CZ20068A3 - Tableta s obsahem trimetazidinu nebo jeho farmakologicky akceptovatelné soli s modifikovaným uvolnováním - Google Patents
Tableta s obsahem trimetazidinu nebo jeho farmakologicky akceptovatelné soli s modifikovaným uvolnováním Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20068A3 CZ20068A3 CZ20060008A CZ20068A CZ20068A3 CZ 20068 A3 CZ20068 A3 CZ 20068A3 CZ 20060008 A CZ20060008 A CZ 20060008A CZ 20068 A CZ20068 A CZ 20068A CZ 20068 A3 CZ20068 A3 CZ 20068A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- tablet according
- tablet
- release
- matrix
- active ingredient
- Prior art date
Links
- UHWVSEOVJBQKBE-UHFFFAOYSA-N Trimetazidine Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC=C1CN1CCNCC1 UHWVSEOVJBQKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 19
- 229960001177 trimetazidine Drugs 0.000 title claims abstract description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 20
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims abstract description 20
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 claims abstract description 9
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 claims abstract description 9
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims abstract description 7
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 claims abstract description 7
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 claims abstract description 7
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims abstract description 5
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims abstract description 5
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 35
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 26
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 18
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 17
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 17
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 17
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 17
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 8
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 7
- 229940049654 glyceryl behenate Drugs 0.000 claims description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 5
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 claims description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 5
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 3
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 claims description 2
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 claims description 2
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 claims 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 claims 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 claims 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 claims 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 claims 1
- UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-M behenate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 3
- 229940116224 behenate Drugs 0.000 abstract description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 32
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 7
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 6
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 6
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 229940061499 trimetazidine 35 mg Drugs 0.000 description 5
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000013563 matrix tablet Substances 0.000 description 4
- 238000010268 HPLC based assay Methods 0.000 description 3
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical group Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023589 ischemic disease Diseases 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- XJLITJHUQRBWPN-UHFFFAOYSA-N 2-acetamidoacetic acid;4-[2-(4-carbamimidoylphenyl)iminohydrazinyl]benzenecarboximidamide Chemical compound CC(=O)NCC(O)=O.C1=CC(C(=N)N)=CC=C1NN=NC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 XJLITJHUQRBWPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZCLKYGREBVARF-UHFFFAOYSA-N Acetyl tributyl citrate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(C(=O)OCCCC)(OC(C)=O)CC(=O)OCCCC QZCLKYGREBVARF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002126 Acrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003136 Eudragit® L polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- -1 known as Protanal Chemical compound 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 239000007912 modified release tablet Substances 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000008646 thermal stress Effects 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Tableta s obsahem trimetazidinu nebo jeho farmakologicky akceptovatelných solí, kde uvolnování úcinné látky je rízeno systémem hydrofilní nebo hydrofobní matricové retardety na bázi behenátu, resp. prírodních polysacharidu, zejména alginátu nebo karagenanu.
Description
Tableta s obsahem trimetazidinu nebo jeho farmakologicky akceptovatelné soli s modifikovaným uvolňováním
Oblast techniky
Vynález se týká nového způsobu řízení uvolňování farmaceuticky aktivní látky trimetazidinu popřípadě jeho farmakologicky akceptovatelných solí z lékové formy tvořené matricovou tabletou popřípadě potahovanou matricovou tabletou.
Dosavadní stav techniky
Trimetazidin byl popsán v patentu US 3 262 852 jakožto látka s vasodilatačním účinkem zejména na periferijní cévy. V patentu je popsána léková forma s obsahem 1 až 10 mg účinné látky a s pomocnými látkami především laktóza, škrob a cukr.
V dalším patentu US 4 407 801 je popsáno použití 20 až 80 mg trimetazidinu společně s vhodným desintegrantem k léčbě ischemické choroby. Výhodné složení podle patentu bylo:
| Látka | Množství [mg] |
| Trimetazidin | 20 |
| Koloidní silika | 11 |
| Kyselina stearová | 3,6 |
| Karbox ymethylškrob | 12 |
| Mikorokrystalická celuóza | 133,5 |
| Laktoza | 148 |
| Magnesium stearát | 0,18 |
Podstatným rysem je v tomto případě karbox ymethylškrob použitý jako desintegrant, který umožňuje rychlý rozpad tablety a tím farmakologické využití pro léčbu ischemické choroby.
