BG104050A - Хидразинови производни - Google Patents

Хидразинови производни Download PDF

Info

Publication number
BG104050A
BG104050A BG104050A BG10405099A BG104050A BG 104050 A BG104050 A BG 104050A BG 104050 A BG104050 A BG 104050A BG 10405099 A BG10405099 A BG 10405099A BG 104050 A BG104050 A BG 104050A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
solvent
phenyl
butenyl
methanesulfonyl
aryl
Prior art date
Application number
BG104050A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael Broadhurst
William Johnson
Daryl WALTER
Original Assignee
F. Hoffmann- La Roche Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9713833.3A external-priority patent/GB9713833D0/en
Application filed by F. Hoffmann- La Roche Ag filed Critical F. Hoffmann- La Roche Ag
Publication of BG104050A publication Critical patent/BG104050A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C07C243/24—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids
    • C07C243/26—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C243/28—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C07C243/24—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids
    • C07C243/26—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C243/30—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C243/32—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton the carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/48—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of sulfonamide groups further bound to another hetero atom
    • C07C311/49—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of sulfonamide groups further bound to another hetero atom to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/38—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/42—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having hetero atoms attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/76—Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • C07D213/77—Hydrazine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/76—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with substituted hydrocarbon radicals attached to the third ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/22—Oxygen atoms attached in position 2 with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/02—1,2-Thiazines; Hydrogenated 1,2-thiazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D305/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D305/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/06—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Abstract

Производните и техните фармацевтично приемливи соли инхибират не само освобождаването на тумор некрозис фактор (TNF-алфа) и трансформиращия растежен фактор (TGF-алфа) в клетките, но и кератиноцитнатапролиферация. Те също могат да се използват като лекарствени средства, по-специално за лечение на инфекции, треска, хеморагия, сепсис, ревматоиден артрит, остеортрит, мултиплена склероза или псориазис. Производните са с обща формула@@в която Y означава СО или SO2; R1 означава нисш алкил, нисш алкенил, нисш циклоалкил, нисш циклоалкил-нисш алкил, арил или арил-нисш алкил; R2 е нисш алкил, хало-нисш алкил, арил-нисш алкил, арил-нисш алкенил или арил, когато Y означава SO2, и R2 е нисш алкил, хало-нисш алкил, нисш алкокси, нисш алкоксикарбонил, ацил, нисш циклоалкил, арил, арил-нисш алкил, арил-нисш алкокси или NR5R6, когато Y означава СО; R3 означава водород, нисш алкил, евентуално субституиран с циано, амино, хидрокси, нисш алкокси, нисш алкоксикарбонил, хетероциклил или хетероциклилкарбонил, нисш алкенил, нисш алкинил, нисш циклоалкил, нисш циклоалкил-нисш алкил, арил-нисш алкил, арил-нисш алкенил, арил или хетероциклил; или R2 и R3 заедно образуват остатъка на 5-, 6- или 7-членна циклична амидна, циклична имидна, циклична сулфонамидна или циклична уретанова група; R4 означава нисш алкил, хидрокси-нисш алкил, нисш алкенил, нисш циклоалкил, нисш циклоалкил-нисш алкил или група с формулата Х-арил, Х-хетероарил или -(СН2)1-2-СН=СR7R8; X означава пространствен

Description

Област на техниката
Изобретението се отнася до нови хидразинови деривати, метод за тяхното получаване и съдържащи ги лекарствени средства.
Новите хидразинови деривати, получени чрез настоящето изобретение, са съединения с обща формула:
(I) където
Y означава CO или SO2
R1 означава нисш алкил, нисш алкенил, нисш циклоалкил, нисш циклоапкил
нисш алкил, арил или арил-нисш алкил;
R2 означава нисш алкил, хало-нисш алкил, арил-нисш алкил, арил-нисш алкенил или арил, когато Y е SO2 и означава нисш алкил, хало-нисш алкил, нисш алкокси, нисш алкоксикарбонил, ацил, нисш циклоалкил, арил, арил-нисш алкил, арил-нисш алкокси или NR5R6 когато Y е CO; и
R3 е водород, нисш алкил евентуално субституиран с циано, амино, хидрокси, нисш алкокси, нисш алкоксикарбонил, хетероциклил или хетероциклилкарбонил, нисш алкенил, нисш алкинил, нисш циклоалкил, нисш циклоалкилнисш алкил, арил-нисш алкил, арил-нисш алкенил, арил или хетероциклил; или
RhR заедно образуват остатък с 5-, 6- или 7-членен цикличен амид, цикличен имид, цикличен сулфонамид или цикличен уретан,
R4 означава нисш алкил, нисш алкенил, нисш циклоалкил, нисш циклоалкилнисш алкил или група с формула Х-арил, Х-хетероарил или
-(CH2)12-CH=CR7R8;
X означава пространствена група,
R5 и R6 всеки поотделно означава водород, нисш алкил или арил-нисш алкил, и
R7 и R8 заедно представляват нисша алкиленова група, в която една метиленова група евентуално е заместена е хетеро атом; и техни фармацевтично приемливи соли.
Хидразиновите деривати, получени чрез настоящето изобретение, са инхибитори на тумор некросис фактор (TNF-α) и фактора трансформиращ растежа (TGF-a) , които се отделят от клетките. Те също инхибират пролиферацията на кератиноцити. В съответствие с това настоящите хидразинови деривати могат да бъдат използвани като лекарствени средства, по-
специално за третиране на възпаления, треска, хеморагия, сепсис, ревматоиден артрит, остеоартрит, мултипна склероза и псориасис.
За разлика от структурно близките деривати на хидроксамовата киселина, описани в литературата (US -А- 5 304 549), хидразиновите деривати, получени чрез настоящето изобретение показват само слаба инхибиторна активност срещу фамилията от матрични металопротеазни (ММР) ензими като колагенази,
стромелизин игелатиназа.
Както са използвани тук терминът “нисш алкил”, самостоятелно или в комбинация, например в “хало-нисш алкил” и “нисш циклоалкил- нисш алкил” означава алкилна група с права или разклонена верига съдържаща до 7, за предпочитане 4 въглеродни атоми, например метил, етил, п-пропил, изопропил, n-бутил, изобутил, sek-бутил, трет-бутил, n-пентил и п-хексил. Трифлуорометил е пример за хало-нисша алкилна група.
Терминът “нисш алкокси” самостоятелно или в комбинация както в “нисш алкоксикарбонил” означава нисша алкилна група както е дефинирана по-горе, която е свързана чрез кислороден атом, например метокси, етокси, п-пропокси, изопропокси, n-бутокси, изобутокси, и трет-бутокси. Метоксикарбонил, етоксикарбонил и подобни са примери за нисши алкоксикарбонилни групи. Терминът “нисш циклоалкил” самостоятелно или в комбинация както в “нисш циклоалкил-нисш алкил” означава циклоалкилна група , съдържаща 3 до 7 въглеродни атоми, например циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил и циклохептил. Циклопропилметил, 2-циклобутил-етил и 3 циклохексилпропил са примери за нисши циклоалкил-нисши алкилни групи.
Терминът “нисш алкенил” самостоятелно или в комбинация както в “арил нисттт алкенил” означава алкенилна група ,съдържаща 2 до 7 въглеродни атома, например алил, винил и бутенил и терминът “нисш алкинил” означава алкинилна група, съдържаща от 2 до 7 въглеродни атоми, като пропаргил или бутинил.
Терминът “нисш алкилен” означава алкиленова група , съдържаща от 2 до 6 въглеродни атома, например диметилен, триметилен, тетраметилен. Така R и R8 заедно е въглеродния атом, за който са прикачени, може да представляват
например циклопентанов, циклохексанов или тетрахидропиранилов пръстен. Терминът “ацил” представлява ацилна група, произлизаща от нисша алканкарбоксилова киселина, съдържаща до 6 въглеродни атома, или дериват от ароматна карбоксилова киселина. Примери за такива ацилни групи са ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, пивалоил, бензоил, р-хлоробензоил и други. Терминът “арил” означава фенил или нафтил евентуално субституирани е халоген като флуор, хлор, бром или йод, нисш алкил, нисш алкокси, трифлуорометил, хидрокси, нисш алкоксикарбонил, нитро, фенил, или подобни, например фенил, 1-нафтил, 2-метилфенил, 4-метоксифенил, 2,4дифлуорофенил, 4-нитрофенил и 4-метоксикарбонилфенил. Бензил, 4хлоробензил, 4-бромобензил, 3-хидрокси-бензил, 4-метоксибензил, 4нитробензил, 2-фенилетил, 3,4-диметокси-фенетил и подобни са типични примери на арил-нисши алкидни групи, и бензилокси, 4-хлоробензилокси и 4нитробензилокси са типични примери за арил-нисши алкокси групи. 2Фенилвинил и 3-фенилалил могат да бъдат споменати като примери за арил нисши алкенилни групи.
Терминът “хетероциклил” означава 4-, 5-, или 6-членна наситена или частично ненаситена, или 5- или 6-членна ароматна хетероциклична група, която е свързана чрез въглероден атом или вторичен азотен атом ( -NH-), който съдържа един или повече хетероатоми , избрани от азот, сяра и кислород, и които евентуално са субституирани е халоген, нисш алкил, нисш алкокси и/или оксо и/или евентуално са бензокондензирани. Примери на хетероциклични групи са пиролидинил, пиролинил, пиразолинил , пиперидинил, морфолинил, тиаморфолинил, тетрахидропиранил, тетрахидротиопиранил, фурил, тиенил, тиазолил, оксазолил, изоксазолил, оксетанил, имидазолидинил, диоксоланил, пиролил, пиридил, пиримидинил, бензофуранил, бензотиенил, бензтиазолил,
индолил, изоиндолил, хинолил и изохинолин.
Терминът “хетероциклилкарбонил” означава хетероциклична група както първоначално беше дефинирана, която е свързана към С(О) чрез вторичен азотен атом. Морфолинокарбонил е типичен пример за такава хетероциклилкарбонилна група.
Терминът “хетероарил” означава ароматна хетероциклична група в дефиницията на “хетероциклил”.
Цикличната амидна, имидна, сулфонамидна или уретанова група, образувана от R2h R3 и атомите, към които те са прикрепени, например С или S атомите на заместителя У, и съответно азотният атом, могат да бъдат например група от формули (а) до (g), посочени по-долу, в които η може да бъде 3, 4 или 5, и Ra и Rb заедно образуват остатъка от един ароматен или пиклоалканон пръстен.
:н2)п
Предпочитани пространствени групи, отбелязани е X са групите е формули;
ЧСН2)1_5-, -СН2-СН=СН-, -СП2-СЬ С-, -CH2NHCO-, -(CH2)i или 2NHCONH-, (CH2)15-S-, по-специално -CH2S-, -CH2NHSO2-, -CH2NHCH2-, -(CHih-yO, -O-CCH^.s- и -S-.
Съединенията е формула I образуват соли е основи като хидроксиди на алкални метали,например натриев хидроксид и калиев хидроксид, хидроксиди на алкалоземни метали като калциев хидроксид, бариев хидроксид, магнезиев хидроксид и подобни. Тези съединения е формула I, които са е основен
характер, могат да образуват фармацевтично приемливи соли с неорганични киселини например със сярна, азотна и фосфорна киселина, и е органични киселини, например е оцетна, винена, янтарна, фумарова, малеинова, ябълчена, салицилова, лимонена киселина, метансулфонова киселина и ртолуенсулфонова киселина.
Въпреки че тук представената формула показва съответните съединения в тяхната абсолютна стереохимия, желателно е изобретението да включва не само описаните стереоизомери, но също и съответните рацемати и диастереоизомерни смеси. Освен това, когато пространствената група, означена като X, съдържа двойна олефинова връзка както в -СН2-СН=СН, тя може да има (Е) или (Z) конфигурация, за предпочитане (Е) конфигурация. Предпочитани съединения с формула I са тези, в които Y означава CO и R е нисш алкокси, особено метокси, или У е SO2 и R е нисш алкил, поспециално метил. R1 за предпочитане означава нисш алкил, особено изобутил.
β
R за предпочитане означава нисш алкил, по-специално изобутил или 2метилбутил, нисш алкенил, по-специално 2-метилалил, арил-нисш алкил, поспециално незаместен бензил или арил, по-специално незаместен фенил. R4 за предпочитане означава група с формула Х-арил, особено когато X е пространствена група е формула СН2-С11=СН- и арил означава незаместен фенил.
Особено предпочитани съединения е формула I са следните:
(Е)-2 (R)-[1(S)- (хидроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил]-2’-изобутил-2’(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид;
(E)-2(R) -[ 1 -(8)-(хидроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4метил-2’-фенилвалерохидразид;
(E)-2(R) -[ 1 (8)-(хидроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4метил-2’-(2-(8)-метилбутил)валерохидразид;
(E)-2(R)-[ 1 (8)-(хидроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4метил-2’-(2-метилалил)валерохидразид, и
метил (E)-3-[2(R)-[l (8)-(хидроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил]-4-метилвалерил]-2-изобутилкарбазат.
(
Съгласно метода от настоящето изобретение новите хидразинови деривати, както са дефинирани по-рано се получават чрез откъсване на защитната група означена е R9 от съединение е обща формула II
където Y, К‘,К2, R3 и R4 имат значението, дадено по-рано, и R9 означава защитна група, и по-желание съединението е формула I може да се превърне във фармацевтично приемлива сол.
Защитната група, означена като R9 в съединение е формула II, може да бъде всяка подходяща защитна група, но за предпочитане е тетрахидропиранил, 4-метоксибензил, бензил или три(нисш алкил)силил, по-специално трет-бутилдиметилсилил.
Разкъсването на защитната група, означена е R9 от съединението е формула II се осъществява чрез известни методи. Например тетрахидропиранилната група може да бъде отцепена чрез обработване със сулфонова киселина, като метансулфонова киселина или р-толуенсулфонова киселина в нисш алканол, например метанол. Откъсването на 4-метоксибензилната група може да се осъществи като се използва трифлуорооцетна киселина. Хидрогенолиза в присъствието на катализатор паладий и в нисш алканол като метанол може да се използва за откъсването на бензилната защитна група. Три(нисш алкил)силилна защитна група може да бъде откъсната като се използва вода или ниско pH; е това разкъсване, което типично се осъществява по време на отделянето на съответното съединение е формула II от средата, в която то е получено , (например откъсване, което се провежда ин ситу).
Превръщането на съединенията е формула I, получени като фармацевтично приемливи соли се осъществява чрез обработване с подходяща киселина или основа по известен метод.
Съединенията е формула II, използвани като изходни материали в горния процес са нови и представляват друг обект на изобретението. Те могат да бъдат получени по различни начини, както е показано в следващите реакционни схеми, в които Υ,Κ1, R2, R3, R4 и Я9имат значенията, посочени по-рано, tBu означава трет-бутил, и Ме означава метил.
•romlftajaairiirtiBiiH
Реакционна схема А *ВиООС
R4
СООН (Ш)
R3-HN-NH2 (TV)
lBuOOC
(V)
R2-Y ci (Viy ИЛИ (R2-Y)2O (VII)
(VDD (IX)
R9ONH2 (X) ' :
(П)
Като се има пред вид реакционна схема А, в първия стадий съединение е формула ΠΙ се кондензира е хидразин или субституиран хидразин е формула IV до получаване на хидразид е формула V. Тази кондензация се провежда при известните условия на пептидни реакции на купелуване и използвайки реагенти, известни за такова купелуване като 1-хидрокси-бензотриазол в присъствие на 1-етил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид хидрохлорид. Хидразид е формула V после реагира или с хлорид с формула VI, или с анхидрид е формула VII до получаване на съединение е формула VIII.
