BG64053B1 - Производни на 5-арил-3-(8-азабицикло(3.2.1)окт-3-ил)- 1,3,4-оксадиазол-2(3н)-он като лиганди на 5-нт долу 4 рецептори - Google Patents

Производни на 5-арил-3-(8-азабицикло(3.2.1)окт-3-ил)- 1,3,4-оксадиазол-2(3н)-он като лиганди на 5-нт долу 4 рецептори Download PDF

Info

Publication number
BG64053B1
BG64053B1 BG103810A BG10381099A BG64053B1 BG 64053 B1 BG64053 B1 BG 64053B1 BG 103810 A BG103810 A BG 103810A BG 10381099 A BG10381099 A BG 10381099A BG 64053 B1 BG64053 B1 BG 64053B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
group
general formula
compound
azabicyclo
mixture
Prior art date
Application number
BG103810A
Other languages
English (en)
Other versions
BG103810A (bg
Inventor
Samir Jegham
Alistair Lochead
Frederic Galli
Alain Nedelec
Axelle Samson
Thierry Gallet
Original Assignee
Sanofi-Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi-Synthelabo filed Critical Sanofi-Synthelabo
Publication of BG103810A publication Critical patent/BG103810A/bg
Publication of BG64053B1 publication Critical patent/BG64053B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Съединенията са с обща формула, в която R1 означава алкилова или циклоалкилметилова група, Х1 е водород или халогенен атом, или алкоксигрупа, или алтернативно ОR1 и Х1 заедно означават група с формула -ОСН2О-, -О(СН2)2-, -О(СН2)3-, -О(СН2)2О- или -О(СН2)3О-, Х2 означава водороден атом или аминогрупа, Х3 е водороден или халогенен атом и R2 означававодороден атом, алкилова група, фенилалкилова група или група с обща формула -(СН2)nCO-Z, в която nозначава цяло число от 1 до 6 и Z означава 1-пиперидилова група. Изобретението се отнася и до терапевтичното прилагане на тези съединения.