Nevýhody formulace s okamžitým uvolňováním spočívají zejména v kolísání koncentrací účinné látky v krvi, a tudíž i jejího účinku. Speciální problém bývá u pacientů po ránu, před první dávkou, kdy je obsah trimetazidinu v krvi minimální a důsledky ischemie bývají nej závažnější. Z tohoto důvodu vznikla poptávka po lékové formě s protrahovaným uvolňováním.
V patentu EP 673 649 je popsána léková forma s řízeným uvolňováním zásobníkového typu. Ve spisuje poukázáno na problém řízeného uvolňování u látek jako je trimetazidin, • » · · • · · * · · • ♦ · « ♦ · • ·
vyznačujících sc malou molekulou Mh< 300 a dobrou rozpustností ve vodě. V pracích předcházejících citovanému patentu sc ukázalo, zeje relativně složité získat takovou kompozici, která by uvolňovala účinnou látku déle než 12 hodin. Zásobníkový systém podle citovaného patentu obsahuje tabletu následujícího složení:
| Látka | Množství [mg] |
| Trimetazidin | 80 |
| Polyvidon | 8 |
| Koloidní silika | 0,4 |
| Stearát hořečnatý | 1,6 |
Tableta je dále potažena ethylcelulózou obsahující změkčovadlo acetyltributylcitrát. Takto připravená tableta vykazuje latenci v uvolňování po dobu 1 hodiny a dále pak lineární uvolňování po dobu nejméně 10 hodin.
Zásobníkový systém však má jistou nevýhodu spočívající v možnosti perforace obalu zpomalujícího uvolňování a v následném velmi rychlém uvolnění účinné látky do oběhu. To může způsobit nejen omezený účinek, ale též nežádoucí účinek z momentálního předávkování.
Jiné řešení, které nemá nevýhody zásobníkového systému, bylo popsáno v patentové přihlášce WO 01/43747, kde je popsán matricový systém, ve kterém jc retardace dosažená syntetickými deriváty celulózy. Příklad takového složení je uveden v následující tabulce:
| Látka | Obsah [mg] |
| Trimetazidin | 35 |
| hydroxypropylmcthylcelulóza | 74 |
| polyvidon | 8,7 |
| Dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého | 80,9 |
| Stearát hořečnatý | 1 |
| Koloidní silika | 0,4 |
Původci citované přihlášky zjistili, že v případě použití derivátů celulózy rychlost uvolňování trimetazidinu příliš nezávisí na tom, jaký derivát celulózy je volen, ani na množství tohoto derivátu. V jednotlivých příkladech sc ukazuje, že veškeré kompozice podle WO 01/43747 zajistí uvolnění obsahu účinné látky zhruba za 4 hodiny.
Tato skutečnost sice umožňuje využití široké palety možnosti k dosažení téhož efektu, ale při potřebě změnit režim uvolňování nutně selhávají. Například potřebu delšího uvolňování, například 5 a více hodin, není možno řešením s matricí podle WO 01/43747 vyřešit.
• 9 91 • 9 · • 9 · · • «9999
9 9
Tento vynález přináší nový typ matricového systému pro protrahované uvolňování trimetazidinu, který nemá výše uvedené problémy.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je tableta s modifikovaným uvolňováním, řízeným hydrofiíní nebo hydrofobní matricovou retardetou, schopná uvolňovat účinnou látku v podmínkách košíčkové metody dle Ph.Eur v 900 ml fosfátového pufru pH 6,5, při otáčkách 100 min'1 při teplotě 37 °C po dobu 5 až 10 h, s obsahem trimetazidinu, případně jeho farmakologicky akceptovatelné soli, v množství 5 až 45%.
Blíže lze charakterizovat předmět vynálezu jako přípravek, který uvolňuje účinnou látku trimetazidin rychlostí dle výše uvedených podmínek v rozmezí definovaném v teto tabulce:
| Doba rozp. | Disoluce |
| [hj | % uvolněné účinné látky |
| 0,5 | 10 až 40 |
| 1 | 20 až 60 |
| 3 | 45 až 90 |
| 5 | 65 až 100 |
| 7 | 75 až 100 |
| 9 | 85 až 100 |
V preferovaném provedení se obsah hydrofiíní nebo hydrofobní retardační látky volí 10 až 60 % hmotn. v jádře. Tableta muže být dále opatřena potahem, který umožní lepší polykání, zvýší pevnost tablety (odolnost proti oděru při transportu) a ulehčuje identifíkaci. Z široké palety potahů se ukazují jako nej výhodnější potahy, které lze aplikovat ve vodných dispersích. Mohou obsahovat deriváty celulózy nebo kopolymery kyseliny akrylové.
