BG110657A

BG110657A - Лекарствена форма с изменено освобождаване и метод за нейното получаване

Info

Publication number: BG110657A
Application number: BG10110657A
Authority: BG
Inventors: Абдулсалам САХТУРА; Надка РАДОЕВСКА; Виолета АНДОНОВА
Original assignee: Адифарм Еад
Priority date: 2010-05-20
Filing date: 2010-05-20
Publication date: 2011-04-29
Also published as: BG66220B1

Abstract

Лекарствената форма намира приложение за продължително лечение при болест на коронарните съдове, стенокардни пристъпи и исхемична болест на сърцето, стенокардия и други съдови нарушения. Лекарствената форма има следния състав в mg: триметазидин дихидрохлорид 35, Са хидроген фосфат безводен от 25.0 до 80, хипромелоза Ki5M от 35.0 до 80, карбопол от 5.0 до 25.0, повидон или коповидон от 4.0 до 15.0, безводен колоиден силициев диоксид от 0.25 до 2.0, магнезиев стеарат или калциев стеарат от 0.25 до 2.5, натриев стеарил фумарат от 0.1 до 2.5. Методът за получаване на лекарствената форма с изменено освобождаване включва следните технологични операции: пресяване до определен размер на компонентите - триметазидин дихидрохлорид, безводен колоиден силициев диоксид, магнезиев или калциев стеарат, натриев стеарил фумарат, Са хидроген фосфат безводен, хипромелоза Ki5 М, карбопол, повидон или коповидон, последващо хомогенизиране и добавяне непосредствено преди края на хомогенизирането на магнезиев или калциев стеарат и допълнително на натриев стеарил фумарат и директно таблетиране.

Description

I. ОБЛАСТ НА ТЕХНИКАТА

Изобретението се отнася до лекарствена форма с изменено освобождаване, съдържаща 1 -[(2,3,4-триметоксифенил)метил]пиперазин хидрохлорид ( триметазидин) и метод за нейното получаване. Лекарствената форма ще намери приложение за продължително лечение при болест на коронарните съдове стенокардии пристъпи и исхемична болест на сърцето, стенокардия, исхемична кардиомиопатия, хориоретинални съдови нарушения, шум в ушите, световъртеж (съдови нарушения, мениерова болест).

II. ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА

Известна е лекарствена форма със забавено освобождаване на база триметазидин, която представлява резервоарна система, получена чрез полимерен филм с контролирана дебелина, който покрива таблетката или гранулата, за да се получи контролирано освобождаване (ЕР 0673649). При тази лекарствена форма има необходимост от предварително обвиване на частичките на триметазидина, след което те се инкорпорират в матричната таблетка т.е. налие е още един технологичен процес микрокапсулиране.

Известни са състави със забавено освобождаване, съдържащи триметазидин, при които се използват комбинации от целулозен етер и метоксиетилен кополимер/ малеинов анхидрид (ЕР 0207638 ). И при тази лекарствена форма е необходим допълнителен технологичен процес -

микрокапсулиране.

Известна е орално приложима таблетка- матрица за забавено освобождаване на триметазидин или негова сол, която се състои от хидрофилен матрикс, при който забавеното освобождаване се контролира единствено, чрез използването на полимер на целулозен дериват.( BG 106927 А1) Орално приложимата таблетка- матрица се получава чрез влажно гранулиране, таблетиране и филмиране на получената таблетка. Получаването на тази таблетка - матрица е относително усложнена в технологично отношение, което води до удължаване по време и оскъпяване на крайния продукт. Независимо от добрата стабилност на триметазидинсубстанция, навлажняването по време при т.н. влажно гранулиране и сушенето крият опастност в тази посока. Потвърждение на това е необходимостта от допълнително обвиване / филмиране / на таблетките с водопротективен филм.

• · * »

III. ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

Задачата на изобретението е да се създаде лекарствена форма с изменено освобождаване, съдържаща триметазидин или негова сол, при която да се постига по- висока степен на освобождаване на активната субстанция в периода от 1 до 4 часа на приемането. Това гарантира подчертан антихипоксичен ефект и успешно използване за овладяване на силни стенокардии пристъпи.

Създадена е лекарствена форма, съдържаща триметазидин или негова сол и комбинация от следните помощни вещества в mg :

Триметазидин дихидрохлорид	35
Са хидроген фосфат безводен	от 25.0 до 80.0
Хипромелоза K_i5M	от 35.0 до 80.0
Карбопол	от 5.0 до 25.0
Повидон или Коповидон	от 4.0 до 15.0
Безводен колоиден силициев
диоксид	от 0.25 до 2.0
Магнезиев стеарат или
Калциев стеарат	от 0.25 до 2.5
Натриев стеарил фумарат	от 0.1 до 2.5

Лекарствената форма представлява стабилен хидрофилно хидрофобен комплекс, при който, вплитането на линейните вериги на хипромелозата и карбопола формират кохезивна мрежа, резистентна на ерозия на таблетката по време на дисолушън. Това се дължи на подобрата пресуемост на карбопола, който за предпочитане е карбопол 71G.

