BG113383A

BG113383A - Formulations of topical skin preparations containing ginkgo biloba seed extract or a mixture of ginkgo biloba seed extract and an individual biologically active polyphenolic compound

Info

Publication number: BG113383A
Application number: BG113383A
Authority: BG
Inventors: Илия Рашков; Благоев Рашков Илия; Милена Игнатова; Георгиева Игнатова Милена; Невенка Манолова; Емануилова Манолова Невенка; Селин Кючюк; Ердинч Кючюк Селин; Яна Феодорова; Николаева Феодорова Яна; Теодора Томова; Крумова Томова Теодора; Ива Славова; Александрова Славова Ива; Марияна Аргирова; Димитрова Аргирова Марияна
Original assignee: Медицински университет – Пловдив; Институт По Полимери - Бан
Priority date: 2021-06-11
Filing date: 2021-06-11
Publication date: 2023-05-15
Also published as: BG67586B1

Abstract

The present invention relates to compositions of topical formulations for skin application in the form of ointments or patches of electro-fibrous material containing Ginkgo biloba seed extract or a mixture of Ginkgo biloba seed extract and the individual biologically active polyphenolic compound quercetin which possess antioxidant and anti-tumor properties. These formulations are prepared using beeswax, vegetable oil and some non-ionogenic water-miscible polymer (polyethylene glycol or polypropylene glycol). The patches may also contain some aliphatic polyester such as polylactic acid. The resulting electro-fibrous ointments or patches of electro-fibrous material are free of organic solvents and parabens and consist of vegetable oils, biocompatible polymers and natural biologically active substances, making them suitable for topical application on the skin of people of any age. These formulations containing Ginkgo biloba seed extract or a mixture of Ginkgo biloba seed extract and an individual biologically active polyphenolic compound have proven antioxidant and anti-tumor properties and would be applied in customized medicine, in the pharmaceutical industry, in the cosmetic industry and so on.

Description

Област на техникатаField of technique

Настоящото изобретение се отнася до състави на форми за локално приложение върху кожата, представляващи унгвент или пластир от електроовлакнен влакнест материал, съдържащи екстракт от семена на Гинко билоба или смес от екстракт от семена на Гинко билоба и индивидуално биологично активно полифенолно съединение кверцетин. Съставите на унгвентите и пластирите от електроовлакнени влакнести материали се получават с помощта на пчелен восък, растително масло, нейоногенен водоразтворим полимер (полиетиленгликол (ПЕГ) или полипропиленгликол (ППГ)) и/или алифатен полиестер като полимлечна киселина. Нейоногенният водоразтворим полимер, който се използва в състава, е способен да комплексообразува посредством водородни връзки с някои от биологичните активни вещества в състава. Тези състави са с потенциално приложение в медицината, фармацията, козметиката и др.The present invention relates to compositions of forms for topical application to the skin, being an ointment or a patch of electrofibrous fibrous material, containing Ginkgo biloba seed extract or a mixture of Ginkgo biloba seed extract and an individual biologically active polyphenolic compound quercetin. Electrofibrous fiber ointment and patch compositions are prepared using beeswax, vegetable oil, a nonionic water-soluble polymer (polyethylene glycol (PEG) or polypropylene glycol (PPG)) and/or an aliphatic polyester such as polylactic acid. The non-ionic water-soluble polymer that is used in the composition is capable of complexing through hydrogen bonds with some of the biologically active substances in the composition. These compositions have potential application in medicine, pharmacy, cosmetics, etc.

Предшестващо състояние на техникатаPrior art

В последните години интензивно се провеждат изследвания на възможностите за получаването на материали, съдържащи биологично активните вещества от растителен произход. Тези материали намират все поголямо приложение в персонализираната медицина, във фармацията, и в козметиката. Екстрактът от семена на Гинко билоба съдържа биологично активни вещества с полезни биологични свойства - антиоксидантни, антимикробни, противотуморни и др. Кверцетинът е биологично активно полифенолно вещество от растителен произход, което също притежава ценен комплекс от биологични свойства - антиоксидантни (Ozgen, S.; Kilinc, Ο.; Selamoglu, Z. Antioxidant Activity of Quercetin: A Mechanistic Review. Turk. J. Agric. Food Sci. Technol. 2016, 4, 1134-1138), антибактериални (Jaisinghani, R. Antibacterial properties of quercetin. Microbiol. Res. 2017, 8, 1-14), противотуморни (Zhou, J.; Fang, L.; Liao, J.; Li, L.; Yao, W.; Xiong, Z.; Zhou, X. Investigation of the anti-cancer effect of quercetin on HepG2 cells in vivo. PLoS ONE 2017, 12, 1-10), противоалергични (Mlcek, J.; Jurikova, T.; Skrovankova, S.; Sochor, J. Review: Quercetin and its anti-allergic immune response. Molecules 2016, 21, 623) и др. Кверцетинът също така показва силен защитен ефект срещу UV-индуцираната липидна пероксидация (Saija, A., Tomaino, A., Trombetta, D., Luisa Pellegrino, Μ., Tita, Β., Messina, С., Bonina, F.P., Rocco, C., Nicolosi, G., Castelli, F., ‘In vitro’ antioxidant and photoprotective properties and interaction with model membranes of three new quercetin esters. Eur. J. Pharm. Biopharm. 2003, 56, 167-174) и е твърде ефективен при човешки кератоноциди с доказана анти-ейдж активност и способност за подмладяване на кожата (Chondrogianni, N., Kapeta, S., Chinou, I., Vassilatou, K., Papassideri, I., Gonos, E.S., Anti-ageing and rejuvenating effects of quercetin. Exp. Gerontol. 2010, 45, 763-771). Някои от биологично активните вещества, влизащи в състава на екстракта от семена на Гинко билоба, както и кверцетинът, притежават слаба разтворимост във вода и телесни течности, ниска абсорбция в червата, бърз метаболизъм и елиминиране от човешкото тяло. Тези недостатъци предопределят ниската им бионаличност и ограничават тяхното прилагане в медицината.In recent years, intensive research has been conducted into the possibilities of obtaining materials containing biologically active substances of plant origin. These materials are increasingly used in personalized medicine, in pharmacy, and in cosmetics. Ginkgo biloba seed extract contains biologically active substances with beneficial biological properties - antioxidant, antimicrobial, antitumor, etc. Quercetin is a biologically active polyphenolic substance of plant origin, which also possesses a valuable complex of biological properties - antioxidant (Ozgen, S.; Kilinc, Ο.; Selamoglu, Z. Antioxidant Activity of Quercetin: A Mechanistic Review. Turk. J. Agric. Food Sci. Technol. 2016, 4, 1134-1138), antibacterial (Jaisinghani, R. Antibacterial properties of quercetin. Microbiol. Res. 2017, 8, 1-14), antitumor (Zhou, J.; Fang, L.; Liao, J.; Li, L.; Yao, W.; Xiong, Z.; Zhou, X. Investigation of the anti-cancer effect of quercetin on HepG2 cells in vivo. PLoS ONE 2017, 12, 1-10), anti-allergic (Mlcek, J.; Jurikova, T.; Skrovankova, S.; Sochor, J. Review: Quercetin and its anti-allergic immune response. Molecules 2016, 21, 623) and others. Quercetin also shows a strong protective effect against UV-induced lipid peroxidation (Saija, A., Tomaino, A., Trombetta, D., Luisa Pellegrino, Μ., Tita, Β., Messina, C., Bonina, F.P., Rocco , C., Nicolosi, G., Castelli, F., 'In vitro' antioxidant and photoprotective properties and interaction with model membranes of three new quercetin esters. Eur. J. Pharm. Biopharm. 2003, 56, 167-174) and is highly effective in human keratocides with proven anti-aging activity and skin rejuvenating ability (Chondrogianni, N., Kapeta, S., Chinou, I., Vassilatou, K., Papassideri, I., Gonos, E.S., Anti- aging and rejuvenating effects of quercetin. Exp. Gerontol. 2010, 45, 763-771). Some of the biologically active substances included in Ginkgo biloba seed extract, as well as quercetin, have poor solubility in water and body fluids, low intestinal absorption, rapid metabolism and elimination from the human body. These disadvantages predetermine their low bioavailability and limit their application in medicine.

