BR102018015115A2 - Processo de preparação de intermediários - Google Patents

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Abstract

é revelado na presente invenção um processo de preparação de 1-cloro-2-(1-clorociclopropil)-3-(2-clorofenil)propan-2-ol (composto da fórmula (i)) e 2-(1-clorociclopropil)-2-[(2-clorofenil)metil]oxirano (composto da fórmula (ii)).

Description

[0001] A presente invenção refere-se à preparação de intermediários para fungicidas triazólicos. Particularmente, a presente invenção refere-se à preparação de 1-cloro-2-(1clorociclopropil)-3-(2 clorofenil)propan-2-ol representado pelo composto da fórmula (I) e 2-(1-clorociclopropil)-2-[(2clorofenil)metil]oxirano representado pelo composto da fórmula (II).
[0002] O derivado do propan-2-ol da fórmula (I) e o derivado do oxirano da fórmula (II) são intermediários úteis para a preparação de fungicidas triazólicos. Um exemplo desse tipo de fungicida triazólico é o protioconazol. O protioconazol é um inibidor da biossíntese de esteróis e fungicida sistêmico com atividade protetora, curativa, erradicadora e duradoura.
[0003] O pedido de patente US n° 4913727 revela a preparação de 1-cloro-2-(1-clorociclopropil)-3-(2-clorofenil)propan-2-ol do composto da fórmula (I) e 2-(1-clorociclopropil)-2-[(2clorofenil)metil]oxirano do composto da fórmula (II) por meio da reação de brometo de 2-clorobenzila com flocos de magnésio em éter dietílico para obter bromo-[(2clorofenil)metil]magnésio, que reage adicionalmente com 1cloro-1-cloroacetilciclopropano em éter dietílico. Entretanto,
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2/17 o éter dietílico não é um solvente adequado para processos de fabricação industrial devido a riscos de inflamabilidade e dificuldades de processamento.
[0004] O pedido de patente US n° 5099040 revela um processo para a preparação de composto da fórmula (I) e composto da fórmula (II) por meio da reação de cloreto de 2-clorobenzila com flocos de magnésio na presença de tolueno e tetraidrofurano para obter cloro-[(2clorofenil)metil]magnésio que reage adicionalmente com 1cloro-1-cloroacetilciclopropano em tolueno e tetraidrofurano para obter o composto da fórmula (I) e o composto da fórmula (II). Entretanto, o rendimento do produto desejado frequentemente não é satisfatório, e é formado um produto secundário indesejável em grandes quantidades. Além disso, durante o trabalho da massa de reação, o THF é perdido na fase aquosa devido à sua alta solubilidade em água. Isso causa problemas de descarte de resíduos aquosos e torna o processo não econômico.
[0005] Os inventores da presente invenção observaram que uma grande quantidade do dímero 1-cloro-2-[2-(2clorofenil)etil]benzeno do composto da fórmula (III) (Figura 2) é produzida seguindo o sistema solvente mencionado acima.
[0006] Consequentemente, os métodos conhecidos de preparação do composto da fórmula (I) e do composto da fórmula (II) podem não ser adequados para a produção em larga
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3/17 escala devido a fatores, como rendimento insuficiente, condições de reação e formação de grande quantidade de produtos secundários indesejáveis. Considerando-se a importância dos compostos da fórmula (I) e do composto da fórmula (II) para a fabricação de compostos fungicidas ativos, existe uma necessidade por um processo aprimorado para a preparação de tais compostos.
OBJETIVOS DA INVENÇÃO:
[0007] É um objetivo da presente invenção fornecer um processo aprimorado para a preparação do derivado do propan2-ol da fórmula (I) e do derivado do oxirano da fórmula (II).
[0008] Outro objetivo da presente invenção é fornecer um processo aprimorado para a preparação de protioconazol.
