A; JP4950026B2; US6136294A; US20080241187A1.

[006] Também há documento trazendo-a em formulação para o tratamento do herpes, mas sem assumir função de um agente antiviral: CN102018666B. Há formulação oral no mercado farmacêutico, tanto produzida por indústria farmacêutica quanto disponível em farmácias de manipulação, mas não há terapia tópica.

[007] Não há registro desses ativos em formulações de forma associada e conduzindo uma atividade sinérgica para inibir a replicação viral.

[008] A presente invenção consiste de formulação contendo análogo de nucleosídeo em associação com lisina, caracterizada por atuar no tratamento e profilaxia das lesões causadas pelos vírus da família Herpesviridae. Vale a ressalta de que não há no mercado farmacêutico nenhuma formulação que os associe para essa finalidade.

[009] A presente formulação poderá valer-se de diferentes formas farmacêuticas: sólidas (pós, grânulos, cápsulas e comprimidos), semi-sólidas (emulsões, pomadas e géis) e líquidas (soluções injetáveis), uma vez que possa atender a vias de administração distintas, conforme a necessidade do paciente

[010] Como exemplo, a emulsão da associação de análogo de nucleosídeo em associação com aminoácido ativo, aciclovir à lisina e penciclovir à lisina, foi desenvolvida a partir de estudos farmacotécnicos e de compatibilidade térmica que indicaram a ideal presença de água destilada, propilenoglicol, álcool cetoestearílico, lauril sulfato de sódio, parafina, vaselina líquida, junto aos ativos.

[011] A adição dos excipientes citados na produção da emulsão em diferentes proporções (água destilada – quantidade suficiente para completar o total de produto; propilenoglicol - 5 a 60%; álcool cetoestearílico - 2 a 20%; lauril sulfato de sódio - 0,1 a 2,5%; parafina - 1 a 28%; vaselina líquida - 9 a 32%), bem como a introdução ou mesmo substituição de excipientes deve ser considerada.

[012] O processo de produção da formulação consiste da mistura dos componentes subdivididos em fase aquosa e fase oleosa, e deve seguir as seguintes etapas: ambas levadas ao banho termostatizado até alcançarem temperatura compreendida entre 50 e 80ºC, para que em seguida, uma seja vertida sobre a outra, permanecendo sob vigorosa agitação até que a formulação chegue à temperatura ambiente; adicionam-se os princípios ativos, sendo o análogo de nucleosídeo solubilizado em propilenoglicol e a lisina em água seguido de homogeneização e então a quantidade de água dever ser completada.

[013] Diferentes processos no preparo da emulsão, caracterizada como uma formulação contendo análogo de nucleosídeo em associação com lisina, enquadram-se na finalidade inicial, formulação voltada para o tratamento e profilaxia das lesões causadas pelos vírus da família Herpesviridae.

[014] O produto deverá compreender concentrações de ativos nas seguintes faixas: 0,3 a 10% de análogo de nucleosídeo e 0,1 a 70% de lisina.

[015] A emulsão desenvolvida, associando um análogo de nucleosídeo com a lisina, apresenta ação local.

[016] Ensaio in vivo utilizando camundongos da linhagem BALB/c foi realizado, seguindo metodologia descrita por Cardozo et al. (2013). Eles receberam tratamento com a administração da formulação farmacêutica contendo análogo de nucleosídeo e lisina quatro vezes ao dia, durante oito dias. O experimento demonstrou que cremes contendo penciclovir e lisina, e aciclovir e lisina apresentam ação mais rápida na inibição da progressão das lesões ocasionadas pelo vírus HSV-1 quando comparados com os grupos tratados com os cremes que continham apenas os análogos de nucleosídeos. Os cremes que apresentavam a associação passaram a inibir de forma significativa essa progressão a partir do terceiro dia de tratamento.