Електроовлакнените нановлакнести материали предизвикват значителен интерес като нови носители за доставяне на биологично активните вещества, притежаващи потенциал за преодоляване на проблемите със слабата разтворимост във вода и намалената бионаличност на биологично активните вещества. Голямата специфична повърхност на електроовлакнените материали и възможността за постепенно освобождаване на биологично активните вещества водят до намаляване на цитотоксичността, до подобряване на терапевтичния ефект и на бионаличността на биологично активните вещества. Известно е получаването на електроовлакнени материали като носители на кверцетин. Кверцетинът е включван в електроовлакнени влакнести материали от поливинилпиролидон (Wang, G.; Su, Y.; Yu, J.; Li, R.; Ma, S.; Niu, X.; Shi, G. Preparation of Electrospun Active Molecular Membrane and Atmospheric Free Radicals Capture. Molecules 2019, 24, 3037), полимлечна киселина (Koenig, K., Balakrishnan, N., Hermanns, S., Langensiepen, F., Seide, G.Biobased dyes as conductive additives to reduce the diameter of polylactic acid fibers during melt electrospinning. Materials, 2020, 13 (5), art. no. 1055), зеин (Aytac, Z.; Ipek, S.; Durgun, E.; Uyar, T. Antioxidant electrospun zein nanofibrous web encapsulating quercetin/cyclodextrin inclusion complex. J. Mater. Sci. 2018, 53, 527-1539; Li, X.-Y., Shi, C.-J., Yu, D.-G., Liao, Y.-Z., Wang, X. Electrospun quercetin-loaded zein nanoribbons. Bio-Medical Materials and Engineering, 2014, 24 (6), 2015-2023) и хитозан (Li, S., Yan, Y., Guan, X., Huang, K. Preparation of a hordein-quercetinchitosan antioxidant electrospun nanofibre film for food packaging and improvement of the film hydrophobic properties by heat treatment. Food Packaging and Shelf Life, 2020, 23, art. no. 100466). Получени са и електроовлакнени материали от целулозен ацетат/полиетиленгликол, съдържащи кверцетин (Stoyanova, N.; Spasova, М.; Manolova, N.; Rashkov, L; Georgieva, A.; Toshkova, R. Antioxidant and antitumor activities of novel quercetin-loaded electrospun cellulose acetate/polyethylene glycol fibrous materials. Antioxidants, 2020, 9 (3), art. no. 232). В научната литература е известно и получаването на кверцетин-съдържащи електроовлакнени влакнести материали от поликапролактон (Ajmal, G., Bonde, G.V., Thokala, S., Mittal, P., Khan, G., Singh, J., Pandey, V.K., Mishra, B. Ciprofloxacin HCI and quercetin functionalized electrospun nanofiber membrane: fabrication and its evaluation in full thickness wound healing. Artificial Cells, Nanomedicine and Biotechnology, 2019, 47 (1), 228-240, Da Silva Uebel, L., Angelica Schmatz, D., Goettems Kuntzler, S., Lima Dora, C., Luiza Muccillo-Baisch, A., Alberto Vieira Costa, J., Greque De Morais, M. Quercetin and curcumin in nanofibers of polycaprolactone and poly(hydroxybutyrate-co-hydroxyvalerate): Assessment of in vitro antioxidant activity (2016) Journal of Applied Polymer Science, 133 (30), art. no. 43712), поликапролактон/желатин (Ajmal, G., Bonde, G.V., Mittal, P., Khan, G., Pandey, V.K., Bakade, B.V., Mishra, B.Biomimetic PCL-gelatin based nanofibers loaded with ciprofloxacin hydrochloride and quercetin: A potential antibacterial and anti-oxidant dressing material for accelerated healing of a full thickness wound, International Journal of Pharmaceutics, 2019, 567, art. no. 118480), смес от поликапролактон и поли(хидроксибутират-съ-хидроксивалерат)( Da Silva Uebel, L., Angelica Schmatz, D., Goettems Kuntzler, S., Lima Dora, C., Luiza Muccillo-Baisch, A., Alberto Vieira Costa, J., Greque De Morais, M. Quercetin and curcumin in nanofibers of polycaprolactone and poly(hydroxybutyrate-cohydroxyvalerate): Assessment of in vitro antioxidant activity (2016) Journal of Applied Polymer Science, 133 (30), art. no. 43712) и смес от поликапролактон и полимлечна-съ-гликолова киселина, смес от поликапролактон и полимлечна киселина или смес от поликапролактон и полиетиленоксид (Eskitoros-Togay, S.M.; Emre Bulbul, Y.; Dilsiza, Ν. Quercetin-loaded and unloaded electrospun membranes: Synthesis, characterization and in vitro release study. J. Drug Deliv. Sci. Technol. 2018, 47, 22-30). Получени са и влакнести материали от поликапролактон и желатин, в които са включени хелати на кверцетина и медни йони при използване на кверцетин и CaCuSi₄O₁₀ (Zhang, Z.; Dai, Q.; Zhang, Y.; Zhuang, H.; Wang, E.; Xu, Q.; Ma, L.; Wu, C.; Huan, Z.; Guo, F.; Chang, J. Design of a Multifunctional Biomaterial Inspired by Ancient Chinese Medicine for Hair Regeneration in Burned Skin. ACS Applied Materials and Interfaces, 2020, 12, 12489-12499). Кверцетинът е включван и в коаксиални влакна от поливинилпиролидон и етил целулоза (Li, С.; Wang, Z.; Yu, D.; Williams, G.R. Tunable biphasic drug release from ethyl cellulose nanofibers fabricated using a modified coaxial electrospinning process. Nanoscale Res. Lett. 2014, 9,1-10).Electrospun nanofibrous materials are attracting considerable interest as new carriers for the delivery of biologically active substances, having the potential to overcome the problems of poor water solubility and reduced bioavailability of biologically active substances. The large specific surface area of the electro-fiber materials and the possibility of gradual release of the biologically active substances lead to a reduction of cytotoxicity, to an improvement of the therapeutic effect and of the bioavailability of the biologically active substances. It is known to prepare electrofibrous materials as carriers of quercetin. Quercetin was incorporated into electrospun polyvinylpyrrolidone fibrous materials (Wang, G.; Su, Y.; Yu, J.; Li, R.; Ma, S.; Niu, X.; Shi, G. Preparation of Electrospun Active Molecular Membrane and Atmospheric Free Radicals Capture. Molecules 2019, 24, 3037), polylactic acid (Koenig, K., Balakrishnan, N., Hermanns, S., Langensiepen, F., Seide, G.Biobased dyes as conductive additives to reduce the diameter of polylactic acid fibers during melt electrospinning. Materials, 2020, 13 (5), art. no. 1055), zein (Aytac, Z.; Ipek, S.; Durgun, E.; Uyar, T. Antioxidant electrospun zein nanofibrous web encapsulating quercetin/cyclodextrin inclusion complex. J. Mater. Sci. 2018, 53, 527-1539; Li, X.-Y., Shi, C.-J., Yu, D.-G., Liao, Y.- Z., Wang, X. Electrospun quercetin-loaded zein nanoribbons. Bio-Medical Materials and Engineering, 2014, 24 (6), 2015-2023) and chitosan (Li, S., Yan, Y., Guan, X., Huang, K. Preparation of a hordein-quercetinchitosan antioxidant electrospun nanofibre film for food packaging and improvement of the film's hydrophobic properties by heat treatment. Food Packaging and Shelf Life, 2020, 23, art. no. 100466). Electrofibrous materials from cellulose acetate/polyethylene glycol containing quercetin were also obtained (Stoyanova, N.; Spasova, M.; Manolova, N.; Rashkov, L; Georgieva, A.; Toshkova, R. Antioxidant and antitumor activities of novel quercetin- loaded electrospun cellulose acetate/polyethylene glycol fibrous materials. Antioxidants, 2020, 9 (3), art. no. 232). The preparation of quercetin-containing electrospun fibrous materials from polycaprolactone is also known in the scientific literature (Ajmal, G., Bonde, GV, Thokala, S., Mittal, P., Khan, G., Singh, J., Pandey, VK, Mishra, B. Ciprofloxacin HCI and quercetin functionalized electrospun nanofiber membrane: fabrication and its evaluation in full thickness wound healing. Artificial Cells, Nanomedicine and Biotechnology, 2019, 47 (1), 228-240, Da Silva Uebel, L., Angelica Schmatz , D., Goettems Kuntzler, S., Lima Dora, C., Luiza Muccillo-Baisch, A., Alberto Vieira Costa, J., Greque De Morais, M. Quercetin and curcumin in nanofibers of polycaprolactone and poly(hydroxybutyrate-co -hydroxyvalerate): Assessment of in vitro antioxidant activity (2016) Journal of Applied Polymer Science, 133 (30), art. no. 43712), polycaprolactone/gelatin (Ajmal, G., Bonde, GV, Mittal, P., Khan , G., Pandey, VK, Bakade, BV, Mishra, B.Biomimetic PCL-gelatin based nanofibers loaded with ciprofloxacin hydrochloride and quercetin: A potential antibacterial and anti-oxidant dressing material for accelerated healing of a full thickness wound, International Journal of Pharmaceutics, 2019, 567, art. no. 118480), a mixture of polycaprolactone and poly(hydroxybutyrate-co-hydroxyvalerate)( Da Silva Uebel, L., Angelica Schmatz, D., Goettems Kuntzler, S., Lima Dora, C., Luiza Muccillo-Baisch, A., Alberto Vieira Costa, J., Greque De Morais, M. Quercetin and curcumin in nanofibers of polycaprolactone and poly(hydroxybutyrate-cohydroxyvalerate): Assessment of in vitro antioxidant activity (2016) Journal of Applied Polymer Science, 133 (30), art. no. . 43712) and a mixture of polycaprolactone and polylactic-co-glycolic acid, a mixture of polycaprolactone and polylactic acid or a mixture of polycaprolactone and polyethylene oxide (Eskitoros-Togay, SM; Emre Bulbul, Y.; Dilsiza, Ν. Quercetin-loaded and unloaded electrospun membranes: Synthesis, characterization and in vitro release study. J. Drug Deliv. Sci. Technol. 2018, 47, 22-30). Polycaprolactone and gelatin fibrous materials incorporating quercetin and copper ion chelates have also been obtained using quercetin and CaCuSi ₄ O ₁₀ (Zhang, Z.; Dai, Q.; Zhang, Y.; Zhuang, H.; Wang, E.; Xu, Q.; Ma, L.; Wu, C.; Huan, Z.; Guo, F.; Chang, J. Design of a Multifunctional Biomaterial Inspired by Ancient Chinese Medicine for Hair Regeneration in Burned Skin .ACS Applied Materials and Interfaces, 2020, 12, 12489-12499). Quercetin is also included in coaxial fibers from polyvinylpyrrolidone and ethyl cellulose (Li, C.; Wang, Z.; Yu, D.; Williams, GR Tunable biphasic drug release from ethyl cellulose nanofibers fabricated using a modified coaxial electrospinning process. Nanoscale Res. Lett. 2014, 9,1-10).

В патентна заявка EP2810645A1 се съобщава за влакнести полимерни материали, съдържащи донепезил или негова фармацевтично приемлива сол, получени чрез електроовлакняване. Като полимери са избрани синтетични и природни полимери. Сред синтетичните полимери е и полимлечната киселина. В тези влакнести материали е включено и допълнително биологично активно вещество, като такрин, ривастигмин, галантамин, мемантин, Гинко билоба и техни фармацевтично приемливи соли. Тези материали се прилагат като трансдермална дозирана форма за лечение на деменция, причинена от болестта на Алцхаймер.Patent application EP2810645A1 reports fibrous polymeric materials containing donepezil or a pharmaceutically acceptable salt thereof obtained by electrospinning. Synthetic and natural polymers were chosen as polymers. Among the synthetic polymers is polylactic acid. Also included in these fibrous materials is an additional biologically active substance such as tacrine, rivastigmine, galantamine, memantine, Ginkgo biloba and their pharmaceutically acceptable salts. These materials are administered as a transdermal dosage form for the treatment of dementia caused by Alzheimer's disease.

В патентна заявка CN107308498A се съобщава за композитни нановлакна тип сърцевина/обвивка, получени чрез коаксиално електроовлакняване или електроовлакняване на смеси. Обвивката на нановлакната е от смес от биосъвместим полимер (полимлечна киселина, поликапролактон, поливинилов алкохол, полигликолова киселина и техни смеси) и проводящи неорганични съединения или полимери. Сърцевината на композитните нановлакна е от хиалуронова киселина, хондроитин сулфат, колаген, хитозан или техни смеси с екстракт от традиционни за китайската медицина растения като хетерофила, женшен, американски женшен, астраган, Гинко билоба, салвия и чуанксионг. Тези композитни влакна са подходящи за прилагане в тъканното инженерство за регенериране на периферни нерви. Патентната заявка не включва индивидуално биологично активно полифенолно съединение.Patent application CN107308498A reports core/sheath composite nanofibers obtained by coaxial electrospinning or blend electrospinning. The coating of the nanofibers is a mixture of a biocompatible polymer (polylactic acid, polycaprolactone, polyvinyl alcohol, polyglycolic acid and their mixtures) and conductive inorganic compounds or polymers. The core of the composite nanofibers is hyaluronic acid, chondroitin sulfate, collagen, chitosan or their mixtures with the extract of traditional Chinese medicine plants such as heterophylla, ginseng, American ginseng, astragon, Ginkgo biloba, salvia and chuanxiong. These composite fibers are suitable for application in tissue engineering for peripheral nerve regeneration. The patent application does not include an individual biologically active polyphenolic compound.

В научната литература са получени кверцетин-съдържащи унгвенти, състоящи се от течен парафин 3.0 %, вазелин 32 %, глицерин моностеарат 3.0 %, цетостеарилов алкохол 9 %, пропилен гликол 5 %, полиоксиетилен сорбитан мономалмитат 7 %, миглиол 912 2.0 %, аерозил 0.1 %, сорбинова киселина 0.2 % и вода 38.7 %. Концентрацията на кверцетина в тези унгвенти е от 1-5%. Към унгвентите е добавена и Фактор VIII свободна плазма (със съдържание на протеин 89-94, вода 2.5-7 и соли < 2 %) в концентрация от 2-6 % (Szulc-Musiot,Quercetin-containing ointments consisting of liquid paraffin 3.0%, petrolatum 32%, glycerin monostearate 3.0%, cetostearyl alcohol 9%, propylene glycol 5%, polyoxyethylene sorbitan monomalmitate 7%, miglyol 912 2.0%, aerosil 0.1 have been reported in the scientific literature. %, sorbic acid 0.2% and water 38.7%. The concentration of quercetin in these ointments is 1-5%. Factor VIII free plasma (with a protein content of 89-94, water 2.5-7 and salts < 2%) was added to the ointments in a concentration of 2-6% (Szulc-Musiot,

B., Dolinska, В., Kolodziejska, J., Ryszka, F. Influence of plasma on the physical properties of ointments with quercetin. Acta Pharmaceutica, 2017, 67 (4), 569-578). Установено е, че 1% слънцезащитен крем със състав глицерин 2%, вода 82.4%, натриева сол на ЕДТА 0.1%, полиакриламид, С13-14 изопарафин 3.0%, хидрогениран полидецен 8.5%, триглицериди на каприловата киселина 2.0%, лецитин, кверцетин 1.0%, токоферол, аскорбил палмитат, лимонена киселина 0.1%, феноксиетанол 0.6%, имидазолидинил карбамид 0.3%, има защитен ефект към кожата срещу увреждане, причинено от UV лъчение, хистамин или при контакт с токсични химични съединения (Maramaldi, G., Togni, S., Pagin, I., Giacomelli, L, Cattaneo, R., Eggenhoffner, R., Burastero, S.E. Soothing and anti-itch effect of quercetin phytosome in human subjects: A single-blind study. Clinical, Cosmetic and Investigational Dermatology, 2016, 9, 55-62).B., Dolinska, V., Kolodziejska, J., Ryszka, F. Influence of plasma on the physical properties of ointments with quercetin. Acta Pharmaceutica, 2017, 67 (4), 569-578). It was found that 1% sunscreen with the composition glycerin 2%, water 82.4%, EDTA sodium 0.1%, polyacrylamide, C13-14 isoparaffin 3.0%, hydrogenated polydecene 8.5%, caprylic acid triglycerides 2.0%, lecithin, quercetin 1.0 %, tocopherol, ascorbyl palmitate, citric acid 0.1%, phenoxyethanol 0.6%, imidazolidinyl urea 0.3%, has a protective effect on the skin against damage caused by UV radiation, histamine or in contact with toxic chemical compounds (Maramaldi, G., Togni, S., Pagin, I., Giacomelli, L, Cattaneo, R., Eggenhoffner, R., Burastero, S.E. Soothing and anti-itch effect of quercetin phytosome in human subjects: A single-blind study. Clinical, Cosmetic and Investigational Dermatology , 2016, 9, 55-62).