[0009] É um objetivo da presente invenção fornecer um processo econômico para a preparação de compostos da fórmula (I) e compostos da fórmula (II) no qual é usado um solvente imiscível em água que pode ser facilmente recuperado.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO:
[0010] A presente invenção fornece um processo para a preparação de 1-cloro-2-(1-clorociclopropil)-3-(2clorofenil)propan-2-ol (composto da fórmula (I)) e 2-(1clorociclopropil)-2-[(2-clorofenil)metil]oxirano (composto da fórmula (II)) ou uma mistura dos mesmos, por meio da reação de haleto de 2-clorobenzila com 1-cloro-1cloroacetilciclopropano, sendo que a reação é realizada em um sistema solvente que compreende metil-tetraidrofurano.
[0011] A presente invenção fornece, ainda, um processo para a preparação de composto da fórmula (I) e composto da fórmula (II) ou uma mistura dos mesmos por meio da reação de cloreto de 2-clorobenzila com 1-cloro-1-cloroacetilciclopropano, sendo que a reação é realizada em um sistema solvente que compreende metil-tetraidrofurano.
[0012] A presente invenção fornece um processo para a preparação de protioconazol que compreende
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4/17
a) a reação de haleto de 2-clorobenzila com 1-cloro-1cloroacetilciclopropano em um sistema solvente que compreende metil-tetraidrofurano e
b) o uso do produto da etapa (a) para preparar protioconazol. [0013] A presente invenção fornece, ainda, um processo para a preparação de protioconazol que compreende
a) a reação de haleto de 2-clorobenzila com 1-cloro-1cloroacetilciclopropano em um sistema solvente que compreende metil-tetraidrofurano
b) a reação do produto da etapa (a) com 1,2,4-triazol para produzir 2-(1-clorociclopropil)-1-(2-clorofenil)-3(1H,1,2,4-triazol-1-il)propan-2-ol e
c) a reação do produto da etapa (b) com enxofre para produzir protioconazol.
[0014] A presente invenção fornece, ainda, protioconazol que é substancialmente isento de 1-cloro-2-[2-(2clorofenil)etil]benzeno da fórmula III:
(III) [0015] Adicionalmente, a invenção fornece o uso de um sistema solvente de acordo com a presente invenção para preparar compostos da fórmula (I) e compostos da fórmula (II). DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO:
[0016] Descobriu-se, surpreendentemente, que 1-cloro-2-[3cloro-2-(1-clorociclopropil)-2-metil-propil]benzeno representado pelo composto da fórmula (I) e 2-(1clorociclopropil)-2-[(2-clorofenil)metil]oxirano
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5/17 representado pelo composto da fórmula (II) ou uma mistura dos mesmos podem ser preparados pela reação de Grignard de haleto de 2-clorobenzila com 1-cloro-1cloroacetilciclopropano, sendo que a reação é realizada em um sistema solvente que compreende metil-tetraidrofurano.
[0017] Os inventores da presente invenção observaram inesperadamente que o processo da invenção reduz drasticamente a formação do composto da fórmula III como subproduto. Essa vantagem torna o processo da invenção adequado para expansão para a fabricação industrial de protioconazol.
[0018] Os inventores da presente invenção também observaram que os solventes do presente processo podem ser recuperados e reciclados, tornando, dessa forma, o processo mais viável industrialmente.
[0019] Os inventores da presente invenção observaram adicionalmente que certos compostos da fórmula (I) e o composto da fórmula (II) ou uma mistura dos mesmos são intermediários importantes de compostos fungicidas ativos promissores.
[0020] A presente invenção, dessa forma, fornece um processo para a preparação de 1-cloro-2-(1-clorociclopropil)-3-(2clorofenil)propan-2-ol (composto da fórmula (I)) e 2-(1clorociclopropil)-2-[(2-clorofenil)metil]oxirano (composto da fórmula (II)) ou uma mistura dos mesmos, por meio da reação de haleto de 2-clorobenzila com 1-cloro-1cloroacetilciclopropano em que a reação é realizada em um sistema solvente que compreende metil-tetraidrofurano.
[0021] Em uma modalidade, o sistema solvente da presente invenção compreende ao menos outro solvente.
[0022] Em uma modalidade, o sistema solvente da presente invenção compreende ao menos outro solvente selecionado dentre solventes que são adequados para reagentes de Grignard.
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6/17 [0023] Em outra modalidade, o sistema solvente da presente invenção compreende ao menos outro solvente selecionado dentre hidrocarbonetos alifáticos ou aromáticos.