Description

Област на техниката
Настоящото изобретение се отнася до производни на 5-арил-3-(8-азабицикло (3.2.1) окт-3-ил)-1,3,4-оксадиазол-2(ЗН)-он като лиганди на 5-НТ4 рецептори.
Предшестващо състояние на техниката
В ЕР-0554794 са описани >1-(8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)бензамиди почти подобни на съединенията съгласно изобретението и притежават афинитет към 5-НТ3 и 5-НТ4 рецептори.
Техническа същност на изобретението
Настоящото изобретение се отнася до съединения с обща формула № Κι
в която R( означава (С1-С4) алкилова или (С3-С7) циклоалкилметилова група, X, означава водород или халогенен атом или (С1-С4) алкоксигрупа, или алтернативно, OR! и X! заедно означават група с формула -ОСН2О-, -О(СН2)2-, -О(СН2)3-, -О(СН2)2О или -О(СН2)3О-, Х2 означава водороден атом или аминогрупа, Х3 означава водороден или халогенен атом и R2 означава водороден атом, (С{-С6) алкилова група, фенил (С,-С4) алкилова група или група с обща формула -(CH2)nCO-Z, в която η означава от 1 до 6 и Ζ означава 1-пиперидилова или 4- (диметиламино)-1 -пиперидилова група.
Когато R2 означава алкилова група, тази група за предпочитане е бутилова група.
Когато R2 означава фенил (С^Ср алкилова група, тази група за предпочитане е 2-фенилетилова група.
Когато R2 означава група с обща формула -(CH2)nCO-Z, тази група за предпочитане е 4- [4- (диметиламино) -1 -пиперидил] -4-оксобутилова група, 5-[4-(диметиламино)-1 пиперидил] -5-оксопентилова група или 6- [4(диметиламино) -1 -пиперидил] -6-оксохексилова група.
Съединенията съгласно изобретението могат да съществуват под форма на свободна основа или като фармацевтично приемлива присъединителна с киселина сол. Поради тропановия пръстен, те могат да бъдат също под форма на ендо- или екзоизомери. Освен това, някои заместители R2 могат да съдържат асиметричен въглероден атом; съединенията така могат да съществуват под форма на чисти или смесени геометрични и/или оптични изомери.
Съгласно изобретението съединенията с обща формула I могат да се получат по метод, илюстриран на схемата, която следва №
Естер с обща формула II, в която R,, X,, Xj и Х3 са дефинирани по-горе и R3 означава метилова или етилова група, взаимодейства с хидразинхидрат, в отсъствие на разтворител или полярен протен разтворител, например етанол, като се получава хидразин с обща формула III, който се циклизира в оксадиазол с обща формула IV посредством фосген в апротен разтворител, например диоксан, или посредством фенилхлороформиат, в апротен разтворител, например толуен.
Оксадиазолът с обща формула IV след това взаимодейства с тропанол с обща формула V, в която R2 е дефиниран по-горе във връзка с формула I, но е различен от водороден атом, или алтернативно означава (1,1-диметилетокси) -карбонилзащитна група, в присъствие на трифенилфосфин и етилов азодикарбоксилат, в апротен разтворител, например тетрахидрофуран, след което, ако е необходимо, от азотния атом на тропановия пръстен се премахва защитата посредством трифлуорооцетна киселина, като се получава съединение с обща формула I, в която R2 означава водороден атом и, ако се желае, полученото съединение взаимодейства с производно с обща формула R,-X, в която X означава напускаща група, например халогенен атом или метансулфонатна или пара-толуенсулфонатна група, и R2 е дефиниран във връзка с формула I, но е различен от водороден атом, в присъствие на триетиламин, в апротен разтворител, например ацетонитрил. Изходните естери с обща формула II и/или съответните киселини са описани по-специално в патентни заявки ЕР-0 231 139, ЕР 0 234 872, WO-84/03281, WO-93/16072 и WO-94/19344.
Тропанолите с обща формула V са известни или могат да се получат съгласно известни методи. 8- [ (1,1 -диметилетокси) -карбонил] -8-азабицикло [3.2.1 ] октан-3-ол може да се получи по метод, описан в Drug Metabolism and Disposition (1992) 20(4) 596-602.
Примери за изпълнение на изобретението
Примерите, които следват, илюстрират в подробности получаването на някои съединения съгласно изобретението. Елементният микроанализ и IR и NMR спектъра потвърждава структурата на получените съединения. Номерът на съединението, посочен в скоба в заглавието, отговаря на дадената по-долу таблица. В наименованието на съединението тирето образува част от думата, а чертата помага само да се означи прекъсване на реда; то трябва да се премахне, ако няма прекъсване, на реда като не трябва да се замести нито с обикновено тире нито с интервал.
Пример 1. (съединение №1).
5- (4-амино-5-хлоро-2-метоксифенил) -3(8-метил-8-азабицикло [3.2.1 ] окт-З-ил-1,3,4-оксадиазол-2(ЗН) -он
1.1. Хидразид на 4-амино-5-хлоро-2-метоксибензоена киселина
В реактор 11 се поставят 51,5 g (0,239 mol) метилов-4-амино-5-хлоро-2-метоксибензоат суспендиран в 460 ml етанол. За период от 15 min се прибавя 119 g (2,39 mol) хидразинхидрат и сместа се нагрява под обратен хладник в продължение на 15 h.
Сместа се охлажда, като се използва ледена баня и утайката се филтрира, промива се с етанол и се суши под намалено налягане при 80°С в продължение на 2 h и 30 min.
Получава се 47,5 g продукт. Т. на топене 211°С.
1.2. Фенилметилов [2-хлоро-5-метокси4-(5-оксо-4,5-дихидро-1,3,4-оксадиазол-2ил) фенил] карбамат
В 3 1 реактор, за период от 1 h, на капки, при стайна температура и разбъркване с магнитна бъркалка, към суспензия от 37,7 g (0,175 mol) хидразид на 4-амино-5-хлоро-2-метоксибензоена киселина в 1200 ml диоксан се прибавя 461 ml (0,875 mol) 1,93 М разтвор на фосген в толуен.
Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ и след това се нагрява до 80°С в продължение на 1 h. Излишният фосген се отстранява чрез пропускане на поток от аргон при тази температура в продължение на 2 h. След това се прибавя 72 ml (0,7 mol) бензилов алкохол и нагряването продължава 1 h при 100°С. Сместа се охлажда и се концентрира под намалено налягане и остатъкът се разпрашва с изопропилов етер. Полученият твърд продукт се филтрира и суши. Така полученият продукт е 60,3 g. Т. на топене 214°С.
1.3. Фенилметилов [2-хлоро-4-[4-(8-метил-8-азабицикло [3.2.1 ] окт-ил) -5-оксо-4,5-дихидро-1,3,4-оксадизол-2-ил] -5-метоксифенил] карбамат хидрохлорид
В 50 ml тригърлена обло дънна колба се поставят 1 g (2,66 mmol) фенилметилов [2хлоро-5-метокси-4- (5-оксо-4,5-дихидзро-1,3,4-оксадиазал-2-ил) фенил] карбамат, 0,47 g (3,33 mmol) ендо-8-метил-8-азабицикло [3.2.1] октан-3-ол и 1,05 g (4 mmol) трифенилфосфин, разтворен в 15 ml тетрахидрофуран, сместа се охлажда до 0°С, прибавя се 0,63 ml, т.е. 0,70 g (4 mmol) етилов азодикарбоксилат и сместа се разбърква при 40°С в продължение на 3 h и 30 min.