Получени са и фотопротектиращи формулировки с антиоксидантни свойства, висок SPF и UVA/UVB защита. Те съдържат цетостеарилов алкохол 5.0%, стеаринова киселина 2.0%, ПЕГ-200 2.0%, цетилов алкохол 1.0%, метил парабен 0.3%, пропил парабен 0.06%, омрежен полимер от полиакрилова киселина 0.5 %, натриева сол на ЕДТА, триетаноламин 0.5% и вода. Към тях са включени полифеноли като куркумин (4.0%), кверцетин (3.0%), ресвератрол (4.0%) и/или сафранал (3.0%) (Donglikar, М.М., Deore, S.L. Development and evaluation of herbal sunscreen. Pharmacognosy Journal, 2017, 9 (1), 83-97.)Photoprotective formulations with antioxidant properties, high SPF and UVA/UVB protection have also been obtained. They contain cetostearyl alcohol 5.0%, stearic acid 2.0%, PEG-200 2.0%, cetyl alcohol 1.0%, methyl paraben 0.3%, propyl paraben 0.06%, polyacrylic acid cross-linked polymer 0.5%, EDTA sodium salt, triethanolamine 0.5% and water. These include polyphenols such as curcumin (4.0%), quercetin (3.0%), resveratrol (4.0%) and/or safranal (3.0%) (Donglikar, M.M., Deore, S.L. Development and evaluation of herbal sunscreen. Pharmacognosy Journal, 2017, 9 (1), 83-97.)

В патентната литература е съобщено (DE4339486 (А1)) получаването на продукти за грижа за кожата като кремове, телове и лосиони, от несъхнещи, растителни масла, течни восъци и алкохоли, лецитин, каротин, мастни алкохоли, есенциални мастни киселини, парафини, вазелин, ланолин, съдържащи биофлавоноиди, като рутин, цитрин, кверцетин, хесперидин, нарингин и техни производни, витамин С, свързващи влагата агенти като колаген и/или хиалуронова киселина или липозоми. Количеството на биофлавоноидите е от 0,05 до 6%. В научната литература е съобщено, че формулировки, съдържащи вода, карбомер, глицерин, натриева сол на ЕДТА, метил парабен,триетанол амин, токоферил ацетат, полисорбат 60, стеарилов алкохол, ПЕГ-100 стеарат, сорбитан стеарат, триглицериди на каприловата киселина, диметикон, минерално масло, пропилпарабен, бутилен гликол, пчелен восък, ароматни вещества и съчетание от екстракти от плодове (Р. granatum, F. carica, М. alba, и G. biloba) показват добра ин витро антиоксидантна и анти-колагеназна активност и значителен ефект за изглаждане на бръчките при човешка кожа (Ghimeray, А.К., Jung, U.S., Lee, H.Y.,The patent literature reported (DE4339486 (A1)) the preparation of skin care products such as creams, lotions and lotions, from non-drying, vegetable oils, liquid waxes and alcohols, lecithin, carotene, fatty alcohols, essential fatty acids, paraffins, petroleum jelly , lanolin, containing bioflavonoids such as rutin, citrin, quercetin, hesperidin, naringin and their derivatives, vitamin C, moisture binding agents such as collagen and/or hyaluronic acid or liposomes. The amount of bioflavonoids is from 0.05 to 6%. Formulations containing water, carbomer, glycerin, sodium EDTA, methyl paraben, triethanolamine, tocopheryl acetate, polysorbate 60, stearyl alcohol, PEG-100 stearate, sorbitan stearate, caprylic acid triglycerides, dimethicone have been reported in the literature. , mineral oil, propylparaben, butyl glycol, beeswax, fragrances, and a combination of fruit extracts (P. granatum, F. carica, M. alba, and G. biloba) showed good in vitro antioxidant and anti-collagenase activity and significant wrinkle smoothing effect in human skin (Ghimeray, A.K., Jung, U.S., Lee, H.Y.,

Kim, Y.H., Ryu, E.K., Chang, M.S. In vitro antioxidant, collagenase inhibition, and in vivo anti-wrinkle effects of combined formulation containing Punica granatum, Ginkgo biloba, Ficus carica, and Morus alba fruits extract. Clinical, Cosmetic and Investigational Dermatology, 2015, 8, 389-396).Kim, Y.H., Ryu, E.K., Chang, M.S. In vitro antioxidant, collagenase inhibition, and in vivo anti-wrinkle effects of combined formulation containing Punica granatum, Ginkgo biloba, Ficus carica, and Morus alba fruits extract. Clinical, Cosmetic and Investigational Dermatology, 2015, 8, 389-396).

В международната патентна заявка WO2020042106A1 се съобщава за получаване на противовъзпалителен и антимикробен унгвент за външно приложение, съдържащ компонент А и допълнителен компонент Б, при което компонентът А се състои от екстракт от Sicklepod, екстракт от плодове на Гинко билоба, екстракт от Съчуански пипер, екстракт от Champac, глюкоманан от Конджак, хитозанов олигозахарид, а компонентът Б включва зеин, глицерол и пчелен восък.International patent application WO2020042106A1 reports the preparation of an anti-inflammatory and antimicrobial ointment for external use containing component A and additional component B, wherein component A consists of Sicklepod extract, Ginkgo biloba fruit extract, Sichuan pepper extract, from Champac, glucomannan from Konjac, chitosan oligosaccharide, and component B includes zein, glycerol and beeswax.

Патентната заявка US2019142738A1 се отнася до получаването на трансдермален състав за доставяне на лекарственото вещество целекоксиб, който е под формата на крем, гел, течна суспензия, унгвент, разтвор или пластир. Този състав включва полярен емолиент, като природно масло или екстракт от цитрусови плодове, Гинко билоба, чай, вино, какао, лук, кейл, магданоз, червен боб, броколи, ендивия, целина, боровинки, къпини, червени малини, касис, асаи, бял трън, ябълки, глог, ехинацея, грозде и/или соя, както и флавоноид, като кверцетин, мирцетин, апигенин и рутин или техни смеси.Patent application US2019142738A1 relates to the preparation of a transdermal composition for the delivery of the medicinal substance celecoxib, which is in the form of a cream, gel, liquid suspension, ointment, solution or patch. This composition includes a polar emollient, such as a natural oil or citrus extract, Ginkgo biloba, tea, wine, cocoa, onion, kale, parsley, red beans, broccoli, endive, celery, blueberries, blackberries, red raspberries, black currants, acai, milk thistle, apples, hawthorn, echinacea, grapes and/or soy, and a flavonoid such as quercetin, myrcetin, apigenin and rutin or mixtures thereof.

В патентната заявка CN106924092A е съобщено получаването на избелващ масажен крем, който се състои от екстракт от листа на Гинко билоба, пчелен восък, бяло минерално масло, изопропил миристат, хексадеканол, ланолин, глицерин моностеарат, полиоксиетилен сорбитан моностеарат, аминокиселина, пропилен гликол, боракс, есенция, консервант и вода. Масажният крем не дразни човешката кожа.Patent application CN106924092A reported the preparation of a whitening massage cream which consists of Ginkgo biloba leaf extract, beeswax, white mineral oil, isopropyl myristate, hexadecanol, lanolin, glycerin monostearate, polyoxyethylene sorbitan monostearate, amino acid, propylene glycol, borax , essence, preservative and water. The massage cream does not irritate human skin.

Задачата на настоящото изобретение е получаването на състави на форми за локално приложение върху кожата, представляващи унгвент или пластир от електроовлакнен влакнест материал, съдържащи екстракт от семена на Гинко билоба или смес от екстракт от семена на Гинко билоба и индивидуално биологично активно полифенолно съединение например кверцетин, които да съчетават полезните биологични свойства на включените в състава биологично активни вещества.The task of the present invention is to obtain compositions of forms for topical application on the skin, representing an ointment or a patch of electrofibrous fibrous material, containing an extract of Ginkgo biloba seeds or a mixture of extract of Ginkgo biloba seeds and an individual biologically active polyphenolic compound, for example quercetin, which combine the beneficial biological properties of the biologically active substances included in the composition.

Тази задача е решена като е използван нейоногенен водоразтворим полимер (полиетиленгликол (ПЕГ) или полипропиленгликол (ППГ)) или смес от пчелен восък, растително масло и нейоногенен водоразтворим полимер (ПЕГ или ППГ), в която е включен екстракт от семена на Гинко билоба или екстракта и кверцетина. При това нейоногенният водоразтворим полимер е способен да комплексообразува посредством водородни връзки с кверцетина и с някои от биологичните активни вещества, влизащи в състава на екстракта с цел подобряване на тяхната бионаличност.This task was solved by using a non-ionic water-soluble polymer (polyethylene glycol (PEG) or polypropylene glycol (PPG)) or a mixture of beeswax, vegetable oil and a non-ionic water-soluble polymer (PEG or PPG) in which Ginkgo biloba seed extract was included or extract and quercetin. At the same time, the non-ionic water-soluble polymer is able to form a complex through hydrogen bonds with quercetin and with some of the biologically active substances included in the composition of the extract in order to improve their bioavailability.

Техническа същност на изобретениетоTechnical essence of the invention

Техническата същност на изобретението е състави на форми за локално приложение върху кожата, представляващи унгвент или пластир от електроовлакнен влакнест материал, съдържащи екстракт от семена на Гинко билоба или смес от екстракт от семена на Гинко билоба и индивидуално биологично активно полифенолно съединение, каквото представлява кверцетина.The technical essence of the invention is compositions of forms for local application on the skin, representing an ointment or a patch of electrofibrous fibrous material, containing an extract of Ginkgo biloba seeds or a mixture of extract of Ginkgo biloba seeds and an individual biologically active polyphenolic compound, such as quercetin.

Предмет на изобретението е състав на форма за локално приложение върху кожата, представляваща унгвент, съдържащ екстракт от семена на Гинко билоба или смес от екстракт от семена на Гинко билоба и индивидуално биологично активно полифенолно съединение, за предпочитане кверцетин, както и смес от восък, за предпочитане пчелен восък, растително масло, за предпочитане кокосово масло, и нейоногенен водоразтворим полимер, за предпочитане ППГ. Последният е способен да взаимодейства посредством водородни връзки с някои от биологичните активни вещества, влизащи в състава на включения екстракт от семена на Гинко билоба или с включеното индивидуално биологично активно полифенолно съединение кверцетин.The subject of the invention is a composition of a form for topical application on the skin, representing an ointment containing Ginkgo biloba seed extract or a mixture of Ginkgo biloba seed extract and an individual biologically active polyphenolic compound, preferably quercetin, as well as a mixture of wax, for preferably beeswax, vegetable oil, preferably coconut oil, and a nonionic water soluble polymer, preferably PPG. The latter is capable of interacting through hydrogen bonds with some of the biologically active substances included in the included Ginkgo biloba seed extract or with the included individual biologically active polyphenol compound quercetin.