·· ·

Комбинацията от двата полимера дава възможност за по- добро програмиране на степента на разтваряне на триметазидина.

Избраната хидроксипропилметилцелулоза - Хипромелоза K_i5M е с вискозитет от 17 до 21 OOOscp, което осигурява по- добро контролирано освобождаване на триметазидина.

Избраният съгласно изобретението карбопол контролира по-добре и дифузията на активната съставка чрез формирания хидрогел, който има

структура, различна от тази на използваните в други търговски продукти линейните полимери.

Използваната комбинация води до осъществяване на промяна в порядъка на разтваряне на активната съставка. Чрез дифузия на активната съставка се реализира увеличено освобождаване през първите часове от 14 часа, след което освобождаването е равномерно и поддържащо през останалите часове от 8 до 10 час.

Изобретението се отнася и до метода за получаване на лекарствена форма с изменено освобождаване, съдържаща триметазидин или негова сол, който включва : Пресяване на компонентите триметазидин дихидрохлорид,безводен колоиден силициев диоксид, магнезиев стеарат или калциев стеарат, натриев стеарил фумарат / SSF /, Са хидроген фосфат безводен, хипромелоза К,₅ М, карбопол, повидон или коповидон. Хомогенизиране на триметазидин дихидрохлорид, Са хидроген фосфат безводен, карбопол, хипромелоза Ki5 М, безводен колоиден силициев диоксид и повидон или коповидон. Добавяне на магнезиев стеарат или калциев стеарат и допълнително на натриев стеарил фумарат / SSF / 3 минути преди края на хомогенизирането и се таблетират директно.

Съгласно изобретението по метода на сухо смесване, включването в състава на SSF води до по-добри реологични и физикомеханични показатели на директната смес за таблетиране и някои физико-механични показатели на таблетките ядра. Като сол на стеариловата (мастна) киселина SSF притежава много по-добри смазващи ···· ·· свойствата сместа за таблетиране, с което се предотвратява по време на таблетирането: лепенето на същата по поансоните; задържане на таблетката в матрицата; необходимост от по-висока стойност на силата на изтласкване на таблетката, което затруднява работата на таблетната преса. Комбинирането му с магнезиев стеарат води до подобри реологични показатели (течащи свойства) осигуряват равномерност на дозовите единици и еднородност на лекарственото вещество в дозовите единици.

Методът представлява опростена технологична постановка за директно таблетиране, при който се използва допълнително смазващо вещество натриев стеарил фумарат (SSF)(Pruf) в концентрация 0.25- 3% в крайния етап на смесване, за подобряване на реологичните и физикомеханични показатели на директната смес за таблетиране.

Вследствие от метода по изобретението, който е директен метод на таблетиране размерът на частичките на триметазидин субстанция е в границите от 45 до 80 pm, което осигурява подходящи реологични показатели - течливост, равномерност и еднородност при дозирането, което води и до стандартизирани серумни концентрации след перорален прием.

IV. ПРИМЕРНИ ИЗПЪЛНЕНИЯ

Пример 1. Състав на лекарствената форма в mg

Триметазидин дихидрохлорид 35.0

Са хидроген фосфат безводен 25.0

Хипромелоза K_i5M 35.0

Карбопол 71 G 5.0

Повидон К 25 4.0 ·· to ··· • to

Безводен колоиден силициев • е · · • > · to to · ·

• to

0.25 диоксид

Магнезиев стеарат

0.25

Натриев стеарил фумарат

0.1

Пример 2

Методът за получаване на лекарствена форма с изменено освобождаване, съдържаща триметазидин или негова сол включва: Пресяване през сито със светъл отвор с размер 0.63 на компонентите триметазидин дихидрохлорид, безводен колоиден силициев диоксид, магнезиев стеарат и натриев стеарил фумарат / SSF /. Компонентите Са хидроген фосфат безводен, хипромелоза K_i5 М , повидон К25 и карбопол 71G се претеглят и пресяват през сито със светъл отвор с размер 1,0 mm.

1. Хомогенизиране на триметазидин дихидрохлорид, Са хидроген фосфат безводен, карбопол, повидон К25, хипромелоза К;₅М и безводен колоиден силициев диоксид в V- образен смесител на сухо за време 40 минути.