[0024] Em uma modalidade preferencial, o sistema solvente da presente invenção compreende ao menos outro solvente selecionado dentre hidrocarbonetos aromáticos.
[0025] Em ainda outra modalidade, os solventes alifáticos compreendem hexanos e heptanos.
[0026] Em outra modalidade, os solventes aromáticos compreendem tolueno e xileno.
[0027] Em uma modalidade preferencial, o sistema solvente da presente invenção compreende tolueno.
[0028] Consequentemente, um aspecto da presente invenção é fornecer um processo para a preparação de compostos da fórmula (I) e compostos da fórmula (II) ou uma mistura dos mesmos por meio da reação de Grignard de haleto de 2-clorobenzila com 1cloro-1-cloroacetilciclopropano em um sistema solvente que compreende metil-tetraidrofurano.
[0029] Em outra modalidade, é fornecido um processo para a preparação de composto da fórmula (I) e composto da fórmula (II) ou uma mistura dos mesmos que compreende a reação de Grignard de cloreto de 2-clorobenzila e magnésio em um sistema solvente que compreende metil-tetraidrofurano para preparar o complexo de magnésio seguido de reação com 1-cloro-1cloroacetilciclopropano.
[0030] O curso do processo de acordo com a invenção pode ser ilustrado no esquema 1, como abaixo:
Esquema 1:
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7/17
Mg tolueno, metil tetraidrofurano
tolueno, metil tetraidrofurano
[0031] uma modalidade, o sistema solvente da presente invenção compreende metil-tetraidrofurano e tolueno.
[0032]
Em uma modalidade, a razão entre o metiltetraidrofurano e o tolueno está na faixa de 1:5 a 5:1.
[0033]
Em uma modalidade preferencial, a razão entre o metil-tetraidrofurano e o tolueno está na faixa de 1:3 a 3:1.
[0034] Em uma modalidade, os solventes usados na reação são recuperados e reciclados.
[0035] Em uma modalidade, a reação de Grignard é realizada pela adição simultânea de cloreto de 2-clorobenzila e magnésio. [0036] Em outra modalidade, a reação de Grignard é realizada pela adição sequencial de magnésio e cloreto de 2-clorobenzila. [0037] Em uma modalidade, a reação é realizada a temperaturas entre 0 °C e 100 °C.
[0038] Em uma modalidade preferencial, a reação é realizada a temperaturas entre 0 °C e 40 °C.
[0039] Em uma modalidade, o processo da invenção produz o composto da fórmula (III) em uma quantidade menor que 5%. Em uma modalidade preferencial, o processo da invenção produz o composto da fórmula III em uma quantidade menor que 3%. Em uma modalidade preferencial, o processo da invenção produz o composto da fórmula III em uma quantidade menor que 1%.
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8/17 [0040] Em uma modalidade, o processo da invenção pode compreender, ainda, catalisadores ou outros solventes que são comuns nas reações de Grignard.
[0041] Outro aspecto da presente invenção é fornecer um processo de preparação de protioconazol. Esse aspecto pode também incluir uma ou mais modalidades descritas acima.
[0042] Cada uma das modalidades descritas acima pode aplicar-se também a esse aspecto. Essas modalidades são destinadas a serem lidas como características preferenciais de um ou todos os aspectos anteriormente descritos neste documento.
[0043] Consequentemente, em uma modalidade, é fornecido um processo para a preparação de protioconazol que compreende:
a) a reação de Grignard de haleto de 2-clorobenzila com 1cloro-1-cloroacetilciclopropano em um sistema solvente que compreende metil-tetraidrofurano;
b) o uso do produto da etapa (a) para produzir protioconazol. [0044] Em uma modalidade, o uso da etapa a) produto para produzir protioconazol compreende reagir o produto da etapa a) com 1,2,4-triazol para produzir 2-(1-clorociclopropil)-1(2-clorofenil)-3-(1H-1,2,4-triazol (-1-il)propan-2-ol; e reagir o produto dessa etapa com enxofre para produzir protioconazol.