Тази реакция се провежда по известен начин в органичен разтворител, който е инертен при условията на реакцията и в присъствието на органична основа при около 0° С до стайна температура. Подходящи разтворители са халогенирани въглеводороди като дихлорометан. Примери за органични основи, които могат да бъдат използвани са три (нисш алкил)-амини като триетиламин, пиридин, 4диметиламинопиридин и подобни.
Когато основата е течна при условията на реакцията може да бъде използвана в излишък и в този случай тя може да служи като единствен разтворител.
След това в следващия стадий съединение е формула VIII се депротектира е трифлуорооцетна киселина (TFA) и се получава карбоксилова киселина е формула IX. Тази депротекция се провежда по известен метод в органичен разтворител, който е инертен при условията на реакцията, като халогениран въглеводород дихлорометан при стайна температура.
Накрая карбоксиловата киселина е формула IX се превръща в изходния материал е формула П. Тази кондензация се провежда по начин, известен за реакциите на пептидно купелуване и като се използват конвенционални купелуващи реагенти, 1-хидроксибензотриазол в присъствие на 1-етил-3-(3диметиламинопропил)-карабодиимид хидрохлорид.
По желание съединение, което се появява в или се получава чрез реакционната схема А може да бъде взаимнозаменено или заместено.
Така съединение е формула V, в което R е водород може да бъде превърнато по известен метод в съответното съединение е формула V, в което R представлява алкил, нисш алкенил, нисш алкинил, нисш циклоалкил, арил-нисш алкил или нисш алкил, нисш алкенил, нисш алкинил, нисш циклоалкил или арил-нисш алкил. Например съединение с формула V, в което R3 е водород, може да се кондензира с алдехид с обща формула R30-CHO, където R30 означава нисш арил в присъствие на р-толуен-сулфонова киселина и молекулярни сита и полученият субституиран имин може да бъде редуциран за предпочитане ин ситу, като се използва цианоборохидрид на алкалоземен метал, по-специално натриев цианоборохидрид. Алтернативно съединение е формула V, в което R е водород може да реагира е цикличен анхидрид е обща формула XI
където η има значенията, дадени по-рано, например глутаров анхидрид. Подходящо е провеждането на реакцията в присъствие на органична основа три(нисш алкил)амин като триетиламин и в органичен разтворител, който е инертен при условията на реакцията, например ароматен въглеводород, като бензен, толуен и др, при повишена температура и най-подходящо е при температура на кипене на реакционната смес на обратен хладник. Така е получено съединение е формула VIII, в което R , R и атомите, към които те са прикачени заедно представляват група е формула (е) , описана малко преди
това.
Съединение с формула П, в което R е водород, може да бъде превърнато в съответното съединение е формула II, в което R30 има значенията, дадени порано, чрез реакция е известно съединение е обща формула R30-X, където R30 има значенията, дадени по-рано, и X представлява халоген, най- подходящо в присъствие на основа, карбонат на алкален метал като натриев карбонат или калиев карбонат и в органичен разтворител, който е инертен в условията на реакцията, например диметилформамид.
След това съединение е формула VIII, в което R4 представлява фталимидо-нисш алкил, може да бъде третирано с хидразин хидрат, съответно в органичен разтворител, който е инертен в реакционните условияц например нисш алканол като метанол или етанол, при стайна температура и полученият продукт, съединение съответстващо на формула VIII, но в което R4 представлява аминонисш алкил, може да реагира с подходяща (хетеро)- ароматна карбоксилова киселина или халид на сулфонова киселина, (хетеро)ароматен изоцианат или (хетеро)ароматна карбоксилова киселина в присъствието на свързващ реагент и в присъствие на основа, за да се въведе желаната група R4.
Карбоксиловите киселини с формула IX в Реакционната схема А са нови и представляват следващ обект на настоящето изобретение.
Съединенията с формула III, използвани в реакционната схема А, понеже не са известни съединения или аналози на нови съединения, могат да бъдат получени както е описано в следващите примери или по аналогия е тях.
Освен това съединенията с формули IV, VI, VII и X, също използвани в Реакционната схема А, както и алдехидите с формула R30-CHO и цикличните анхидриди с формула XI са известни съединения или аналогични на известни съединения.
Реакционна схема Б 11
R1
*ВиООС. Jy соон ОП)
R 4
МеОН
Y
R1
ВиООС .X СООМе (ХП)
R4 TFA
F 11
НООС. СООМе (хш)
R4 R9ONH2 (X) г •
0 R1
r9°x >кД- N СООМе и - (XIV)
AlMeg r3-nh-nh2 (IV)
0 R1
fi9°\ >L N 1 н ΤΓ NH (XV)
Н - = 1
Я4 0 R3
R2-YC1 (VI) ί ИЛИ
f (R2-YhO (VII)
(П)
Като се има пред вид реакционна схема Б, първият стадий се състои в конверсия на карбоксилова киселина с формула III в съответния метилов естер с формула XII. Това се провежда по известен начин, например чрез реакция с метанол в присъствие на третична органична основа като 4-диметиламино-пиридин и кондензационен агент диимид като 1-етил-З- (3-диметиламино-пропил)карбодиимид.
После метиловият естер с формула XII се депротектира при трет-бутоксикарбонилна група чрез третиране с трифлуорооцетна киселина. Тази депротекция се провежда по известен начин в органичен разтворител, който е
инертен в реакционните условия, такъв като халогениран въглеводород, например дихлорометан при стайна температура.
Полученото съединение с формула XIII след това се кондензира с О-защитен хидроксиламин с формула X до получаване на съединение с формула XIV. Тази кондензация се осъществява по начин известен за пептидните реакции на купелуване и като се използват конвенционални купелуващи реагенти,например 1-хидроксибензотриазол в присъствие на 1-етил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид хидрохлорид.
В следващия стадий съединение с формула XIV реагира с триметил-алуминий и хидразин или субституиран хидразин с формула IV и се получава съединение е формула XV. Тази реакция се провежда удобно в органичен разтворител, който е инертен в реакционните условия и може да бъде халогениран въглеводород като дихлорометан при температура приблизително от стайна температура до
Накрая желаният изходен материал с формула I се получава чрез реакция на съединение с формула XV с хлорид с формула VI или анхидрид е формула VII. Тази реакция се провежда по известен метод в органичен разтворител, който е инертен в условията на реакцията и в присъствие на органична база при около 0° С до стайна температура. Подходящи разтворители са халогенирани въглеводороди като дихлорометан. Примери за органични бази, които могат да бъдат използвани са три(нисш алкил)амини като триетиламин, пиридин, 4диметиламинопиридин и др. Когато базата е в течна форма при реакционните условия, тя може да бъде използвана в излишък и в този случай тя служи непосредствено като разтворител.
Реакционна схема В
соон
R4
А1Мез
R9QNH2 (X) (XVI) (XVII) (XVIII) (II)
В първия стадий на реакционната схема В карбоксилова киселина с формула XVI се активира чрез обработване с оксалил хлорид и после реагира със субституиран хидразин с формула XVII до получаване на съединение с формула XVIII. Тази реакция обикновено се провежда в присъствие на база, по-специално третичен органичен амин като триетиламин и в органичен разтворител, който е инертен при реакционните условия и може да бъде халогениран въглеводород като дихлорометан при около 0° С.
След това съединение е формула XVIII се превръща в желания изходен материал е формула II чрез реакция на триметилалуминий и О-защитен хидроксиламин е формула X. Тази реакция удобно се провежда в органичен разтворител, който е инертен при реакционните условия и може да бъде халогениран въглеводород при стайна температура до около 60° С. Карбоксиловите киселини е формула XVI и субституираните хидразини е формула XVII, използвани в Реакционна схема В са известни съединения или аналогични на известни съединения, които могат да бъдат получени по аналогични начини на известните съединения.
Както вече беше посочено, хидразиновите деривати, получени съгласно изобретението инхибират освобождаването на TNF и TGF-α както и пролиферацията на кераноцити. Тези активности могат да бъдат демонстрирани чрез in vitro изпитванията, описани по-долу.
Тест А: Инхибиране на TNF-a отделянето
Клетки ТНР1 се култивират в среда RPMI1640, допълнена е антибиотици и 10% зародишен говежди серум, отделят се чрез центрофугиране и се разреждат до 5 х 105 клетки/ml в горната среда, допълнена е 20 mM HEPES буфер. Аликвоти по 200 ml от клетъчната суспенсия се поставят в 96 гнездни културални плаки и се инкубират за 0,5 h при 37° С преди да се прибавят тестваните съединения. Последните се разтварят в диметил сулфоксид (DMSO) до налична концентрация от 1.2 тМ, която се разрежда е фосфатен буферен разтвор/10% разтвор на DMSO докато се получат изпитваните съединения в крайна концентрация от 109 до 105 М, като всяка концентрация се тества двойно. Клетките се инкубират е тестваните съединения за 0.5 h при 37° С, после се прибавя бактериален липополизахарид (LPS) до концентрация от 2 mg/mg и инкубирането продължава за 3 h при 37° С в атмосфера, съдържаща 5% СО2 и при 95% относителна влажност. След центрофугиране при 260 g за 10 min аликвот от всеки супернатант се отделя и количееството на TNF-a се определя чрез EL1SA(R&D Systems Europe Ltd., Abingdon, England). Концентрацията на тестваното съединение, което показва около 50% инхибиране на индуцирането е LPS отделяне на TNF-a (1С50), което компютърно се изчислява чрез кривата, получена от данните за дозата-и резултата.
Тест Б: Инхибиране на TGF-a отделянето
Този тест е адаптация на метода, описан от RJ.Coffrey, R. Derynk, J.N. Wilcox, T.S. Bringman, A.S. Goustin, H.L. Moses и M.R.Pittelkow, Nature, (1987), 328, 816-820. Нормални човешки епидермални кератиноцити (NHEK) ( неонатални и възрастни) се доставят от Clonetics Corporation, San Diego, California, USA, и при третото пропускане се поставят в 96 гнездни културални плаки при 2 х 103 до 104 клетки на гнездо и се развиват в навлажнен инкубатор е 5% СО2
атмосфера при 37° С за 5 дни в свободна от серум кератоцитна растителна среда (KGM; Clonetics Corporation). Тестваните съединения се разтварят в DMSO и после се разреждат 10-кратно в кератиноцитна базална среда (КВМ; Clonetics Corporation). Серийни разреждания на тестваните съединения се правят в 10% DMSO в КВМ ,за да се получат концентрации 12 пъти по-високи отколкото крайната опитна концентрация. Разрежданията на тестваните съединения ( или само вехикул като контроли) се прибавят към клетките и после инкубирането се провежда при 37° С за 0.5 h. TGF-α отделянето после се стимулира чрез прибавяне на на 10 ng/ml ТРА ( форбол 12-миристат 13-ацетат). След последващо инкубиране при 37 С за 24 h съдържанието на TGF-a от културалната среда се пропуска или през TGF-a ELISA (Oncogene Science Inc., Uniondale, New York, USA) или през детекционна система на базата на електрохемилуминесценция (Igen Inc., Gaithersburg, Maryland, USA) форматирана c анти-човешки TGF-α (R & D Systems Europe Ltd.). След това се изчислява концентрацията на тестваното съединение, която инхибира с 50% отделянето на TGF-α по отношение на контролата (IC50 nMol).
Тест В: Инхибиране на кератиноцитната пролиферация
Този тест е адаптация на методите, описани от Т. Karashima, Н. Hachisuka и Y. Sasai, J.Dermatol.Sci., (1966), 12, 246-254, A. Olaniran, B.S. Baker, J.J. Garioch, A.V. Powles и L.Fry, Arch. Dermatol. Res., (1995), 287, 231-236.
Нормални човешки епидермални кератиноцити (NHEK) неонатални и възрастни, се поставят в 96 гнездни културални платки при концентрация 2 х 10 клетки на гнездо. Следва прикрепване на клетките към платката чрез инкубиране за 24 h в навлажнен инкубатор под атмосфера с 5% СО2 при 37° С в свободна от серум KGM ( както по-горе), после средата се замества с КВМ (виж по-горе) за 4 дни, така че да се спре растежа на клетките. Тестваните съединения се разтварят в DMSO и после се разреждат 10-кратно в КВМ. Серийните разреждания на тестваните съединения се провеждат в 10% DMSO в КВМ, за да се получат концентрации 11 пъти по-високи от крайната експериментална концентрация. След това клетките се връщат в KGM и веднага се прибавят разрежданията на изпитваните съединения (или вехикул само за контролите). След инкубиране за 3 дни клетките се смесват е 1 mCi/well Нтимидин със специфична активност 5 Ci/mmol (Amersham International pic, Little Chalfont, Buckinghamshire, UK) за последните 16 h. След това клетките се отделят като се използва трипсин-EDTA и се центрофугират. Инкорпорирането <1 на Н-тимидин като мярка за пролиферацията се определя чрез сцинтилационни техники на преброяване. Концентрацията от изпитваното съединение, която инхибира 3Н-тимидин инкорпорацията е 50% по отношение на контролата (IC50 пМо) се калкулира.
Получените резултати в горните тестове е представителни съединения е формула I са представени в следващата таблица.
Таблица
Съединение Тест А1С50 (nMol) Тест Б1С50 (nMol) Тест В1С50 (nMol)
А 437 210 1300
В 515 255 1100
С 365 N/T N/T
D 408 N/T N/T
Е 531 N/T N/T
F 1516 N/T N/T
G 428 N/T N/T
Н 381 N/T N/T
I 881 N/T N/T
J 933 N/T N/T
N/T= не тествано
А= (Е)-2-(К)-[1(8)-(хидроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4-метил-2’-фенилвалерохидразид.
В= (Е)-2 (К)-[1(8)-(хидроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил]-2’(метансулфонил)-2’-(4-метоксифенил)-4-метилвалерохидразид.
С= (Е)-2’-бензил-2(1<) [1(8)-(хидроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутснил]-2’(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид.
D= (Е)-2’-(Циклохексилметил)-2’-(К)-[ 1 -(8)-(хидроксикарбамоил)-4-фенил-3бутенил]-2’-(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид.
Е= 2 (Я)-[1(8)-(Хидроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил]-2’-изобутил-2’(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид.
F= (Е)-2 (R)-[l (8)-(Хидроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил]-4-метил-М-(2,6диоксопиперидино)валерамид.
G= (Е)-2(Е)-[1(8)-(хидроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)4-мс'гил-2’-[2(8)-мстилбутил']-валсрохидразид.
Н= (E)-2(S)-[ 1 (8)-(хидроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)4-метил-2’-(метилалил)валерохидразид.
1= Мс’гил-(1:)-[2(К)-[1 (1<)-(хидроксикарбамоил)-4-фснил-3-буте11Ил]-4метилвалерил]-2-изобутилкарбазат.
J= (Е)-2(Е)-[(8)-(Хидроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил]-2’-(изобутил) -2’-(изопентаноил)-4-метилвалерохидразид.
Хидразиновите деривати, получени съгласно изобретението, могат да се използват като лекараствени средства, например под формата на фармацевтични препарати. Фармацевтичните препарати могат да се прилагат перорално под форма на таблетки, обвити таблетки, драже, твърди и меки желатинови капсули, разтвори, емулсии или суспенсии. Обаче те могат да се прилагат и ректално под формата на супозитории или парентерално под форма на инжекционни разтвори.
За приготвяне на фармацевтични препарати хидразиновите деривати могат да бъдат формулирани е терапевтично инертни, неорганични или органични носители. Лактоза, царевично нишесте или негови деривати, талк, стеаринова киселина или нейни соли могат да бъдат използвани като такива носители за таблетки, обвити таблетки, драже и твърди желатинови капсули. Подходящи носители за меки желатинови капсули са растителни масла, восъци, мазнини, полу-твърди и течни полиоли и други. В зависимост от природата на активната съставка обаче по принцип не се изискват носители в случай на меки желатинови капсули.