4. Добавяне на натриев стеарил фумарат / SSF / и магнезиев стеарат 3 минути преди края на хомогенизирането

5. Директно таблетиране на ротационна таблетна машина при следните параметри: Обороти - 30 rpm; Предналягане - 8 KN; Налягане - 25 KN.

Пример 3 . Състав на лекарствената форма в mg

Триметазидин дихидрохлорид 35.0

Са хидроген фосфат безводен 35.0

Хипромелоза K_i5M 45.0

Карбопол 71 G

Повидон К25

12.0

7.0 • · • »

Безводен колоиден силициев «

• · ·· ···· ·· · диоксид

0.85

Магнезиев стеарат

6.0

Натриев стеарил фумарат 0.75

Пример 4 . Състав на лекарствената форма в mg :

Триметазидин дихидрохлорид	35.0
Са хидроген фосфат безводен	80.0
Хипромелоза K_i5M	80.0
Карбопол 71G	25.0
Повидон К25	15.0
Безводен колоиден силициев	2.0
диоксид
Магнезиев стеарат	2.5

Натриев стеарил фумарат / SSF / 2.5

Пример 5 . Съставът по Пример 5 е вариант на изпълнение на изобретението и се получава по метода посочен в пример 2, но в състава са включени коповидон и калциев стеарат .

Състав на лекарствената форма в mg :

Триметазидин дихидрохлорид35.0

Са хидроген фосфат безводен80.0

Хипромелоза K_i5M80.0

Карбопол7Ю25.0

Коповидон15.0

Безводен колоиден силициев диоксид 2.0 Калциев стеарат2.5 < ···♦

Натриев стеарил фумарат / SSF / 2.5

Пример 6.

При изследване на якостните показатели се установява с около 14% повишаване на стойносттите им и намаляване на стойността на изтриваемост с около 30 % , което има съществено значение на фазата обвиване на матричните таблетки

Таблица 1

СРАВНИТЕЛНИ ДАННИ ЗА ПРОФИЛИТЕ НА РАЗТВАРЯНЕ in vitro

ТЪРГОВСКИ ПРОДУКТ ТРИМЕТАЗИДИН

ИЗОБРЕТЕНИЕ

1 ч	33.07 %	38,5 %
2ч	51.54%	57,3 %
4 ч	72.68 %	78,2 %
8ч	97,15%	93,8 %

От резултатите за дисолушън може да се направи извода, че при лекарствената форма по изобретението, освободеното вещество от 1 до 4 час включително е с 11,58 % по-високо от това на известен търговски продукт.

Пример 7

Проведените фармакокинетични изследвания доказват, че при триметазидин 35 мг, освободеното вещество в периода от 1 до 4 час е поголямо от известен препарат на база триметазидин./ Таблица 2/

Изхождайки от in vivo фармакокинетичните данни за субстанцията, след перорално приложение максималната концентрация след 24 часа, в продължение на 11 часа ще бъде над 90% от максималната, спрямо 75% от известен търговски продукт, което е от съществено значение за антихипоксичния ефект.

Таблица 2

'--т_Ьр_Г0ВСКИ продукт | — .............

Фактор на подобие f 2 - 65

Проведени са фармакокинетични изследвания.

Claims

ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ

1. Лекарствена форма с изменено освобождаване, съдържаща триметазидин или негова сол, безводен колоиден силициев диоксид, магнезиев стеарат, Са хидроген фосфат, хипромелоза К,₅ М и повидон, характеризираща се с това, че Са хидроген фосфат е безводен и дпълнително съдържа карбопол и натриев стеарил фумарат в следните количествени съотношения в мг:

Триметазидин дихидрохлорид 35

Са хидроген фосфат безводен от 25.0 до 80

Хипромелоза K_i5 М от 35.0 до 80

Карбопол от 5.0 до 25.0

Повидон или Коповидон от 4.0 до 15.0

Безводен колоиден силициев диоксид от 0.25 до 2.0

Магнезиев стеарат или

Калциев стеарат от 0.25 до 2.5

Натриев стеарил фумарат от 0.1 до 2.5
2. Лекарствена форма с изменено освобождаване съгласно претенция 1, характеризираща се с това, че съдържа Карбопол 71G.
3. Метод за получаване на лекарствена форма с изменено освобождаване, съдържаща триметазидин или негова сол, който включва , пресяване до определен размер на компонентите: триметазидин дихидрохлорид, безводен колоиден силициев диоксид, магнезиев или калциев стеарат, натриев стеарил фумарат, Са хидроген фосфат безводен, хипромелоза K_i5М и карбопол, повидон или коповидон, последващо хомогенизиране и добавяне непосредствено преди края на хомогенизирането на магнезиев или калциев стеарат и допълнително на натриев стеарил фумарат и директно таблетиране.