BG61991B1 - средство за лечение на вирусни заболявания - Google Patents

Abstract

Средството намира приложение за лечение на вирусни заболявания, причинени от съдържащи ДНК вируси като вирусите херпес симплекс - 1 тип, херпес симплекс - 2 тип, варицела-зостер вируси, аденовируси, и заболявания от смесени инфекции на посочените вируси с грам (+) бактерии, с микози и други подобни. Активният компонент е йонофорен антибиотик монензин, продуциран от Streptomyces cinnamonesis, в количество 0,001-0,4 тегл.ч. и съответни компоненти на лекарствената форма. Прилага се под формата на разтвор, гел или крем за специфично локално лечение на лабиален, генитален и кожен херпес, за херпесни стоматити и кератити, кератоконюнктивити, аденовирусни заболявания, варицела и херпес-зостер и зазаболявания със смесена етиология - бактериална, микозна, концидиална.

Description

Област на техниката

Изобретението се отнася до средство за лечение на вирусни заболявания, причинени от ДНК-съдържащи вируси като вирусите херпес симплекс - 1 тип, херпес симплекс - 2 тип, варицела зостер вируси, аденовируси, както и заболявания от смесени инфекции на тези вируси с грам (+) бактерии, с микози и с други подобни микроорганизми. Средството за предпочитане е предназначено за хуманната медицина.

Предшестващо състояние на техниката

Известно е от GB 1024156 средство за лечение на херпесни, аденовирусни и други ДНК-вирусни заболявания с активна съставка идоксирин (2'-деокси-5-йодоуридин), който е пуринов синтетичен халогенсъдържащ аналог. От DE 2539963 е известно друго средство за лечение на тези заболявания - ацикловир, който е пуринов нуклеозиден аналог и представлява (2-амино-1,9-дихидро (2-хидроксиетокси)метил)-6Н-пурин-6-он. Известно е, че се прилага при очни заболявания като капки за очи в 0,1 или 0,15% разтвор или 1% унгвент. Локално се прилага под формата на 3% унгвент или 5% крем 4 до 6 пъти дневно в продължение на 5 до 10 дни. Ацикловир се прилага и в таблети по 200 mg.

От BG 45570 е известно средство за лечение на вирусни заболявания, причинени от ДНК-съдържащи вируси, което съдържа като активен компонент йонофорен антибиотик нигерицин, продуциран от Streptomyces hydroscorpicus в количество до 3,0 тегл.ч. спрямо общото количество на лекарствената форма. Лечението на лабилен, фациален, генитален и глутеален херпес, херпес зостер, херпесни и аденовирусни кератини, кератоконюнктивити и херпесни стоматити се извършва за предпочитане локално. Активният компонент се прилага чрез колир с доза 1 капка на всеки час: чрез унгвент, който се втрива 4-6 пъти дневно за време от 3 до 10 дни. Средството се прилага и под формата на глобули.

Известно е също приложението на гамаглобулин и автохемотерапия за лечение на посочените заболявания, както и приложението на физико-химични средства, които представляват абразио, т.е. коригиране на пора15 зените от вируси тъкани, освен това се прилага туширане с йодна тинктура, както и комбиниране на тези средства. Прилага се и криотерапия чрез изгаряне при ниска температура.

Техническа същност на изобретението

Ефективността на лечение при известните средства се затруднява от развитието на резистентни мутанти, включително кръстосано спрямо няколко лекарствени средства. Затруднената разтворимост, развитието на токсичност и нежелани странични явления като например 3Q болезненост и помътняване на роговицата са проблеми, които ограничават приложението на известните средства. Посочените проблеми се решават с настоящото изобретение, което се отнася до средство за лечение на вирусни 35 заболявания, причинени от ДНК-съдържащи вируси като вирусите херпес симплекс 1 тип, херпес симплекс 2 тип, варицела - зостер вируси, както и заболявания от смесени инфекции на тези вируси с грам (+) бактерии, с микози и с други подобни микроорганизми, Характерно за средството е, че активният компонент е йонофорен антибиотик монензин, продуциран от Streptomyces cinnamonesis и имащ формула

в количество от 0,001 до 0,4 тегл.ч. и до 100 съответните компоненти на лекарствената форма.

Йонофорният антибиотик монензин е известен като антибактериален антибиотик със слабо противовирусно въздействие (Calbiochem catalog. Contents, 1990-1991. Lucern, стр. 313315). Произвежда се и се прилага във ветеринарната медицина като профилактична добавка към храната на животните и птиците.