V některých případech, u přírodních polymerů, jejichž retardační účinek závisí na pH, je možno použít kyselinovzdomý potah, který zajistí i v těchto případech řízené uvolňování po požadovanou dobu.
Zvláště výhodné složení jádra je 15 až 35 % hmotn. účinné látky a 15 až 50 % hmotn. retardační látky a složení potahu s hypromelózou, popřípadě s akrylovým polymerem, s výhodou Eudragitem L, jc-li nutno retardetu ochránit před efektem žaludečních šťáv.
Matricový typ retardetyje takový, v němž je léčivo dispergováno v určitém objemu polymeru. Matrice může být hydrofobní nebo hydrofiíní povahy.
* »· 4
Φ Φ ·
Φ Φ ·
Φ Φ φ * · φ · φ ·
Hydrofobní matricová retardeta zpomalí průchod kapaliny k jednotlivým částicím účinné látky. U hydrofobní matricové retardetyje nutno řešit problém, jak účinnou látku v matrici dispergovat. Problém je často řešen tavením matrice spolu s účinnou látkou, což však přináší tepelné namáhání produktu. Z palety hydrofobních retardet se osvědčila retardeta založená na glycerol behenátu. Pro výrobu trimetazidinu v behenátové retardeté lze volit mikronizovaný behenát o velikosti částic 1,5 až 60 pm. Retardeta vzniká v průběhu mokré granulace, s výhodou s polyvinylpyrrolidonem. Tímto postupem se lze vyhnout tavení.
Matricová retardeta hydrofilní povahy je druhý typ řešení podle vynálezu. Hydrofilní polymer v biologickém prostředí nabobtná, gelovatí a léčivo se uvolňuje postupným rozpouštěním a difúzí. Hydrofilní retardeta má proti hydrofobnímu řešení výhodu ve snadnějším zpracování. Materiál pro retardetu není nutno ani tavit ani mikronizovat, matrice sc vlastně utvoří až v těle pacienta. Jak vyplývá z patentové přihlášky WO 01/43747, jsou pro uvolňování, které má trvat 5 hodin nebo déle, nevhodné deriváty celulózy. Úkolem tedy bylo nalézt takové hydrofilní materiály, které by mohly různě dlouhé uvolňování umožnit. Překvapivě se ukázalo, že tuto funkci zastanou retardační materiály ze skupiny přírodních polysacharidů, zvláště algináty nebo karagenany.
Zjistili jsme, že algináty nebo karagenany umožňují velmi citlivou regulaci rychlosti uvolňování trimetazidinu z tablety. Tato jejich překvapivá vlastnost tyto přírodní polysacharidy výrazně odlišuje od derivátů celulózy, u nichž tato vlastnost pozorována nebyla.
Jak již bylo naznačeno, je jejich výhodou možnost snadného postupu přípravy lékové formy. Preferována je příprava přímým tabletováním, která spočívá v pouhém smíchání ingrediencí a jejich tabletování. Problémem u takového typu zpracování je volba takové sestavy pomocných látek, aby výsledná tableta byla dostatečně tvrdá, poskytla požadovaný disoluční profil a aby bylo dosaženo uniformity dávek účinné látky v jednotlivých tabletách. Jedním z aspektů vynálezu je i taková kompozúce, která je přímo tabletovatclná.
Pro dané účely se ukázal vhodný alginát sodný, známý pod názvem Protanal, nebo karagenan známý pod jménem Gelcarin.
* v ·
9 9 · •9999 · 9 t »99
9 9
9 9
9 9
9« 9
999
9 ·*
Typické složení tablety podle vynálezu s hydrofilní retardetou s terapeutickou dávkou trimetazidinu 30 až 100 mg ve formě hydrochloridu obsahuje 30 až 150 mg Protanalu nebo Gelcarinu ve svém jádře.
Pro výrobu takové tablety je výhodné připravit přímo tabletovatelnou směs s obsahem 15 až 35 % hmotn. trimetazidinu, výhodně ve formě dihydrochloridu, 20 až 50 % hmotn. retardačního materiálu zvoleného z alginátu známého pod názvem Protanal nebo karagenanu známého pod názvem Gelcarin, 25 až 50 % hmotn. mikrokrystalické celulózy, 1 až 5 % hmotn. koloidní siliky a 0,5 až 4 % hmotn. stearátu hořečnatého.