Разтворителят се изпарява под намалено налягане, остатъкът се разбърква в 15 ml смес от диетилов етер и диизопропилов етер и твърдият продукт се събира чрез филтриране.
След промиване и сушене се получава 1,6 g твърд продукт. Неговият хидрохлорид се получава по обичаен начин, разпрашва се из ацетон и се прекристализира из етанол. Получава се 2,22 g сол.
1.4. 5- (4-амино-5-хлоро-2-метоксифенил) -3- (8-метил-8-азабицикло [3.2.1] окт-3-ил-
1.3.4- оксадиазол-2(ЗН)-он
В тригьрлена облодънна колба, съдържаща 17 ml оцетна киселина се поставя 0,94 g (1,76 mmol) фенилметилов [2-хлоро-4-[4-(8-метил-8-азабицикло [3.2.1 ] окт-3-ил) -5-оксо-4,5-дихидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-метоксифенил]карбамат хидрохлорид, прибавя се 3,12 ml 33 % бромоводородна киселина в оцетна киселина (т.е. 7 екв. бромоводородна киселина) и реакционната смес се разбърква в продължение на 24 h.
Прибавя се 20 ml диетилов етер и твърдият продукт се събира чрез филтриране, промива се с диетилов етер и се смесва с вода, прибавя се воден амоняк до алкално pH и се получава много фина утайка, която се събира чрез филтриране. След сушене се изолира 0,45 g съединение. Т. на топене 208°С.
Пример 2. (съединение № 3).
5- (8-амино-7-хлоро-2,3-дихидро-1,4.бензодиоксин-5-ил) -3- (8-азабицикло [3.2.1 ] окт-3ил) -1,3,4-оксадиазол-2 (ЗН) хидрохлорид
2.1. Фенилметил [6-хлоро-8-[4-[8-[1,1диметилетокси)карбонил] - 8-азабицикло [3.2.1 ] окт-3-ил] 5-оксо-4,5-дихидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил] -2,3-дихидро-1,4-бензодиоксин-5ил]карбамат
В облодънна колба се поставят 7,1 g (0,030 mol) фенилметилов ендо-8-[(1,1-диметилетокси) карбонил] -8-азабицикло [3.2.1 ] октан3-ил, 10 g (0,025 mol) фенилметилов [6-хлоро8- (5-оксо-4,5-дихидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил) 2,3-дихидро-1,4-бензодиоксин-5-ил] карбамат (получен от съответния метилов бензоат съгласно метода, описан в етапи 1.1 и 1.2), 8,44 g (0,032 mol) трифенилфосфин, 5,6 g (0,032 mol) етилов азодикарбоксилат и 400 ml сух тетрахидрофуран и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ. Разтворителят се изпарява под намалено налягане и остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силикагел, елуира се с 50/50 смес от етилацетат и хептан и се получава 13,0 g съединение. Т. на топене 210°С.
2.2. Фенилметилов [6-хлоро-8-[4-(8-азабицикло [3.2.1] окт-3-ил) -5-оксо-4,5-дихидро-
1.3.4- оксадиазол-2-ил] -2,3-дихидро-1,4-бензодиоксин-5-ил] карбамат
В 500 ml облодънна колба се поставя
13.75 g (0,022 mol) фенилметилов [6-хлоро-8[4- [8- [ (1,1 -диметилетокси) карбонил] -8-азабицикло [3.2.1] окт-3-ил] -5-оксо-4,5-дихидро-1,3,4оксадиазол-2-ил] -2,3-дихидро-1,4-бензодиоксин-5-ил] карбамат, разтворен в 150 ml хлороформ, бавно, за около 20 min се прибавя 17,05 ml (0.221 mol) трифлуорооцетна киселина и сместа се разбърква в продължение на 19 h. Допълнително се прибавя 17,05 ml (0,221 mol) трифлуорооцетна киселина и сместа се разбърква в продължение на 5 h.
Сместа се концентрира и остатъкът се кристализира из 300 ml диетилов етер. Твърдият продукт се разбърква във вода, прибавя се 3 ml 30% натриев хидроксид и изпареният остатък се разпрашва из диизопропилов етер. Получава се 7,88 g съединение. Т. на топене 140°С.
2.3.5-(8-амино-7-хлоро-2,3-дихидро-1,4бензодиоксин-5-ил) -3- (8-азабицикло [3.2.1] окт3-ил) -1,3,4-оксадиазол-2- (ЗН) -он хидрохлорид
Приготвя се суспензия от 0,88 g (1,72 mmol) фенилметилов [6-хлоро-8- [4- [8-азабицикло [3.2.1 ] окт-3-ил] -5-оксо-4,5-дихидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил] -2,3-дихидро-1,4-бензодиоксин-5ил] карбамат в 10 ml оцетна киселина, прибавя се 2,2 ml 33%-на бромоводородна киселина в оцетна киселина и сместа се разбърква една нощ. Прибавя се диетилов етер към сместа, утайката се събира чрез филтриране, промива се с диетилов етер и се разбърква с вода, разтворът се промива с етилацетат, прибавя се 0.5 ml 30% воден разтвор на натриев хидроксид и получената смес се екстрахира четирикратно с хлороформ, органичната фаза се промива с вода, суши се над натриев сулфат и се филтрира и разтворителят се изпарява. Остатъкът се разпрашва с диетилов етер, суши се, разбърква се в нагряван под обратен хладник етанол и се обработва с етанол, наситен с хлороводород. Накрая се изолира 0,61 g хидрохлорид. Т. на топене 210°С.
Пример 3 (съединение № 5).
5- (8-амино-7-хлоро-2,3-дихидро-1,4-бензодиоксин-5-ил) -3- (8-бутил-8-азабицикло [3.2.1 ] окт-3-ил) -1,3,4-оксадиазол-2 (ЗН) -он хидробромид
3.1. Фенилметилов [6-хлоро-8-[4-(8-бутал-8-азабицикло [3.2.1] окт-3-ил) -5-оксо-4,5-дихидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил] -2,3-дихидро-1,4бензодиоксин-5-ил] карбамат
В 100 ml тригьрлена облодънна колба се поставят 1,54 g (3 mmol) фенилметилов [6хлоро-8- [4- (8-азабицикло [3.2.1 ] окт-3-ил) -5-оксо-4,5-дихидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил] карбамат и 1,2 g (12 mmol) триетиламин, разтворен в 20 ml ацетонитрил, прибавя се 0,82 g (6 mmol) Ι бромобутан и сместа се нагрява при 60°С в продължение на 20 h.
Разтворителят се изпарява, остатъкът се разбърква във вода и се екстрахира с етилацетат, органичната фаза се промива с вода и се суши, разтворителят се изпарява под намалено налягане и остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силикагел, като се елуира със смес от 95/5/0,5 хлороформ, метанол и воден амоняк. Получава се 1,2 g съединение. Т. на топене 142°С.
3.2. 5-(8-амино-7-хлоро-2,3-дихидро-1,4бензодиоксин-5-ил) -3- (8-бутил-8-азабицикло [3.2.1 ] окт-3-ил) -1,3,4-оксадиазол-2 (ЗН) -он хидробромид
В 50 ml облодънна колба се поставят 1,2 g (2,11 mmol) фенилметилов [6-хлоро-8[4- (8-бутил-8-азабицикло [3.2.1 ] окт-3-ил) -5-оксо-4,5-дихидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил] -2,3-дихидро-1,4-бензодиоксин-5-ил] карбамат, в 12 ml оцетна киселина и 3 ml 33%-на бромоводородна киселина в оцетна киселина и полученият разтвор се разбърква при стайна температура в продължение на 18 h.
Прибавя се диетилов етер и твърдият продукт се събира чрез филтриране, промива се с диетилов етер и кристализира из 2-пропанол. Получава се 0,92 g хидробромид, който се разпрашва в етанол и накрая се изолира чисто съединение 0,79 g. Т. на топене >260°С.
Пример 4. (съединение № 4).
5- (8-амино-7-хлоро-2,3-дихидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-3-[8-(2-фенилетил)-8-азабицикло [3.2.1] окт-3-ил) -1,3,4-оксадиазол-2 (ЗН) -он