[0045] Consequentemente, em uma modalidade, é fornecido um processo para a preparação de protioconazol que compreende:
a) a reação de Grignard de haleto de 2-clorobenzila com 1cloro-1-cloroacetilciclopropano em um sistema solvente que compreende metil-tetraidrofurano;
b) a reação do produto da etapa (a) com 1,2,4-triazol para produzir 2-(1-clorociclopropil)-1-(2-clorofenil)-3(1H,1,2,4-triazol-1-il)propan-2-ol e
c) a reação do produto da etapa (b) com enxofre para produzir protioconazol.
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9/17 [0046] Em uma modalidade, o sistema solvente da presente invenção compreende ao menos outro solvente.
[0047] Em uma modalidade, o sistema solvente da presente invenção compreende ao menos outro solvente selecionado dentre solventes que são adequados para reagentes de Grignard.
[0048] Em outra modalidade, o sistema solvente da presente invenção compreende ao menos outro solvente selecionado dentre hidrocarbonetos alifáticos ou aromáticos.
[0049] Em uma modalidade preferencial, o sistema solvente da presente invenção compreende ao menos outro solvente selecionado dentre hidrocarbonetos aromáticos.
[0050] Em ainda outra modalidade, os solventes alifáticos compreendem hexanos e heptanos.
[0051] Em outra modalidade, os solventes aromáticos compreendem tolueno e xileno.
[0052] Em uma modalidade preferencial, o sistema solvente da presente invenção compreende tolueno.
[0053] Descobriu-se que o protioconazol preparado com o uso do processo da presente invenção é substancialmente isento da impureza dimérica da fórmula III.
[0054] Em outra modalidade, a presente invenção fornece, ainda, protioconazol que é substancialmente isento de 1-cloro2-[2-(2-clorofenil)etil]benzeno da fórmula III:
[0055] O termo substancialmente isento de é definido aqui para significar que o protioconazol contém menos que 10%, de
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10/17 preferência, menos que 5% e, com a máxima preferência, menos que 3% do composto l-cloro-2-[2-(2-clorofenil)etil]benzeno da fórmula III.
[0056] Em uma modalidade, o processo da invenção produz o composto da fórmula (III) em uma quantidade menor que 5%.
[0057] Em uma modalidade preferencial, o processo da invenção produz o composto da fórmula III em uma quantidade menor que 79
O o · [0058] Em outra modalidade preferencial, o processo produz o composto da fórmula III em uma quantidade menor que 1%.
[0059]
O curso do processo de acordo com a invenção nesta modalidade pode ser ilustrado no esquema 2, como abaixo:
Esquema 2:
Mg
-------------*tolueno, metil tetraidrofurano
tolueno, metil tetraidrofurano
processo para a preparação de protioconazol que compreende:
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11/17
a) a reação de Grignard de cloreto de 2-clorobenzila com 1cloro-1-cloroacetilciclopropano em um sistema solvente que compreende metil-tetraidrofurano;
b) a reação do produto da etapa (a) com 1,2,4-triazol e uma base em um solvente orgânico para produzir 2-(1clorociclopropil)-1-(2-clorofenil)-3-(1H,1,2,4-triazol-1il)propan-2-ol e
c) a reação do produto da etapa (b) com enxofre em pó em um solvente orgânico para produzir protioconazol.
[0061] Em uma modalidade, a reação de Grignard da etapa (a) é conduzida em um sistema solvente que compreende tolueno e metil-tetraidrofurano, sendo que a razão entre o metiltetraidrofurano e o tolueno é na faixa de 1:5 a 5:1 [0062] Em uma modalidade preferencial, a razão entre o metil-tetraidrofurano e o tolueno da etapa (a) é na faixa de 1:3 a 3:1.
[0063] Em uma modalidade, a reação de Grignard da etapa (a) é realizada pela adição simultânea de cloreto de 2-clorobenzila e magnésio.
[0064] Em outra modalidade, a reação de Grignard da etapa (a) é realizada pela adição sequencial de magnésio e cloreto de 2clorobenzila.
[0065] A reação com 1,2,4-triazol da etapa (b) é realizada por métodos conhecidos.
[0066] Na presente invenção, a reação da etapa (b) é obtida por meio da reação do produto da etapa (a) com 1,2,4-triazol em um solvente orgânico na presença de uma base.