Obecněji lze tabletu podle vynálezu zpracovat metodou přímého tabletování nebo metodou suché granulace, kdy se tabletovací směs nejprve slisuje do formy briket, kteréjsou dále rozemlety, čímž se vytvoří granulát vhodný k tabletování. Metoda suché granulace je šetrnější než výše zmíněná vlhká granulace a může jí být v případě hydrofilní retardety s účinnou látkou trimetazidinem zpracována široká paleta různých složení.
Jak se tedy ukazuje, je volba typu matricové retardety rozhodující pro volbu dalších pomocných látek a volba celého složení tablety pak určuje, jaký způsob výroby použít.
Z dalších pomocných látek hraje významnou roli plnivo zlepšující proces tabletování a dodávající tabletě potřebnou velikost a lehčí manipulaci Jako plnivo je možné použit mikrokrystalickou celulózu, laktózu, manitol, sorbitol nebo hydrogenfosforečnan vápenatý v množství 10 až 80 % hmotn., výhodně 25 až 50 % hmotn..
Nejvýhodnější plnivo, zvláště z hlediska možnosti přímého tabletování, je mikrokrystalická celulóza.
V dalším provedení obsahuje tabletovací směs látky zlepšující její tokové vlastnosti a antiadhezivní látky, zlepšující kluzné vlastnosti tablctoviny a tím ulehčující proces tabletování. Jako látku zlepšující tokové vlastnosti je pro popisovanou směs ncjvýhodnčjší použít koloidní oxid křemičitý, s výhodou v množství 0,1 až 10 % hmotn., zvlášť výhodně 1 až 5 % hmotn., a jako antiadhezivní látku možno použít stearát hořečnatý, s výhodou v množství 0,1 až 10 % hmotn., zvlášť výhodně 0,5 až 4 % hmotn..
Z uvedených směsí je možné připravit tabletovinu smícháním látek za sucha.
• 99*
Na úpravu tokových vlastností tabletoviny je možné z uvedené směsi připravit kompaktát s následnou úpravou velikosti částic nebo směs granulovat roztokem pojivá.
Z takto připravené tabletoviny se vyrobí buď tablety nebo jádra, která se následně mohou potahovat vodnou disperzí látek určených na potah - směsí hydroxypropylmethylcelulózy, mikrokrystalické celulózy, makrogolmonostearátu 2000 a pigmentů (Sepifilm+Sepisperse).
Uvedený postup výroby tabletoviny, tablet a potahovaných tablet a volba pomocných látek podle vynálezu umožňují připravit tabletovinu a pevné lékové formy s vynikajícími fyzikálními parametry a požadovaným disolučním profilem.
Odolnost takto připravené tablety proti lomu sc pohybuje v rozmezí 80-120 N, což zaručuje její dostatečnou tvrdost potřebnou k tomu, aby odolala různým typům zátěže při potahovaní nebo při transportu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Trimetazidin 35 mg modified release
Závislost rychlosti uvolňování na množství retardační látky (karagenan):
| Výchozí látky | Hmotnost v g | |||
| A | B | c | D | |
| Trimetazidin dihydrochlorid | 0,0350 | 0,0350 | 0,0350 | 0,0350 |
| Gelcarin GP 379 NF | 0,0400 | 0,0500 | 0,0600 | 0,1000 |
| Mikrokrystalická celulóza | 0,4260 | 0,0522 | 0,0600 | 0,1000 |
| Stearát horečnatý | 0,0012 | 0,0014 | 0,0015 | 0,0025 |
| Koloidní oxid křemičitý | 0,0012 | 0,0014 | 0,0015 | 0,0025 |
| Celková hmotnost jádra v g: | 0,1200 | 0,1400 | 0,1580 | 0,2400 |
Popis technologie přípravy tablet:
1. Míchání I: účinná látka a Gelcarin GP 379 NF se míchají v homogenizačním zařízení po dobu 15 minut.
2. Míchání 11: přidá sc mikrokrystalická celulóza a míchá se v homogenizačním zařízení po dobu 15 minut.
3, Míchání il: přidá se konečná úprava - koloidní oxid křemičitý a stearát horečnatý a míchá sc v homogenizačním zařízení po dobu 5 minut.
4. Tabletování.
U tablet s řízeným uvolňováním je důležitou veličinou disoluční profil. Disoluční profil se měřil standardním postupem (900 ml, fosfátový pufr pH 6,5, 100 rpm, košíky, stanovení HPLC).