Изобретението се отнася и до състав на форма за локално приложение върху кожата, представляваща унгвент, съдържащ екстракт от семена на Гинко билоба и смес от пчелен восък, кокосово масло и ППГ, при което количеството на включения в унгвента екстракт от семена на Гинко билоба е от 0.5 до 2 мас. % по отношение на общото тегло на пчелния восък, кокосовото масло и полимера, а динамичният вискозитет на унгвентите е в интервала от 5550 до 8400 cP.The invention also relates to a composition of a form for topical application on the skin, representing an ointment containing Ginkgo biloba seed extract and a mixture of beeswax, coconut oil and PPG, wherein the amount of Ginkgo biloba seed extract included in the ointment is 0.5 to 2 wt. % relative to the total weight of beeswax, coconut oil and polymer, and the dynamic viscosity of the ointments is in the range of 5550 to 8400 cP.

Състав на форма за локално приложение върху кожата, представляваща унгвент, съдържащ комбинация от екстракт от семена на Гинко билоба и индивидуално биологично активно полифенолно съединение кверцетин, съгласно изобретението, и смес от пчелен восък, кокосово масло и ППГ, при което количеството на включените в унгвента екстракт и кверцетин е от 0.5 до 2 мас. % по отношение на общото тегло на пчелния восък, кокосовото масло и полимера, а динамичният вискозитет на унгвента е в интервала от 7590 до 9500 cP.Composition of a form for topical application to the skin, representing an ointment containing a combination of Ginkgo biloba seed extract and an individual biologically active polyphenol compound quercetin, according to the invention, and a mixture of beeswax, coconut oil and PPG, wherein the amount of those included in the ointment extract and quercetin is from 0.5 to 2 wt. % relative to the total weight of beeswax, coconut oil and polymer, and the dynamic viscosity of the ointment is in the range of 7590 to 9500 cP.

Изобретението се отнася и до състав на форма за локално приложение върху кожата, представляваща пластир от електроовлакнен влакнест материал, съдържащ екстракт от семена на Гинко билоба или смес от екстракт от семена на Гинко билоба и индивидуално биологично активно полифенолно съединение за предпочитане кверцетин, както и смес от восък, за предпочитане, пчелен восък, растително масло, за предпочитане кокосово масло, нейоногенен водоразтворим полимер, за предпочитане ПЕГ и биосъвместим алифатен полиестер, за предпочитане, полимлечна киселина (ПМК) под форма на електроовлакнени влакна. Нейоногенният водоразтворим полимер е способен да взаимодейства посредством водородни връзки с някои от биологичните активни вещества, влизащи в състава на включения екстракт от семена на Гинко билоба или с включеното индивидуално биологично активно полифенолно съединение кверцетин. Пластирът се състои от адхезивен слой, активен слой и от протективен слой (Фиг. 1). Електроовлакненият влакнест материал е активният слой на пластира. Електроовлакненият влакнест материал се състои от електроовлакнени влакна от ПМК, покрити с филм от ПЕГ, съдържащ екстракт от семена на Гинко билоба или смес от екстракт от семена на Гинко билоба и индивидуално биологично активно полифенолно съединение кверцетин, с последващо покриване с филм от восък и растително масло. Електроовлакненият влакнест материал се прикрепя върху кожата с адхезивна лента.The invention also relates to a composition of a form for topical application to the skin, being a patch of electro-fibrous fibrous material containing Ginkgo biloba seed extract or a mixture of Ginkgo biloba seed extract and an individual biologically active polyphenolic compound, preferably quercetin, as well as a mixture of wax, preferably beeswax, vegetable oil, preferably coconut oil, a non-ionic water-soluble polymer, preferably PEG, and a biocompatible aliphatic polyester, preferably polylactic acid (PMC) in the form of electrofibrous fibers. The non-ionic water-soluble polymer is able to interact through hydrogen bonds with some of the biologically active substances included in the included Ginkgo biloba seed extract or with the included individual biologically active polyphenol compound quercetin. The patch consists of an adhesive layer, an active layer and a protective layer (Fig. 1). The electrospun fibrous material is the active layer of the patch. The electrospun fibrous material consists of electrospun PMC fibers coated with a PEG film containing Ginkgo biloba seed extract or a mixture of Ginkgo biloba seed extract and individual biologically active polyphenol compound quercetin, followed by coating with a film of wax and vegetable butter. The electrospun fibrous material is attached to the skin with adhesive tape.

Изобретението се отнася и до състав на форма за локално приложение върху кожата, представляваща пластир от електроовлакнен влакнест материал, съдържащ екстракт от семена на Гинко билоба и смес от пчелен восък, кокосово масло, ПЕГ и ПМК под форма на електроовлакнени влакна, при което количеството на включения в покритието от ПЕГ, върху повърхността на електроовлакнения влакнест материал, екстракт е от 33 до 67 мас. % по отношение на теглото на водоразтворимия полимер ПЕГ. Средният диаметър на влакната в този пластир е 2060 ± 420 nm.The invention also relates to a composition of a form for local application on the skin, representing a patch of electro-fibrous fibrous material containing an extract of Ginkgo biloba seeds and a mixture of beeswax, coconut oil, PEG and PMC in the form of electro-fibrous fibers, in which the amount of included in the PEG coating, on the surface of the electrospun fibrous material, extract is from 33 to 67 wt. % by weight of the water-soluble PEG polymer. The mean fiber diameter in this patch was 2060 ± 420 nm.

Състав на форма за локално приложение върху кожата, представляваща пластир от електроовлакнен влакнест материал, съдържащ комбинация от екстракт от семена на Гинко билоба и индивидуално биологично активно полифенолно съединение кверцетин, съгласно изобретението, и смес от пчелен восък, кокосово масло, ПЕГ и ПМК под форма на електроовлакнени влакна, при което количеството на включения в покритието от ПЕГ, върху повърхността на влакнестия материал, екстракт е от 33 до 67 мас. % по отношение на теглото на водоразтворимия полимер ПЕГ. Средният диаметър на влакната в този пластир е 2230 ±610 nm.Composition of a form for topical application to the skin, which is a patch of electrofibrous fibrous material containing a combination of Ginkgo biloba seed extract and an individual biologically active polyphenolic compound quercetin, according to the invention, and a mixture of beeswax, coconut oil, PEG and PMC in the form of electrospun fibers, in which the amount of extract included in the PEG coating, on the surface of the fibrous material, is from 33 to 67 wt. % by weight of the water-soluble PEG polymer. The average fiber diameter in this patch was 2230 ±610 nm.

Съставите на унгвентите и на пластирите от електроовлакнените влакнести материали, съдържащи екстракт от семена на Гинко билоба или комбинация от екстракт от семена на Гинко билоба и индивидуално биологично активно полифенолно съединение кверцетин, съгласно изобретението, са във форма за локално приложение върху кожата и притежават доказани антиоксидантна и ин витро противотуморна активност.The compositions of the ointments and patches of the electro-fibrous fibrous materials containing Ginkgo biloba seed extract or a combination of Ginkgo biloba seed extract and individual biologically active polyphenolic compound quercetin, according to the invention, are in a form for topical application to the skin and have proven antioxidant and in vitro antitumor activity.

Екстрактът от семена на Гинко билоба се получава чрез екстракция на зрели семена от плодовете на дървото Гинко билоба със 70% метанол при стайна температура. Метаноловият екстракт от семената на Гинко билоба е изпарен до сухо чрез лиофилизация. В унгвентите и пластирите от електроовлакнените материали се използва сух лиофилизиран екстракт. Екстракт с примерен състав, съдържа следните биологично активни вещества: кверцетин (20.7 pg/g), кампферол (55.9 pg/g), изорамнетин (25.8 pg/g), рутин (8.85 pg/g), гинколид А (242 pg/g), гинколид B,J (388 pg/g), гинколид С (143 pg/g), билобалид (122 pg/g), гинкотоксин (122 pg/g) и р-кумарова киселина (478 pg/g).Ginkgo biloba seed extract is obtained by extracting mature seeds from the fruit of the Ginkgo biloba tree with 70% methanol at room temperature. The methanol extract of Ginkgo biloba seeds was evaporated to dryness by lyophilization. A dry lyophilized extract is used in ointments and plasters made of electro-fiber materials. An extract with an exemplary composition contains the following biologically active substances: quercetin (20.7 pg/g), kaempferol (55.9 pg/g), isorhamnetin (25.8 pg/g), rutin (8.85 pg/g), ginkgolide A (242 pg/g ), ginkgolide B,J (388 pg/g), ginkgolide C (143 pg/g), bilobalide (122 pg/g), ginkgotoxin (122 pg/g) and p-coumaric acid (478 pg/g).

За получаването на състава на форма за локално приложени върху кожата, представляваща унгвент, съдържащ екстракт от семена на Гинко билоба или смес от екстракт от семена на Гинко билоба и индивидуалното биологично активно полифенолно съединение кверцетин, се прилага смесване на нейоногенен водоразтворим полимер, за предпочитане ППГ, с екстракт от семена на Гинко билоба или смес от екстракт от семена на Гинко билоба и индивидуалното биологично активно полифенолно съединение кверцетин. Допълнително се добавят пчелен восък и растително масло, за предпочитане кокосово масло. Съотношението на отделните вещества се подбира така, че да се получат унгвенти с консистенция на мехлем, в които екстрактът от семена на Гинко билоба или сместа от екстракт от семена на Гинко билоба и индивидуалното биологично активно полифенолно съединение кверцетин са разпределени хомогенно. Посредством вискозиметър е определен динамичния вискозитет на унгвентите (Таблица 1).For the preparation of the composition of a form for topical application to the skin, which is an ointment containing Ginkgo biloba seed extract or a mixture of Ginkgo biloba seed extract and the individual biologically active polyphenolic compound quercetin, mixing of a nonionic water-soluble polymer, preferably PPG, is used , with Ginkgo biloba seed extract or a mixture of Ginkgo biloba seed extract and the individual biologically active polyphenolic compound quercetin. Additionally, beeswax and vegetable oil, preferably coconut oil, are added. The ratio of the individual substances is selected so as to obtain unguents with the consistency of an ointment, in which the Ginkgo biloba seed extract or the mixture of Ginkgo biloba seed extract and the individual biologically active polyphenolic compound quercetin are distributed homogeneously. The dynamic viscosity of the ointments was determined using a viscometer (Table 1).

Таблица 1. Динамичен вискозитет на унгвентите.Table 1. Dynamic viscosity of ointments.