Подоходящи носители за производството на разтвори и сиропи са вода, полиоли, захароза, инвертна захар, глюкоза и други подобни. Подходящи носители за производството на инжекционни разтвори са вода, алкохоли, полиоли, глицерин, растителни маели и други подобни. Природни и втвърдени масла, восъци, мазнини, полу-течни полиоли и подобни са подходящи носители за производството на супозитории.
Фармацевтичните препарати могат също да съдържат консерванти, стабилизатори, омокрящи агенти, емулгатори, подсладители, оцветители, ароматизиращи вещества, соли за регулиране осмотичното налягане, буфери, обвиващи агенти или антиоксиданти.
Лекарствените средства, съдържащи горепосочените хидразинови деривати и
терапевтично приемливи носители, както и методът за приготвяне на такива лекарства също са обект на на изобретението. Този процес включва свързване на съединение е формула I или негова фармацемтично приемлива сол в галенична форма, образувана заедно е терапевтично инертен носител и по желание един или повече допълнителни терапевтични активни субстанции.
Следващ обект на изобретението включва използването на хидразиновите деривати, получени съгласно изобретението за лечение на заболявания, поспециално за лечение на възпаления, треска, хеморагия, сепсис, ревматоиден артрит, остеоартрит, мултипна склероза и псориазис. Дозировката може да варира в широки граници и естествено ще се наглася към индивидуалните изисквания на всеки отделен случай. По принцип в случай на прилагане на възрастни дневната доза от около 5 mg до около 30 mg , за предпочитане от около 10 mg до около 15 mg би била подходяща, макар че долната граница може да бъде превишена, когато се установи, че това е целесъобразно. Дневната доза може да бъде прилагана еднократно или в неколкократни приемания. Следващите примери илюстрират изобретението. Структурата на продуктите и ключовите междинни продукти са доказани чрез NMR спектроскопия.
ПРИМЕР 1
2-(R)-[ 1 (8)-(Хидроксикарбамоил)-4-фенилбутил]-2,-(метансулфонил)-4-метил-2’фенилвалерохидразид.
Разтвор от 0.165 g 2-(К)-[1(8)-(карбокси)-4-фенилбутил]-2’-(метансулфонил)-4метил-2’-фенилвалерохидразид в 4 ml сух диметилформамид се охлаждат до
0° С като се разбъркват под азот и последователно се прибавят 0.09 g 1хидроксибензотриазол и 0.09 g 1-етил-3-(3-диметил-аминопропил)карбодиимид хидрохлорид. След разбъркване за 40 min при 0° С разтворът се обработва е
0.18 g 0-(трет-бутилдиметилеилил)-хидроксиламин и сместа се оставя да се загрее до стайна температура и после се разбърква цяла нощ. Разтворителят се
изпарява и остатъкът се разпределя между етил ацетат и 5%-ен воден разтвор на натриев хидроген карбонат. Етилацетатният слой се промива последователно е вода, 2М сярна киселина, вода и разсол, и после се суши над безводен магнезиев сулфат. Разтворителят се изпарява до получаване на бледо розово смолесто вещество, което при кристализация из етер дава 2(R )-[1 (S)(хидроксикарбамоил)-4-фенилбутил]-2’-(метансулфонил)-4-метил-2’фенилвалерохидразид под форма на твърдо бяло вещество.
MS-.476 (М+Н)+.
nmr (d6DMSO при 353К): 10.73 (1Н, s);10.30 (lH,br s); 8.46 (1Н, br s); 7.50-7.44 (2H, m); 7.42-7.34 (2H, m); 7.30-7.21 (ЗН, m); 7.18-7.06 (ЗН, m); 3.17 (ЗН, s);
2.64 -2.54 (1H, m); 2.50-2.30 (2H, m); 2.25-2.11 (1H, m);l.59-1.23 (6H, m); 1.ΙΟΙ .02 (1H, m); 0.84 (1H, d, J=6.5 Hz); 0.76 (1H, d, J=7 Hz).
HPLC: Градуентно елуиране е разтворител А, съдържащ 10% разтворител Б за 5 min, нарастващ до 90% разтворител Б от 5 до 15 min.; скорост на изтичане 1 ml/min. Време на задържане : 16.77 min. Разтворител A: Н2О/1% TFA; разтворител Б CH3CN/ 0.085% TFA, Колона тип: HYPERPER 300А. Използваният като изходен материал 2(R) -[1(8)-(карбокси)-4-фенил-бутил]-2’(метансулфонил)-4-метил-2’-фенилвалерохидразид се получава по следния начин:
(i) Разтвор от 0.35 g 2 (R)-[l(S)-( трет-бутоксикарбонил)-4-фенилбутил -4метилвалерианова киселина, получена по аналогичен начин на този, описан в пример 2, част (i) и (п) в 5 ml диметилформамид се охлажда до 0° С и се третира последователно е 0.1 ml N-метилморфолин, 0.16 g 1хидроксибензотриазол, 0.16 g фенилхидразин и 0.27 g 1-етил-3-(3диметиламинопрог1ил)карбодиимид хидрохлорид. Разтворът се оставя да се загрее до стайна температура и се разбърква цяла нощ. Разтворителят се изпарява и остатъкът се разпределя между етилацетат и 5%-ен воден разтвор на натриев хидроген карбонат. Етил ацетатният слой се промива последователно е вода, 5%-ен разтвор на лимонена киселина, вода и наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над безводен магнезиев сулфат и се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография върху силикагел като се използва хексан-етилацетат ( 6:1) за елуирането. Получават се 0.41 g жълто масло, което след прекристализиране от хексан/етер дава 0.255 g 2(R)20
(1(S)- (бутоксикарбонил)-4-фенилбутил]-4-метил-2’-фенилвалерохидразид под форма на бяло твърдо вещество.
MS: 439 (М+Н)+ (ii) Разтвор на 0.19 g от продукта, получен в част (i) в 3 ml пиридин се охлажда до 0° С и се прибавят 0.15 g метансулфонил хлорид. Разтворът се оставя да се загрее до стайна температура и разтворителят се изпарява. Остатъкът се разпределя между етилацетат и 2М сярна киселина и етилацетатният слой се промива последователно е 2М сярна киселина, вода, 5%-ен воден разтвор на натриев хидроген карбонат и наситен разтвор на натриев хлорид. След сушене над безводен магнезиев сулфат разтворителят се изпарява и остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография като за елуирането се използва хексан/етилацетат (6:1) Получават се 0.19 g 2(Я)-[1(8)-(трет-бутоксикарбонил) -4- фенилбутил]-2’-(метансулфонил)-4-метил-2-фенилвалерохидразид под форма на бяло твърдо вещество.
MS: 517 (М+Н)+.
(iii) Разтвор от 0.19 g от продукта, получен в част (ii), се разтваря в смес от 8 ml дихлорометан и 4 ml трифлуорооцетна киселина и се оставя да престои на стайна температура за 5 h. Разтворителят се изпарява и остатъкът се изпарява отново от толуен. Тази процедура се повтаря още два пъти до получаване на остатък. Той се превръща в прах чрез етер и твърдото вещество се отфилтрира. Получават се 0.165 g 2(Я)-[1(8)-(карбокси)-4-фенилбутил]-2’-(метансулфонил)4-метил-2’-фенилвалерохидразид под формата на бяло твърдо вещество.
MS: 461 (М+Н)+
ПРИМЕР 2 (Е)-2(К)-[1(8)-(Хидроксикарбамоил-4-фенил-3-бутенил1-2’-(метан-сулфонил)-4метил-2’-Фенилвалерохидразид
Разтвор от 0.095 g (Е)-2(К)-[1(8)-[(тетрахидро-2(1<8)-пиранилокси)-карбамоил]4-фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4-метил-2’-фенил-валерохидразид в смес от 10 ml метанол и 5 ml дихлорометан се третира е 0.43 mg 4-толуенулфонова киселина. Сместа се разбърква 3 h при стайна температура и после разтворителят се изпарява. Остатъкът се разпределя между етилацетат и вода.
Етилацетатният слой се суши над безводен магнезиев сулфат и разтворителят се изпарява. Остатъкът се превръща в прах чрез обработка е етер и се
получават 0.051 g (E)-2(R) -[1(8)-(хидроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил]-2’(метансулфонил)- 4-метил- 2’-фенилвалерохидразид под форма на бяло твърдо вещество.
MS:474 (М+Н)+ nmr (de DMSO при 353 К): 10.80 (lH,s); 10.30 (1Н, br s); 8.48 (1H, br s); 7.517.45 (2H, m); 7.42-7.34 (2H, m); 7.32-7.23 (5H, m);7.21-7.14 (lH,m); 6.22(lH,d, J=15.5 Hz); 6.08-5.96 (1H, m); 3.20 (3H,s); 2.70-2.60 (1H, m); 2.42-2.12(3H, m); 1.58-1.48 (1H, m); 1.46-1.35(2H, m);l.14-1.05 (1H, m); 0.85 (3H, d, J=6.5 Hz); 0.76 (3H, d, >7.5 Hz).
НРЬС:Градиентно елуиране като се използва разтворител А, съдържащ 10% разтворител Б за 5min увеличаващ се до 90% разтворител Б от 5 min до 15 тт.скорост на изтичане 1 ml/min. Време на задържане 16.75 min.Разтворител A: Н2О/0.1% TFA, разтворител Б: CH3CN/0.085% TFA. Колона thh:HYPERPER 300А.
Използваният като изходен материал (F)-2(R)-[l(S)-[(TCTpaxHnpo-2(RS)пиранилокси)-карбамоил]-4-фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4-метил2’-фенилвалерохидразид се получава по следния начин:
(i) Разтвор от 5.19 g 4-трет-бутил хидроген 2(1<)-изобутилсукцинат в 50 ml сух тетрахидрофуран се охлаждат до -78° С докато се разбърква под азот.Прикапват се 25 ml 2М разтвор на литиев диизопропиламид в тетрахидрофуран и сместа се разбърква при -78° С за 15 min. Разтвор от 5.55 g цинамил бромид в 25 ml сух тетрахидрофуран после се прикапва и сместа се оставя постепенно да достигне стайна температура. След разбъркване цяла нощ тетрахидрофуранът се изпарява и остатъкът се разпределя между етил ацетат и 5%-ен разтвор на лимонена киселина. Етил ацетатният слой се промива е две последователни порции от 5%-ен разтвор на лимонена киселина , вода и наситен разтвор на натриев хлорид, и после се суши над безводен магнезиев сулфат. Разтворителят се изпарява до оранжево масло. То се разтваря в 100 ml хексан, към който са прибавени 2.35 g циклохексиламин. Сместа се оставя да престои за 2 h и образуваното твърдо вещество се събира чрез филтриране. Твърдото вещество се суспендира в етил ацетат и се разбива е две порции 2М сярна киселина до получаване на бистър разтвор. Етил ацетатният слой се промива двукратно с вода и после е наситен разтвор на натриев хлорид и последователно се суши над безводен магнезиев сулфат. След изпаряване на разтворителя се получават
6.41 g (E)-2(R)-[1(R )-(трет-бутоксикарбонил)-4-фенил-3-бутенил]-4метилвалерианова киселина под формата на бледо кремаво оцветено твърдо вещество.
(ii) Продуктът получен в част (i) се разтваря в 50 ml сух тетрахидрофуран, охлажда се до -78° С при разбъркване и се прикапват 20.5 ml 2М разтвор на литиев диизопропиламид в тетрахидрофуран. След разбъркване при 78° С за 1.75 h се прикапват 8ml метанол. Сместа се оставя постепенно да достигне стайна температура и после се разбърква цяла нощ. Тетрахидрофуранът се изпарява и остатъкът се разпределя между етилацетат и 5%-ен разтвор на лимонена киселина. Етилацетатният слой се промива последователно е две
порции разтвор на лимонена киселина, две порции вода и наситен разтвор на натриев хлорид и после се суши над магнезиев сулфат. След изпаряване се получава оранжево масло, което съдържа смес от 1(S),2(R) и 1(R ),2(R ) изомери на Е-2-[1-(трет-бутоксикарбонил)-4-фенил-3-бутенил-4метилвалерианова киселина. Горната процедура на епимеризация се повтаря три пъти до получаване на смес, предимно обогатена е 1(S),2(R ) изомера. Суровият продукт се разтваря в 100 ml хексан и разтворът се третира е 1.9 g циклохексиламин. След като се оставя да престои за 3 h, утаената сол се отфилтрира и се суши. Получават се 5.53 g бледо кремаво твърдо вещество, което се превръща в свободната киселина чрез аналогична процедура на тази, описана в (i) . Получават се 4.36 g (Е)-2(К)-[1(8)-(трет-бутоксикарбонил)-4фенил-3-бутенил]-4-метилвалерианова киселина като жълто твърдо вещество.
(iii) По аналогичен начин на този, описан в пример 1, част (i), като се излиза от 0.7 g карбоксилова киселина, получена както е описано в част (ii) от този пример, се получават 0.466 g (Е)-2(К)-1-(8)-(трет-бутоксикарбонил)-4-фенил-3бутенил]-4-метил-2’-фенилхидразид под форма на бяло твърдо вещество.
MS: 437 (М+Н)+ (iv) По аналогичен начин на този, описан в пример 1, част (ii) и (iii), излизайки от 0.15 g (Е)-2(И)-[1(8)-(-трет-бутоксикарбонил)-4-фенил-3-бутенил]-4-метил-2’фенилвалерохидразид се получават 0.14 g (Е)-2(К)-[1(8)-карбокси-4-фснил-3бутенил]-2’-(метансулфонил)-4-метил-2’-фенилвалерохидразид под форма на бяло твърдо вещество.
(v) Карбоксиловата киселина, получена в предишния параграф се разтваря в 3 ml диметилформамид, охлажда се до 0° С и се третира последователно е 0.064 g
О-(тетрахидро-2Н-пиран-2(К8)-ил)хидроксиламин и 0.061 g 1-етил-3-(3диметиламинопропил)карбодиимид хидрохлорид. Сместа се оставя да достигне стайна температура и после се рабърква цяла нощ. Разтворителят се изпарява и остатъкът се разпределя между 5%-ен разтвор на лимонена киселина и етил ацетат. Етилацетатният слой се промива с вода, 5%-ен разтвор на натриев хидроген карбонат и наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над безводен магнезиев сулфат и се изпарява. Полученото бяло твърдо вещество се превръща в прахообразно вещество с етер и се филтрира до получаване на 0.095 g (Е)2(R)-[ 1 (8)-[(тетрахидро-2(К8)-пиранилокси)карбонил]-4-фенил-3-бутенил]-2’(метансулфонил)-4-метил-2’-фенилвалерохидразид под форма на бял прах. MS: 558 (М+Н)+.
ф ПРИМЕР 3
Бензил 3-[2(R)-[ 1 (8Ххидроксикарбамоил)-4-фенилбутил1-4-метилвалерил1-2фенилкарбазат
По аналогичен начин на този, описан в първи параграф на пример 2, излизайки от 0.05 g бензил-3-[2(К)-[1(8)-[(тетрахидро-2(К8)-пиранилокси)-карбамоил]-4фенил-бутил]-4-метилвалерил]-2-фенилкарбазат се получават 0.032 g бензил-3[2(R)-[ 1 (8)-(хидроксикарбамоил)-4-фенилбутил]-4-метилвалерил]-2фенилкарбазат под форма на бледо кремаво оцветено твърдо вещество.
MS: 532 (М+Н)+ шпг (de DMSO при 353 К): 10.83 (1Н, s); 10.47 (1Н, br s); 8.62 (lH,br s); 7.64 (2Н, m); 7.54 (7Н, m);7.41 (ЗН, m); 7.33 (1Н, m); 7,24 (2H,m); 5.40 (2H, s); 2.760 2.30 (4H, m); 1.75-1.45 (6H, m); 1.22 (1H, m); 0.97 (3H, d, J=7 Hz); 0.90 (3H, d,
J=6.5 Hz).