[0067] Em uma modalidade, as bases adequadas para a etapa (b) são selecionadas dentre base orgânica ou inorgânica.
[0068] De preferência, a base é selecionada dentre hidróxidos de metal alcalino ou alcalino-terroso, carbonatos de metais alcalinos ou aminas.
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12/17 [0069] Em outra modalidade preferencial, a base para a etapa (b) é selecionada dentre carbonato de metal alcalino, como carbonato de potássio e carbonato de sódio.
[0070] Em uma modalidade, o solvente orgânico adequado para realizar a etapa (b) do processo é selecionado dentre éteres, glicóis, tetraidrofurano, dioxano ou solventes polares como nmetil pirrolidona, sulfóxido de dimetila ou dimetilformamida.
[0071] Em uma modalidade preferencial, o solvente orgânico para realizar a etapa (b) do processo é selecionado dentre
solvente s polares, como n-metil pirrolidona, sulfóxido de
dimetila ou dimetilformamida.
[0072] A reação com o enxofre da etapa (c) é realizada por
métodos conhecidos.
[0073] Na presente invenção, a reação com o enxofre da
etapa (c) é obtida por meio da reação do produto da etapa (b) com enxofre em pó em um solvente orgânico.
[0074] Em uma modalidade, o solvente orgânico para realizar a etapa (c) do processo é selecionado dentre solventes polares, como n-metil pirrolidona, sulfóxido de dimetila ou dimetilformamida.
[0075] De acordo com outro aspecto, a invenção fornece o uso de um sistema solvente de acordo com a presente invenção para preparar compostos da fórmula (I) e compostos da fórmula (II), ou uma mistura dos mesmos.
[0076] A presente invenção fornece adicionalmente um método de uso de um sistema solvente que compreende metiltetraidrofurano para preparar protioconazol.
[0077] Portanto, nessa modalidade, a presente invenção também fornece protioconazol preparado por um processo que prossegue através dos intermediários 1-cloro-2-(1clorociclopropil)-3-[(2-clorofenil)propan-2-ol ou 2-(1clorociclopropil)-2-[(2-clorofenil)metil]oxirano ou uma mistura dos mesmos, sendo que os ditos intermediários são preparados por meio da reação de haleto de 2-clorobenzila
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13/17 com 1-cloro-1-cloroacetilciclopropano em um sistema solvente que compreende metil-tetraidrofurano.
[0078] Em uma modalidade, a invenção fornece o uso de um sistema solvente que compreende metil-tetraidrofurano para preparar compostos da fórmula (I) e compostos da fórmula (II), ou uma mistura dos mesmos.
[0079] Em outra modalidade, a invenção fornece o uso de um sistema solvente que compreende tolueno e metiltetraidrofurano para preparar compostos da fórmula (I) e compostos da fórmula (II), ou uma mistura dos mesmos.
[0080] Em uma modalidade preferencial, a presente invenção fornece o uso de um sistema solvente que compreende tolueno e metil-tetraidrofurano para preparar compostos da fórmula (I) e compostos da fórmula (II), ou uma mistura dos mesmos, sendo que o dito processo compreende a reação de Grignard de cloreto de 2-clorobenzila e magnésio para preparar o complexo de magnésio no dito sistema solvente seguido da reação com 1cloro-1-cloroacetilciclopropano.
[0081] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de um sistema solvente que compreende tolueno e metiltetraidrofurano para preparar protioconazol, que é substancialmente isento do composto da fórmula III.
[0082] A presente invenção é mais especificamente explicada pelos exemplos abaixo. Entretanto, deve-se entender que o escopo da presente invenção não é de qualquer maneira limitado pelos exemplos. Será reconhecido por qualquer pessoa versada na técnica que a presente invenção inclui os exemplos abaixo e pode ser adicionalmente modificada e alterada dentro do escopo técnico da presente invenção.
Exemplos [0083] Os exemplos a seguir, descritos abaixo, são para ilustrar as modalidades da presente invenção e não se limitam ao escopo da presente invenção.