Известно е, че йонофорният антибиотик монензин, приложен при вирусни заболявания, причинени от ДНК-съдържащи вируси, проявява специфично противовирусно въздействие по следния възможен механизъм. Избирателно подтиска синтезата на вирусната ДНК при дози, които не влияят на синтезата на клетъчната ДНК; подтиска се синтезата на вирусния ензим тимидин-киназа; нарушава се гликозирането на вирусните белтъци. В резултат на това в заразените клетки се формират изключително дефектни вириони с много слаби инфекциозни свойства. Също бе открито, че в концентрации значително по-ниски от лечебните монензин става силен индуктор на интерферон /BG 51387/.

Това многостранно въздействие позволява да се създаде средство за лечение на вирусни заболявания, причинени от ДНК-съдържащи вируси с активен компонент йонофорен антибиотик монензин с формула I в количество от 0,001 до 0,4 тегл.ч. и останалото са съответните компоненти на лекарствената форма.

Средството може да бъде приложено под формата на разтвор, където йонофорният антибиотик монензин е в количество от 0,05 до 0,15 тегл.ч., останалото са съответните на лекарствената форма компоненти: алкохол от 30 до 50 тегл.ч. полиол от 2,5 до 40 тегл.ч. и дестилирана вода до 100.

Понятието “алкохол” обхваща етанол, пропанол, изопропанол и др., които са известни за целта, както и техни комбинации.

Понятието “полиол” обхваща глицерин, 1,2-пропандиол, сорбитол, течни полиетиленгликоли и др. познати на целта, както и комбинациите им.

Приготвянето на средството под формата на лосион става по технологията за течни лекарствени форми - молекулни разтвори.

Средството съгласно изобретението може да бъде приложено под формата на транспарентен олеогел, където йонофорният антибиотик монензин е в количество от 0,05 до 0,15 тегл.ч., останалото до 100 тегл.ч. е хидрофобен олеогел. Активната съставка е разтворена в течната триглицеридна фаза. Като течна фаза на хидрофобния олеогел могат да се използват различни течни растителни, животински и синтетични масла като слънчогледово, рапично. рибено, маслинено, бадемово, изопропил миристат, изопропил стеарат, бутил стеарат и др. подобни поотделно или в комбинация. Като желиращ агент е подходящо да се използват магнезиеви, алуминиеви и цинкови стеарати, както и различни видове високодисперсен силициев двуокис поотделно или в комбинация.

Транспарентният олеогел се приготвя чрез разтваряне на активния компонент монензин в течната фаза, след което разтворът се желира, като количеството на желеращия агент се лимитира от това, че трябва да се получи транспарентен гел без синерезис.

Средството съгласно изобретението може да бъде приложено под формата на хидрофилен, водоизмиващ се осмотичен гел, в който активният компонент в количество от 0,05 до 0,15% тегл. е разтворен в полиоли от 80 до 96% тегл. и желиращ агент от 4 до 20% тегл. Използваните полиоли са описани по-подробно погоре при разтвора. Желиращият агент се подбира от познатите за целта, подходящ за получаване на гел без синерезис. Активният компонент се разтваря в полиола или сместа от полиоли. Полученият разтвор се желира с желиращият агент до получаване на гел без синерезис.

Средството също може да бъде приложено под формата на алкохолно-воден хидрогел, където йонофорният антибиотик монензин е в количество 0,05 до 0,4 тегл.ч., а останалото са алкохоли от 1 до 30 тегл.ч., полиоли от 5 до 40 тегл.ч., желиращ агент от 0,1 до 10 тегл.ч. и вода до 100 тегл.ч. Алкохолите и полиолите, които се използват съгласно изобретението, са разкрити по-горе при лосиона. Като желиращ агент могат да се използват полизахариди, белтъци, целулозни деривати, производни на акриловата киселина, алгинати и др.подобни известни за целта желиращи агенти, както и комбинации от тях.

Течната алкохолно-водна фаза се желира с желиращ агент по известните начини за приготвяне на хидроге.ти. В готовия гел се включва разтвора на активния компонент. Получава се прозрачен, водоизмиващ се гел.