Състав на унгвенти Composition of ointments Динамичен вискозитет (cP) Dynamic viscosity (cP) унгвент от пчелен восък, кокосово масло и ППГ beeswax ointment, coconut oil and PPG 16600 16600 унгвент от пчелен восък, кокосово масло, ППГ и екстракт от семена на Гинко билоба (0,5 мас. %) beeswax ointment, coconut oil, PPG and Ginkgo biloba seed extract (0.5% by weight) 8400 8400 унгвент от пчелен восък, кокосово масло, ППГ и екстракт от семена на Гинко билоба (2,0 мас. %) beeswax ointment, coconut oil, PPG and Ginkgo biloba seed extract (2.0% by weight) 5550 5550 унгвент от пчелен восък, кокосово масло, ППГ, екстракт от семена на Гинко билоба и кверцетин (0,5 мас. %) beeswax ointment, coconut oil, PPG, Ginkgo biloba seed extract and quercetin (0.5% by weight) 9500 9500 унгвент от пчелен восък, кокосово масло, ППГ, екстракт от семена на Гинко билоба и кверцетин (2,0 мас. %) beeswax ointment, coconut oil, PPG, Ginkgo biloba seed extract and quercetin (2.0% by weight) 7590 7590

Съставът на формата за локално приложение върху кожата, представляваща пластир от електроовлакнен влакнест материал, съдържащ екстракт от семена на Гинко билоба или смес от екстракт от семена на Гинко билоба и индивидуалното биологично активно полифенолно съединение, се получава чрез електроовлакняване на разтвор на алифатен полиестер ПМК, и последващо нанасяне върху електроовлакнените влакна на покритие от смес от нейоногенен водоразтворим полимер, за предпочитане ПЕГ и екстракт от семена на Гинко билоба или смес от екстракт от семена на Гинко билоба и индивидуално биологично активно полифенолно съединение, за предпочитане кверцетин и повторно нанасяне на покритие от пчелен восък и растително масло, за предпочитане кокосово масло (Фиг. 2). Електроовлакненият влакнест материал, изрязан с подходяща форма и размер, се прикрепя върху кожата с адхезивна лента. Върху повърхността на електроовлакнения влакнест материал, съдържаща второто покритие, се поставя протективна лента.The composition of the form for topical application to the skin, which is a patch of electrofibrous fibrous material containing Ginkgo biloba seed extract or a mixture of Ginkgo biloba seed extract and the individual biologically active polyphenolic compound, is obtained by electrospinning a solution of aliphatic polyester PMK, and subsequently coating the electrospun fibers with a mixture of a nonionic water-soluble polymer, preferably PEG and Ginkgo biloba seed extract or a mixture of Ginkgo biloba seed extract and an individual biologically active polyphenolic compound, preferably quercetin, and recoating with beeswax and vegetable oil, preferably coconut oil (Fig. 2). The electrospun fibrous material, cut to the appropriate shape and size, is attached to the skin with adhesive tape. A protective tape is placed on the surface of the electrospun fibrous material containing the second coating.

Чрез сканираща електронна микроскопия (СЕМ) е анализирана морфологията на влакнестите материали (Фиг. 3) и е определен средният диаметър на влакната (Таблица 2).The morphology of the fiber materials was analyzed by scanning electron microscopy (SEM) (Fig. 3) and the average diameter of the fibers was determined (Table 2).

Таблица 2. Среден диаметър на влакнестите материали.Table 2. Average diameter of fibrous materials.

Състав на пластири от електроовлакнени влакнести материали Composition of patches of electro-fibre fibrous materials Среден диаметър на влакната (nm) Average fiber diameter (nm) Електроовлакнен влакнест материал от ПМК Electrofibrous fiber material from PMK 1380 ± 140 nm 1380 ± 140 nm Електроовлакнен влакнест материал от ПМК, покрит с филм от ПЕГ, съдържащ екстракт от семена на Гинко билоба (33 мас. %), повторно покрит с филм от пчелен восък и кокосово масло PEG film-coated PMK electrospun fiber material containing Ginkgo biloba seed extract (33 wt %), re-coated with beeswax and coconut oil film 2080 ± 420 nm 2080 ± 420 nm Електроовлакнен влакнест материал от ПМК, покрит с филм от ПЕГ, съдържащ екстракт от семена на Гинко билоба (67 мас. %), повторно покрит с филм от пчелен восък и кокосово масло PEG film-coated PMK electrospun fiber material containing Ginkgo biloba seed extract (67 wt %), re-coated with beeswax and coconut oil film 2040 ± 360 nm 2040 ± 360 nm Електроовлакнен влакнест материал от ПМК, покрит с филм от ПЕГ, съдържащ екстракт от семена на Гинко билоба и кверцетин (33 мас. %), повторно покрит с филм от пчелен восък и кокосово масло Electrofibrous PMC fiber material coated with a PEG film containing Ginkgo biloba seed extract and quercetin (33 wt %), re-coated with a beeswax and coconut oil film 2260 ± 610 nm 2260 ± 610 nm Електроовлакнен влакнест материал от ПМК, покрит с филм от ПЕГ, съдържащ екстракт от семена на Гинко билоба и кверцетин (67 мас. %), повторно покрит с филм от пчелен восък и кокосово масло Electrofibrous PMC fiber material covered with a PEG film containing Ginkgo biloba seed extract and quercetin (67 wt %), re-coated with a beeswax and coconut oil film 2200 ± 500 nm 2200 ± 500 nm

Посредством тензиометър са измерени ъглите на омокряне спрямо вода на изходните и на съдържащите екстракт от семена на Гинко билоба или смес от екстракт от семена на Гинко билоба и кверцетин унгвенти и електроовлакнени влакнести материали. Установено е, че стойността на ъгъла на омокряне зависи от състава на получените унгвенти и на електроовлакнени влакнести материали. Унгвентите от пчелен восък са хидрофобни със стойности на ъгъла на омокряне - 101.8 ± 1.0°. Включването на нейоногенен водоразтворим полимер ППГ към сместа от пчелен восък и кокосово масло води до намаляване на хидрофобността на филма, получен от унгвента (Таблица 3). Включването на екстракт от семена на Гинко билоба към сместа води до допълнително намаляване на хидрофобността на филма от унгвента (ТаблицаUsing a tensiometer, the wetting angles with respect to water of the starting and containing Ginkgo biloba seed extract or a mixture of Ginkgo biloba seed extract and quercetin ointments and electrofibrous fibrous materials were measured. It was found that the value of the wetting angle depends on the composition of the resulting ointments and electrospun fibrous materials. Beeswax ointments are hydrophobic with wetting angle values of 101.8 ± 1.0°. The inclusion of a nonionic water-soluble polymer PPG to the mixture of beeswax and coconut oil resulted in a decrease in the hydrophobicity of the film obtained from the ointment (Table 3). The inclusion of Ginkgo biloba seed extract to the mixture resulted in a further reduction in the hydrophobicity of the ointment film (Table

3) . От друга страна добавянето на екстракт от семена на Гинко билоба и кверцетин към сместа не променя съществено ъгъла на омокряне на унгвента (Таблица 3). Електроовлакнените влакнести материали от ПМК са хидрофобни със стойности на ъгъла на омокряне - 122.1 ± 0.5°. Покриването на влакнестите материали от ПМК с филм от ПЕГ води до повишаване на тяхната хидрофилност и определените стойностти за ъгъла на омокряне спрямо вода са 0°. Повторното покриване на влакнестите матове, съдържащи или не екстракт от семена на Гинко билоба или смес от екстракт от семена на Гинко билоба и кверцетин, с филм от пчелен восък и кокосово масло води до хидрофобизиране на повърхността на влакнестите матове (Таблица 3).3). On the other hand, the addition of Ginkgo biloba seed extract and quercetin to the mixture did not significantly change the wetting angle of the ointment (Table 3). The electrospun fiber materials from PMK are hydrophobic with values of the wetting angle - 122.1 ± 0.5°. Covering the PMC fiber materials with a PEG film leads to an increase in their hydrophilicity and the determined values for the wetting angle with respect to water are 0°. Re-coating the fiber mats, containing or not Ginkgo biloba seed extract or a mixture of Ginkgo biloba seed extract and quercetin, with a film of beeswax and coconut oil resulted in hydrophobization of the surface of the fiber mats (Table 3).

Таблица 3. Стойност на ъгъла на омокряне спрямо вода на унгвентите и на пластирите от електроовлакнени влакнести материали.Table 3. Value of the wetting angle with respect to water of the ointments and of the patches made of electrofibrous fibrous materials.

Състав на унгвентите Composition of ointments Ъгъл на омокряне спрямо вода (°) Wetting angle relative to water (°) Филм от унгвент от пчелен восък A film of beeswax ointment 101.8 ±1.0° 101.8 ±1.0° Филм от унгвент от пчелен восък, кокосово масло и ППГ Ointment film of beeswax, coconut oil and PPG 65.0 ±2.6° 65.0 ±2.6° Филм от унгвент от пчелен восък, кокосово масло, ППГ и екстракт от семена на Гинко билоба (0,5 мас. %) Ointment film of beeswax, coconut oil, PPG and Ginkgo biloba seed extract (0.5% by weight) 60.1 ±2.3° 60.1 ±2.3° Филм от унгвент от пчелен восък, кокосово масло, ППГ и екстракт от семена на Гинко билоба (2,0 мас. %) Ointment film of beeswax, coconut oil, PPG and Ginkgo biloba seed extract (2.0 wt %) 57.1 ±2.5° 57.1 ±2.5° Филм от унгвент от пчелен восък, кокосово масло, ППГ, екстракт от семена на Гинко билоба и кверцетин (0,5 мас. %) Ointment film of beeswax, coconut oil, PPG, Ginkgo biloba seed extract and quercetin (0.5% by weight) 65.3 ±2.7° 65.3 ±2.7° Филм от унгвент от пчелен восък, кокосово масло, ППГ, екстракт от семена на Гинко билоба и кверцетин (2,0 мас. %) Ointment film of beeswax, coconut oil, PPG, Ginkgo biloba seed extract and quercetin (2.0% by weight) 64.7 ±2.9° 64.7 ±2.9° Състав на пластири от електроовлакнените влакнести материали Composition of patches from the electrofibrous fibrous materials Ъгъл на омокряне спрямо вода (°) Wetting angle relative to water (°) Електроовлакнен влакнест материал от ПМК Electrofibrous fiber material from PMK 122.1 ±0.5° 122.1 ±0.5° Електроовлакнен влакнест материал от ПМК, покрит с филм от ПЕГ, PEG film-coated electro-fiber PMC fiber material, 0° 0° Електроовлакнен влакнест материал от ПМК, покрит с филм от ПЕГ, повторно и PEG film-coated PMK electro-fibrous fiber material, recycled and 111.9 ± 2.9° 111.9 ± 2.9°

покрит с филм от пчелен восък и кокосово масло covered with a film of beeswax and coconut oil Електроовлакнен влакнест материал от ПМК, покрит с филм от ПЕГ, съдържащ екстракт от семена на Гинко билоба (33 мас. %), повторно покрит с филм от пчелен восък и кокосово масло PEG film-coated PMK electrospun fiber material containing Ginkgo biloba seed extract (33 wt %), re-coated with beeswax and coconut oil film 105.2 ±2.5 ⁰ 105.2 ±2.5 ⁰ Електроовлакнен влакнест материал от ПМК, покрит с филм от ПЕГ, съдържащ екстракт от семена на Гинко билоба (67 мас. %), повторно покрит с филм от пчелен восък и кокосово масло PEG film-coated PMK electrospun fiber material containing Ginkgo biloba seed extract (67 wt %), re-coated with beeswax and coconut oil film 101.8 ± 2.1 ⁰ 101.8 ± 2.1 ⁰ Електроовлакнен влакнест материал от ПМК, покрит с филм от ПЕГ, съдържащ екстракт от семена на Гинко билоба и кверцетин (33 мас. %), повторно покрит с филм от пчелен восък и кокосово масло Electrofibrous PMC fiber material coated with a PEG film containing Ginkgo biloba seed extract and quercetin (33 wt %), re-coated with a beeswax and coconut oil film 107.5 ±7.7° 107.5 ±7.7° Електроовлакнен влакнест материал от ПМК, покрит с филм от ПЕГ, съдържащ екстракт от семена на Гинко билоба и кверцетин (67 мас. %), повторно покрит с филм от пчелен восък и кокосово масло Electrofibrous PMC fiber material covered with a PEG film containing Ginkgo biloba seed extract and quercetin (67 wt %), re-coated with a beeswax and coconut oil film 104.1 ±9.1° 104.1 ±9.1°

С помощта на рентгеноструктурен анализ е установено, че екстрактът от семена на Гинко билоба или смес от екстракт от семена на Гинко билоба и индивидуалното биологично активно полифенолно съединение кверцетин, включени в покритието върху електроовлакнените влакнести материали, са в аморфно състояние (Фиг. 4).Using X-ray diffraction analysis, it was found that Ginkgo biloba seed extract or a mixture of Ginkgo biloba seed extract and the individual biologically active polyphenolic compound quercetin included in the coating on the electrospun fiber materials were in an amorphous state (Fig. 4).