HPLC: градиентно елуиране е разтворител А, съдържащ 10% разтворител Б за 10 min, увеличаващ се до 80 % разтворител Б от 10 min до 20 min., скорост на изтичане 1 ml/min. Време на задържане 19.71 min. Разтворител А Н2О/0.1% TFA; разтворител Б: CH3CN/0.085% TFA. Колона тип: HYPERPEP 300 А. Бензил 3-[2(Н)-[1(8)-[(-гс'1рахидро-2(1<8)-11ираиилокси)карбамоил]-4фенилбутил]-4-метилвалерил]-2-фенилкарбазат, използван като изходен материал, се получава по следния начин::
(i) 0.5 g 2(Я)-[1(8)-(трет-бутоксикарбонил)-4-фенилбутил]-4-метил-2’фенилвалерохидразид, получен както е описано в пример 1, част (i), се разтваря в 10 ml диетилетер и се разбърква е 10 ml наситен воден разтвор на натриев хидроген карбонат и 1.0 ml бензил хлороформиат.След 24 h етерният слой се разделя, промива се е наситен разтвор на натриев хлорид и се суши над безводен магнезиев сулфат. След отделяне на разтворителя остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография върху силикагел като се използва за елуиране хексан/етилацетат (9:1). Получават се 0.767 g бензил 3-[2(R)-[l(S)(трет-бутоксикарбонил)-4-фенилбутил]-4-метилвалерил]-2-фенилкарбазат като бяло твърдо вещество.
MS: 573 (М+Н)+ (ii) По аналогичен начин на този, описан в пример 2, част (iv) и (v), като се излиза от 0.115 g на фенилкарбазата, получен в предишния параграф, се получават 0.115 g бензил 3-[2(R)-[l (8)-[(тетрахидро-2(К8)-пиранилокси)]-4ф фенилбутил]-4-метилвалерил]-2-фенилкарбазат под форма на безцветна смола.
MS:616 (М+Н)+.
ПРИМЕР 4
2'-Ацетил-2(Ю-Г1 (8)-( хидроксикарбамоил)-4-фенилбутил1-4-метил-2’фенилвалерохидразид
По аналогичен начин на този, описан в първи параграф на пример 2, като се излиза от 0.09 g 2’-ацетил-2(К)-[1(8)-[(тетрахидро-2(К8)-пиранилокси)карбамоил]-4-фенилбутил]-4-метил-2’-фенилвалерохидразид се получават 0.062 g 2’-aneiwi-2(R)-[ 1 (8)-[(тетрахидро-2(К8)-пиранилокси)карбамоил]-4фенилбутил]-4-метил-2’-фенилвалерохидразид като бяло твърдо вещество.
MS: 440 (М+Н)+
HPLC: градиентно елуиране използва разтворител А, съдържащ 25% разтворител Б за 5 min и после повишаващ се до 60% разтворител Б за 5 min до 20 min; скорост на изтичане 1 ml/min. Време на задържане: 14.97 min. Разтворител А: Н2О /0.1% TFA; разтворител Б CH3CN/0.085% TFA. Колона тип: HYPERPEP 300 А.
Използваният като изходен материал 2’-ацетил-2(К )-[l(S)-[(rcipaxM;ipo-2(RS)пиранилокси)карбамоил]-4-фенилбутил]-4-метил -2’-фенилвалерохидразид се получава по следния начин:
(i) Смес от 0.2 g 2(И)-[1(8)-(трет-бутилкарбонил)-4-фенилбутил]-4-метил-2’фенилвалерохидразид, получен както е описано в пример 1, част (i), 0.3 ml оцетен анхидрид и 0.35 ml N-метилморфолин в 2 ml дихлорометан се оставят да
престоят 3 дни на стайна температура. Дихлорометаньт се изпарява и остатъкът се разпределя между етилацетат и 5%-ен разтвор на натриев хидроген карбонат. Етилацетатният разтвор се промива е 5%-ен разтвор натриев хидроген карбонат, вода, 5%-ен разтвор на лимонена киселина, вода и наситен разатвор на натриев хлорид, и после се суши над безводен магнезиев сулфат. Разтворителят се изпарява и остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография върху силикагел като за елуирането се използва хексан/етилацетат ( 1:1 ). Получават се 0.21 g 2’-ацетил-2 (R)-[ 1 (8)-(трет-бутоксикарбонил)-4-фенилбутил]-4-метил-2’фенилвалерохидразид под форма на бяло твърдо вещество.
MS: 481 (М+Н)+ (ii) По аналогичен начин на този, описан в пример 2, част (iv) и (v), излизайки от 0.21 g от хидразида, получен в предишния параграф, се получават 0.09 g 2’ацетил-2(К)-[ 1 (8)-[(тетрахидро-2(К8)-пиранилокси)карбамоил]-4-фенилбутил]-4метил-2’-фенилвалерохидрахид под форма на бяло твърдо вещество.
MS: 524 (М+Н)+
ПРИМЕР 5 (Е)-2(Ю-[1(8)-(хидроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил]-2’-метансулфонил)-4метил-2Ч2-пиридил)валерохидразид
По аналогичен начин на този, описан в първи параграф на пример 2, като се излиза от 0.11 g (Е)-2(1<)-[1(8)-[(тстрахидро-2(1<8)-11иранилокси)карбамоил]-4фенил-3-бутенил]-2’( метансулфонил)-4-метил-2’-(2-пиридил)- валерохидразид след промиване на етилацетатния разтвор на продукта е 2%-ен воден разтвор натриев хидроген карбонат до получаване на свободната база, се получават 0.052 g (Е)-2(Я)-[1(8)-(хидроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил]-2’(метансулфонил)-4-метил-2’-(2-пиридил)-валерохидразид под форма на бяло твърдо вещество.
MS: 475 (М+Н)+.
nmr (d6 DMSO при 353К): 10.86 (lH,s); 10.27 (IH, br s); 8.45 (IH, br s); 8.35 (lH,m); 7.30 (IH, m); 7.34-7.12 (7H, m); 6.32 (IH, d, J=15.5 Hz); 6.13-6.04 (IH,
m); 3.51 (3H, s); 2.79-2.69 (IH, m); 2.50-2.30 (3H, m);1.53-1.5O (2H, m); 1.191.10 (IH, m); 0.91 (3H, d, >7.0 Hz); 0.83 (3H,d, >6.5 Hz)
HPLC: градиентно елуиране, като се използва разтворител А, съдържащ 10% разтворител Б за 5 min ^нарастващ до 90% разтворител Б от 5 до 20 min; скорост на изтичане 1 ml/min. Време на задържане: 16.20 min. Разтворител А: Н2О/0.1% TFA; разтворител Б: CH3CN/0.085% TFA. Колона тип: HYPERPEP 300А. Използваният като изходен материал (l:)-2(R)-[l(S)-[( re ipaxHjipo-2(RS)пиранилокси)карбамоил]-4-фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4-метил-2’-(2пиридил)валерохидразид се получава по следния начин:
По аналогичен начин на този, описан в пример 2, част (iii) - (v), като се излиза от (E)-2(R)-[ 1 (8)-(трет-бутоксикарбонил)-4-фенил-3-бутенил]-4-метилвалерианова киселина и 2-хидразинопиридин се получава (E)-2(R)-[1(S)(тсграхидро-2(К8)-пиранилокси)карбамои.л]-4-фс11ил-3-бу'гснил]-2’(метансулфонил)-4-метил-2’-(2-пиридил)валерохидразид под форма на бяло
твърдо вещество.
MS: 559 (М+Н)+.
ПРИМЕР 6 (Е)-2’-(2-Бензотиазолил)-2(Е)-Г1(8)-(хидроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил1-2’(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид
По аналогичен начин на този, описан в първи параграф на пример 2, като се излиза от 0.086 g (1:)-2’-(2-бензо'1иазолил)-2(К)-[1(8)-[(те'1рахшфо-2(1<8)пиранилокси)карбамоил]-4-фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид след промиване на етилацетатния разтвор на продукта е 2%-ен воден разтвор на натриев хидроген карбонат, се получават 0.045 g (Е)-2’-(2бснзотиазолил)-2(1<)-[1(8)-(хидроксикарбамоил)-4-фснил-3-бутенил]-2’(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид под форма на бяло твърдо вещество.
О MS: 531 (М+Н)+
HPLC: градиентно елуиране като се използва разтворител А, съдържащ 5% разтворител Б за 5 min и после увеличаващ до 95% разтворител Б от 5 до 20 min.,Скорост на изтичане 1 ml/min. Време на задържане : 18.16 min.
Разтворител A: Н2О/0.1% TFA; разтворител Б: CH3CN/0.085% ТТА.Колона тип: HYPERPEP 300 А.
Използваният като изходен материал (Е)-2’-(2-бснзотиазолил)-2(1<)-[1(8)[(тстрахидро-2(1<8)-пиранилокси)карбамоил]-4-фенил-3-бутс11ил]-2’-(мстансулфонил)-4-метилвалерохидразид се получава по следния начин:
По аналогичен начин на този, описан в пример 2, части (iii)- (v), като се излиза от (E)-2(R)-[ 1 (8)-(трет-бутоксикарбонил)-4-фенил-3-бутенил]-4метилвалерианова киселина и 2- хидразинобензотиазол се получава (Е)-2’-(227 бензотиазолил)-2(К)-[ 1 (8)4(тстрахидро-2(К8)-11иранилокси)карбамоил]-4-фс1 шл3-бу'гс11ил]-2’-(метансулфонил)-4-мстилвллсрохидразид под форма на бяло твърдо вещество.
ПРИМЕР 7 (E)-2(R)-[ 1 (8)-(Хидроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил1-2’-(метансулфонил)-4метил-2Ч2-хинолил)валерохидразид
По аналогичен начин на този, описан в първи параграф на пример 2, като се излиза от 0.05 g (Е)-2(К)-[1(8)-[(тетрахидро-2(К8)-пиранилокси)карбамоил]-4фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4-метил-2’-(2-хинолил)-валерохидразид, след промиване на етилацетатния разтвор на продукта с 2%-ен воден разтвор на натриев хидроген карбонат, се получават 0.026 g (E)-2(R)-[1(S)(хидроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4-метил-2’-(2хинолил)валерохидразид под форма на бяло твърдо вещество.
MS: 624 (М+Н)+
HPLC: градиентно елуиране, като се използва разтворител А, съдържащ 10% раазтворител Б, за 5 min нарастващ до 90% разтворител Б , от 5 до 20 min.; скорост на изтичане 1 ml/min. Време на задържане: 17.90 min. Разтворител А Н2О/0.1% TFA, разтворител B:CH3CN/0.085% TFA, Колона Tnn:HYPERPEP 300А
Използваният като изходен материал (E)-2(R)-[l(S)-[(TeTpaxHflpo-2(RS)пиранилокси)карбамоил]-4-фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4-метил-2’(2-хинолил)валерохидразид се получава по следния начин:
По аналогичен начин на този, описан в пример 2, части (iii) - (v), като се излиза от (E)-2(R)-[ 1 (8)-(трет-бутоксикарбонил)-4-фенил-3-бутенил]-4метилвалерианова киселина и 2-хидразинохинолин се получава (E)-2(R)-[1(S)[(тетрахидро-2(1<8)-пиранилокси)карбамоил]-4-фенил-3-бутенил]-2’(метансулфонил)-4-метил-2’-(2-хинолил)валерохидразид под форма на бяло твърдо вещество.
ПРИМЕР 8
(Е)-2(Ю-Г 1 (8НХилроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил1-2’-(метан-сулфонил)2’44-метоксифенил)-4-метилвалерохидразид
По аналогичен начин на този, описан в първи параграф на пример 2, като се излиза от 0.338 g (Е)-2(К)-1(8)-[(тетрахидро-2(Я8)-пиранилокси)карбамоил]-4фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-2’-(4-метоксифенил)-4-метилвалерохидразид се получават 0.195 g 1(Е)-2(К)-[1(8)-(хидроксикарбамоил)-4-фенил-3бутенил]-2’-(метансулфонил)-2’-(4-метоксифенил)-4-метилвалерохидразид под форма на кремаво оцветено твърдо вещество.
MS: 504 (М+Н)+.
HPLC: градиентно елуиране, което използва разтворител А, съдържащ 5% разтворител Б, който за 5 min се повишава до 95% разтворител Б, от 5 до 20 min.; скорост на изтичане : 16.53 min, Разтворител А: Н2О/0.01% TFA, разтворител Б: CH3CN/0.085% TFA. Колона тишНУРЕКРЕР 300 A.
Използваният като изходен материал (E)-2(R)-l(S)-[(rc [paxHjipo-2(RS)пиранилокси)карбамоил]-4-фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-2’-(4метоксифенил)-4-метилвалерохидразид се получава по следния начин:
По аналогичен начин на този, описан в пример 2, части (iii) - (ν) , като се излиза от (E)-2(R)-[ 1 (8)-(трет-бутоксикарбонил)-4-фенил-3-бутенил]-4метилвалерианова киселина и 4-метоксифенилхидразид се получава (E)-2(R)[1(8)-[(тетрахидро-2(К8)-пиранилокси)карбамоил]-4-фенил-3-бутенил]-2’(метансулфонил)-2’-(4-метоксифенил)-4-метилвалерохидразид под форма на бяло твърдо вещество.
ПРИМЕР 9 (E)-2(R)-[ 1 (8)-(Хидроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил1-2,-(метансулфонил) 4-метил-2’Ч2-метилфенил)валерохидразид
По аналогичен начин на този, описан в първи параграф на пример 2, като се излиза от 0.37 g (Е)-2(И)-[1(8)-[(тстрахидро-2-(К8)-пиранилокси)карбамоил]-4фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4-метил-2’-(2-метилфенил)валерохидразид се получават 0.192 g (Е)-2(Я)-[1(8)-(хидроксикарбамоил)-4фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4-метил-2’-(2-метилфенил)валерохидразид под форма на кремаво оцветено твърдо вещество.
MS: 488 (М+Н)+.
HPLC: градиентно елуиране, което използва разтворител А, съдържащ 5% разтворител Б, увеличаващ се до 95% разтворител Б за 15 min, скорост на изтичане 1 ml/min. Време на задържане: 12.37 min. Разтворител А: П2О/0.1% TFA; разтворител Б: CH3CN/ 0.085% TFA. Колона тип: HYPERPEP 300 А. Използваният като изходен материал (E)-2(R)-[l(S)-[(TeTpaximpo-2-(RS)пиранилокси)карбамоил]-4-фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4-метил-2’-(2метилфенил)валерохидразид се получава по следния начин:
(i) По аналогичен начин на този, описан в пример 1, част (i), като се излиза от 0.7 g (Е)-2(К)-[1(8)-(трст-бутоксикарбонил)-4-фенил-3-бутснил]-4метил-валерианова киселина и о-толилхидразин се получават 0.5 g (E)-2(R)[1(8)-(трет-бутоксикарбонил)-4-фенил-3-бутенил]-4-метил-2’-(2-метил-фенил)валерохидразид под форма на кремаво твърдо вещество.
(й) Разтвор от 0.15 g (E)-2(R)-[ 1 (8)-(трет-бутоксикарбонил)-4-фенил-3бутенил]-4-метил-2’-(2-метилфенил)валерохидразид в 5 ml дихлорометан се третира е 0.09 g пиридин и 0.1 g метансулфонов анхидрид. След разбъркване 1.5 h прибавят се още 0.05 g пиридин и 0.06 g метансулфонов анхидрид и сместа се разбърква още 2 h. Разтворителят се изпарява и остатъкът се разпределя между етилацетат и 5%-ен разтвор на лимонена киселина. Етилацетатният разтвор се промива е вода, 5%-ен разтвор на натриев хидроген карбонат и наситен разтвор на натриев хлорид и после се суши над безводен магнезиев сулфат. След изпаряване на разтворителя остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография върху силикагел като за елуирането се използва хексан/етилацетат (6:1).