Средството съгласно изобретението може да бъде приложено и под формата на хидрофилен, водоизмиващ се крем, в който активният компонент йонофорен антибиотик монензин е в количество 0,05 до 0,15 тегл.ч., останалото до 100 тегл.ч. е емулсионна основа, състояща се от маслена фаза от 5 до 35 тегл.ч., полиоли от 5 до 40 тегл.ч., емулгаторен комплекс от 5 до 15 тегл.ч. и вода до 100 тегл.ч. Като маслена фаза могат да се използват хидрофобни компоненти от растителен и минерален произход, например течни растителни и минерални масла, както е описано при получаването на олеогела, наситени въглеводороди - парафини: течни и твърди, вазелини, самостоятелно или в комбинация. Като полиоли могат да се използват посочените при разтвора компоненти. Като емулгаторен комплекс може да се използва смес от емулгатори тип вода - масло (В/М) например: ланолин, ланолинови алкохоли, стироли, глицерин олеати и др. подобни и емулгатори от типа масло-вода (М/В) например: полиоксиетилен сорбитан - естери на висшите мастни киселини, алкил-, арил-, етер сулфати или сулфонати на висшите мастни киселини, полиоксиетилен-етери на висшите мастни алкохоли и др.подобни, известни за целта. Емулсионният вехикулум се приготвя по известните начини за получаване на М/В емулсии. В готовата емулсия след изстиване се включва разтворът на активния компонент монензин, който се разтваря във външната хидрофилна част на емулсията.

Средството съгласно изобретението под различна форма е предназначено за специ фично локално лечение на вирусни заболявания като лабиален, генитален и кожен херпес с различна локализация, за херпесни стоматити, за аденовирусни и херпесни кератити и керато конюнктивити, за варицела и херпес зостер, както и за заболявания със смесена етиология - бактериална, микозна, концидиална. Лечението се провежда локално чрез многократно намазване на пораженията по кожата и лигавицата, чрез капки в очите в продължение на 3 до 5 дни.

Поради многостранния противовирусен ефект и широките терапевтични възможности, тъй като подтиска вирусното размножение, концентрацията на активния компонент в средството, съгласно изобретението, е над 100 пъти по-ниска от токсичната за клетките концентрация. Друго предимство на средството е 10-кратно по-ниската доза за подтискане на вирусите и вирусните мутанти, които са резистентни към други противовирусни средства. Също така проявява по-добър ефект по отношение на причинителя на гениталния и неонаталния херпес. Широкият антимикробен спектър на средството, съгласно изобретението, позволява да се постигне добър терапевтичен ефект при смесени инфекции. Този ефект се допълва и от индукцията на интерферон, предизвикана от средството в ниски концентрации.

Примерни изпълнения на изобретението

Примерите за изпълнение на изобретението го поясняват по-подробно без да го ограничават.

Пример 1.

Токсикологични и фармакологични изследвания на монензин.

1.1. Остра токсичност. За определяне на острата токсичност на средството монензин 10% е въвеждан в хранителна сонда в различни биологични модели. Резултатите са показани на таблица 1.

Таблица 1

Остра токсичност на монензин 10% 8 ме/ке.

Вид	Теало (възраст)	Брой	лДо	Λ*50	Л^1ОО
Беди мишки ICR	18-20 е.	42	50	70 + 24,6	22Б
Бели плъхове Wister	1Б0-200е.	72	70	140+ 41	190
Пилете бройлери	2О-дневни	108	БО	200+ 81	460
Пилете бройлери	ББ-днеВни	Б5	Б0	155 + 38	300

При умрелите животни патологичните промени са в кръвоносните съдове, кората на бъбрека, в черния дроб и рядко в мозъка.

1.2. Субхронична токсичност. В експериментите са включени 40 бели плъха вид Wister с тегло 150-200 g и 50 пилета - бройлери на

45-дневна възраст, разпределени в 4, респективно 5 групи по 10 броя. Опитът с плъховете продължава 60 дни с изследвания на 15, 30 и 60-я ден, а на пилетата 30 дни с изследвания 20 на 15 и 30-я ден. Част от получените резултати са показани в таблица 2.

Таблица 2. Субхронична токсичност на монензин -10% като ррм.