Disoluční profily:
| Hod. | Disoluce trimetazidin dihydrochloridu v % | |||
| A | B | c | D | |
| 0,5 | 36,2 | 25,9 | 22,8 | 15,4 |
| 1 | 57,0 | 43,9 | 36,3 | 25,2 |
| 3 | 86,4 | 74,9 | 65,0 | 49,1 |
| 5 | 99,8 | 92,0 | 81,5 | 67,1 |
| 7 | - | 100,0 | 93,0 | 80,2 |
| 8 | - | - | 96,7 | 87,2 |
| 9 | - | - | 100,0 | 93,0 |
| 10 | - | - | - | 100,0 |
Rychlost uvolňování účinné látky z matricové tablety závisí na množství přidané retardační látky. Čím je v matrici více retardační látky, tím pomaleji se trimetazidin dihydrochlorid uvolňuje do prostředí.
Příklad 2
Trimetazidin 35 mg modified release
Závislost rychlosti uvolňováni na množství retardační látky (alginát):
| Výchozí látky | Hmotnost v g | ||
| A | c | D | |
| Trimetazidin dihydrochlorid | 0,0350 | 0,0350 | 0,0350 |
| Protanal LF 240 D | 0,0500 | 0,1000 | 0,1500 |
| Mikrokrystalická celulóza | 0,0522 | 0,1000 | 0,1090 |
| Stearát horečnatý | 0,0014 | 0,0025 | 0,0030 |
| Koloidní oxid křemičitý | 0,0014 | 0,0025 | 0,0030 |
| Celková hmotnost jádra v g: | 0,1400 | 0,2400 | 0,3000 |
Popis technologie přípravy tablet:
* 9 9
9*9
9·9«
9 • 9 ·· · 9 • · 9 9 9 «9 9 9 · 9 « · 9 9 9 * «99 ·9 99
1. Míchání I: účinná látka a Protanal LF 240 D se míchají v homogenizačním zařízení po dobu 15 minut.
2. Míchání II: přidá sc mikrokrystalická celulóza a míchá se v homogenizačním zařízení po dobu 15 minut.
3. Míchání II: přidá se konečná úprava - koloidní oxid křemičitý a stearát horečnatý a míchá se v homogenizačním zařízení po dobu 5 minut.
4. Tabletování
Disoluční profil se měřil standardním postupem (900 ml, fosfátový pufr pH 6,5, 100 rpm, košíky, stanovení HPLC).
Disoluční profily:
| Hod | Disoluce trimetazidin dihydrochloridu v % | ||
| A | B | c | |
| 0,5 | 27,3 | 16,4 | 14,4 |
| 1 | 43,6 | 29,1 | 27,0 |
| 3 | 89,0 | 74,6 | 67,3 |
| 5 | 100,0 | 100,0 | 99,7 |
Rychlost uvolňování účinné látky z matricové tablety závisí na množství přidané retardační látky. Čím je v matrici více retardační látky, tím pomaleji se trimetazidin dihydrochlorid uvolňuje do prostředí.
Příklad 3
Trimetazidin 35 mg modified release, filmem obalené tablety Vliv technologického postupu na disoluční profil:
| Výchozí látky | Hmotnost v g | |
| A přímc tabletování | B suchá granulace | |
| Trimetazidin dihydrochlorid | 0,03500 | 0,03500 |
| Gelcarin GP 379 NF | 0,05000 | 0,05000 |
| Mikrokrystalická celulóza | 0,05220 | 0,05220 |
| Stearát horečnatý | 0,00140 | 0,00140 |
| Koloidní oxid křemičitý | 0,00140 | 0,00140 |
| Celková hmotnost jádra v g: | 0,14000 | 0,14000 |
Popis technologie přípravy tablet:
1. Míchání I: účinná látka a Gelcarin GP 379 NF se míchají v homogenizačním zařízení po dobu 15 minut.
2. Míchání II: přidá se mikrokrystalická celulóza a míchá se v homogenizačním zařízení po dobu 15 minut.
3. Míchání II: přidá se konečná úprava - koloidní oxid křemičitý a stearát hořečnatý a míchá se v homogenizačním zařízení po dobu 5 minut.
4. Kompaktování a úprava velikosti částic - pouze B)
5. Tabletování
Disoluční profil se měřil standardním postupem (900 ml, fosfátový pufr pH 6,5, 100 rpm, košíky, stanovení HPLC).
| Hod | Disoluce trimetazidin liydrochloridu v % | |
| A přímé tabletování | B suchá granulace | |
| 0,5 | 19,49 | 21,64 |
| 1 | 37,45 | 38,55 |
| 3 | 68,19 | 69,84 |
| 5 | 86,91 | 85,96 |
Technologický postup nemá výrazný vliv na disoluční profil. Disoluce tablet Trimetazidin 35 mg modified relcase připravených suchou granulací (kompaktováním) se zásadně neliší od tablet připravených přímým tabletováním.