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Exemplo 1: Preparação de 2-( (2-clorobenzil)-2-(1-
clorociclopropil )oxirano e 1-cloro-2-( 1-clorociclopropil)-
3-(2-clorofenil) propan-2-ol (de acordo com a presente
invenção) [0084] Foi adicionada por gotejamento, a uma mistura agitada de flocos de magnésio (29,0 g, 1,2 mol) e iodo (2,0 g, 0,0157 mol) em tolueno (68 ml) e 2 metil-tetraidrofurano (32 ml), uma mistura de cloreto de 2-clorobenzila (163,0 g, 1,0 mol) em tolueno (230 ml) e 2-metil-tetraidrofurano (110 ml) a 20-30°C. A mistura da reação foi resfriada até 0-10°C e 1-cloro-1cloroacetilciclopropano (153 g, 0,95 mol) em 2-metiltetraidrofurano (40 ml) e tolueno (120 ml) foram adicionados por gotejamento a essa mistura, e a reação foi agitada durante 2 horas. A mistura de tolueno e 2-metil-tetraidrofurano foi concentrada sob pressão reduzida e a massa da reação foi resfriada até 10 °C. À massa da reação adicionou-se água (350 ml) seguido de ácido clorídrico (30%, 170 g) e foi agitada durante 3 horas à temperatura ambiente. A camada orgânica foi separada, seca e concentrada sob pressão reduzida para obter 247 g de mistura de 2-(2-clorobenzil)-2-(1clorociclopropil)oxirano e 1-cloro-2-(1-clorociclopropil)-3-(2 clorofenil)propan-2-ol. Foram analisados 247 g de massa bruta como 54,02% de 2-(2-clorobenzil)-2-(1-clorociclopropil)oxirano e 14,06% de 1-cloro-2-(1-clorociclopropil)-3-(2clorofenil)propan-2-ol. Consequentemente, o rendimento foi de 70,8% com base em 1-cloro-1-cloroacetilciclopropano. Conteúdo do dímero: 3,5%.
Exemplo____2:_____Preparação____de____2- (2-clorobenzil) -2- (1clorociclopropil)oxirano e 1-cloro-2-(1-clorociclopropil)-3(2-clorofenil)propan-2-ol (Exemplo comparativo de acordo com US n° 5099040).
[0085] Uma mistura de flocos de magnésio (17,0 g, 0,708 mol) e iodo (0,5 g) é tratada com tolueno (80 ml), tetraidrofurano (20 ml) e cloreto de 2-clorobenzila (1 g, 0,006 mol) a 20 °C.
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Uma mistura de cloreto de 2-clorobenzila (97,0 g, 0,60 mol) em tolueno (338 ml) e tetraidrofurano (42 ml) é adicionada por gotejamento no curso de 5 horas a 50-55 °C. Após a conclusão da adição, a mistura é deixada reagir durante 30 minutos a 5055 °C. A mistura de reação é resfriada até 20 °C e o magnésio não reagido é decantado. À mistura da reação decantada, 1cloro-1-cloroacetilciclopropano (89 g, 0,58 mol) é adicionado por gotejamento durante 45 minutos a 20-30 °C e a reação é adicionalmente agitada durante 30 minutos. A mistura da reação é vertida sobre a solução de ácido sulfúrico concentrado (24 g) e água (170 g) no curso de 30 minutos a 0-20 °C. A camada orgânica é separada e lavada com água. A camada orgânica é seca e concentrada sob pressão reduzida para obter uma mistura de 2-(2-clorobenzil)-2-(1-clorociclopropil)oxirano e 1-cloro2-(1-clorociclopropil)-3-(2-clorofenil)propan-2-ol. A massa bruta 145 g é analisada como 27,69% de 2-(2-clorobenzil)-2-(1clorociclopropil)oxirano e 10,36% de 1-cloro-2-(1clorociclopropil)-3-(2-clorofenil)propan-2-ol.
Consequentemente, o rendimento é de 49,92% com base em 1-cloro-
1-cloroacetilciclopropano. Conteúdo do dímero: 28,84%.
[0086] A Tabela 1 a seguir descreve os Exemplos 3 a 11 preparados de acordo com a presente invenção. O Exemplo 2 é uma amostra comparativa preparada com o uso de THF e tolueno como solventes.