Вид	Монензин 10 дози в ррм	ПОКАЗАТЕЛИ
прираст В ар.	еритроцити ucf	левкоцити 1.К?	хемовлубин вр.%
Бели плъхове	120	100,3	7,7	7,0	16,4
тип Wister	360	59,1	7,3	8,7	16,7
1Б0-200·.	600	25,7	5,5	9,3	7,9
	контрола	95,5	7,1	8,6	15,4
Пилета	120	1084	2,4	55	10,9
бройлери	240	73Б	2,1	59	10,9
4Б-днеВни	360	667	2,3	49	9,8
	600	Б91	2,2	53	9,Б
	контрола	1289	2,3	56	9,9

Данните от таблицата показват, че монензин - 10% в по-високи дози от 360 и 600 ppm се отразява негативно на растежа и някои кръвни показатели. Същевременно в същите експерименти не са установени отклонения и в големите концентрации от монензин на другите изследвани показатели като: кръвна захар, урея, чернодробните проби (ГОТ и ГПГ), диференциалната кръвна картина и съдържанието на натрий и калий в плазмата.

1.3. Поносимост. При вътрешно приложение на монензин - 10% при различни птици е установено, че той е добре поносим за пилета при 4-5 ЕД_5о, за пуйчета - под 1 ЕД₅₀, за гъсета

- до 1 ЕД₅₀ и за патета - до 2 ЕД₅₀.

При локално приложение в очите на зайци в дози, надвишаващи 15-кратно лечебните концентрации, не предизвиква възпалителни реакции или други отклонения. Експериментът е проведен на 20 зайци с тегло 2,5-3 kg, като водният разтвор е накапвай 5-кратно в продължение на 7 дни. Не са установени никакви патологични отклонения при 3-кратно втриване на 0,1 % воден разтвор 5 дни в устната лигавица на 30 морски свинчета с тегло 250-300 g. Под форма на 0,1% водно-спиртен разтвор, 0,1% крем и 0,1% унгвент е изпитан при 6-кратно втриване 7 дни в кожата на 25 зайци, 40 морски свинчета и 35 хора-доброволци. Във всички изпитвани форми монензин показва много добра поносимост за локално третиране.

1.4. Ембриотоксичност и тератогенност. Експериментите са проведени на 242 броя 7дневни кокоши ембриони (бял легхорн). Определени са ЛД₅₀ - 3 mg/kg (± 1 mg) и ЛД₁₀₀ - 18 mg/kg (± 2,2 mg). За изследване на ембриотоксичността различни дози емулсия от монензин в обем 0,1 ml е инжектирана в жълтъчния мехур. Установено е, че до 1 /5 от ЛД₅₀ монензина е токсичен за ембрионите. В дози по-ниски от 1/10 ЛД₅₀ не показва ембриотоксично и тератогенно действие.

1.5. Разпределение в организма. В експериментите са използвани 45 пилета - бройлери, 12 прасенца и 12 шилета. Те са захранвани с фуражни смески, съдържащи монензин - 10% в продължение на 30 дни за пилета и прасенца и 90 дни за шилета. Дневната доза монензин за различни групи пилета е била 120, 240 и 360 ppm, за прасенцата респективно 60, 120 и 240 ppm и за шилетата 10, 20 и 30 ppm. Количеството на остатъчния монензин в органи и телесни течности е изследвано в различни интервали след преустановяване даването на мо нензин. При пилетата монензин е откриван във всички изследвани органи и течности на 18-я час след спиране на захранването, като количеството му е най-високо в жлъчния сок. На 42-я час монензин в малки количества се установява само в бъбреците. На 72-я час не се открива никъде. При прасенцата на 18-я час монензин се доказва само в жлъчния сок, черния дроб и бъбреците. На 42-я и 66-я час не се открива в нито една от изследваните проби. При шилетата монензин се открива във всички проби след 1 час, на 25-я час само в бъбреците, а на 49-я час липсва във всички проби. Експериментите на трите вида биологични обекти показват, че монензин напълно се отделя от организмите на 3-я ден от преустановяване на приложението му.

Пример 2.

Предклинични изпитания за лечебния ефект на средството съгласно изобретението монензин при локално третиране на различни херпесни заболявания.

Основание за предклиничното изпитание са: а) доказаният лечебен ефект при тези заболявания на йонофорния антибиотик нигерицин (BG 45570); б) противовирусната активност на двата антибиотика в експерименти “ин витро” на клетъчни култури и техния сходен механизъм на противовирусно действие; в) позитивните резултати от експериментите с монензин за лечение на експериментален херпесен кератит на зайци и експериментален херпесен стоматит на морски свинчета.

Препаратът беше приложен на доброволци като 0,1 % водно-алкохолен разтвор или като 0,1% крем. Препаратите се втриваха на мястото на херпесните поражения 6-кратно в продължение на 3 дни. Получените данни са представени в таблица 3.