4.1. Фенилметилов [6-хлоро-8-[4-(8-(2фенилетил) -8-азабицикло [3 ;2.1 ] окт-3-ил] -5-оксо-4,5-дихидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил] -2,3-дихидро-1,4-бензодиоксин-5-ил] карбамат
В 100 ml тригърлена облодънна колба се поставят 1,33 g (2,6 mmol) фенилметилов [6хлоро-8- [4- (8-азабицикло [3.2.1] окт-3-ил) -5-оксо-4,5-дихидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил] -2,3-дихидро-1,4-бензодиоксин-5-ил] карбамат, 1,05 g (10,4 mmol) триетиламин и 0,96 g (5,2 mmol) (2-бромоетил) бензен разтворен в 20 ml ацетонитрил и сместа се нагрява при 60°С в продължение на 18 h.
Допълнително се прибавя 0,48 g (2,6 mmol) (2-бромоетил) бензен и нагряването продължава 5 h.
Разтворителят се изпарява под намалено налягане, остатъкът се разбърква във вода и се екстрахира с хлороформ, органичната фаза се промива с вода и се суши, разтворителят се изпарява под намалено налягане и остатъкът се пречиства чрез хроматография на колона от силикагел, като се елуира със смес от 99/1 / 0,1 хлороформ, метанол и воден амоняк. Получава се 1,28 g продукт, който след кристализация из диизопропилов етер дава 1,18 g чисто съединение. Т. на топене 118°С.
4.2.5-(8-амино-7-хлоро-2,3-дихидро-1,4бензодиоксин-5-ил) -3- [8- (2-фенилетил) -8-азабицикло [3.2.1 ] окт-3-ил) -1,3,4-оксадиазол-2(ЗН) -он
В 50 ml облодънна колба се поставят 1,18 g (1,91 mmol) фенилметилов [6-хлоро-8[4- [8- (2-фенилетил) -8-азабицикло [3.2.1 ] окт-3ил] -5-оксо-4,5-дихидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил] 2,3-дихидро-1,4-бензодиоксин-5-ил] карбамат, 12 ml оцетна киселина и 2,95 ml бромоводородна киселина, разтворена в оцетна киселина. и разтворът се разбърква при стайна температура в продължение на 18 h.
Прибавя се диетилов етер, утайката се събира чрез филтриране, промива се с диетилов етер, така полученият суров хидробромид се смесва с 13 ml вода и 20 ml хлороформ, прибавя се 0,5 ml 30% натриев хидроксид, сместа се екстрахира с хлороформ, разтворителят се изпарява под намалено налягане и остатъкът се разпрашва с диизопропилов етер. Получава се 0,703 g чисто съединение под форма на свободна основа. Т. на топене 227°С.
Пример 5. (съединение № 7).
3- (8-азабицикло [3.2.1] окт-3-ил) -5- (6хлоро-3,4-дихидро-2Н-1 -бензопиран-8-ил) -
1,3,4-оксадиазол-2(ЗН)-он хидрохлорид
В 100 ml тетрахидрофуран се поставят 2.83 g (11.2 mmol) 5-(6-хлоро-3,4-дихидро-2Н1 -бензопиран-8-ил) -1,3,4-оксадиазол-2 (ЗН) -он (получен от съответния метилбензоат съгласно метода, описан в етап 1.1 и 1.2), 2,54 g (11,2 mmol) ендо-8- (1.1 -диметилетоксикарбонил) -8-азабицикло [3.2.1 ]октан-3-ол и 4,11 g (15,68 mmol) трифенилфосфин, сместа се охлажда до 0°С под атмосфера от аргон, прибавя се 3,0 ml етилов азодикарбоксилат и сместа се разбърква при стайна температура една нощ.
Разтворителят се изпарява под намалено налягане, остатъкът се разбърква в 100 ml дихлорометан, прибавя се 17,3 ml трифлуорооцетна киселина и сместа се разбърква в продължение на 12 h.
Сместа се концентрира до сухо, остатъкът се смесва с 1 N солна киселина, сместа се промива с диетилов етер и след това с етилацетат, към водната фаза се прибавя калиев карбонат и сместа се екстрахира с хлороформ. Водната фаза се промива и суши, разтворителят се изпарява под намалено налягане, остатъкът се смесва с 1 еквивалент етанол, наситен с хлороводород, сместа се концентрира до су хо и остатъкът се прекристализира из 9/1 смес от вода и 2-пропанол. След филтриране и сушене се получава 1,8 g съединение. Т. на топене 254°С.
Пример 6. (съединение № 9).
3- (8-бутил-8-азабицикло [3.2.1 ] окт-3-ил) 5- (6-хлоро-3,4-дихидро-2Н-1 -бензопиран-8-ил) -
1,3,4-оксадиазол-2(ЗН) -он хидрохлорид
Смес от 0,96 g (2,38 mmol) 3-(8-азабицикло [3.2.1 ] окт-3-ил) -5- (6-хлоро-3,4-дихидро2Н-1 -бензопиран-8-ил) -1,3,4-оксадиазол-2 (ЗН) он хидрохлорид, 0,28 ml, т.е. 0,36 g (2,62 mmol) бромобутан, 0,72 g (5,24 mmol) калиев карбонат и 40 ml ацетонитрил се нагрява при 60°С в продължение на 24 h.
Разтворителят се изпарява под намалено налягане, остатъкът се разбърква във вода и се екстрахира с хлороформ, водната фаза се промива и суши, разтворителят се изпарява под намалено налягане и остатъкът се пречиства чрез хроматография на колона от силикагел, като се елуира с дихлорометан. Основата се смесва с 1 еквивалент етанол, наситен с хлороводород, разтворът се концентрира и солта се прекристализира от 2-пропанол, филтрира се и се суши. Получава се 0,38 g съединение. Т. на топене 241 °C.
Пример 7. (съединение № 10).
3- (8-азабицикло [3.2.1] окт-3-ил) -5- (5хлоро-2,3-дихидробензофуран-7-ил) -1,3,4-оксадиазол-2(ЗН) -он хидрохлорид
В 120 ml тетрахидрофуран се поставят 3,58 g (15 mmol) 5-(5-хлоро-2,3-дихидробензофуран-7-ил) -1,3,4-оксадиазол-2 (ЗН) -он (получен от съответния метилов бензоат съгласно метода, описан в етап 1.1 и 1.2), 3,41 g (15 mmol) ендо-8- (1,1 -диметилетоксикарбонил) -8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ол и5,51 g (21 mmol) трифенилфосфин, сместа се охлажда до 0°С под атмосфера от аргон, прибавя се 4,0 ml, т.е. 4,44 g (25,5 mmol) етилов азодикарбоксилат и сместа се разбърква при стайна температура една нощ.
Разтворителят се изпарява под намалено налягане, остатъкът се смесва със 150 ml дихлорометан, прибавя се 23,1 ml трифлуорооцетна киселина и сместа се разбърква в продължение на 12 h. Сместа се концентрира до сухо, остатъкът се смесва с 1 N солна киселина, сместа се промива с диетилов етер и след това с етилацетат, към водната фаза се прибавя калиев карбонат до pH 10 и сместа се екстрахира с хлороформ. Органичната фаза се промива и суши, разтворителят се изпарява под намалено налягане, остатъкът се смесва с 1 еквивалент етанол, наситен с хлороводород, сместа се концентрира до сухо и остатъкът се прекристализира из 49/1 смес от 2-пропанол и вода. След филтриране и сушене се получава 1.7 g съединение. Т. на топене >260°С.
Пример 8. (съединение № 11).
3- [8-(2-фенилетил) -8-азабицикло [3.2.1 ] окт-3-ил) -5- (5-хлоро-2,3-дихидробензофуран-7-ил) -1,3,4-оксадиазол-2 (ЗН) -он хидрохлорид
Смес от 0,80 g (2,08 mmol) 3-(8-азабицикло [3.2.1 ] окт-3-ил) -5- (5-хлоро-2,3-дихидробензофуран-7-ил) -1,3,4-оксадиазол-2 (ЗН) -он хидрохлорид, 0,31 ml, т.е. 0,43 g (2,29 mmol) (2-бромоетил)бензен, 0,63 g (4,58 mmol) калиев карбонат и 30 ml ацетонитрил се нагрява при 60°С в продължение на 24 h.