Tabela 1:
Exemplo n° 1- cloro- 2- (clorometil) benzeno (g) 1-cloro-1cloroacetilciclo -propano (g) 2-metiltetraidrofurano: tolueno (ml) Derivado do oxirano (%) Derivado do propanol (%) Dímero (%)
2 (exemplo comparativo) 98 89 62:418* 27,69 10,36 28,84
3 164 158 260:584 77,04 7,84 4,21
4 164 150 330:696 74,15 8,7 3,86
5 164 157 260:584 68,33 16,31 3,69
6 163 155 209:627 70,00 10,2 3,9
7 163 155 166:668 69,16 7,47 3,95
8 163 155 334:502 69,03 9,17 5,00
9 163 155 246:590 68,65 8,82 4,05
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10 163 155 166:668 72,5 9,9 3,65
11 163 155 135:699 73,5 8,5 4,2
* O solvente usado é tetraidrofurano: Tolueno [0087] É evidente a partir da tabela acima que o processo de acordo com a presente invenção levou à vantagem de alto rendimento do produto. O Exemplo 2 (exemplo comparativo) leva a uma grande quantidade de dímero como um produto secundário, tornando assim o processo inadequado.
Exemplo 12: Preparação de protioconazol:
Etapa____a) :_____Preparação____de____2- (2-clorobenzil) -2- (1clorociclopropil)oxirano e 1-cloro-2-(1-clorociclopropil)3-(2-clorofenil)propan-2-ol [0088] O processo do Exemplo 1 é seguido para preparar a mistura de 2-(2-clorobenzil)-2-(1-clorociclopropil)oxirano e 1-cloro-2-(1-clorociclopropil)-3-(2-clorofenil)propan-2-ol.
Etapa b) :____Preparação de 2-(1-clorociclopropil)-1-(2clorofenil)-3-(1,2,4-triazol-1-il)propan-2-ol:
[0089] Uma mistura de 1,2,4 triazol (431 g) e carbonato de potássio (861 g) em dimetilformamida (DMF) (704 g) é aquecida a 80-85 °C, durante 1 hora. A essa mistura é adicionado por gotejamento 1-cloro-2-(1-clorociclopropil)-3-(2clorofenil)propan-2-ol e 2-(2-clorobenzil)-2-(1clorociclopropil)oxirano (577 g) em DMF (450 g) e a mistura de reação é então resfriada a 80-85 °C durante 3 horas. A mistura é, então, resfriada à temperatura ambiente e filtrada para obter o resíduo. O resíduo obtido dessa forma é lavado com as porções de DMF e então o filtrado é concentrado sob pressão reduzida para obter uma massa bruta. A massa bruta é, então, dissolvida em tolueno (900 g) e água (700 g) com agitação contínua a 6570 °C durante 1 hora. A mistura resultante é resfriada e filtrada. O filtrado resultante é concentrado sob pressão reduzida e, então, cristalizado em isopropanol para obter 314 g de 2-(1-clorociclopropil)-1-(2 clorofenil)-3-(1,2,4 triazol1-il)propan-2-ol.
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Etapa C): Preparação de protioconazol [0090] Uma mistura de DMF (80,0 g), 2-(1-clorociclopropil)1-(2-clorofenil)-3-(1,2,4-triazol-1-il)propan-2-ol (80,0 g) e enxofre (21,0 g) é aquecida a 160-165 °C durante 16 horas. A mistura da reação é resfriada a 20 °C e o enxofre não reagido é filtrado. O filtrado é concentrado sob pressão reduzida. Ao resíduo é adicionado tolueno (350,0 g) e uma solução cáustica (7,0%, 200 g) e agitado durante 30 minutos a 70 °C. As camadas são separadas. Tolueno (350,0 g) é adicionado à camada aquosa e a solução é acidificada com 15,0% de HCl até pH 4-5. A mistura é resfriada até 5 °C e o sólido formado é, assim, lavado com água seguido de tolueno (100,0 g). O sólido bruto é cristalizado em metanol (100,0 g) após um tratamento com carvão para obter 70,0 g (98,0 % de pureza) de protioconazol.