Таблица 3.

Препарат	Заболяване, причинител	брой доброволци	Ефект от лечението
много добър	добър	без ефект
брой	%	брой	%	брой	%
Монензин 0,1% водноалкохолен разтвор	Лабиален херпес (ВХС-1)	42	22	52,4	18	42,8	2	4,8
Кожен херпес (ВХС-1)	12	7	58,3	4	33,4	1	8,3
Генитвлен херпес (ВХС-2)	82	42	51,2	37	45,1	3	3,7
Кожен херпес (ВХС-2)	14	8	57,2	5	35,7	1	7,1
Херпес/зостер (ВЗВ)	38	24	63,2	11	29,0	3	7,8
ОБЩО	188	103	54,8	75	39.9	10	5,3
Монензин 0,1% крем	Лабиален херпес (ВХС-1)	14	8	57.1	5	35,8	1	7,1
Кожен херпес (ВХС-1)	8	5	62,5	2	25,0	1	12,5
Генитвлен херпес (ВХС-2)	26	14	53,8	10	38,5	2	7,7
Кожен херпес (ВХС-2)	6	3	50,0	2	33,4	1	16,6
Xepnec'socmep (ВЗВ)	21	13	61,0	6	28,6	2	0,5
ОБЩО	75	43	57,3	25	33,4	7	9.3
	ТОТАЛНО	263	146	55,5	100	38	17	8,5

Легенда: ВХС-1 (вирус херпес симплекс - 1 тип), ВХС-2 (вирус херпес симплекс - 2 тип), ВЗВ (вирус варицела зостер).

Като много добър лечебен ефект са отчетени случаите, където периода на субективните оплаквания (болка, парене, мравучкане) е съкратен с 3-4 дни, а времето на пълното оздравяване с над 3 дни. Добър ефект е приет при пациенти, където срокът на оплакванията и на оздравяването е намален с 1-2 дни. При болните от ВХС-1 и ВХС-2 за сравнение са използвани анамнестичните данни от пациенти, които страдат от често редицивиращ херпес (поне 6 пъти годишни) за времетраенето на оплакванията и за срока на оздравяване. При пациенти с херпес зостер ефектът от лече45 нието се сравнява с данните от пациенти, лекувани само със симптоматични средства, както и с данни от литературата.

Както се вижда от данните в таблицата, монензин 0,1 % както като водно-алкохолен разтвор, така и като крем оказва благоприятен ефект при всички основни херпесни заболявания. Този ефект превъзхожда резултатите, получени при широко клинично изпитание, проведено през периода 1981-83 г. с нигерицин (пандавир) в 8 университетски клиники.

Лечението на всички доброволци започва в първите три дни от началото на заболяването. Добре известно е, че ефективното специфично лечение на херпесните заболявания следва да започва максимално рано. При ана7 лизиране на част от данните на пациентите това беше напълно потвърдено, както се вижда на таблица 4.

Различия 8 клиничния ефект с монензин 8 зависимост от началото на лечението

Таблица 4.

Вирусен причини* тел	Започване на лечението	Брой доброВолци	Лечебен ефект
мн.добър	добър	без ефект
брой	%	брой	%	брой	%
	1 ден	16	14	87,5	2	12,5	0	0
ВХС-1	2 ден	24	12	50	10	41,7	п	9,3
	3-4 ден	10	2	20	4	40	4	40
	1 ден	14	12	85,7	2	14,3	0	0
ВХС-2	2 ден	20	9	45	9	45	2	10
	3-4 ден	6	1	16,в	2	33,4	3	60
	1 ден	2	2	100	0	0	0	0
ВЗВ	2 ден	22	16	72,7	4	18,2	2	9.1
	3-4 ден	6	3	50	2	33,4	1	16,6

В по-късната фаза относително по-добре се повлияват болните от херпес зостер, което е свързано с неговото по-бавно, но по-тежко и 30 продължително развитие.

Предварителното клинично изпитание на монензиновите препарати показва техните несъмнено добри терапевтични възможности, които дават основание да се проведе клинично из- 35 питание в болниците.

Пример 3.

Антиконцидиална активност.