Разтворителят се изпарява под намалено налягане, остатъкът се смесва с вода и се екстрахира с хлороформ, органичната фаза се промива и суши, разтворителят се изпарява под намалено налягане и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, като се елуира със смес от 98/2 дихлорометан и етанол. Основата се смесва с 1 еквивалент етанол, наситен с хлороводород, разтворът се концентрира и остатъкът се прекристализира из етанол, филтрира се и се суши. Получава се 0,84 g съединение. Т. на топене 266°С.
Пример 9. (съединение № 15).
5- (4-амино-5-хлоро-2-метоксифенил) -3(8-азабицикло [3.2.1] окт-3-ил) -1,3,4-оксадиазол-2(ЗН)-он хидробромид
9.1. Фенилметилов [2-хлоро-4-[4-(8-азабицикло [3.2.1 ]окт-3-ил)-5-оксо-4,5-дихидро-
1.3,4-оксадиазол-2-ил] -5-метоксифенил] карбамат
В 100 ml тригьрлена облодънна колба се поставят 5,78 g (15 mmol) фенилметилов [2хлоро-5-метокси-4,5-дихидро-1,3,4-оксадиазол2-ил) фенил] карбамат, 6,0 g (23 mmol) трифенилфосфин и 3,5 g (15 mmol) 8-[(1,1-диметилетокси) карбонил] -8-азабицикло [3.2.1 ] октан-3ол разтворен в 50 ml тетрахидрофуран, разтворът се охлажда до 0°С и на капки се прибавя 3,64 ml етилов азодикарбоксилат. Сместа се оставя да се затопли до 20°С и се разбърква в продължение на 3 h. Разтворителят се изпарява под намалено налягане, остатъкът се смесва с 50 ml дихлорометан, и се прибавя 25 ml трифлуорооцетна киселина при 0°С и полученият разтвор се разбърква при стайна температура в продължение на 4 h.
Разтворителят се изпарява под намалено налягане, прибавят се 50 ml вода и 100 ml диетилов етер и утайката се събира чрез филтриране, промива се с диетилов етер и се суши.
Получава се 5,0 g бяло твърдо вещество. Температура на топене 156-157°С.
9.2. 5- (4-амино-5-хлоро-2-метоксифенил) -3- (8-азабицикло [3.2.1 ] окт-3-ил) -1,3,4-оксадиазол-2(ЗН)-он хидробромид
В 25 ml облодънна колба се поставят 5,0 g (10,6 mmol) фенилметилов [2-хлоро-4[4- (8-азабицикло [3.2.1 ] окт-3-ил) -5-оксо-4,5-дихидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-метоксифенил]карбамат, разтворен в 10 ml 33% бромоводородна киселина в оцетна киселина, и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 24 h.
Прибавя се диетилов етер и утайката се събира чрез филтриране и се промива няколко пъти с етер. Получава се 4,2 g съединение. Т. на топене 235-237°С.
Пример 10. (съединение № 13). 15
5- (4-амино-5-хлоро-2-метоксифенил) -3[8- [ 1 - [5- [4-диметиламино) пиперидин-1 -ил] -5оксопентил] -8-азабицикло [3.2.1] окт-3-ил] -
1,3,4-оксадиазол-2(ЗН) -он (-) -бистартрат
В 25 ml тригьрлена облодънна колба се поставят 0,5 g (1,16 mmol) 5-(4-амино-5-хло ро-2-метоксифенил) -3- (8-азабицикло [3.2.1] окт3-ил) -1,3,4-оксадиазол-2(ЗН)-он хидробромид, 0,286 g (1,16 mmol) 1-(5-хлоро-1-оксопентил)КМ-диметилпиперидин-4-амин и 0,484 ml (3,48 mmol) триетиламин, разтворен в 10 ml Ν,Νдиметилформамид, и сместа се нагрява под обратен хладник в продължение на 18 h.
Разтворителят се изпарява под намалено налягане, прибавя се вода и сместа се екстрахира с дихлорометан. Разтворителят се изпарява под намалено налягане и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, като се елуира първо със смес 90/ 10 дихлорометан и метанол и след това със смес 80/20/2 дихлорометан, метанол и воден амоняк. Получава се масло, което се обработва с два еквивалента винена киселина и накрая се изолира 0,35 g бяло твърдо вещество. Т. на топене 198-201°С.
Таблицата, която следва, илюстрира химическата структура и физическите свойства на някои съединения съгласно изобретението.
Таблица.
№ OR! X! Х2 X3 R2 Сол t.t.’C
1 ОСНз н nh2 Cl -CH, - 208
2 -О(СН2)2О- nh2 Cl -CH2C«H5 - 185
3 -О(СН2)2О- NHj Cl H HC1 210
4 -О(СН2)2О- nh2 Cl -CHjCH2C«Hj - 227
5 -O(CHj)jO- nh2 Cl -CHiCHjCHjCHj HBr >260
6 -О(СН2)2О- nh2 Cl -СН(СНз)2 - 254
7 -О(СН2)3- H Cl H HC1 254
8 -о(сн2)з- H Cl -CH2CH2C,Hj HC1 261
9 -О(СН2)з- H Cl -СН2СН2СН2СНз HC1 242
10 -О(СН2)2- H Cl H HC1 >260
11 -О(СН2)2- H Cl -CH2CH2C«Hj HC1 266
12 -О(СН2)2- H Cl -CH2CH2CH2CHj HC1 238
13 -ОСНз н nh2 Cl тарт p*T 198- 201
14 -ОСИ, н NHj Cl -СН2СН2СН»СНз - 166
15 -ОСНз н NHj Cl H HBr 235-7
В колоната “Сол”: означава, че съединението е под форма на основа, “НС1” означава хидрохлорид, “НВг” означава хидробромид.
* В съединение № 13, R2 е 5-[4-(диметиламино) -1 -пиперидил] -5-оксопентилова група.
Съединенията съгласно изобретението са подложени на изследване, което показва тяхната стойност като терапевтично активни вещества.
Съединенията съгласно изобретението са изследвани за техния афинитет към 5-НТ4 рецептори в стриатум на морско свинче, съгласно метода, описан от Grossman et al. в Br. J. Pharmacol. (1993) 109 618-624.
Морски свинчета (Hartley, Charles Rivewr, France) c тегло 300 до 400 g се умъртвяват, техните мозъци се отстраняват и стриатумитге се изрязват и се замразяват при -80°С.
В деня на експеримента тъканта се размразява до +4°С в 33 обема HEPES-NaOH буфер (50 mM, pH “ 7,4 при 20°С, сместа се хомогенизира, като се използва Polytron™ мелница, хомогенатът се центрофугира при 48,000 х g за 10 min, пелетата се отделя и се суспендира повторно, суспензията се центрофугира повторно при същите условия и крайната пелета се суспендира повторно в HEPESNaOH буфер в съотношение 30 mg тъкан за ml. От тази мембранна суспензия 100 μΐ се инкубира при 0°С в продължение на 120 min в присъствие на [3Н] GB113808 (лиганда, описана в цитираната статия, специфична активност 80-85 Ci/mmol) в краен обем от 1 ml HEPES-NaOH буфер (50 mM, pH = 7,4), в присъствие или отсъствие на изпитвано съединение. Инкубацията се спира чрез филтриране през Whatman GF/В филтър, предварително обработен с 0,1 % полиетиленимин, всяка епруветка се промива с 4 ml буфер при 0°С, провежда се следващо филтриране и задържаната радиоактивност върху филтъра се измерва чрез течна сцинтиграфия.
Неспецифичното свързване се определя в присъствие на 30 μΜ серотонин. Специфичното свързване представлява 90% от общата радиоактивност, събрана върху филтъра.
За всяка концентрация на изпитвано съединение се определя процентът на инхибиране на специфичното свързване на [3H]GB 113808, и след това ICJ0, концентрацията на изпитвано съединение, която инхибира специфичното свързване 50%.
Стойността ICJ0 на най-активните съединения е между 1,3 и 340 пМ.
Съединенията съгласно изобретението се изследват също относно техните агонистични или антагонистични ефекти спрямо 5-НТ4 рецепторите в хранопровода на плъх съгласно метода, описан от Baxter et al., в Naunyn Schmied. Arch. Pharmacol. (1991) 343, 439.