Получават се 0.16 g (1:)-2(И)-[1(8)-(трет-бутоксикарбо11Ил)-4-фснил- 3-бутенил]2’-(метансулфонил)-4-метил-2’-(2-метилфенил)валерохидразид под форма на жълто смолесто вещество.
(iii) Хидразидът, получен в предишния параграф, се третира по аналогичен начин на този, описан в пример 1, част (iii) последвано от този, описан в пример 2, част (v), и се получава (Е)-2(К)-1(8)-[(тетрахидро-2(К.8)пиранилокси)карбамоил]-4-фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4-метил-2’-(2метилфенил)-валерохидразид под форма на кремаво оцветено твърдо вещество. MS: 572 (М+Н)+.
ПРИМЕР 10 (E)-2(RH 1 (8НХидроксикарбонил) -4-фенил-3-бутенил1-2’-(метансулфонил)-4метил-2’-( 1 -нафтил)валерохидразид
По аналогичен начин на този, описан в първи параграф на пример 2, като се излиза от 0.09 g (Е)-2(К)-[1(8)-[(тстрахидро-2(К8)-11иранилокси)карбамоил]-4фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4-метил-2’-( 1 -нафтил)-валерохидразид се получават 0.053 g (Е)-2 (К)-[1(8)-(хидроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил]-2’(метансулфонил)-4-метил-2’-(1-нафтил)валерохидразид под форма на кремаво твърдо вещество.
MS: 524 (М+Н)+.
HPLC: градиентно елуиране като се използва разтворител А, съдържащ 5% разтворител Б, който се увеличава до 95% разтворител Б за около 15 min; скорост на изтичане 1 ml/min. Време на задържане :12.83 min. Разтворител А : Н2О/0.1% TFA, разтворител Б: CH3CN/0.085% TFA. Колона thh:HYPERPEP 300 A.
Използваният като изходен материал (F)-2(R)-[l(S)-[(TCTpaxHjipo-2(RS)пиранилокси)карбамоил]-4-фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4-метил-2’-( 1 нафтил)валерохидразид се получава по следния начин:
По аналогичен начин на този, описан в пример 9, части (i)- (iii), като се излиза от (E)-2(R)-[ 1 (8)-(трет-бутоксикарбонил)-4-фенил-3-бутенил)-4-метилвалерианова киселина и 1-нафтилхидразин се получава (E)-2(R)-[1(S)[(гстрахидро-2(К8)-11иранилокси)карбамоил]-4-фснил-3-бутс11ил]-2’-(мс'гансулфонил)-4-метил-2’-(1-нафтил)валерохидразид под форма на кремаво оцветено твърдо вещество.
MS: 608 (М+Н)+.
ПРИМЕР 11 (Е)-2’-(3-Хидроксибснзил)~2(И1- Г1(8)Чхидроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил12’-(метансулфонил')-4-метилвалерохидразид
По аналогичен начин на този, описан в първи параграф на пример 2, като се излиза от 0.375 g (Е)-2’-(3-хидроксибензил)-2(К)-[1(8)-[(те'1рахидро-2(К8)пиранилокси)карбонил]-4-фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид се получават 0.29 g (Е)-2’-(3-хидроксибензил)-2(К)-[1(8)(хидроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4-метил-331 бутенил]-2’-(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид под форма на бяло твърдо вещество.
MS: 503 (М+Н)+.
nmr (d6 DMSO при 353 К); 10.23 (1Н, br s); 10.09 (1Н, s); 8.98 (lH,s); 8.41 (1H, br s); 7.30 (4H, m); 7.18 (1H, m); 7.09 (1H, m); 6.83-6.73 (2H, m); 6.67 (1H, m); 6.24 (1H, d, J=15.5 Hz); 6.05-5.94 (1H, m); 4.56 -4.48 (2H, m); 3.14 (3H, s);
2.55-2.45 (1H, m); 2.33-2.18 (2H, m); 2.16 -2.02 (lH,m); 1.50-1.40 (1H, m); 1.381.21(1H, m); 1.05-0.95 (1H, m); 0.75 (3H,d, J= 7 Hz); 0.71 (3H, d, J=7 Hz). HPLC: градиентно елуиране, като се използва разтворител А, съдържащ 5% разтворител Б, увеличаващ се до 95% разтворител Б за 15 пнп.Скорост на изтичане 1 ml/min. Време на задържане: 10.95 min. Разтворител А: Н2О/0.1% TFA; разтворител Б: CH3CN/0.085% TFA; Колона тип : HYPERPEP 300А.
Използваният като изходен материал (Е)-2’-(3-хидроксибензил)-2(К)-[1(8)[(тетрахидро-2(К8)-11иранилокси)карбонил]-4-фс11ил-3-бутенил]-2’(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид се получава по следния начин:
По аналогичен начин на този, описан в пример 9, части (i) - (iii), като се излиза от (Е)-2(И)-[1(8)-(трет-бутоксикарбонил)-4-фенил-3-бутенил]-4метилвалерианова киселина и 3-хидроксибензилхидразин се получава (Е)-2’-(3хидроксибснзил)-2(1<)-[ 1 (К8)-пиранилокси)карбамоил]-4-фенил-3-бутенил]-2’(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид под форма на бяло твърдо вещество. MS: 588 (М+Н)+.
ПРИМЕР 12 (Е)-2’-(2.4-Дифлуорофенил)-2(Ю-Г 1 (8Нхидроксикарбамоил)-4-фенил-3бутенил1-2’-(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид
По аналогичен начин на този, описан в първи параграф на пример 2, като се излиза от 0.13 g (Е)-2’-(2,4-дифлуорофенил)-2(К)-[1(8)-[(тетрахидро-2(К8)пиранилокси)карбамоил]-4-фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4метилвалерохидразид се получават 0.083 g (Е)-2’-(2,4-дифлуорофенил)-2(1<)[ 1 (8)Дхидроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид под форма на бяло твърдо вещество.
MS: 510 (М+Н)+
HPLC: Градиентно елуиране при използване на разтворител А, съдържащ 5% разтворител Б, увеличаващ до 95% за 15 min; скорост на изтичане lml/min.
Време на задържане : 12.37 min. Разтворител А: Н2О/0.1% TFA; разтворител Б : CHjCN/0.085% TFA. Колона тип: HYPERPEP 300 А.
Използваният като изходен материал (Е)-2’-(2,4-дифлуорофснил)-2-(к) -[1 (S)[(тетрахидро-2(К8)-пиранилокси)карбамоил]-4-фенил-3-бутенил]-2’(метансулфонил)-4-фенилвалерохидразид се получава по следния начин:
По аналогичен начин на този, описан в пример 2, части (iii) - (v), като се излиза от (E)-2(R)-[ 1 (8)-(трет-бутоксикарбонил)-4-фенил-3-бутенил]-4метилвалерианова киселина и 2,4-дифлуорофенилхидразин се получава (Е)-2’(2,4-дифлуорофенил)-2(К)-[1(8)-[(тетрахидро-2(К8)-пиранилокси)-карбамоил]-4фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид под форма на бяло твърдо вещество.
ПРИМЕР 13 (Е)-2(К)-[1(8НХидроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил1-2’-(метансулфонил)-4метил-2’44-нитрофенил)валерохидразид
По аналогичен начин на този, описан в първи параграф на пример 2, като се излиза от 0.1 g (Е)-2(Е)-[(тстрахидро-2(1<8)-пиранилокси)карбамоил]-4-фснил3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4-метил-2’-(4-нитрофенил)-валерохидразид се получават 0.06 g (Е)-2 (R)-[ 1 (8)-(хидроксикарбамою 1)-4-фенил-3-бутони л]-2’(метансулфонил)-4-метил-2’-(4-нитрофенил)-валерохидразид под форма на жълто твърдо вещество.
MS: 519(М+Н)+.
HPLC: Градиентно елуиране като се използва разтворител А, съдържащ 5% разтворител Б, увеличаващ се до 95% разтворител Б за 15 min; скорост на изтичане 1 ml/min. Време на задържане : 12.44 min. Разтворител А: Н2О; разтворител Б: CH3CN. Колона тип HYPERPEP 300 А.
Използваният като изходен материал (Е)-2(Я)-[(тетрахидро-2 (RS)пиранилокси)-карбамоил]-4-фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4-метил-2’-(4нитрофенил)-валерохидразид се получава по следния начин:
По аналогичен начин на този, описан в пример 2, части (iii) ~(v), като се излиза от (E)-2(R)-[ 1 (8)-(трет-бутоксикарбонил)-4-фенил-3-бутенил]-4-метилвалерианова киселина и 4-нитрофенилхидразин се получава (E)-2(R)-[1(S)[(тетрахидро-2(К8)-пиранилокси)карбамоил]-4-фенил-3-бутенил]-2’(метансулфонил)-4-метил-2’-(4-нитрофенил)валерохидразид под форма на жълто твърдо вещество.
ПРИМЕР 14 (E)-2’-Aneiwi-2(R)~r 1 (8Нхидпоксикарбамоил)-4-<Ье11ил-3-бутснил]-4-мстил-2’(2-пиридил)-валерохидразид
По аналогичен начин на този, описан в първи параграф на пример 2, като се излиза от 0.1 g (Е)-2’-ацетил-2(К)-[1(8)-[(тетрахидро-2(К8)-пиранилокси)карбамоил]-4-фенил-3-бутенил]-4-метил-2’-(2-пиридил)-валерохидразид след промиване на етил ацетатния разтвор на продукта с 2%-ен воден разтвор на натриев хидроген карбонат се получава свободната база 0.035 g (Е)-2’-ацетил2(R)-[ 1 (8)-(хидроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил]-4-метил-2’-(2-пиридил)валерохидразид под форма на кремаво оцветено твърдо вещество.
MS: 439 (М+Н)+.
HPLC: Градиентно елуиране е използване на разтворител А, съдържащ 5% разтворител Б за 5 min увеличаващ се до 95% разтворител Б, от 5 до 20 min., скорост на изтичане 1 ml/min. Време на задържане: 15.67 min. Разтворител А: Н2О/0.1% TFA, разтворител Б: CH3CN/0.085% TFA. Колона тип: HYPERPEP 300 А.
Използваният като изходен материал (Е)-2’-ацетил-2(К)-[1(8)-[(тетрахидро2(К8)-пиранилокси)карбамоил]-4-фенил-3-бутенил]-4-метил-2’-(2-пиридил)валерохидразид се получава по следния начин:
По аналогичен начин на този, описан в пример 4, части (i) и (ii), като се излиза от (E)-2(R)-[1 (8)-(трет-бутоксикарбонил)-4-фенил-3-бутенил]-4-метил-2’-(2пиридил)-валерохидразид се получава (Е)-2’-ацетил-2(К)-[1(8)-[(тетрахидро2(К8)-пиранилокси)карбамоил]-4-фенил-3-бутенил]-4-метил-2’-(2-пиридил)валерохидразид под форма на бяло твърдо вещество.
ПРИМЕР 15 (Е)-2(Ю-Г1(8)-(Хидроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил]-2?-(метансулфонил)2\4-диметилвалерохидразид
По аналогичен начин на този,описан в първи параграф на пример 2, като се излиза от 0.122 g (E)-2(R)-[l(S)-[( тетрахидро-2(К8)-пиранилокси)-карбамоил]-4фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-2’ ,4-диметил-валерохидразид се получават 0.033 g (Е)-2 (Я)-[1(8)-(хидроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил]-2’(метансулфонил)-2’,4-диметилвалерохидразид под форма на бяло вещество.
MS: 412 (М+Н)+.
nmr (d6 DMSO): 10.56 (1Н, s); 10.46 (1H, s); 8.75 (1H, s); 7.35-7.25 (4H, m); 7.23-7.15 (lH,m); 6.31 (1H, d, >15.5 Hz); 6.10-6.00 (1H, m); 3.06 (3H, s); 3.04 (3H, s); 2.55-2.45 (1H, m); 2.37 (3H, m); 1.54-1.36 (2H, m); 1.02 0.93 (1H, m); 0.84 (3H, d, J=7 Hz); 0.81 (3H, d, J=7.5 Hz).
HPLC: Градиентно елуиране е използване на разтворител А, съдържащ 10% разтворител Б за 5 min нарастващ до 90% разтворител Б от 5 min до 20 min.
Скорост на изтичане 1 ml/min. Време на задържане: 14.72 min. Разтворител А: Н2О/0.1% TFA; разтворител Б : CH3CN/0.085% TFA. Колона тип: HYPERPEP 300 А.
Използваният като изходен материал (E)-2(R)-[l(S)-[(TeTpaxHflpo-2(RS)пиранилокси)карбамоил]-4-фенил-3-бутенил]-2-(метансулфонил)-2’,4диметилвалерохидразид се получава по следния начин:
(i) Смес от 11 g пентафлуорофенол и 4.12 g 1,3-дициклохексил-карбодиимид в 50 ml хексан се разбъркват при стайна температура за 5 min. Полученото твърдо вещество се отфилтрира, промива се е хексан, суши се и после се прибавя към разтвор на 0.5 g (Е)-2 (Я)-[1(8)-(трет-бутоксикарбонил)-4-фенил-3-бутенил]-4метилвалерианова киселина в 50 ml диметоксиетан. Сместа се оставя да престои цяла нощ при 4° С и после се филтрира за да се отдели дициклохексилкарбамид. Филтратът се изпарява, остатъкът се разтваря в 50 ml дихлорометан и към получения разтвор се прибавят 3 ml хидразинхидрат. Сместа се разбърква 6 h и после се промива последователно е 5%-ен разтвор на лимонена киселина, наситен разтвор натриев хидроген карбонат, вода и наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над безводен магнезиев сулфат и се изпарява. Остатъкът се превръща в прахообразно вещество е хексан/етилацетат (4:1) и полученото твърдо вещество се отфилтрира. Получават се 4.68 g (E)-2(R)-[l(S)-(TpeTбутоксикарбонил)-4-фенил-3-бутенил]-4-метилвалерохидразид под формата на почти бяло твърдо вещество.
MS: 361 (М+Н)+.
(ii) По аналогичен начин на този, описан в пример 9, части (ii) и (iii), като се излиза от 8.96 g (Е)-2^)-[1(8)-(1рет-бутоксикарбонил)-4-фенил-3-бутенил]-4метилвалерохидразид се получават 2.83 g (Е)-2(1<)-[1(8)-[(теграхидро-2(К8)пиранилокси)карбамоил]-4-фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид под форма на бяло вещество.
MS: 482 (М+Н)+.
(iii) Разтвор на 0.34 g от хидразида, получен в част (ii) в 7 ml диметилформамид се третира с 0.126 g метилйодид и 0.293 g безводен калиев карбонат. Сместа се разбърква при стайна температура за 3 h и летливите вещества се отделят чрез изпаряване. Остатъкът се разпределя между етилацетат и 5%-ен разтвор на лимонена киселина. Етилацетатната фаза се промива е вода и е наситен разтвор на натриев хлорид и после се суши над безводен магнезиев сулфат. След изпаряване на разтворителя остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография върху силикагел като се използва за елуирането хексан/етилацетат ( 4:1) и после хексан/етилацетат (2: 1). Получават се 0.122 g (E)-2(R)-[1(S)[(тетрахидро-2(К8)-пиранилокси)-карбамоил]-4-фенил-3-бутенил]-2’(метансулфонил)-2’,4-диметилвалерохидразид под форма на бяло вещество.