Чрез използване на тест с 2,2-дифенил-1-пикрилхидразил радикал (DPPH·) е оценена антиоксидантната активност на унгвентите и на електроовлакнените влакнести материали, съдържащи екстракт от семена на Гинко билоба или комбинация от екстракт от семена на Гинко билоба и индивидуално биологично активно полифенолно съединение кверцетин (Фиг.5). Установено е, че при унгвентите, съдържащи пчелен восък абсорбцията на DPPH· намалява с 30,6% (Фиг. 5А). Унгвентите, съдържащи допълнително комбинация от екстракт от семена на Гинко билоба и кверцетин проявяват висока антиоксидантна активност (абсорбцията на DPPH· намалява с 97,7%). Тази активност е по-висока от тази на унгвентите, съдържащи само кверцетин (абсорбцията на DPPH· намалява с 94,4%) или само екстракт от семена наUsing a 2,2-diphenyl-1-picrylhydrazyl radical (DPPH·) test, the antioxidant activity of ointments and electrospun fibrous materials containing Ginkgo biloba seed extract or a combination of Ginkgo biloba seed extract and individual biological active polyphenol compound quercetin (Fig.5). It was found that in ointments containing beeswax, the absorption of DPPH· decreased by 30.6% (Fig. 5A). Ointments additionally containing a combination of Ginkgo biloba seed extract and quercetin exhibit high antioxidant activity (DPPH absorption decreases by 97.7%). This activity was higher than that of ointments containing only quercetin (absorption of DPPH decreased by 94.4%) or only seed extract of

Гинко билоба (абсорбцията на DPPH· намалява с 61,9%) (Фиг. 5А). Електроовлакнените влакнести материали, несъдържащи екстракт от семена на Гинко билоба или комбинация от екстракт от семена на Гинко билоба и кверцетин, при контакт с разтвор на DPPH· намаляват абсорбцията на DPPH· само с 0,6 - 2,0 %, т. е. не проявяват антиоксидантна активност (Фиг.5 Б). За разлика от тях, в случая на влакнести материали, съдържащи екстракт от семена на Гинко билоба, абсорбцията намалява с 51,3% за 30 min. При влакнестите материали, съдържащи комбинация от екстракт от семена на Гинко билоба и кверцетин абсорбцията на DPPH· намалява с 93,2%. Установено е, че антиоксидантната активност на влакнестите материали, съдържащи комбинация от екстракт от семена на Гинко билоба и кверцетин е по-висока от тази на влакнестите материали, съдържащи само екстракт от семена на Гинко билоба или само кверцетин (Фиг. 5 Б).Ginkgo biloba (DPPH· absorption decreased by 61.9%) (Fig. 5A). The electrospun fibrous materials containing no Ginkgo biloba seed extract or a combination of Ginkgo biloba seed extract and quercetin, when in contact with a DPPH· solution, reduced the absorption of DPPH· by only 0.6 - 2.0%, i.e. do not exhibit antioxidant activity (Fig. 5 B). In contrast, in the case of fibrous materials containing Ginkgo biloba seed extract, absorption decreased by 51.3% in 30 min. For fibrous materials containing a combination of Ginkgo biloba seed extract and quercetin, DPPH· absorption decreased by 93.2%. The antioxidant activity of fibrous materials containing a combination of Ginkgo biloba seed extract and quercetin was found to be higher than that of fibrous materials containing only Ginkgo biloba seed extract or quercetin alone (Fig. 5 B).

Ин витро чрез WST-1 тест е оценена противотуморната активност на получените унгвенти и електроовлакнените влакнести материали, съдържащи екстракт от семена на Гинко билоба или комбинация от екстракт от семена на Гинко билоба и индивидуалното биологично активно полифенолно съединение кверцетин спрямо меланомна клетъчна линия А2058 (ATCC: CRL-11147). Както се вижда от Фигура 6, изследваните унгвенти, съдържащи екстракт от семена на Гинко билоба или комбинация от екстракт от семена на Гинко билоба и индивидуалното биологично активно полифенолно съединение кверцетин, проявяват силен цитотоксичен ефект спрямо раковите меланомни А2058 клетки. Унгвентите, които съдържат пчелен восък, кокосово масло и ППГ, но не съдържат екстракт и/или кверцетин, проявяват по-слаб цитотоксичен ефект спрямо меланомните А2058 клетки (Фиг. 6). Електроовлакнените матове от ПМК, както и тези покрити с филм от пчелен восък и кокосово масло, не подтискат значимо развитието на меланомните клетки. Включването на екстракт от семена на Гинко билоба и/или индивидуалното полифенолно съединение кверцетин в покритието върху влакнестите материали, води до придаване на силен цитотоксичен ефект на влакнестите материали спрямо меланомните А2058 клетки (Фиг.6).In vitro, by WST-1 test, the antitumor activity of the obtained ointments and electrofibrous fibrous materials containing Ginkgo biloba seed extract or a combination of Ginkgo biloba seed extract and the individual biologically active polyphenolic compound quercetin was evaluated against melanoma cell line A2058 (ATCC: CRL-11147). As seen in Figure 6, the investigated ointments containing Ginkgo biloba seed extract or a combination of Ginkgo biloba seed extract and the individual biologically active polyphenolic compound quercetin exhibited a strong cytotoxic effect against cancerous melanoma A2058 cells. Ointments that contained beeswax, coconut oil and PPG but did not contain extract and/or quercetin exhibited a weaker cytotoxic effect against melanoma A2058 cells (Fig. 6). Electrofibrous mats made of PMK, as well as those covered with a film of beeswax and coconut oil, did not significantly suppress the development of melanoma cells. The inclusion of Ginkgo biloba seed extract and/or the individual polyphenolic compound quercetin in the coating on the fibrous materials resulted in imparting a strong cytotoxic effect to the fibrous materials against melanoma A2058 cells (Fig. 6).

Бързото и лесно получаване на съставите на формите за локално приложение върху кожата, представляващи унгвенти и пластири от електроовлакнени влакнести материали и съдържанието на екстракт от семена на Гинко билоба или комбинация от екстракт от семена на Гинко билоба и индивидуално биологично активно полифенолно съединение кверцетин, притежаващи антиоксидантни и ин витро противотуморни свойства, прави тези състави потенциално приложими като лечебни или козметични материали в медицината, фармацията, козметиката и др. Съставите не съдържат органичен разтворител и парабени, а съдържат само екстракт от семена на Гинко билоба или индивидуално биологично активно полифенолно съединение кверцетин, нейоногенни водоразтворими полимери (например ПЕГ или ППГ), пчелен восък, растителни масла (например кокосово масло) или биосъвместими алифатни полиестери (например ПМК). Това прави тези състави подходящи за локално приложение върху кожата от хора на всяка възраст. Друго предимство на тези състави е, че екстрактът от семена на Гинко билоба или комбинацията от екстракта от семена на Гинко билоба и кверцетинът, включени в покритието върху влакнестите материали, са в аморфно състояние, което е благоприятно при използването им в лекарствени форми.The quick and easy preparation of the compositions of the forms for topical application on the skin, representing ointments and patches of electrofibrous fibrous materials and the content of Ginkgo biloba seed extract or a combination of Ginkgo biloba seed extract and individual biologically active polyphenolic compound quercetin, possessing antioxidant and in vitro antitumor properties, makes these compositions potentially applicable as medicinal or cosmetic materials in medicine, pharmacy, cosmetics, etc. The formulations do not contain organic solvent and parabens, but contain only Ginkgo biloba seed extract or the individual biologically active polyphenolic compound quercetin, nonionic water-soluble polymers (eg PEG or PPG), beeswax, vegetable oils (eg coconut oil) or biocompatible aliphatic polyesters ( e.g. PMK). This makes these formulations suitable for topical application to the skin by people of all ages. Another advantage of these compositions is that the Ginkgo biloba seed extract or the combination of the Ginkgo biloba seed extract and quercetin included in the coating on the fibrous materials are in an amorphous state, which is favorable for their use in dosage forms.

Пояснение на приложените фигуриExplanation of the attached figures

Фигура 1. Схематично представяне на пластира. Той се състой от: 1адхезивен слой, 2- активен слой (електроовлакнен влакнест материал) и 3протективен слой.Figure 1. Schematic representation of the patch. It consists of: 1 adhesive layer, 2- active layer (electrofibrous fibrous material) and 3 protective layer.

Фигура 2. Схематично представяне на получаването на състав на пластири на основата на електроовлакнени влакнести материали, съдържащ екстракт от семена на Гинко билоба или комбинация от екстракт от семена на Гинко билоба и индивидуално биологично активно полифенолно съединение кверцетин.Figure 2. Schematic representation of the preparation of a patch composition based on electrofibrous fibrous materials containing Ginkgo biloba seed extract or a combination of Ginkgo biloba seed extract and an individual biologically active polyphenolic compound quercetin.

Фигура 3. СЕМ микрографии на елекгроовлакнени влакнести материали от: ПМК (а), ПМК, покрити с филм от ПЕГ, съдържащ екстракт от семена на Гинко билоба (67 мас. %), повторно покрити с филм от пчелен восък и кокосово масло (б) и ПМК, покрити с филм от ПЕГ, съдържащ смес от екстракт от семена на Гинко билоба и кверцетин (67 мас. %), повторно покрити с филм от пчелен восък и кокосово масло (в), увеличение х 1500 (а-в).Figure 3. SEM micrographs of electrospun fibrous materials of: PMC (a), PMC coated with a PEG film containing Ginkgo biloba seed extract (67 wt %), recoated with a film of beeswax and coconut oil (b ) and PMC coated with a PEG film containing a mixture of Ginkgo biloba seed extract and quercetin (67 wt %), re-coated with a beeswax and coconut oil film (c), magnification x 1500 (a-c) .

Фигура 4. Рентгенограми на електроовлакнени влакнести материали от: ПМК (а), ПМК, покрити с филм от ПЕГ (б), ПМК, покрити с филм от ПЕГ, повторно покрити с филм от пчелен восък и кокосово масло (в), ПМК, покрити с филм от ПЕГ, съдържащ кверцетин (67 мас. %), повторно покрити с филм от пчелен восък и кокосово масло (г), ПМК, покрити с филм от ПЕГ, съдържащ екстракт от семена на Гинко билоба (67 мас. %), повторно покрити с филм от пчелен восък и кокосово масло (д) и ПМК, покрити с филм от ПЕГ, съдържащ смес от екстракт от семена на Гинко билоба и кверцетин (67 мас. %), повторно покрити с филм от пчелен восък и кокосово масло (е). За сравнение е представена и рентгенограмата на кверцетин (ж).Figure 4. X-ray patterns of electrospun fiber materials of: PMC (a), PMC coated with PEG film (b), PMC coated with PEG film, recoated with beeswax and coconut oil film (c), PMC, coated with a PEG film containing quercetin (67 wt %), re-coated with a film of beeswax and coconut oil (g), PMC coated with a PEG film containing Ginkgo biloba seed extract (67 wt %) , re-coated with a film of beeswax and coconut oil (e) and PMK coated with a film of PEG containing a mixture of Ginkgo biloba seed extract and quercetin (67 wt %), re-coated with a film of beeswax and coconut butter (f). For comparison, the radiograph of quercetin (g) is also presented.