В примера са използвани 120 12-дневни пилета в групи по 20 броя. Заразявани са с 130000 ед. на Е.Текела. Приложен е 10% монензин (производство на “Биовет” АД - Пещера) и др. антикокцидиални препарати като Аватек на Ла Рош, Салиномицин на Хьохст. 45 Препаратите са давани в хранителните смески 2 дни преди заразяването и до 7 дни след него в дневни дози 75 ppm за селикомицин и 100 ppm за останалите. Получените резултати за антикокцидиален ефект са много близки. Про- 50 изводствен експеримент на 18500 и 17025 пи лета е показал подобни резултати, като смъртността на пилета, заразени с кокцидин е 0,7% при прилагане на препарат с монензин и 1 % до 1,7% при препарати с други йонофорни антибиотици.

Монензинът показва добър ефект при грам (+) бактерии и при гьбични заболявания. Приложен, съгласно изобретението, при кожни поражения със смесен етиологичен причинител, се получават много добри резултати.

Пример 4.

Средството, съгласно изобретението се прилага под формата на разтвор, съдържащ в тегл.%: монензин 0,1; полиетиленгликол 5,0 и етанол до 100,0. Приготвя се по технологията на молекулните разтвори. Приложението е съгласно пример 2.

Пример 5.

Средството, съгласно изобретението се прилага под формата на хидрофобен олеогел със състав в тегл.%: монензин - 0,1; високодисперсен силициев двуокис - 15,0; вазелиново масло до 100,0. Монензинът и вазелиновото масло се смесват, след което следва желиране с помощта на силикогел. Приложението е съгласно пример 2.

Пример 6.

Средството, съгласно изобретението, се прилага под формата на хидрофилен водоизмиващ се гел, съдържащ в тегл.%: монензин 0,1; полиетиленгликол 4000 - 20,0 и до 100,0 полиетиленгликол 400. Гъстовискозният гел се получава, като монензинът се разтвори в сместа от гликоли и при необходимост се желира до гел без синерезис. Прилага се, както е описано в пример 2.

Пример 7.

Средството съгласно изобретението се прилага под формата на алкохолно-воден хидрогел, съдържащ в тегл. %: монензин - 0,2; метилцелулоза . 5,0; сорбитол 70% - 10,0 и дестилирана вода до 100,0. Алкохолно-водната смес се желира по познат начин до получаване на хидрогел, след което се прибавя разтвора на монензин. Гелът се прилага, както е описано в пример 2.

Пример 8.

Средството съгласно изобретението се прилага под формата на хидрофилен водоизмиващ се крем, съдържащ в тегл. %: монензин -0,1; емулсионни восъци - 15,0; вазелиново масло - 25,0 и дестилирана вода до 100,0. Емулсионният вехикулум се приготвя по известните начини за М/В емулсии. Към него се добавя разтворът на монензин. Прилага се както е описано в пример 2.

Claims (6)

1. Средство за лечение на вирусни заболявания, причинени от ДНК-съдържащи ви- руси. характеризиращо се с това, че съдържа като активен компонент йонофорен антибиотик монензин, продуциран от Streptomyces cinnamonesis в количество от 0,001 до 0,4 тегл.ч. и $ съответни компоненти на формата до 100,0.

2. Средство съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че съдържа йонофорен антибиотик монензин в количество от 0,05 до 0,15 тегл.ч. и съответни компоненти, обхващащи алкохол от 30 до 50 тегл.ч. полиол от 2,5 до 40 тегл.ч. и дестилирана вода до 100 тегл.ч.

3. Средство съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че съдържа освен йоно-

15 форен антибиотик монензин в количество от 0,05 до 0,15 тегл.ч. и до 100 тегл.ч. триглицериден олеогел, състоящ се от течно масло и желиращ агент с добавки.

4. Средство съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че съдържа йонофорен антибиотик монензин в количество от 0,05 до 0,15 тегл.ч. като съответните компоненти са полиоли от 80 до 96 тегл.ч. и желиращ агент от 4 до 20 тегл.ч.

5. Средство съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че съдържа йонофорен антибиотик монензин в количество от 0,05 до 0,4 тегл.ч., останалите компоненти са алкохол от 1 до 30 тегл.ч., полиоли от 5 до 40 тегл.ч., желиращ агент от 0,1 до 10 тегл.ч. останалото до 100 тегл.ч. е дестилирана вода.

6. Средство съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че съдържа освен йоно-

35 форен антибиотик монензин в количество от 0,05 до 0,15 тегл.ч., маслена фаза от 5 до 35 тегл.ч., полиоли от 5 до 40 тегл.ч., емулгаторен комплекс от 5 до 15 тегл.ч. и до 100 тегл.ч. дестилирана вода.