ПРИМЕР 16 (Е)-2(Д)-[1(8)-(Хидроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4-метилвалерохидразил
По аналогичен начин на този, описан в първи параграф на пример 2, като се излиза от 0.151 g (Е)-2(К)-[1(8)-[(тстрахидро-2(К8)-пира11ило1<си)карбамоил]-4фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид се получават 0.06 g (E)-2(R)-[ 1 (8)-(хидроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил]-2’-(метан-сулфонил)4-метилвалерохидразид под форма на мръсно бяло твърдо вещество.
MS: 398 (М+Н)+.
nmr (d6 DMSO): 10.55 (IH, s); 10.34 (IH, s);9.52 (IH, s); 8.85 (IH, s); 7.36-7.25 (IH, m); 6.30 (IH, d, J=15.5 Hz); 6.08-5.98 (IH, m); 2.96 (3H, s); 2.56-2.46 (IH, m); 2.39-2.13 (3H, m); 1.53-1.33 (2H, m); 1.01-0.93 (IH, m); 0.83 (3H, d, J=6.5 Hz); 0.80 (3H, d, >7 Hz).
HPLC: Градиентно елуиране е използване на разтворител А, съдържащ 10% разтворител Б за 5 min. нарастващ до 90% разтворител Б за 5 min до 20 min., Скорост на изтичане 1 ml/min. Време на задържане : 14.13 min. Разтворител А: Н2О/0.1% TFA, разтворител Б: CH3CN/0.085% TFA. Колона Tun.HYPERPEP 300 A.
ПРИМЕР 17 (Е)-2’-Бензил-2(Ю-[ 1 (8Нхидроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутснил1-2’(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид
По аналогичен начин на този, описан в първи параграф на пример 2 от 0.183 g (Е)-2’-бснзил-2(1<)-[1(8)-[(тстрахидро-2(1<8)-11ира11ило1<си)карбамоил]-4-фс11ил-3бутенил]-2’-(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид се получават 0.142 g (Е)2’-6ch3hji-2(R)-[ 1 (8)-(хидроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил]-2’(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид под форма на мръсно бяло твърдо вещество. MS: 488 (М+Н)+.
nmr (d6 DMSO при 353К); 10.22 (IH, br s); 10.1 (lH,s); 8.40 (IH, br s); 7.40-7.24 (9H, m); 7.22-7.15 (lH,m); 6.23 (lH,d, J=15 Hz); 6.05-5.94 (IH, m); 4.63 (2H, m); 3.15 (3H, s); 2.54-2.44 (IH, m); 2.31-2.17 (2H, m); 2.14-2.01 (IH, m); 1.51-1.49 (IH, m); 1.34-1.18 (IH, m); 1.04-0.95 (IH, m); 0.74 (3H, d, J= 6.5 Hz); 0.70 (3H, d, J= 7.0 Hz).
HPLC: Градиентно елуиране е използване разтворител А, съдържащ 5% разтворител Б, нарастващ до 95% разтворител Б за 15 min.; скорост на изтичане 1 ml/min. Време на задържане: 12.18 min. Разтворител A: Н2О/0.1% TFA; разтворител Б: CH3CN/0.085% TFA. Колона тип: HYPERPEP 300 А. Използваният като изходен материал (Е)-2’-бензил-2(К)-[1(8)-[(тетрахидро2(1<8)-пиранилокси)карбамоил]-4-фснил-3-бутснил]-2’-(мстансулфонил)-4метил-валерохидразид се получава по аналогичен начин на този, описан в пример 15, част (iii), като се излиза от (E)-2(R)-[l(S)-[(TeTpaximpo-2(RS)пиранилокси)карбамоил]-4-фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4валерохидразид чрез реакция е бензил бромид.
ПРИМЕР 18 (E)-2(R -Г1 (8)-(Хидроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил1-2’-(метансулфонил) -2’-(4-метоксибензил)-4-метилвалерохидразид
По аналогичен начин на този, описан в първи параграф на пример 2, като се излиза от 0.105 g (Е)-2(1<)-[1(8)-[(гстрахидро-2(1<8)л1иранилокси)карбамоил]-4фенил-3-бутенил]-2*-(метансулфонил)-2’-(4-метоксибензил)-4-метилвалерохидразид се получават 0.061 g (Е)-2 (R)-[ 1(8)-(хидроксикарбамоил)-4фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-2’-(4-метоксибензил)-4-метилвалерохидразид под форма на бяло твърдо вещество.
MS: 518(М+Н)+.
HPLC: Градиентно елуиране с използване разтворител А, съдържащ 35% разтворител Б за 5 min, нарастващ до 85% разтворител Б, за 5 min до 20 min; скорост на изтичане 1 ml/min. Време на задържане 7.20 min. Разтворител А: Н2О/0.1% TFA; разтворител Б: CH3CN/0.085% TFA. Колона тип: HYPERSIL 300 А.
Използваният като изходен продукт (E)-2(R)-[l(S)-[(TeTpaximpo-2(RS)пиранилокси)карбамоил]-4-фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-2’-(4метоксибензил)-4-метилвалерохидразид се получава по аналогичен начин на този, описан в пример 15, част (iii), като се излиза от (Е)-2 (R)-[1(S)[(тетрахидро-2(К8)-пиранилокси)карбамоил]-4-фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид чрез реакция е 4-метоксибензил бромид.
ПРИМЕР 19 (Е)-2’-Алил-2(К)-Г1(8)-(хидроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил1-2’(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид
По аналогичен начин на този, описан в първи параграф на пример 2, като се излиза от 0.168 g (Е)-2’-алил-2(К)-[1(8)-[(тетрахидро-2(К8)-пиранилокси)карбамоил]-4-фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид се получават 0.013 g (Е)-2’-алил-2(К)-[1(8)-(хидроксикарбамоил)-4-фенил-3бутенил]-2’-(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид под форма на бяло твърдо вещество.
MS: 438 (М+Н)+.
nmr (d6 DMSO 353К): 10.26 (1Н, br s); 10.08 (1H, s); 8.44 (1H, br s); 7.35-7.25 (4H, m); 7.22-7.15 (1H, m); 6.33 (1H, d, J= 15.5 Hz); 6.13-6.03 (1H, m); 5.90-5.78
(1Н, m); 5.28 (1Н, m); 5.18 (1H, m); 4.05 (1H, m); 3.06 (3H, s); 2.63-2.53 (1H, m); 2.44-2.25 (3H, m); 1.59-1.45 (2H, m); 1.14-1.O3(1H, m); 0.85 (3H, d, J= 7 Hz); 0.82 (3H, d, J= 6.5 Hz).
HPLC: Градиентно елуиране е използване разтворител А, съдържащ 5% разтворител Б, нарастващ до 95% разтворител Б за 15 min.; скорост на изтичане 1 ml/min. Време на задържане : 11.36 min. Разтворител А: П2О/0.1% TFA, разтворител Б: CHjCN/0.085% TFA. Колона тип: HYPERPEP 300 А. Използваният като изходен материал (Е)-2’-алил-2(К)-[1(8)-[(тетрахидро-2(К8)пиранилокси)карбамоил]-4-фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4метилвалерохидразид се получава както и описано в пример 15, част (iii), като се излиза от (Е)-2(К)-[1(8)-[(тетрахидро-2(К8)-пиранилокси)карбамоил]-4фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид чрез реакция е алил бромид.
ПРИМЕР 20 (Е)-2Ч4-Бромобензил)-2(Ю-[ 1 (8)-(хидроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил1-2’(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид
По аналогичен начин на този, описан в първи параграф на пример 2, като се излиза от 0.215 g (Е)-2’-(4-бромобснзил)-2(К)-[1(8)-[(гс1рахидро-2(1<8)пиранилокси)карбамоил]-4-фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид се получават 0.147 g (Е)-2’-(4-бромобензил)-2(К)-[1(8)(хидроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид под форма на твърдо бяло вещество.
MS: 566/568 (М+Н)+.
HPLC: Градиентно елуиране е използване разтворител А, съдържащ 5% разтворител Б, нарастващ до 95% разтворител Б за 15 min; скорост на изтичане 1 ml/min. Време на задържане: 12.90 min. Разтворител A: Н2О/0.1% TFA; Разтворител Б: CH3CN/0.085% TFA. Колона тип: HYPERPEP 300 А. Използваният като изходен материал (E)-2’-(4-6poMo6eH3Hn)-2(R)-[l(S)[(тетрахидро-2(И8)-пиранилокси)карбамоил]-4-фенил-3-бутенил]-2’(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид се получава по аналогичен начин на този, описан в пример 15, част (iii), като се излиза от (Е)-2 (R)- [1(S)[(тетрахидро-2(К8)-пиранилокси)карбонил]-4-фенил-3-бутенил]-2’(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид чрез реакция е 4-бромобензил бромид.
ПРИМЕР 21 (E)-2(R)-ri(S)-(Хидроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил1-2’-(метансулфонил) -4-метил-2’-(4-11итробснзил)валсг)охилразип
По аналогичен начин на този, описан в първи параграф на пример 2, от 0.159 g (Е)-2^)-[1(8)-[(тетрахидро-2(К8)-пиранилокси)карбамоил]-4-фенил-3-бутенил]2’-(метансулфонил)-4-метил-2’-(4-нитробензил)валерохидразид се получават 0.085 g (Е)-2(К)-[1(8)-(хидроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил]-2’(метансулфонил)-4-метил-2’-(4-нитробензил)валерохидразид под форма на твърдо бяло вещество.
MS: 533 (М+Н)+.
HPLC: Градиентно елуиране е използване разтворител А, съдържащ 5% разтворител Б, нарастващ до 95% разтворител Б за 15 min; скорост на изтичане 1 ml/min. Време на задържане: 12.14 min. Разтворител A: Н2О/0.1% TFA; Разтворител Б: CH3CN/0.085% TFA. Колона тип: HYPERPEP 300 А. Използваният като изходен материал (Е)-2(К)-[1(8)-[(тс фахидро-2(К8)пиранилокси)карбамоил]-4-фенил-3- бутенил]-2’-(метансулфонил)-4-метил2’-(4-нитробензил)валерохидразид се получава по аналогичен начин на този, описан в пример 15, част (iii) ,като се излиза от (Е)-(2К)-[1(8)-[(тетрахидро2(К8)-пиранилокси)карбамоил]-4-фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4метилвалерохидразид чрез реакция е 4-нитробензил бромид.
ПРИМЕР 22 П/)-2(КН1(8НХидроксикарбамоил)-4-фснил-3-бутснил]-2’-(метансул(Ьо11ил) -4-метил-2’-пропаргилвалерохидразид
По аналогичен начин на този, описан в първи параграф на пример 2, като се излиза от 0.13 g (Е)-2(К)-[1(8)-[(ге грахидро-2(К8)-пиранилокси)карбамоил]-4фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4-метил-2’-пропаргил-валерохидразид се получават 0.04 g (Е)-2 (1<)-[1(8)-(хидроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил]-2’(метансулфонил)-4-метил-2’-пропаргилвалерохидразид под форма на бяло твърдо вещество.
MS: 436 (М+Н)+.
nmr ( d6 DMSO): 10.57 (1Н, s); 10.54 (1H, s); 8.84 (1H, br s); 7.35-7.25 (4H, m); 7.22-7.16 (1H, m); 6.30 (1H, d, >15.5 Hz); 6.09-5.99 (1H, m); 4.32-4.17 (2H, m);
3.44 (1Н, s); 3.11 (ЗН, s); 2.63-2.54 (1Н,т); 2.41-2.17(3H, m); 1.56 -1.41 (2H, m); 1.03-0.93 (1H, m); 0.85 (3H, d, >7.0 Hz); 0.81 (3H, d, J= 6.5 Hz). HPLC: Градиентно елуиране c използване разтворител А, съдържащ 40 % разтворител Б, нарастващ до 60% разтворител Б за 15 min; скорост на изтичане 1 ml/min. Време на задържане: 11.04 min. Разтворител А: Н2О/0.1% TFA; Разтворител Б: CH3CN/0.085% TFA. Колона тип: HYPERPEP 300 А. Използваният като изходен материал (E)-2(R)-[l(S)-[(TeTpaxnHpo-2(RS)пиранилокси)карбамоил]-4-фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)4-метил-2’пропаргилвалерохидразид се получава по аналогичен начин на този, описан в пример 15, част (iii), като се излиза от (1:)-(2R)-[l(S)-[(rc rpaxHjipo-2(RS)пиранилокси)карбамоил]-4-фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид чрез реакция е пропаргил бромид.
V
ПРИМЕР 23 (Е)-2’-(Цианометил)-2(К)-Г1(8)-(хидроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил1-2’(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид
По аналогичен начин на този, описан в първи параграф на пример 2, като се излиза от 0.18 g (Е)-2’-(цианометил)-2(К)-[1(8)-[(тетрахидро-2(К8)пиранилокси)-карбамоил]-4-фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4метилвалерохидразид се получават 0.124 g (Е)-2’-(цианометил)-2(К)-[1(8)(хидроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид под форма на твърдо бяло вещество.
£ MS: 437 (М+Н)+.
nmr (d6 DMSO): 10.94 (1Н, s); 10.56 (1Н, s); 8.56 (1Н, br s); 7.37-7.25 (4Н, т); 7.23-7.15 (1Н, т); 6.33 (1Н, d, J= 15.5 Hz); 6.10-5.99 (1Н, m); 4.65 (2H, m); 3.17 (3H, s); 2.61-2.52 (1H, m); 2.40-2.19 (3H, m); 1.55-1.41 (2H, m); 1.06-0.95 (1H, m); 0.85 (3H, d, J= 7 Hz); 0.82 (3H, d, J= 6.5 Hz).
HPLC: Градиентно елуиране е използване разтворител А, съдържащ 5% разтворител Б, нарастващ до 95% разтворител Б за 15 min; скорост на изтичане ml/min. Време на задържане: 10.90 min. Разтворител A: Н2О/0.1% TFA;
Разтворител Б: CH3CN/0.085% TFA. Колона тип: HYPERPEP 300 А.
Използваният като изходен материал (Е)-2’-(цианометил)-2(К)-[1(8)[(тетрахидро-2(К8)-пиранилокси)карбамоил]-4-фенил-3-бутенил]-2’(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид се получава по аналогичен начин на този, описан в пример 15, част (iii), като се излиза от (Е)-2 (R)-[1(S)[(тетрахидро-2(К8)-пиранилокси)-карбамоил]-4-фенил-3-бутенил]-2’(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид чрез реакция с бромоацетонитрил.
ПРИМЕР 24 (Е)-2(Ю-[1(Б)-(Хидроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил) -4-метил-2’-(2-фенилетил)валерохидразид
По аналогичен начин на този, описан в първи параграф на пример 2, като се излиза от 0.158 g (Е)-2(К)-[1(8)-[(тетрахидро-2(К8)-пиранилокси)карбамоил] -4-фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4-метил-2’-(2-фенилетил)валерохидразид се получават 0.093 g (Е)-2 (R)- [1(8)-(хидроксикарбамоил)-4фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4-метил-2’-(2-фенилетил)-валерохидразид под форма на бяло твърдо вещество.
MS: 502 (М+Н)+.
HPLC: Градиентно елуиране с използване разтворител А, съдържащ 5% разтворител Б, нарастващ до 95% разтворител Б за 15 min; скорост на изтичане ml/min. Време на задържане: 12.90 min. Разтворител A: Н2О/0.1% TFA; Разтворител Б: CH3CN/0.085% TFA. Колона тип: HYPERPEP 300 А.