Фигура 5. Антиоксидантна активност на: (А) 1- унгвент от пчелен восък, кокосово масло и ППГ, 2- унгвент от пчелен восък, кокосово масло, ППГ и кверцетин (2 мас. %), 3- унгвент от пчелен восък, кокосово масло, ППГ и екстракт от семена на Гинко билоба (2 мас. %), 4- унгвент от пчелен восък, кокосово масло, ППГ, екстракт от семена на Гинко билоба и кверцетин (2 мас. %); (Б) 1- електроовлакнен влакнест материал от ПМК, покрит с филм от ПЕГ 2електроовлакнен влакнест материал от ПМК, покрит с филм от ПЕГ, повторно покрит с филм от пчелен восък, 3- електроовлакнен влакнест материал от ПМК, покрит с филм от ПЕГ, повторно покрит с филм от пчелен восък и кокосово масло, 4- електроовлакнен влакнест материал от ПМК, покрит с филм от ПЕГ, съдържащ кверцетин (67 мас. %), повторно покрит с филм от пчелен восък и кокосово масло, 5- електроовлакнен влакнест материал от ПМК, покрит с филм от ПЕГ, съдържащ екстракт от семена на Гинко билоба (67 мас. %), повторно покрит с филм от пчелен восък и кокосово масло, 6- електроовлакнен влакнест материал от ПМК, покрит с филм от ПЕГ, съдържащ екстракт от семена на Гинко билоба и кверцетин (67 мас. %), повторно покрит с филм от пчелен восък и кокосово масло.Figure 5. Antioxidant activity of: (A) 1- ointment of beeswax, coconut oil and PPG, 2- ointment of beeswax, coconut oil, PPG and quercetin (2 wt %), 3- ointment of beeswax, coconut oil, PPG and Ginkgo biloba seed extract (2 wt.%), 4- beeswax ointment, coconut oil, PPG, Ginkgo biloba seed extract and quercetin (2 wt.%); (B) 1- PMK electro-fibrous material covered with PEG film 2- PMC electro-fibrous material covered with PEG film, re-coated with beeswax film, 3- PMK electro-fibrous material covered with PEG film, re-coated with a beeswax and coconut oil film, 4- Electrofibrous PMC film coated with PEG film containing quercetin (67 wt %), re-coated with a beeswax and coconut oil film, 5- Electrofibrous fiber material of PMC covered with a film of PEG containing Ginkgo biloba seed extract (67 wt %), re-coated with a film of beeswax and coconut oil, 6- Electrofibrous fibrous material of PMC covered with a film of PEG containing extract of Ginkgo biloba seeds and quercetin (67 wt.%), re-coated with a film of beeswax and coconut oil.

Фигура 6. Жизненост на туморни клетки от меланомна клетъчна линия А2058 (АТСС: CRL-11147), тествана чрез WST-1 метода на 72 h инкубиране с различни варианти: (А) контрола необработени туморни клетки (Контрола), унгвент от пчелен восък, кокосово масло и ППГ (1), унгвент от пчелен восък, кокосово масло, ППГ и кверцетин (2 мас. %) (2), унгвент от пчелен восък, кокосово масло, ППГ и екстракт от семена на Гинко билоба (2 мас. %) (3) и унгвент от пчелен восък, кокосово масло, ППГ, екстракт от семена на Гинко билоба и кверцетин (2 мас. %) (4); (Б) контрола необработени клетки (Control), електроовлакнен влакнест материал от ПМК (1), електроовлакнен влакнест материал от ПМК, покрит с филм от ПЕГ, повторно покрит с филм от пчелен восък и кокосово масло (2), електроовлакнен влакнест материал от ПМК, покрит с филм от ПЕГ, съдържащ кверцетин (67 мас. %), повторно покрит с филм от пчелен восък и кокосово масло (3), електроовлакнен влакнест материал от ПМК, покрит с филм от ПЕГ, съдържащ екстракт от семена на Гинко билоба (67 мас. %), повторно покрит с филм от пчелен восък и кокосово масло (4) и електроовлакнен влакнест материал от ПМК, покрит с филм от ПЕГ, съдържащ смес от екстракт от семена на Гинко билоба и кверцетин (67 мас. %), повторно покрит с филм от пчелен восък и кокосово масло (5).Figure 6. Tumor cell viability of melanoma cell line A2058 (ATCC: CRL-11147) tested by the WST-1 method at 72 h incubation with different variants: (A) control untreated tumor cells (Control), beeswax ointment, coconut oil and PPG (1), beeswax ointment, coconut oil, PPG and quercetin (2 wt %) (2), beeswax ointment, coconut oil, PPG and Ginkgo biloba seed extract (2 wt % ) (3) and ointment of beeswax, coconut oil, PPG, Ginkgo biloba seed extract and quercetin (2 wt %) (4); (B) control untreated cells (Control), PMC electro-fibrous material (1), PMC electro-fibrous material coated with PEG film, re-coated with beeswax and coconut oil film (2), PMC electro-fibrous material , coated with a PEG film containing quercetin (67 wt %), re-coated with a film of beeswax and coconut oil (3), electrospun PMC fibrous material coated with a PEG film containing Ginkgo biloba seed extract ( 67 wt %), re-coated with a film of beeswax and coconut oil (4) and an electrofibrous PMC fiber material coated with a PEG film containing a mixture of Ginkgo biloba seed extract and quercetin (67 wt %). re-coated with a film of beeswax and coconut oil (5).

Примери за изпълнение на изобретениетоExamples of implementation of the invention

Настоящото изобретение се илюстрира чрез следните примери, които не изчерпват обхвата му.The present invention is illustrated by the following non-exhaustive examples.

Пример 1. 0,015 g екстракт от семена на Гинко билоба се добавят към 0,18 g ППГ 2000, като получената смес се разбърква при нагряване на водна баня при 60°С. 2,36 g кокосово масло и 0,4 g пчелен восък се добавят към сместа, която се разбърква енергично при нагряване на водна баня при 80°С за 3 часа. По този начин се получава състав на унгвент, съдържащ екстракт от семена на Гинко билоба, в количество 0,5 мас. % по отношение на общото тегло на пчелния восък, кокосовото масло и полимера.Example 1. 0.015 g of Ginkgo biloba seed extract is added to 0.18 g of PPG 2000, and the resulting mixture is stirred while heating in a water bath at 60°C. 2.36 g of coconut oil and 0.4 g of beeswax were added to the mixture, which was vigorously stirred while heating in a water bath at 80°C for 3 hours. In this way, an ointment composition containing Ginkgo biloba seed extract is obtained in an amount of 0.5 wt. % relative to the total weight of beeswax, coconut oil and polymer.

Пример 2. 0,06 g екстракт от семена на Гинко билоба се добавят към 0,18 g ППГ 2000. Сместа се разбърква при нагряване на водна баня при 60°С. Към сместа се добавя 2,36 g кокосово масло и 0,4 g пчелен восък. Сместа се разбърква при нагряване на водна баня при 80°С за 3 часа. По този начин се получава състав на унгвент, съдържащ екстракт от семена на Гинко билоба, в количество 2 мас. % по отношение на общото тегло на пчелния восък, кокосовото масло и полимера.Example 2. 0.06 g of Ginkgo biloba seed extract is added to 0.18 g of PPG 2000. The mixture is stirred while heating in a water bath at 60°C. 2.36 g of coconut oil and 0.4 g of beeswax are added to the mixture. The mixture was stirred by heating in a water bath at 80°C for 3 hours. In this way, an ointment composition containing Ginkgo biloba seed extract is obtained in an amount of 2 wt. % relative to the total weight of beeswax, coconut oil and polymer.

Пример 3. 0,0075 g екстракт от семена на Гинко билоба и 0,0075 g кверцетин се добавят към 0,18 g ППГ 2000, като получената смес се разбърква непрекъснато при температура 60°С. Към сместа се добавят 2,36 g кокосово масло и 0,4 g пчелен восък и сместа се разбърква при 80°С за 3 часа. По този начин се получава състав на унгвент, съдържащ смес от екстракт от семена на Гинко билоба и индивидуално биологично активно полифенолно съединение кверцетин, в количество 0,5 мас. % по отношение на общото тегло на пчелния восък, кокосовото масло и полимера.Example 3. 0.0075 g of Ginkgo biloba seed extract and 0.0075 g of quercetin were added to 0.18 g of PPG 2000, and the resulting mixture was stirred continuously at a temperature of 60°C. 2.36 g of coconut oil and 0.4 g of beeswax were added to the mixture and the mixture was stirred at 80°C for 3 hours. In this way, an ointment composition containing a mixture of Ginkgo biloba seed extract and an individual biologically active polyphenolic compound quercetin was obtained, in an amount of 0.5 wt. % relative to the total weight of beeswax, coconut oil and polymer.

Пример 4. 0,03 g екстракт от семена на Гинко билоба и 0,03 g кверцетин се смесват с 0,18 g ППГ 2000, при непрекъснато разбъркване при температура 60°С. Към сместа се добавят 2,36 g кокосово масло и 0,4 g пчелен восък и сместа се разбърква при температура 80°С за 3 часа. По този начин се получава състав на унгвент, съдържащ смес от екстракт от семена на Гинко билоба и индивидуално биологично активно полифенолно съединение кверцетин, в количество 2 мас. % по отношение на общото тегло на пчелния восък, кокосовото масло и полимера.Example 4. 0.03 g of Ginkgo biloba seed extract and 0.03 g of quercetin were mixed with 0.18 g of PPG 2000, with continuous stirring at a temperature of 60°C. 2.36 g of coconut oil and 0.4 g of beeswax were added to the mixture and the mixture was stirred at a temperature of 80°C for 3 hours. In this way, an ointment composition containing a mixture of Ginkgo biloba seed extract and an individual biologically active polyphenolic compound quercetin was obtained, in an amount of 2 wt. % relative to the total weight of beeswax, coconut oil and polymer.

Пример 5. Състав на пластир от електроовлакнен влакнест материал от алифатен полиестер ПМК, съдържащ екстракт от семена на Гинко билоба, включен в покритието от ПЕГ, върху повърхността на влакнестия материал, в количество 33 мас. % по отношение на теглото на ПЕГ, както и второ покритие върху повърхността на влакнестия материал от смес от пчелен восък и кокосово масло.Example 5. Composition of a patch of electrofibrous fibrous material of aliphatic polyester PMK, containing Ginkgo biloba seed extract, included in the PEG coating, on the surface of the fibrous material, in an amount of 33 wt. % by weight of PEG, as well as a second coating on the surface of the fibrous material of a mixture of beeswax and coconut oil.

За получаването на този състав най-напред се получава влакнест материал от ПМК чрез електроовлакняване на 8 мас. % разтвор на ПМК в дихлорометан/диметилсулфоксид (5:2 обем/обем). Скоростта на подаване на разтвора е 2,0 ml/h. Разстоянието от върха на иглата до колектора е 20 cm. Приложеното напрежение е 29 kV, а скоростта на въртене на въртящия се колектор е 110 rad/s. Част от получения влакнест материал от ПМК (с размер 5 cm х 4 cm) се покрива с филм от ПЕГ 4000, съдържащ екстракт от семена на Гинко билоба, чрез изливане на филм върху повърхността му из 5 ml 0,3 мас. % етанолов разтвор на ПЕГ 4000, съдържащ 0,005 g екстракт от семена на Гинко билоба, и последващо сушене на влакнестия мат при стайна температура до постоянно тегло. Полученият влакнест материал се покрива повторно чрез изливане на филм върху повърхността му из разтвор на 0,005 g пчелен восък и 0,027 g кокосово масло в 8 ml хексан и се суши при стайна температура до постоянно тегло. От електроовлакнения влакнест материал се изрязва парче с подходяща форма и размер и се прикрепя върху кожата с адхезивна лента. Върху повърхността на електроовлакнения влакнест материал, съдържаща второто покритие, се поставя протективна лента. Пластирът се пакетира в стерилен пластмасов плик и се съхранява при температура 2 - 8 °C до момента на използване.To obtain this composition, a fibrous material from PMK is first obtained by electrospinning 8 wt. % PMK solution in dichloromethane/dimethylsulfoxide (5:2 v/v). The solution delivery rate is 2.0 ml/h. The distance from the tip of the needle to the collector is 20 cm. The applied voltage is 29 kV and the rotational speed of the rotating collector is 110 rad/s. A portion of the obtained fibrous material from PMK (of size 5 cm x 4 cm) was covered with a film of PEG 4000 containing Ginkgo biloba seed extract by pouring a film on its surface from 5 ml of 0.3 wt. % ethanolic solution of PEG 4000 containing 0.005 g of Ginkgo biloba seed extract, and subsequent drying of the fibrous mat at room temperature to a constant weight. The resulting fibrous material was recoated by casting a film on its surface from a solution of 0.005 g beeswax and 0.027 g coconut oil in 8 ml hexane and dried at room temperature to constant weight. A piece of suitable shape and size is cut from the electrospun fibrous material and attached to the skin with adhesive tape. A protective tape is placed on the surface of the electrospun fibrous material containing the second coating. The patch is packaged in a sterile plastic bag and stored at 2 - 8 °C until use.