Използват се мъжки плъхове SpragueDwley, c тегло от 300 до 450 g. Взема се бързо фрагмент от около 1,5 cm от крайната част на хранопровода, отстранява се мускулният слой, отваря се по дължината вътрешната мускулна мукозна покривка, поставя се в съд за изолирани органи, съдържащ разтвор на KrebsHenseleit при 32°С, окислен с карбогенен поток (95% О2 и 5% СО2), и се свързва с изометричен преобразувател с базово напрежение 0,5 g. Предизвиква се контракция на тъканта чрез прибавяне на 0,5 μΜ карбахол, изчаква се да се стабилизира контракцията (15 min), след това препаратът се излага на серотонин (1 μΜ), за да се определи количествено максималното отпускане. Тъканта се промива, и след 20 min се прибавя отново 0,5 μΜ карбахол и препаратът се излага на изпитваното съединение в нарастващи и кумулиращи концентрации от 0,1 до 1 μΜ.
Съединенията, които предизвикват отпускане, се считат като агонисти на 5-НТ4. За съединенията, които не предизвикват отпускане, препаратът се подлага на серотонин в нарастващи, кумулиращи концентрации от 0,1 пМ до концентрация, предизвикваща максимално отпускане, и кривата на отпускане, получена от серотонина, в присъствие на изпитваното съединение след това се сравнява с крива-свидетел, определена в отсъствие на споменатото съединение. Ако наличието на изследваното съединение предизвиква отместване на кривата надясно, изследваното съединение се разглежда като антагонист на 5-НТ4.
Резултатите от тези два биологически опита показват, че съединенията съгласно изобретението са мощни лиганди на серотонинергичните рецептори от типа 5-НТ4 и че те действат на тези рецептори или като агонисти или като антагонисти.
Накрая съединенията съгласно изобретението са предмет на изследване in vitro относно техния афинитет към хистаминергичните рецептори Н3 в мозъка на плъх по същество, както е описано от Korte A, et al. Biochem. Phys. Res. Commun. (1990) 168, 979-986 West R. E. et al., Mol. Pharmacol. (1990) 38, 610-613.
Мъжки плъхове Sprague-Dawley (OFA, Iffa Credo, France) c тегло от 250 до 300 g се убиват и се взема мозъкът им. Тъканите се хомогенизират с помощта на мелница Polytron™ (позиция 7, в продължение на 20 s) в 20 обема буфер Tris-HCl (50 mM, pH 7,4 при 22°С). Хомогенизатът се центрофугира при 1000 g в продължение на 10 min, след това надутаечната течност се подлага на ново центрофугиране при 45 000 g в продължение на 20 min при 4°С. След това пелетата се промива чрез повторно суспендиране в буфера, хомогенизиране и центрофугиране. Крайната пелета се суспендира отново в буфер по 100 mg от първоначалната тъкан за милилитьр, след това се разпределя на аликвотни части по 11 ml, които се замразяват при -80°С. В деня на експеримента мембранната суспензия (100 gl, 300-400 gg протеини) се инкубира при 30°С в продължение на 60 min в присъствие на 0,5 пМ [Ή]Ν метилхистамин (специфична активност 75 до 80 Ci/mmol, New England Nuclear, Du Pont de Nemours, Boston, USA) в краен обем от 500 gl буфер Tris-HCl, в присъствие или отсъствие на изпитваното съединение. Инкубацията се прекъсва чрез филтриране върху филтри Whatman GF/В™, предварително обработени с полиетиленимин (0,4%). Всяка реакционна епруветка се промива 3 пъти с 4 ml студен (0°С) TrisHCl буфер. Филтрите се сушат в сушилня при 120°С в продължение на 5 min. Задържаната върху филтрите радиоактивност се определя чрез течна сцинтиграфия. Неспецифичното свързване се определя в присъствие на 10 gM тиоперамид (№циклохексил-4- (1 Н-имидазол4-ил) пиперидин-1 -карботиоамид.
За всяка концентрация от изследваното съединение се пресмята процентът на инхибиране на специфичното свързване на [3Н] № -метилхистамин, след това се определя концентрацията CIJ0 от съединението, инхибираща 50% от свързването.
Най-активните съединения съгласно изобретението в този отпит имат CIJ0 в порядъка от 35 пМ.
Резултатите от различните биологични опити, извършени със съединенията съгласно изобретението показват, че те са лиганди на рецепторите 5-НТ4 и/или рецепторите Н3.
Тези резултати показват, че съединенията могат да бъдат използвани за лечение и предотвратяване на заболявания, в които участват 5-НТ4 и/или Н3 рецепторите, а именно на ниво централна нервна система, стомашночревна система, системата на долния пикочен апарат или на сърдечно-съдовата система.
На ниво централна нервна систева тези заболявания и смущения обхващат по-специално неврологични и психични смущения като смущения в познавателната способност, компулсивно и натрапчиво поведение и състояния на депресия и безпокойство. Смущенията в познавателната способност обхващат например дефицит на памет и внимание, състояния на деменция (сенилна деменция от типа на болестта на Алцхаймер или деменция, свързана с възрастта), мозъчно-съдова недостатъчност, Паркинсонова болест. Психозите обхващат например параноя, шизофрения, мания за аутизъм. Компулсивните и натрапчиви поведения обхващат например смущения в храненето от типа на бу.тимия или загуба на апетит. Състоянията на депресия и безпокойство обхващат например безпокойства от типа на преждевременните (преди хирургическа намеса, преди зъболечение и пр.), безпокойство, свързано със зависимост или отказване от алкохол или дрога. Накрая могат да бъдат споменати още мания, епилепсия, смущения в съня, афективни сезонни разстройства, мигрени.
На ниво стомашно-чревна система тези заболявания и смущения обхващат по-специално преки или непреки смущения в мотилитета на стомаха, хранопровода или червата, гадене, специфични заболявания като диспепсия, язва, рефлукс на стомаха и хранопровода, флатуленция, синдром на раздразнено право черво, смущения в чревната секреция, диарии, например тези, предизвикани от холера или от карциноиден синдром, разстройства, свързани или не със замърсяване на атмосферата като астма, ринити и затруднения в дишането.
На ниво система на долния пикочен апарат тези разстройства и смущения обхващат по-специално незадържане на урина, дисурия, задържане на урина.
На ниво сърдечно-съдова система тези разстройства и смущения обхващат по-специално патологии, свързани пряко или косвено със сърдечни аритмии, високо кръвно наляга не, исхемия, инфаркт на миокарда, непостоянна ангина, проблеми на реоклузията след реканализиране например след фибринолитична или тромболитична терапия, ангиопластия или коронарна хирургия. Глаукомата е също разстройство, податливо на лечение със съединенията съгласно изобретението.
Съединенията съгласно изобретението могат да бъдат представяни под всички форми на състави, подходящи за ентерално или парентерално приложение като таблети, дражета, желатинови капсули, нишестени капсули, суспензии или разтвори за пиене или за инжектиране като сиропи и ампули и пр., заедно с подходящи ексципиенти и дозирани така, че да позволяват дневно приложение на 0,001 до 20 mg/kg.