Използваният като изходен материал (E)-2(R)-[l(S)-[( rc rpaxHjipo-2(RS)пиранилокси)карбамоил]-4-фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4-метил-2’-(2фенилетил)-валерохидразид се получава по аналогичен начин на този, описан в пример 15, част (iii), като се излиза от (F)-(2R)-[l(S)-[(Teripaxnapo-2(RS)пиранилокси)карбамоил]-4-фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4метилвалерохидразид чрез реакция с 2-бромоетил-бензен.
ПРИМЕР 25 (E)-2(R)-[ 1 (8)-(Хидроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил1-2’-(метансулфонил) -4-метил-2’-(фталимидометил)валерохидразил
По аналогичен начин на този, описан в първи параграф на пример 2, като се излиза от 0.187 g (Е)-2(К)-[1(8)-[(тетрахидро-2(Я8)-пиранилокси)карбамоил)-4фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4-метил-2’-(фталимидометил)валерохидразид се получават 0.127 g (Е)-2(К)-[1(8)-(хидроксикарбамоил)-442 фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4-метил-2’-(фталимидометил)валерохидразид под форма на бяло твърдо вещество.
MS: 557 (М+Н)+.
nmr (d6 DMSO при 353 К): 10.18 (IH, br s); 10.13 (IH, s); 8.40 (IH, br s); 7.927.82 (4H, m); 7.32-7.25 (4H, m); 7.22-7.15 (IH, m); 6.30 (IH, d, J=15.5 Hz); 6.065.96 (IH, m); 5.30 (2H, s); 3.16 (3H, s); 2.56-2.43 (IH, m); 2.40-2.21 (3H, m); 1.60-1.40 (2H, m); 1.10-0.99 (IH, m); 0.80 ( 3H, d, J=6.5 Hz); 0.77 (3H, d, J=7.0 Hz).
HPLC: Градиентно елуиране е използване разтворител А, съдържащ 5% разтворител Б, нарастващ до 95% разтворител Б за 15 min; скорост на изтичане 1 ml/min. Време на задържане: 12.03 min. Разтворител A: Н2О/0.1% TFA; Разтворител Б: CH3CN/0.085% TFA. Колона тип: HYPERPEP 300 А.
Използваният като изходен материал (E)-2(R)-[l(S)-[(Teipaximpo-2(RS)пиранилокси)карбамоил]-4-фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4-метил-2’(фталимидометил)валерохидразид се получава по аналогичен начин като този, описан в пример 15, част (iii), като се излиза от (Е)-2 (1<)-[1(8)-[(тетрахидро2(к8)-пиранилокси)карбамоил]-4-фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4метилвалерохидразид чрез реакция е N-бромометилфталимид
ПРИМЕР 26 (Е)-2(Е)-[1(8)-(Хидпоксикарбамоил)-4-(Ьенил-3-бугенил1-2’-(мстансулФонил) -4-метил-2’-(2-Фталимидоетил)валерохидразил
По аналогичен начин на този, описан в първи параграф на пример 2, като се излиза от 0.134 g (1:)-2(1<)-[1(8)-[(1'страхидро-2(к8)-пиранило1<си)карбамоил]-4фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4-метил-2’-(2-фталимидоетил)валерохидразид се получават 0.108 g (Е)-2 (R)- [1(8)-(хидроксикарбамоил)-4фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4-метил-2’-(2-фталимидоетил)валерохидразид под форма на бяло твърдо вещество.
MS: 571 (М+Н)+.
HPLC: Градиентно елуиране е използване разтворител А, съдържащ 5% разтворител Б, нарастващ до 95% разтворител Б за 15 min; скорост на изтичане ml/min. Време на задържане: 12.56 min. Разтворител A: Н2О/0.1% TFA;
Разтворител Б: CH3CN/0.085% TFA. Колона тип: HYPERPEP 300 А.
Използваният като изходен материал (E)-2(R)-[l(S)-[('rc ipaxHjipo-2(RS)пиранилокси)карбамоил]-4-фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4-метил-2’(фталимидоетил)валерохидразид се получава по аналогичен начин на този, описан в пример 15, част (iii), като се излиза от (Г^-(2И)-[1(8)-[(тетрахидро2(К8)-пиранилокси)карбамоил]-4-фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4метилвалерохидразид чрез реакция е 2-бромоетилфталимид.
ПРИМЕР 27 (Е)-3-Циклобутил-2(Ю-Г1(8)-(хидроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил1-2’(метансулфонил)-2’-фенилпропионохидразид
По аналогичен начин на този, описан в първи параграф на пример 2, като се излиза от 0.159 g (Е)-3-циклобутил-2(1<)-[1(8)-[(тстрахидро-2(К8)-ниранилокси)карбамоил]-4-фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-2’-фенилпропионохидразид се получават 0.103 g (Е)-3-циклобутил-2(К)-[1(8)-(хидроксикарбамоил)-4-фенил3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-2’-фенил-пропионохидразид под форма на мръсно бяло твърдо вещество.
MS: 486 (М+Н)+.
HPLC: Градиентно елуиране е използване разтворител А, съдържащ 5% разтворител Б, нарастващ до 95% разтворител Б за 15 min; скорост на изтичане ml/min. Време на задържане: 12.12 min. Разтворител A: Н2О/0.1% TFA;
Разтворител Б: CH3CN/0.085% TFA. Колона тип: HYPERPEP 300 А.
Използваният като изходен материал (Е)-3-циклобутил-2(К)-[1(8)-[(тетрахидро2(К8)-пиранилокси)карбамоил]-4-фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-2’фенилпропионохидразид се получава по следния начин:
По аналогичен метод на този, описан в пример 2, части (i) - (ν), като се излиза от 4-трет-бутил хидроген 2(R )-(циклобутилметил)сукцинат се получава (Е)-3-циклобутил-2(И)-[ 1 (8)-[(тетрахидро-2(1<8)-пиранилокси)-карбамоил]-4фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-2’-фенил-пропионохидразид под форма на бяло твърдо вещество.
MS: 570 (М+Н)+.
ПРИМЕР 28 (ЕУЗ-Циклопентил-2(Ю-[1(8Ххидроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил]-2’(метансулфонил)-2?-фенилпропионохидразид
По аналогичен метод на този, описан в първи параграф на пример 2, като се излиза от 0.2 g (Е)-3-циклопентил-2(К)-[1(8)-[(тетрахидро-2(К8)-пиранилокси)карбамоил]-4-фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-2’-фенил-пропионохидразид се получават 0.132 g (Е)-3-циклопентил-2(И)-[1(8)-(хидроксикарбамоил)-4фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-2’-фенил-пропионохидразид под форма на бяло твърдо вещество.
MS: 500 (М+Н)+.
HPLC: Градиентно елуиране е използване разтворител А, съдържащ 5% разтворител Б, нарастващ до 95% разтворител Б за 15 min; скорост на изтичане 1 ml/min. Време на задържане: 12.39 min. Разтворител A: Н2О/0.1% TFA; Разтворител Б: CH3CN/0.085% TFA. Колона тип: HYPERPEP 300 А. Използваният като изходен материал (Е)-3-циклопсптил-2(1<)-[1(8)[(тетрахидро-2(К8)-пиранилокси)карбамоил]-4-фенил-3-бутенил]-2’(метансулфонил)-2’-фенилпропионохидразид се получава по следния начин: По аналогичен метод на този, описан в пример 2, части (i) - (v), като се излиза от 4-трет-бутил хидроген 2(К)-(циклопентилметил)сукцинат се получава (Е)-3цикло11ентил-2-(1<)-[1(8)-[('гетрахидро-2(1<8)-11иранилокси)карбамоил]Щ-фепил-3бутенил]-2’-(метансулфонил)-2’-фенилпропионохидразид под форма на бяло твърдо вещество.
MS: 584 (М+Н)+.
ПРИМЕР 29 (Е)-2’-(4-Бромофенил)-2(К)-Г 1(8)-(хидроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил1-2’(метансулфонил)-4-метилвалерохидразил
По аналогичен метод на този, описан в първи параграф на пример 2, като се излиза от 0.35 g (Е)-2Ц4-бромофснил)-2(1{)-[1(8)-[(те'1рахидро-2(Б8)пиранилокси)карбамоил]-4-фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4метилвалерохидразид се получават 0.272 g (Е)-2’-(4-бромофснил)-2(1<)-[1(8)(хидроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид под форма на мръсно бяло твърдо вещество.
MS: 552 (М+Н)+.
nmr (d6 DMSO): 10.85 (1H, s); 10.31 (lH,br s); 8.48 (1H, br s); 7.58 (2H, m); 7.32 (2H, m); 7.29 (4H, m); 7.23-7.16 (1H, m); 6.23 (1H, d, J= 15.5 Hz); 6.07-5.97 (1H, m); 3.23 (3H, s); 2.60-2.50 (1H, m); 2.41-2.12 (3H, m); 1.57 -1.48 (1H, m); 1.471.35 (1H, m); 1.16-1.06 (1H, m); 0.85 (3H, d, J=6.5 Hz); 0.78 (3H, d, J=7.0 Hz). HPLC: Градиентно елуиране е използване разтворител А, съдържащ 5% разтворител Б, нарастващ до 95% разтворител Б за 15 min; скорост на изтичане 1 ml/min. Време на задържане: 13.41 min. Разтворител A: Н2О/0.1% TFA; Разтворител Б: CH3CN/0.085% TFA.
Използваният като изходен материал (Е)-2’-(4-бромофснил)-2(Н)-[1(8)пиранилокси)карбамоил]-4-фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4-метил-
валерохидразид се получава по следния начин:
По аналогичен метод на този, описан в пример 2, части (iii)- (ν), като се излиза от (Е)-2(Я)-[1(8)-(трет-бутоксикарбонил)-4-фенил-3-бутенил]-4метилвалерианова киселина и 4-бромофенилхидразин се получава (Е)-2’-(4бромофенил)-2(К)-[1(8)-[(тстрахидро-2(К8)-ниранило1<си)карбамоил]-4-фснил-3бутенил]-2’-(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид под форма на бяло твърдо вещество.
MS: 636/638 (М+Н)+.
ПРИМЕР 30 (Е)-2’-(трет-Бутил)-2(К)-[1(8)-(хидроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил]-2’(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид
По аналогичен метод на този, описан в първи параграф на пример 2, от 0.35 g (Е)-2Цтрет-бутил)-2(К)-[1(8)-[(тетрахидро-2(К8)-11иранилокси)карбамоил]-4фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид се получават 0.272 g (Е)-2’-(трет-бутил)-2(К)-[1(8)-(хидроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил]2’-(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид под форма на мръсно бяло твърдо вещество.
MS: 454 (М+Н)+.
HPLC: Градиентно елуиране с използване разтворител А, съдържащ 10% разтворител Б за 5 min, увеличаващ се до 90% разтворител Б от 5 min до 20 min; скорост на изтичане 1 ml/min. Време на задържане: 16.56 min. Разтворител A: Н2О/0.1% TFA; Разтворител Б: CH3CN/0.085% TFA. Колона тип: HYPERSIL 300 А.
Използваният като изходен материал (Е)-2’-(трет-бутил)-2(И)-[1(8)[(тетрахидро-2(К8)-пиранилокси)карбамоил]-4-фенил-3-бутенил]-2’(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид се получава по следния начин:
По аналогичен метод на този, описан в пример 2, части (iii)-(v), като се излиза от (Е)-2(К)-[1(8)-(трет-бутоксикарбонил)-4-фенил-3-бутенил]-4-метилвалерианова киселина се получава (Е)-2’-(трет-бутил)-2(К)-[1(8)-[(тетрахидро2(К8)-пиранилокси)карбамоил]-4-фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4метилвалерохидразид под форма на бяло твърдо вещество.
MS: 537 (М+Н)+.
ПРИМЕР 31 (Е)-2’-(Циклохексилметил)-2(КН1(8)-(хидроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил12’-(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид
По аналогичен метод на този, описан в първи параграф на пример 2, като се излиза от 0.149 g (Е)-2’-(циклохсксилметил)-2(К)-[1(8)-[(тстрахидро-2(К8)пиранилокси)карбамоил]-4-фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид се получават 0.116 g (Е)-2’-(циклохексилметил)-2(К)-[1(8)(хидроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид под форма на бяло твърдо вещество.
MS: 494 (М+Н)+.
HPLC: Градиентно елуиране е използване разтворител А, съдържащ 5% разтворител Б, увеличаващ се до 95% разтворител Б за 15 min; скорост на изтичане 1 ml/min. Време на задържане: 13.67 min. Разтворител А: Н2О/0.1% TFA; Разтворител Б: CH3CN/0.085% TFA. Колона тип: HYPERPEP 300 А.
Използваният като изходен материал (E)~2’-(hhkjioxckchjimcthji)-2(R)-[1(S)[(тетрахидро-2(К8)-пиранилокси)карбамоил]-4-фенил-3-бутенил]-2’(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид се получава по аналогичен метод на този, описан в пример 15, част (iii), като се излиза от (E)-2(R)-[1(S)[(тетрахидро-2(К8)-пиранилокси)карбамоил]-4-фенил-3-бутенил]-2’(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид чрез реакция е циклохексилметил бромид.
ПРИМЕР 32
2(R)-[ 1 (Ю-(Хидроксикарбамоил)-2-фталимидоетил]-2’-(метансулФонил)-4мстил-2’-<Ьснилвалерохилразил
По аналогичен метод на този, описан в първи параграф на пример 2, като се излиза от 0.14 g 2(R)-[1 (К)-[(тетрахидро-2(Я8)-пиранилокси)карбамоил]-2фталимидоетил]-2’-(метансулфонил)-4-метил-2’-фенилвалерохидразид се получават 0.092 g 2(И)-[1(И)-(хидроксикарбамоил)-2-фталимидоетил]-2’(метансулфонил)-4-метил-2’-фенилвалерохидразид под форма на бяло твърдо вещество. MS: 517 (М+Н)+.
HPLC: Градиентно елуиране е използване разтворител А, съдържащ 10% разтворител Б за 5 min увеличаващ се до 90% разтворител Б от 5 min до 20 min; скорост на изтичане 1 ml/min. Време на задържане: 15.52 min. Разтворител А: Н2О/0.1% TFA; Разтворител Б: CH3CN/0.085% TFA. Колона тип: HYPERPEP 300 А.
Използваният като изходен материал 2(Н)-[1(К)-[(те грахидро-2(К8)пиранилокси)-карбамоил]-2-фталимидоетил]-2’-(метансулфонил)-4-метил-2’валерохидразид се получава по следния начин:
По аналогичен метод на този, описан в пример 2, части (iii) - (v), като се излиза от 2(R)-[ 1 (Я)-(трет-бутоксикарбонил)-2-фталимидоетил]-4-метил-валерианова киселина и фенилхидразин се получава 2(R)-[l(R)-[(TeTpaxHiipo-2(RS)пиранилокси)-карбамоил]-2-фталимидоетил)-2’-(метансулфонил)-4-метил-2’фенилвалерохидразид под форма на бяло твърдо вещество. MS: 601 (М+Н)+.
ПРИМЕР 33 2(К)-[2-Бензамидо-1(Ю-(хидроксикарбамоил)етил1-2,-(метансулфонил)-4-метил2’ -фенилвалерохидразид
По аналогичен метод на този, описан в първи параграф на пример 2, като се излиза от 0.084 g 2(И)-[2-бснзамидо-1(Е)-[( ге грахидро-2(1<8)-11иранилокси)карбамоил]етил]-2’-(метансулфонил)-4-метил-2’-фенилвалерохидразид се получават 0.055 g 2(К)-[2-бснзамидо-1(К)-(хидроксикарбамоил)етил]-2’(метансулфонил)-4-метил-2’-фенилвалерохидразид под форма на бяло твърдо вещество. MS: 491 (М+Н)+.