[0091] A presente invenção é mais especificamente explicada pelos exemplos acima. Entretanto, deve-se entender que o escopo da presente invenção não é de qualquer maneira limitado pelos exemplos. Será reconhecido por qualquer pessoa versada na técnica que a presente invenção inclui os exemplos supracitados e pode ser adicionalmente modificada e alterada dentro do escopo técnico da presente invenção.

Claims (3)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Processo para a preparação de 1-cloro-2-(1clorociclopropil)-3-(2-clorofenil)propan-2-ol e 2-(1clorociclopropil)-2-[(2-clorofenil)metil]oxirano ou uma mistura dos mesmos, por meio da reação de haleto de 2clorobenzila com 1-cloro-1-cloroacetilciclopropano, caracterizado pelo fato de que a dita reação é realizada em um sistema solvente que compreende metil-tetraidrofurano.
    2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente ao menos outro solvente. 3. Processo, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o dito outro solvente é
    selecionado dentre hidrocarbonetos alifáticos ou aromáticos.
    4. Processo, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o dito outro solvente é tolueno.
    5. Processo para a preparação de um composto de 1-cloro-
  2. 2-(1-clorociclopropil)-3-(2-clorofenil)propan-2-ol e 2-(1clorociclopropil)-2-[(2-clorofenil)metil]oxirano ou uma mistura dos mesmos, por meio da reação de cloreto de 2clorobenzila com 1-cloro-1-cloroacetilciclopropano, caracterizado pelo fato de que a dita reação é realizada em um sistema solvente que compreende metil-tetraidrofurano.
    6. Processo para a preparação de protioconazol, caracterizado pelo fato de compreender:
    a. a reação de haleto de 2-clorobenzila com 1-cloro-1cloroacetilciclopropano em um sistema solvente que compreende metil-tetraidrofurano e
    b. o uso do produto da etapa (a) para preparar protioconazol.
    7. Processo para a preparação de protioconazol, caracterizado pelo fato de compreender:
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    2/3
    a. a reação de haleto de 2-clorobenzila com 1-cloro-1cloroacetilciclopropano em um sistema solvente que compreende metil-tetraidrofurano;
    b. a reação do produto da etapa (a) com 1,2,4-triazol para produzir 2-(1-clorociclopropil)-1-(2-clorofenil)-3(1H,1,2,4-triazol-1-il)propan-2-ol; e
    c. a reação do produto da etapa (b) com enxofre para produzir protioconazol.
    8. Processo, de acordo com as reivindicações de 5 a 7, caracterizado pelo fato de compreender, adicionalmente, ao menos outro solvente.
    9. Processo, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o dito outro solvente é tolueno.
    10. Protioconazol caracterizado pelo fato de ser substancialmente isento de 1-cloro-2-[2-(2clorofenil)etil]benzeno.
    11. Protioconazol, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o dito 1-cloro-2-[2-(2clorofenil)etil]benzeno está presente em uma quantidade menor que 3% em peso.
    12. Protioconazol, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o dito 1-cloro-2-[2-(2clorofenil)etil]benzeno está presente em uma quantidade menor que 1% em peso.
    13. Uso de um sistema solvente, caracterizado pelo fato de que compreende metil-tetraidrofurano para preparar 1cloro-2-(1-clorociclopropil)-3-(2-clorofenil)propan-2-ol e 2-(1-clorociclopropil)-2-[(2-clorofenil)metil]oxirano, ou uma mistura dos mesmos.
    14. Uso do sistema solvente, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o dito sistema solvente compreende adicionalmente ao menos outro solvente.
    Petição 870180063881, de 24/07/2018, pág. 58/60
  3. 3/3
    15. Uso do sistema solvente, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o dito outro solvente é tolueno.
    16. Protioconazol, preparado por um processo que ocorre por meio dos intermediários 1-cloro-2-(1-clorociclopropil)-
    3-[(2-clorofenil)propan-2-ol ou 2-(1-clorociclopropil)-2[(2-clorofenil)metil]oxirano ou uma mistura dos mesmos, caracterizado pelo fato de que os ditos intermediários são preparados por meio da reação de haleto de 2-clorobenzila com 1-cloro-1-cloroacetilciclopropano em um sistema solvente que compreende metil-tetraidrofurano.
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