[017] Outras formas farmacêuticas, tais como, mas não limitadas a, comprimidos, cápsulas, solução, suspensão, emulsão, gel, emulgel, pomada, administradas por diferentes vias de administração, tais como, mas não limitadas a via oral, via tópica, podem se beneficiar da associação entre análogo de nucleosídeo com lisina para o tratamento e profilaxia das lesões causadas pelos vírus da família Herpesviridae.

[018] A avaliação da estabilidade da formulação farmacêutica contendo análogo de nucleosídeo e lisina, realizada através do Estudo de Estabilidade Acelerada, demonstrou que o produto desenvolvido é estável. Ensaios microbiológicos revelaram que a formulação em questão apresenta um sistema conservante de qualidade.

Claims (9)

1. Formulação farmacêutica contendo análogo de nucleosídeo em associação com lisina atuando em sinergismo, caracterizado por compreender os seguintes componentes, nas seguintes proporções: água destilada e/ou água purificada e/ou água ultrapurificada e/ou água deionizada; quantidade suficiente para completar o total de produto; propilenoglicol - 5 a 60%; álcool cetoestearílico - 2 a 20%; lauril sulfato de sódio - 0,1 a 2,5%; parafina - 1 a 28%; vaselina líquida - 9 a 32%, 0,3 a 10% de análogo de nucleosídeo e 0,1 a 70% de lisina.
2. Formulação farmacêutica contendo análogo de nucleosídeo em associação com lisina atuando em sinergismo, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por seguir as seguintes etapas na preparação: aquecimento em separado dos componentes aquosos em fase aquosa e oleosos em fase oleosa até temperatura compreendida entre 50 e 80ºC; em seguida mistura-se as fases, permanecendo sob vigorosa agitação até que a formulação atinja temperatura ambiente; adicionam-se os princípios ativos, sendo o análogo de nucleosídeo solubilizado em propilenoglicol e a lisina em água, seguido de homogeneização e então a quantidade de água dever ser completada o volume final pode ser completado com água, ainda sob agitação.
3. Formulação farmacêutica contendo análogo de nucleosídeo em associação com lisina atuando em sinergismo, de acordo com as Reivindicações 1 e 2, caracterizado por conter a lisina, utilizada quimicamente como base, seus sais, ésteres e isômeros, nas formas puras ou misturadas, tais como, mas não limitado a: cloridrato de lisina, clonixinato de lisina, l-lisina, d-lisina.
4. Formulação farmacêutica contendo análogo de nucleosídeo em associação com lisina atuando em sinergismo, de acordo com as Reivindicações 1, 2 e 3, caracterizado por apresentar concentrações de 0,3 a 10% de análogo de nucleosídeo e de 0,1 a 70% de lisina.
5. Formulação farmacêutica contendo análogo de nucleosídeo em associação com lisina atuando em sinergismo, de acordo com as Reivindicações 1, 2, 3 e 4, caracterizado por apresentar a lisina como aminoácido ativo em associação ao penciclovir.
6. Formulação farmacêutica contendo análogo de nucleosídeo em associação com lisina atuando em sinergismo, de acordo com as Reivindicações 1, 2, 3 e 4, caracterizado por apresentar a lisina como aminoácido ativo em associação ao aciclovir.
7. Formulação farmacêutica contendo análogo de nucleosídeo em associação com lisina atuando em sinergismo, de acordo com as Reivindicações 1, 2, 3, 4, 5 e 6, caracterizado por valer-se de diferentes formas farmacêuticas: sólidas (pós, grânulos, cápsulas e comprimidos), semi-sólidas (pomadas e géis) e líquidas (soluções injetáveis).
8. Formulação farmacêutica contendo análogo de nucleosídeo em associação com lisina atuando em sinergismo, de acordo com as Reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6 e 7, caracterizado por serem administradas por diferentes vias de administração, tais como, mas não limitadas a via oral ou via tópica.
9. Formulação farmacêutica contendo análogo de nucleosídeo em associação com lisina atuando em sinergismo, de acordo com as Reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 e 8 caracterizado por sua aplicabilidade para o tratamento e profilaxia das lesões causadas pelos vírus da família Herpesviridae.