Пример 6. Състав на пластир от електроовлакнен влакнест материал от алифатен полиестер ПМК, съдържащ екстракт от семена на Гинко билоба, включен в покритието от ПЕГ, върху повърхността на влакнестия материал, в количество 67 мас. % по отношение на теглото на ПЕГ, както и второ покритие върху повърхността на влакнестия материал от смес от пчелен восък и кокосово масло.Example 6. Composition of a patch of electrofibrous fibrous material of aliphatic polyester PMK, containing Ginkgo biloba seed extract included in the PEG coating, on the surface of the fibrous material, in an amount of 67 wt. % by weight of PEG, as well as a second coating on the surface of the fibrous material of a mixture of beeswax and coconut oil.

За получаването на този състав най-напред се получава влакнест материал от ПМК чрез електроовлакняване на 8 мас. % разтвор на ПМК в дихлорометан/диметилсулфоксид (5:2 обем/обем), описано в Пример 5. Част от получения влакнест материал от ПМК (с размер 5 cm х 4 cm) се покрива с филм от ПЕГ 4000, съдържащ екстракт от семена на Гинко билоба, чрез изливане на филм върху повърхността му из 5 ml 0,3 мас. % етанолов разтвор на ПЕГ 4000, съдържащ 0,010 g екстракт от семена на Гинко билоба, и последващо сушене на влакнестия мат при стайна температура до постоянно тегло. Полученият влакнест материал се покрива повторно чрез изливане на филм върху повърхността му из разтвор на 0,005 g пчелен восък и 0,027 g кокосово масло в 8 ml хексан и се суши при стайна температура до постоянно тегло. От електроовлакнения влакнест материал се изрязва парче с подходяща форма и размер и се прикрепя върху кожата с адхезивна лента. Върху повърхността на електроовлакнения влакнест материал, съдържаща второто покритие, се поставя протективна лента. Пластирът се пакетира в стерилен пластмасов плик и се съхранява при температура 2 - 8 °C до момента на използване.To obtain this composition, a fibrous material from PMK is first obtained by electrospinning 8 wt. % solution of PMK in dichloromethane/dimethylsulfoxide (5:2 v/v) described in Example 5. A portion of the resulting PMK fibrous material (5 cm x 4 cm in size) was covered with a film of PEG 4000 containing seed extract of Ginkgo biloba, by pouring a film on its surface in 5 ml 0.3 wt. % ethanolic solution of PEG 4000 containing 0.010 g of Ginkgo biloba seed extract, and subsequent drying of the fibrous mat at room temperature to a constant weight. The resulting fibrous material was recoated by casting a film on its surface from a solution of 0.005 g beeswax and 0.027 g coconut oil in 8 ml hexane and dried at room temperature to constant weight. A piece of suitable shape and size is cut from the electrospun fibrous material and attached to the skin with adhesive tape. A protective tape is placed on the surface of the electrospun fibrous material containing the second coating. The patch is packaged in a sterile plastic bag and stored at 2 - 8 °C until use.

Пример 7. Състав на пластир от електроовлакнен влакнест материал от алифатен полиестер ПМК, съдържащ екстракт от семена на Гинко билоба и индивидуално биологично активно полифенолно съединение кверцетин, включени в покритието от ПЕГ, върху повърхността на влакнестия материал, в количество 33 мас. % по отношение на теглото на ПЕГ, както и второ покритие върху повърхността на влакнестия материал от смес от пчелен восък и кокосово масло.Example 7. Composition of a patch of electrofibrous fibrous material from aliphatic polyester PMK, containing Ginkgo biloba seed extract and individual biologically active polyphenolic compound quercetin, included in the PEG coating, on the surface of the fibrous material, in an amount of 33 wt. % by weight of PEG, as well as a second coating on the surface of the fibrous material of a mixture of beeswax and coconut oil.

За получаването на този състав най-напред се получава влакнест материал от ПМК чрез електроовлакняване, описано в Пример 5. Част от получения влакнест материал от ПМК (с размер 5 cm х 4 cm) се покрива с филм от ПЕГ 4000, съдържащ екстракт от семена на Гинко билоба и кверцетин, чрез изливане на филм върху повърхността му из 5 ml 0,3 мас. % етанолов разтвор на ПЕГ 4000, съдържащ 0,0025 g екстракт от семена на Гинко билоба и 0,0025 g кверцетин, и последващо сушене на влакнестия мат при стайна температура до постоянно тегло. Полученият влакнест материал се покрива повторно чрез изливане на филм върху повърхността му из разтвор на 0,005 g пчелен восък и 0,027 g кокосово масло в 8 ml хексан и се суши при стайна температура до постоянно тегло. Изрязва се парче от електроовлакнения влакнест материал с подходяща форма и размер и се прикрепя върху кожата с адхезивна лента. Върху повърхността на електроовлакнения влакнест материал, съдържаща второто покритие, се поставя протективна лента. Пластирът се пакетира в стерилен пластмасов плик и се съхранява при температура 2 - 8 °C до момента на използване.For the preparation of this composition, a fibrous material of PMK is first obtained by electrospinning, described in Example 5. A part of the fibrous material of PMK obtained (with a size of 5 cm x 4 cm) is covered with a film of PEG 4000 containing a seed extract of Ginkgo biloba and quercetin, by pouring a film on its surface in 5 ml 0.3 wt. % ethanolic solution of PEG 4000 containing 0.0025 g Ginkgo biloba seed extract and 0.0025 g quercetin, and subsequent drying of the fibrous mat at room temperature to a constant weight. The resulting fibrous material was recoated by casting a film on its surface from a solution of 0.005 g beeswax and 0.027 g coconut oil in 8 ml hexane and dried at room temperature to constant weight. A piece of the electrospun fibrous material of suitable shape and size is cut and attached to the skin with adhesive tape. A protective tape is placed on the surface of the electrospun fibrous material containing the second coating. The patch is packaged in a sterile plastic bag and stored at 2 - 8 °C until use.

Пример 8. Състав на пластир от електроовлакнен влакнест материал от алифатен полиестер ПМК, съдържащ екстракт от семена на Гинко билоба и индивидуално биологично активно полифенолно съединение кверцетин, включени в покритието от ПЕГ, върху повърхността на влакнестия материал, в количество 67 мас. % по отношение на теглото на ПЕГ, както и второ покритие върху повърхността на влакнестия материал от смес от пчелен восък и кокосово масло.Example 8. Composition of a patch of electrofibrous fibrous material from aliphatic polyester PMK, containing Ginkgo biloba seed extract and individual biologically active polyphenolic compound quercetin, included in the PEG coating, on the surface of the fibrous material, in an amount of 67 wt. % by weight of PEG, as well as a second coating on the surface of the fibrous material of a mixture of beeswax and coconut oil.

За получаването на този състав най-напред се получава влакнест материал от ПМК чрез електроовлакняване, описано в Пример 5. Част от получения влакнест материал от ПМК (с размер 5 cm х 4 cm) се покрива с филм от ПЕГ 4000, съдържащ смес от екстракт от семена на Гинко билоба и кверцетин, чрез изливане на филм върху повърхността му из 5 ml 0,3 мас. % етанолов разтвор на ПЕГ 4000, съдържащ 0,005 g екстракт от семена на Гинко билоба и 0,005 g кверцетин, и последващо сушене на влакнестия мат при стайна температура до постоянно тегло. Полученият влакнест материал се покрива повторно чрез изливане на филм върху повърхността му из разтвор на 0,005 g пчелен восък и 0,027 g кокосово масло в 8 ml хексан и се суши при стайна температура до постоянно тегло. Изрязва се парче от електроовлакнения влакнест материал с подходяща форма и размер и се прикрепя върху кожата с адхезивна лента. Върху повърхността на електроовлакнения влакнест материал, съдържаща второто покритие, се поставя протективна лента. Пластирът се пакетира в стерилен пластмасов плик и се съхранява при температура 2 - 8 °C до момента на използване.To prepare this composition, a PMK fibrous material is first obtained by electrospinning as described in Example 5. A portion of the obtained PMK fibrous material (with a size of 5 cm x 4 cm) is covered with a film of PEG 4000 containing a mixture of extract of Ginkgo biloba seeds and quercetin, by pouring a film on its surface in 5 ml 0.3 wt. % ethanolic solution of PEG 4000 containing 0.005 g Ginkgo biloba seed extract and 0.005 g quercetin, and subsequent drying of the fibrous mat at room temperature to constant weight. The resulting fibrous material was recoated by casting a film on its surface from a solution of 0.005 g beeswax and 0.027 g coconut oil in 8 ml hexane and dried at room temperature to constant weight. A piece of the electrospun fibrous material of suitable shape and size is cut and attached to the skin with adhesive tape. A protective tape is placed on the surface of the electrospun fibrous material containing the second coating. The patch is packaged in a sterile plastic bag and stored at 2 - 8 °C until use.

Claims

1. Composition of a form for topical application to the skin, being an ointment or a patch of electro-fibrous fibrous material containing Ginkgo biloba seed extract or a mixture of Ginkgo biloba seed extract and individual biologically active polyphenolic compound quercetin, as well as wax, vegetable oil , a nonionic water soluble polymer, a biocompatible aliphatic polyester characterized in that the wax is beeswax, the vegetable oil is coconut oil, the nonionic water soluble polymer in the ointment is polypropylene glycol (PPG) and in the patch is polyethylene glycol (PEG)), the biocompatible aliphatic polyester is contained in the patch, and is polylactic acid (PMK) in the form of electrofibrous fibers.

2. Composition of a form for topical application to the skin, representing an ointment according to claim 1, characterized in that it contains Ginkgo biloba seed extract, beeswax, coconut oil, PPG, the amount of Ginkgo biloba seed extract included in the ointment is from 0.5 to 2 wt. % relative to the total weight of wax, vegetable oil and PPG, and the dynamic viscosity of the ointment is in the range of 5550 to 8400 cP.

3. Composition of a form for topical application on the skin, representing an ointment according to claim 1, characterized in that it contains an extract of Ginkgo biloba seeds and quercetin, as well as beeswax, coconut oil, PPG, the amount of the extract included in the ointment and quercetin is from 0.5 to 2 wt. % relative to the total weight of beeswax, coconut oil and PPG, and the dynamic viscosity of the ointment is in the range of 7590 to 9500 cP.

4. Composition of a form for topical application to the skin, being a patch of electrofibrous fibrous material according to claim 1, characterized in that it contains PMK in the form of fibers covered with a film of PEG containing Ginkgo biloba seed extract, and re covered with a film of beeswax and coconut oil; the amount of the extract is from 33 to 67 wt. % by weight of PEG, and the average fiber diameter in this patch was 2060 ± 420 nm.

5. Composition of a form for topical application to the skin, representing a patch of electrofibrous fibrous material according to claim 1, characterized in that it contains PMK in the form of fibers covered with a film of PEG containing Ginkgo biloba seed extract and quercetin, and re-coated with a film of beeswax and coconut oil; the amount of included extract and quercetin is from 33 to 67 wt. % by weight of PEG, and the average fiber diameter in this patch is 2230 + 610 nm.