Ukazuje se tedy, že jsou obě metody dobře využitelné pro danou výrobu tablety podle vynálezu.
Příklad 4
Trimetazidin 60 mg modified relcase
| Výchozí látky | Hmotnost v g | ||
| A | B | C | |
| Trimetazidin dihydrochlorid | 0,06000 | 0,06000 | 0,06000 |
| Gelcarin GP 379 NF | 0,06857 | 0,08571 | - |
| Protanal LF 240 D | - | - | 0,30000 |
| Mikrokrystalická celulóza | 0,07302 | 0,08949 | 0,16500 |
• · • · · · »··«·* · ' · ·
| Stearát hořečnatý | 0,00206 | 0,00240 | 0,00500 |
| Koloidní oxid křemičitý | 0,00206 | 0,00240 | 0,00500 |
| Celková hmotnost jádra v g: | 0,20570 | 0,24000 | 0,51000 |
Popis technologie přípravy tablet:
1. Míchání I: účinná látka a retardační látka (Gclcarin nebo Protanal) se míchají v homogenizačním zařízení po dobu 15 minut.
2. Míchání II: přidá se mikrokrystalická celulóza a míchá sc v homogenizačním zařízení po dobu 15 minut.
3. Míchání II: přidá se konečná úprava - koloidní oxid křemičitý a stearát hořečnatý a míchá se v homogenizačním zařízení po dobu 5 minut.
4. Tabletování
Disoluční profil se měřil standardním postupem.
Disoluční profily:
| Hod | Disoluce trimctazidin hydrochloridu v % | ||
| A | B | C | |
| 0,5 | 26,5 | 20,4 | 4,9 |
| 1 | 44,9 | 35,0 | 9,1 |
| 3 | 75,2 | 65,2 | 25,8 |
| 5 | 89,1 | 80,6 | 43,0 |
| 7 | 97,8 | 91,1 | 53,8 |
| 8 | 100,6 | 95,2 | 57,2 |
Příklad 5
Trimctazidin 35 mg modified rclease, filmem obalené tablety Vliv filmového potahu na disoluční profil:
| Výchozí látky | Hmotnost v g | |
| A jádro | B filmem obal. tbl | |
| Trimetazidin dihydrochlorid | 0,03500 | 0,03500 |
| Getcarin GP 379 NF | 0,05000 | 0,05000 |
| Mikrokrystalická celulóza | 0,05220 | 0,05220 |
| Stearát hořečnatý | 0,00140 | 0,00140 |
| Koloidní oxid křemičitý | 0,00140 | 0,00140 |
| Celková hmotnost jádra v g: | 0,14000 | 0,14000 |
| Sepifilm 752 white | - | 0,005115 |
| Sepisperse 5363 pink | - | 0,000385 |
| Celková hmotnost tbl. v g | - | 0,145500 |
Popis technologie přípravy tablet:
1. Míchání I: účinná látka a Gelcarin GP 379 NF se míchají v homogenizačním zařízení po dobu 15 minut.
2. Míchání II: přidá se mikrokrystalická celulóza a míchá se v homogenizačním zařízení po dobu 15 minut.
3. Míchání II: přidá se konečná úprava - koloidní oxid křemičitý a stearát hořečnatý a míchá se v homogenizačním zařízení po dobu 5 minut.
4. Tabletování
5. Potahování vodnou suspenzí Sepifilmu a Sepisperse - pouze B)
Disoluční profil se měřil standardním postupem.
| Hod | Disoluce trimetazidin hydrochloridu v % | |
| A jádro | B filmem obal. tbl | |
| 0,5 | 19,49 | 17,95 |
| 1 | 37,45 | 35,24 |
| 3 | 68,19 | 67,90 |
| 5 | 86,91 | 84,06 |
Filmový potah prakticky nemá vliv na disoluční profil.
Příklad 6
Trimetazidin 35 mg modified release
Závislost rychlosti uvolňování na množství retardační látky (glyceryl behenát)
| Výchozí látky | Hmotnost v g |
| Trimetazidin dihydrochlorid | 0,0350 |
| Glyceryl behenát | 0,1050 |
| Hydrogenfosforečnan vápenatý | 0,1150 |
| Kolidon K25 (polyvinylpyrrolidon) | 0,0030 |
« ·»
| Sterát hořečnatý | 0,0010 |
| Koloidní oxid křemičitý | 0,0010 |
| Celková hmotnost jádra v g: | 0,2600 |
Popis technologie přípravy tablet:
1. Míchání 1: účinná látka glyceryl behenát a hydrogenfosforečnan vápenatý se míchají v rychlootáčkovém homogenizačním zařízení po dobu 5 minut.