Claims (7)

1. Съединение под форма на чист геометричен или оптичен изомер или смес от изомери с обща формула в която R, означава (С(-С4) алкилова или (С3-С7) циклоалкилметилова група, Х1 означава водород или халогенен атом или (С,-С4) алкоксигрупа, или алтернативно, OR[ и Х1 заедно означават група с формула -ОСН2О-, -О(СН2)2-, -О(СН2)3-, -О(СН2)2О или -О(СН2)3О-, Х2 означава водороден атом или аминогрупа, Х3 означава водороден или халогенен атом и R2 означава водороден атом, (С(-С6) алкилова група, фенил (С]-С4) алкилова група или група с обща формула -(CH2)nCO-Z, в която η означава от 1 до 6 и Ζ означава 1-пиперидилова или 4- (диметиламино)- 1-пиперидилова група, под форма на свободна основа или на фармацевтично приемлива присъединителна с киселина сол.
2. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R2 означава бутилова група.
3. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R2 означава 2фенилетилова група.
4. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R2 означава 4- [4 (диметиламино) -1 -пиперидил] -4-оксобутилова група, 5-[4-(диметиламино)-1-пиперидил]-4-оксопентилова група, 6-[4-(диметиламино) -1пиперидил] -4-оксохексилова група.
5. Метод за получаване на съединения съгласно претенция 1, характеризиращ се с това. че естер с формула в която Rp Хр Х2 и Х3 са дефинирани в претенция 1 и R3 означава метилова или етилова група, взаимодейства с хидразинхидрат, като се получава хидразид с обща формула
който се циклизира в оксадиазол с об- ща формула ХЧ д Ί А/'»® х*·^
или посредством фосген или посредством фенилхлороформиат, след което оксадиазолът с обща формула IV взаимодейства с тропанол с обща формула
Т1 но— в която Rj има значенията, както във формула I, но е различен от водороден атом, или алтернативно означава (1,1-диметилетоксиг карбонилзащитна група, в присъствие на трифенилфосфин и етилов азодикарбоксилат, след което, ако е необходимо, защитата от азота на тропанола се премахва посредством трифлуорооцетна киселина, като се получава съединение с обща формула I, в което R2 означава водороден атом, и, ако се желае, полученото съединение взаимодейства с производно с обща формула R2-X, в която X означава напускаща група и R2 е дефиниран при формула I, но е различен от водород.
6. Лекарствено средство, характеризиращо се с това, че съдържа съединение съгласно претенции от 1 до 4,
7. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа съединение съгласно претенции от 1 до 4 в комбинация с ексципиент.
BG103810A 1997-04-18 1999-10-15 Производни на 5-арил-3-(8-азабицикло(3.2.1)окт-3-ил)- 1,3,4-оксадиазол-2(3н)-он като лиганди на 5-нт долу 4 рецептори BG64053B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9704802A FR2762316B1 (fr) 1997-04-18 1997-04-18 Derives de 5-aryl-3-(8-azabicyclo[3.2.1] octan-3-yl)-1,3,4- oxadiazol-2(3h)-one, leur preparation et leur application en therapeutique
PCT/FR1998/000754 WO1998047898A1 (fr) 1997-04-18 1998-04-15 Derives de 5-aryl-3-(8-azabicyclo(3.2.2)oct-3-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3h)-one en tant que ligands des recepteurs 5-ht4