2. Granulace: směs sc zagranuluje roztokem kolidonu
3. Sušení a úprava velikosti zrn granulátu
4. Míchání II: přidá se konečná úprava - koloidní oxid křemičitý a slearát horečnatý a míchá se v homogenizačním zařízení po dobu 5 minut.
5. Tabletování
Disoluční profil se měřil standardním postupem.
| Hod | Disoluce trimeíazidin hydrocliloridu v % |
| 0,5 | 43,2 |
| 1 | 61,9 |
| 3 | 84,5 |
| 5 | 94,5 |
Glyceryl behenát zpomaluje uvolňování účinné látky.
• * φ a
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (15)
- PATENTOVÉ NÁROKY φ · » φ « φ φ φφ *TV Τοος -81. Tableta s obsahem trimetazidinu nebo jeho farmakologicky akceptovatelných solí, kde uvolňování účinné látky je řízeno systémem hydrofilní nebo hydrofobní matricové retardety, vyznačující se tím, že obsahuje 5 až 45 % hmotn, účinné látky, která se za standardních podmínek disolučních testů košíčkové metody dle Ph.Eur v 900 ml fosfátového pufru pH 6,5, při otáčkách 100 min 1 při teplotě 37 °C uvolňuje po dobu 5 až 10 hodin.
- 2. Tableta podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvolňování měřené metodou podle nároku 1 proběhne rychlostí odpovídající následující tabulce:
Doba rozp. Disoluce lh] % uvolněné účinné látky 0,5 10 až 40 1 20 až 60 3 45 až 90 5 65 až 100 7 75 až 100 9 85 až 100 - 3. Tableta podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že obsahuje 10 až 60 % hmotn. materiálu tvořícího hydrofilní nebo hydrofobní matricovou retardetu.
- 4. Tableta podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že obsahuje 15 až 35 % hmotn. trimetazidinu nebo jeho farmakologicky akceptovatelné soli a 15 až 50 % retardační látky.
- 5. Tableta podle předcházejících nároků 3 nebo 4, vyznačující se tím, že dále obsahuje 10 až 80 %, přednostně 25 až 50 % hmotn. plniva zvoleného z mikrokrystalické celulózy, laktózy, manitolu, sorbitolu a hydrogcnfosforeěnanu vápenatého.
- 6. Tableta podle nároku 5, vyznačující se tím, že jako plnivo obsahuje mikrokrystalickou celulózu v množství 25 až 50 % hmotn.4 4
- 7. Tableta podle nároku 5 nebo 6, vyznačující sc tím, že dále obsahuje 0,1 až 10 % hmotn. látky zlepšující tokové vlastnosti tabletoviny, jako je koloidní silika, a/nebo 0,1 až 10 % hmotn. látky zlepšující kluzné vlastnosti tabletoviny, zvolené ze solí kyseliny stearové.
- 8. Tableta podle kteréhokoli z předchozích nároků vyznačující se tím, že je jako retardační látka zvolen hydrofilní polymer.
- 9. Tableta podle nároku 8, vyznačující se tím, žc jc tento polymer zvolen z řady přírodních polysacharidů.
- 10. Tableta podle nároku 9, vyznačující se tím, že přírodním polysacharidem je alginát nebo karagenan.
- 11. Tableta podle nároku 10, vyznačující se tím, zeje zvolen alginát sodný známý jako Protanal nebo karagenan známý jako Gelcarin.
- 12. Tableta podle nároku 11, vyznačující se tím, že obsahuje 35 až 100 mg účinné látky trimetazidin dihydrochlorid a 30 mg až 150 mg Gelcarinu nebo Protanalu nebo jejich kombinace ve svém jádře.
- 13. Přímo tabletovatelná směs pro výrobu tablety podle nároku 12, vyznačující se tím, že obsahuje 15 až 35 % hmotn. trimetazidinu, 20 až 50 % hmotn. materiálu pro matricovou retardetu zvoleného z alginatu Protonal nebo karagenanu Gelcarin, 25 až 50 % hmotn.mikrokrystalické celulózy, 1 až 5 % hmotn. koloidní siliky a 0,5 až 4 % hmotn. stearátu horečnatého.
- 14. Tableta podle kteréhokoli z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že je pro matricovou retardetu zvolen hydrofobní materiál, výhodně glyceryl behenát
- 15. Tableta podle nároku 14, vyznačující se tím, že je zvolen glyceryl behenát o velikosti částic 1,5 až 60 pm, a tablctovací směs je granulována polyvinylpyrrolídonem.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20060008A CZ300307B6 (cs) | 2006-01-04 | 2006-01-04 | Tableta s obsahem trimetazidinu nebo jeho farmakologicky akceptovatelné soli s modifikovaným uvolnováním |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20060008A CZ300307B6 (cs) | 2006-01-04 | 2006-01-04 | Tableta s obsahem trimetazidinu nebo jeho farmakologicky akceptovatelné soli s modifikovaným uvolnováním |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20068A3 true CZ20068A3 (cs) | 2007-07-11 |
| CZ300307B6 CZ300307B6 (cs) | 2009-04-15 |
Family
ID=38227712
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20060008A CZ300307B6 (cs) | 2006-01-04 | 2006-01-04 | Tableta s obsahem trimetazidinu nebo jeho farmakologicky akceptovatelné soli s modifikovaným uvolnováním |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ300307B6 (cs) |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2802424B1 (fr) * | 1999-12-17 | 2002-02-15 | Adir | Comprime matriciel permettant la liberation prolongee de trimetazidine apres administration par voie orale |
| EP1195160B1 (en) * | 2000-10-05 | 2009-09-16 | USV Ltd. | Sustained release trimetazidine pharmaceutical compositions and a method of their preparation |
-
2006
- 2006-01-04 CZ CZ20060008A patent/CZ300307B6/cs not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ300307B6 (cs) | 2009-04-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1121104B1 (en) | New controlled release oral formulations for rivastigmine | |
| US20020054911A1 (en) | Novel oral dosage form for carvedilol | |
| PL172236B1 (pl) | Sposób wytwarzania srodka farmaceutycznego zawierajacego oksykodon PL PL PL PL | |
| WO2006082523A2 (en) | Pharmaceutical sustained release composition of metformin | |
| JP2009527554A (ja) | コハク酸メトプロロールｅ．ｒ．の錠剤およびその調製方法 | |
| US20070059365A1 (en) | Novel formulation of ropinirole | |
| US9114085B2 (en) | Modified release pharmaceutical compositions of dexlansoprazole | |
| MX2014007331A (es) | Sistema de multiunidades de granulos de liberacion inmediata. | |
| CA3021071A1 (en) | Oral pharmaceutical compositions of mesalazine | |
| CN104997748B (zh) | 一种治疗高血压急症的硝苯地平缓释片剂及其制备工艺 | |
| CN100546653C (zh) | 包含血管紧张素ⅱ1型受体拮抗剂的择时释放制剂 | |
| WO2017170854A1 (ja) | 有効成分の化学的安定性に優れたフィルムコーティング錠 | |
| EP3445360B1 (en) | Oral pharmaceutical compositions of nicotinamide | |
| KR20170061219A (ko) | 방출제어형 경질캡슐 제제 | |
| PL237391B1 (pl) | Preparat doustny zawierający maślan sodu | |
| JP5669837B2 (ja) | 放出制御型の有核錠剤 | |
| TWI608849B (zh) | 可調控釋放度之高載藥量之醫藥組合物及其製備方法 | |
| CA2480783C (en) | An improved modified release preparation | |
| CN105816436B (zh) | 一种泮托拉唑肠溶微丸、泮托拉唑肠溶缓控释片剂及其制备方法 | |
| WO2002034268A1 (fr) | Preparation a liberation prolongee contenant comme principe actif du trihydrochlorure de 5-acetyl-4,6-dimethyl-2-(2-(4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl)ethylamino)pyrimidine | |
| RU2435584C2 (ru) | Пролонгированная фармацевтическая композиция, лекарственная форма и способ ее изготовления (варианты) | |
| CZ20068A3 (cs) | Tableta s obsahem trimetazidinu nebo jeho farmakologicky akceptovatelné soli s modifikovaným uvolnováním | |
| US11260055B2 (en) | Oral pharmaceutical composition of lurasidone and preparation thereof | |
| WO2003035043A2 (en) | Pharmaceutical formulation comprising more than 15% tamoxifen | |
| CZ2019332A3 (cs) | Farmaceutická formulace obsahující dimethylfumarát a způsob její přípravy |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20130104 |