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG103810A BG103810A (bg) 2000-06-30
BG64053B1 true BG64053B1 (bg) 2003-11-28

Family

ID=9506076

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG103810A BG64053B1 (bg) 1997-04-18 1999-10-15 Производни на 5-арил-3-(8-азабицикло(3.2.1)окт-3-ил)- 1,3,4-оксадиазол-2(3н)-он като лиганди на 5-нт долу 4 рецептори

Country Status (32)

Country Link
US (1) US6255319B1 (bg)
EP (1) EP0975631B1 (bg)
JP (1) JP2001521542A (bg)
KR (1) KR20010006452A (bg)
CN (1) CN1260794A (bg)
AR (1) AR012458A1 (bg)
AT (1) ATE206424T1 (bg)
AU (1) AU742666B2 (bg)
BG (1) BG64053B1 (bg)
BR (1) BR9808926A (bg)
CA (1) CA2286106A1 (bg)
CO (1) CO4750656A1 (bg)
CZ (1) CZ289154B6 (bg)
DE (1) DE69801905T2 (bg)
DK (1) DK0975631T3 (bg)
EE (1) EE03769B1 (bg)
ES (1) ES2165162T3 (bg)
FR (1) FR2762316B1 (bg)
HU (1) HUP0002456A3 (bg)
IL (1) IL132352A0 (bg)
NO (1) NO995040L (bg)
NZ (1) NZ500396A (bg)
PL (1) PL186894B1 (bg)
PT (1) PT975631E (bg)
RU (1) RU2186066C2 (bg)
SI (1) SI0975631T1 (bg)
SK (1) SK283441B6 (bg)
TR (1) TR199902600T2 (bg)
TW (1) TW502005B (bg)
UA (1) UA57071C2 (bg)
WO (1) WO1998047898A1 (bg)
ZA (1) ZA983257B (bg)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0211230D0 (en) * 2002-05-16 2002-06-26 Medinnova Sf Treatment of heart failure
JP2006521359A (ja) * 2003-03-26 2006-09-21 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド メラノコルチン−４受容体作働薬としての二環式ピペリジン誘導体
CA2545513C (en) * 2003-11-18 2013-01-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Solid pharmaceutical preparation form
US7737163B2 (en) 2004-06-15 2010-06-15 Pfizer Inc. Benzimidazolone carboxylic acid derivatives
GEP20094638B (en) 2004-06-15 2009-03-10 Pfizer Benzimidazolone carboxylic acid derivatives
SE532388C2 (sv) * 2008-03-14 2010-01-12 Tetra Laval Holdings & Finance Förpackningslaminat och -behållare med två separata gasbarriärskikt samt metod för deras framställning
WO2014152132A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-25 Monsanto Technology Llc N-,c-disubstituted azoles for controlling nematode pests
GB201814151D0 (en) 2018-08-31 2018-10-17 Ucl Business Plc Compounds

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK0604494T3 (da) * 1991-09-12 1999-11-29 Smithkline Beecham Plc 5-HT4-receptorantagonister
ATE169015T1 (de) * 1992-02-04 1998-08-15 Eisai Co Ltd Aminobenzoesäure derivate
AU667874B2 (en) * 1992-02-06 1996-04-18 Smithkline Beecham Plc Benzopyran, benzothiopyran and benzofuran derivatives as 5-HT4 antagonists
JP3235913B2 (ja) * 1993-07-30 2001-12-04 エーザイ株式会社 アミノ安息香酸誘導体
EP0863897B1 (fr) * 1995-11-09 1999-06-16 Synthelabo Derives de 5-phenyl-3-(piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3h)-one, utiles comme ligands des recepteurs 5-ht4 ou h3

Also Published As

Publication number Publication date
AR012458A1 (es) 2000-10-18
CN1260794A (zh) 2000-07-19
AU7341598A (en) 1998-11-13
CZ364199A3 (cs) 2000-03-15
AU742666B2 (en) 2002-01-10
PL186894B1 (pl) 2004-03-31
CO4750656A1 (es) 1999-03-31
US6255319B1 (en) 2001-07-03
NO995040L (no) 1999-12-16
SI0975631T1 (en) 2002-06-30
ATE206424T1 (de) 2001-10-15
KR20010006452A (ko) 2001-01-26
CZ289154B6 (cs) 2001-11-14
NZ500396A (en) 2001-04-27
PT975631E (pt) 2002-03-28
EE03769B1 (et) 2002-06-17
HUP0002456A3 (en) 2001-03-28
SK283441B6 (sk) 2003-07-01
EP0975631B1 (fr) 2001-10-04
FR2762316B1 (fr) 1999-12-17
HUP0002456A2 (hu) 2000-12-28
JP2001521542A (ja) 2001-11-06
ZA983257B (en) 1998-10-19
UA57071C2 (uk) 2003-06-16
WO1998047898A1 (fr) 1998-10-29
IL132352A0 (en) 2001-03-19
PL336315A1 (en) 2000-06-19
BR9808926A (pt) 2000-08-01
EP0975631A1 (fr) 2000-02-02
SK142699A3 (en) 2000-05-16
EE9900487A (et) 2000-06-15
RU2186066C2 (ru) 2002-07-27
CA2286106A1 (en) 1998-10-29
DE69801905T2 (de) 2002-07-04
ES2165162T3 (es) 2002-03-01
DK0975631T3 (da) 2002-01-28
DE69801905D1 (de) 2001-11-08
NO995040D0 (no) 1999-10-15
TW502005B (en) 2002-09-11
FR2762316A1 (fr) 1998-10-23
BG103810A (bg) 2000-06-30
TR199902600T2 (xx) 2000-03-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5929089A (en) 5-phenyl-3-(piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-one derivatives for use as 5-Ht4 or H3 receptor ligands
JP2010514739A (ja) 置換オキシインドール誘導体及びバソプレッシン受容体リガンドとしてのその使用
JPH04290884A (ja) α−オキソアセトアミド誘導体
CZ241994A3 (en) Derivatives of imidazol-4-ylpiperidine, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof
BG64053B1 (bg) Производни на 5-арил-3-(8-азабицикло(3.2.1)окт-3-ил)- 1,3,4-оксадиазол-2(3н)-он като лиганди на 5-нт долу 4 рецептори
NO178188B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 4,5,6,7-tetrahydro-benzimidazolderivater
KR100243514B1 (ko) 피롤로아제핀 유도체
EP1053235A1 (en) Oxazole derivatives as serotonin-1a receptor agonists
JPH06157518A (ja) 新規なオキサジアゾール誘導体又はその塩
MXPA99009506A (en) 5-aryl-3-(8-azabicyclo(3.2.2)oct-3-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3h)-one derivatives as 5-ht4 receptor ligands
US6248757B1 (en) 3-(Pyrrolidin-3-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-one derivatives and their use as 5-HT4 ligands
KR100474454B1 (ko) 5-ht₄또는h₃수용체리간드로서사용하기위한5-페닐-3-(피페리딘-4-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3h)-온유도체
JP2002504896A (ja) ５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２（３ｈ）−オン誘導体およびそれらの５−ｈｔ４リガンドとしての使用
FR2741070A1 (fr) Derives de 5-phenyl-3-(piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3h) -one, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2763067A1 (fr) Derives de 3-(1-azabicyclo[2.2.2] oct-3-ylalkyl)-1,3,4- oxadiazol-2(3h)-one, leur preparation et leur application en therapeutique