HPLC: Градиентно елуиране с използване разтворител А, съдържащ 5% разтворител Б за 5 min увеличаващ се до 95% разтворител Б от 5 min до 20 min; скорост на изтичане 1 ml/min. Време на задържане: 15.54 min. Разтворител А:
H2O/0.1%TFA; Разтворител Б: CH3CN/0.085% TFA. Колона тип: HYPERPEP
300А.
Използваният като изходен материал 2(К)-[2~бензамидо-1(К.)-[(тс'1рахидро2(К8)-пиранилокси)карбамоил]-2’-(метансулфонил)-4-метил-2’-фенилвалерохидразид се получава по следния начин:
(i) Разтвор на 0.705 g 2(к)ф1(8)-(трст-бутокси1<ар6онил)-2-фталимидостил]-2’(метансулфонил)-4-метил-2’-фенилвалерохидразид в 15 ml метанол се третира е 0.51 ml хидразин хидрат. Сместа се разбърква под азот цяла нощ и после се изпарява. Остатъкът се разбъква е 25 ml дихлорометан/метанол/ оцетна киселина/вода (120 : 15: 3: 2). След 2 h твърдата утайка се отделя чрез филтриране и фиртратът се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез хроматография на Кизелгел 60 като за елуирането се използва дихлорометан/ метанол/оцетна киселина/вода (240: 24: 3: 2). Фракциите, съдържащи аминопродукта се обединяват и изпаряват, и остатъкът се разтваря в 30 ml дихлорометан и се промива е три порции по 10 ml наситен разтвор натриев хидроген карбонат. След сушене над безводен магнезиев сулфат разтворът се изпарява и се получават 0.42 g 2(К)-[2-амино-1(К)-(трет-бутоксикарбонил)етил]-2’-(метансулфонил)-4-метил-2’-фенилвалерохидразид под форма на бледо жълта пяна.
MS: 428 (М+Н)+.
(ii) Смес на 0.42 g от амина, получен в част (i) , и 0.138 g бензоена киселина в 7 ml диметилформамид се охлажда до 0° С при разбъркване и се прибавят 0.335 g 1-етил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид. Сместа се оставя да достигне стайна температура и се разбърква цяла нощ. Разтворителят се изпарява и остатъкът се разпределя между етилацетат и наситен разтвор на натриев хидроген карбонат. Етилацетатният слой се промива последователно с наситен разтвор натриев хидроген карбонат, 5%-ен разтвор лимонена киселина, вода и наситен разтвор натриев хлорид, и после се суши над безводен магнезиев сулфат. Етилацетатът се изпарява и остатъкът се утаява със смес от етер и хексан до получаване на 0.331 g 2(И)-[2-бензамидо-1(И)- (трет-бутоксикарбонил)етил]-2’-(метансулфонил)-4-метил-2’-фенилвалерохидразид под форма на мръсно бяло твърдо вещество.
MS: 532 (М+Н)+.
(iii) По аналогичен метод на този, описан в пример 2, части (iii) -(ν), като се излиза от 2(К)-[2-бснзамидо-1(И)-(трст-бутоксикарбонил)стил]-2’(метансулфонил)-4-метил-2’-фенилвалерохидразид се получава 2(R )-[2бснзамидо-2(К)-[(тс'1рахидро-2(К8)-11иранилокси)карбамоил]стил]-2’(метансулфонил)-4-метил-2’-фенилвалерохидразид под форма на бяло твърдо вещество.
MS: 575 (М+Н)+.
ПРИМЕР 34
2(Ю-Г(5-Бромо-2-<Ьуг)ил)карб<)ксамидо1-1 (К)-(хидроксикарбамоил)етил1-2’(метансулфонил)-4-метил-2’-фенилвалерохидразид
По аналогичен начин на този, описан в първи параграф на пример 2, като се излиза от 0.195 g 2(К)-[(5-бромо-2-фурил)карбоксамидо]-1(К)-[(ге грахидро2^8)-пиранилокси)карбамоил]етил]-2’-(метансулфонил)-4-метил-2’-фенилвалерохидразид се получават 0.127 g 2(И)-[2-[(5-бромо-2-фурил)карбоксамидо]1^)-(хидроксикарбамоил)етил]-2’-(метансулфонил)-4-метил-2’-фенилвалерохидиразид под формата на кремаво оцветено твърдо вещество.
MS: 560 (М+Н)+.
HPLC: Градиентно елуиране с използване разтворител А, съдържащ 5% разтворител Б, увеличаващ се до 95% разтворител Б за 15 min; скорост на изтичане 1 ml/min. Време на задържане: 10.69 min. Разтворител А: Н2О/0.1% TFA; Разтворител Б: CH3CN/0.085% TFA. Колона тип: HYPERPEP 300 А.
Използваният като изходен материал 2(К)-[2-[(5-бромо-2-фурил)карбоксамидо]1(К)-[(тетрахидро-2(К8)-пиранилокси)карбамоил]-2’-(метансулфонил)-4-метил2’-фенилвалерохидразид се получава по следния начин:
По аналогичен метод на този, описан в пример 33, части (ii) и (iii), като се излиза от 2(К)-[2-амино-1(К)-(трет-бутоксикарбонил)етил]-2’-(метансулфонил)4-метил-2’-фенилвалерохидразид и 5-бромо-2-фуранкарбоксилова киселина се получава 2(И)-[2-[(5-бромо-2-фурил)карбоксамидо]-1 (R)-[(reipaxHjipo-2(RS)пиранилокси)- карбамоил]етил]-2’-(метансулфонил)-4-метил-2’-фенилвалерохидразид под форма на мръсно бяло твърдо вещество.
MS: 644 (М+Н)+.
ПРИМЕР 35
2(R)-[ 1 (Ю-(Хилроксикарбамоил)-2-Г(2-тиазолил)карбоксамидо1етил-2’(метансулфонил)-4-метил-2’-фенилвалерохидразид
По аналогичен метод на този, описан в първи параграф на пример 2, като се излиза от 0.1 g 2(R)-[1(R )-[(тс'грахидро-2(1<8)-пиранилокси)карбамоил]-2-[(2тиазолил)-карбоксамидо]етил]-2’-(метансулфонил)-4-метил-2’-фенилвалерохидразид се получават 0.041 g 2(1<)-[1(И)-(хидроксикарбамоил )-2-((2тиазолил)карбоксамидо]-етил]-2’-(метансулфонил)-4-метил-2’фенилвалерохидразид под форма на мръсно бяло вещество.
MS: 498 (М+Н)+.
HPLC: Градиентно елуиране е използване разтворител А, съдържащ 5% разтворител Б, увеличаващ се до 95% разтворител Б за 15 min; скорост на изтичане 1 ml/min. Време на задържане: 10.14 min. Разтворител А: Н2О/0.1% TFA; Разтворител Б: CH3CN/0.085% TFA. Колона тип: HYPERPEP 300 А. Използваният като изходен материал 2(R)-[l(R)-[(TeTpaxHupo-2(RS)пиранилокси)-карбамоил]-2-[(2-тиазолил)-карбоксамидо]етил]-2’(метансулфонил)-4-метил-2’-фенилвалерохидразид се получава по следния
начин:
По аналогичен метод на този, описан в пример 33, части (й) и (iii), като се излиза от 2(К)-[2-амино-1(Я)-(трет-бутоксикарбонил)етил]-2’-(метансулфонил)4-метил-2’-фенилвалерохидразид и 2-тиазолкарбоксилова киселина се получава 2(R)-[ 1 (К)-[(тетрахидро-2(К8)-пиранилокси)карбамоил]-2-[(2-тиазолил)карбоксамидо]етил]-2’-(метансулфонил)-4-метил-2’-фенилвалерохидразид под форма на бяло твърдо вещество.
MS: 582 (М+Н)+.
ПРИМЕР 36
2(R)-[ 1 (К)-(Хидроксикарбамоил)-2-[(2-тиснил'карбоксамщцйстил]^’(метансулфонил)-4-метил-2’-фенилвалерохидразид
По аналогичен метод на този, описан в първи параграф на пример 2, като се излиза от 0.2 g 2(К)-[1(К)-2(К8)-пиранил)карбамоил]-2-[(2-тиенил)карбоксамидо]етил]-2’-(метансулфонил)-4-метил-2’-фенилвалерохидразид се получават 0.115 g 2(R)-[ 1 (Я)-(хидроксикарбамоил)-2-[(2-тиенил)карбоксамидо]етил]-2’-(метансулфонил)-4-метил-2’-фенилвалерохидразид под формата на твърдо бяло вещество.
MS: 497 (M+H)+.
HPLC: Градиентно елуиране е използване разтворител А, съдържащ 5% разтворител Б, увеличаващ се до 95% разтворител Б за 15 min; скорост на изтичане 1 ml/min. Време на задържане: 10.39 min. Разтворител А: Н2О/0.1% TFA; Разтворител Б: CH3CN/0.085% TFA. Колона тип: HYPERPEP 300 А. Изходният 2(R)-[ 1 (К)-[(тс'фахидро-2(1<8)-1шранилокси)карбамоил]-2-[(2тиенил)-карбоксамидо]етил]-2’-(метансулфонил)-4-метил-2’фенилвалерохидразид се получава по следния начин:
По аналогичен метод на този, описан в пример 33, части (ii) и (iii), като се излиза от 2(R)-[2-aMHHO-l(R )-(трет-бутоксикарбонил)етил]-2’-(метансулфонил)4-метил-2’-фенилвалерохидразид и тиофен-2-карбоксилова киселина се получава 2(R)-[1(R)- [(тетрахидро-2(К8)-пиранилокси)карбамоил]-2-[(2тиенил)карбоксамидо]-етил]-2’-(метансулфонил)-4-метил-2’-фенилвалерохидразин под форма на бяло твърдо вещество.
MS: 581 (М+Н)+.
ПРИМЕР 37
2(R)41 (КХХидроксикарбамоил)-243-фенилуреидо)етил1-2’-(метансул(Ьонил)-4метил-2’-фенилвалерохидразид
По аналогичен метод на този, описан в първи параграф на пример 2, като се излиза от 0.157 g 2(1<)-[1(1<)-[(гс грахидро-2(1<8)-11иранилокси)карбамоил]-2-(3фенилуреидо)етил]-2’-(метансулфонил)-4-метил-2’-фенилвалерохидразид се получават 0.072 g 2(К)-[1(К)-(хидроксикарбамоил)-2-(3-фенилуреидо)етил]-2’(метансулфонил)-4-метил-2’-фенилвалерохидразид под формата на бяло твърдо вещество.
MS: 507 (М+Н)+.
HPLC: Градиентно елуиране е използване разтворител А, съдържащ 5% разтворител Б, увеличаващ се до 95% разтворител Б за 15 min; скорост на изтичане 1 ml/min. Време на задържане: 10.91 min. Разтворител А: Н2О/0.1% TFA; Разтворител Б: CH3CN/0.085% TFA. Колона тип: HYPERPEP 300 А. Използваният като изходен материал 2(R)-[l(R)-[( rc'ipaxHjipo-2(RS)пиранилокси)карбамоил]-2-(3-фенилуреидо)етил]-2’-(метансулфонил)-4-метил2’-фенилвалерохидразид се получава по следния начин:
(i) Смес на 0.8 g 2(К)-[2-амино-1(1<)-(грс'г-бу'гоксикарбонил)егил]-2’(метансулфонил)-4-метил-2’-фенилвалерохидразид, получен както е описано в пример 33, част (i) 0.325 ml Ν,Ν-диизопропилетиламин и 0.21 ml фенил изоцианат в 10 ml диметилформамид се разбъркват при 60° С под азот за 2.5 h. Разтворителят се изпарява и остатъкът се разпределя между етилацетат и 1М хлороводородна киселина. Етилацетатният разтвор се разделя и се промива е разтвор на натриев хидроген карбонат и е наситен разтвор натриев хлорид, суши се над безводен магнезиев сулфат и се изпарява. Остатъкът се утаява е диетил етер и се получават 0.705 g 2(к)-[1(1<)-(трет-бугоксикар6о11ил )-2-(3фенилуреидо)етил]-2’-(метансулфонил)-4-метил-2’-фенилвалерохидразид под форма на бяло твърдо вещество.
MS: 547 (М+Н)+.
(И) По аналогичен метод на този, описан в пример 2, части (iii) - (v), като се излиза от хидразида, получен в предишния параграф, се получава 2(R)-[1(R)[(тетрахидро 2(К8)-пиранилокси)карбамоил]-2-(3-фснилуреидо)стил]-2’(метансулфонил)-4-метил-2’-фенилвалерохидразид под формата на бяло твърдо вещество.
MS : 590 (М+Н)+.
ПРИМЕР 38
2(R)-[ 1 ^)-(Хидроксикарбамоил)-2-[(2-тиенил)сулфонамидо1етил1-2’(метансулфонил)-4-метил-2’-фенилвалерохилразид
По аналогичен метод на този, описан в първи парагараф на пример 2, като се излиза от 0.28 g 2(1<)-[1(1<)-[(тетрахидро-2(1<8)-пиранилокси)карбамоил]-2-[(2тиенил)-сулфонамидо]етил]-2’-(метансулфонил)-4-метил-2’-фенилвалерохидразид се получават 0.066 g 2(R)-[ 1 (И)-(хидроксикарбамоил)-2-(2тиенил)сулфонамидо]-етил]-2’-(метансулфонил)-4-метил-2’-фенилвалерохидразид под форма на бяло твърдо вещество.
MS: 533 (М+Н)+.
HPLC: Градиентно елуиране е използване разтворител А, съдържащ 5% разтворител Б, увеличаващ се до 95% разтворител Б за 15 min; скорост на изтичане 1 ml/min. Време на задържане: 10.65 min. Разтворител А: Н2О/0.1%
TFA; Разтворител Б: CH3CN/0.085% TFA. Колона тип: HYPERPEP 300 А.
Използваният като изходен материал 2(R)-[l(R)-[(rcrpaxnjipo-2(RS)пиранилокси)карбамоил]-2-[(2-тиенил)сулфонамидо]етил]-2’-(метансулфонил)-4метил-2’-фенилвалерохидразид се получава по следния начин:
(i) Разтвор на 0.505 g 2(1<)-[амино-1(1<)-('1рсгг-6угоксикарбонил)стил]-2’(метансулфонил)-4-метил-2’-фенилвалерохидразид в 20 ml дихлорометан се охлажда до 0° С при разбъркване и се прибавят 0.242 g 2-тиофенсулфонил хлорид. Сместа се оставя да достигне до стайна температура и се разбърква цяла нощ. Разтворителят се изпарява и остатъкът се разпределя между етилацетат и 5%-ен воден разтвор на лимонена киселина. Етилацетатният слой се промива е наситен разтвор на натриев хидроген карбонат и после е наситен разатвор натриев хлорид, суши се над безводен магнезиев сулфат и се изпарява. Остатъкът се утаява е етер и се получават 0.487 g 2(R)-[l(R)-(TpeTбутоксикарбонил)-2-[(2-тиенил)сулфонамидо]-етил]-2’-(метансулфонил)-4метил-2’-фенилвалерохидразид под форма на бяло твърдо вещество.
MS: 574 (М+Н)+.
(ii) По аналогичен метод на този, описан в пример 2, части (iii)- (v), като се излиза от хидразида, получен в предишния параграф, се получава 2(R)-[1(R)[(тетрахидро-2(Е8)-пиранилокси)карбамоил]-2[-(2-тиенил)сулфонамидо]етил]-2’(метансулфонил)-4-метил-2’-фенилвалерохидразид под форма на бяло твърдо вещество.
MS: 581 (М+Н)+.
ПРИМЕР 39
№)-2ЧБензилсулфонил)-2^Н1(8Нхидроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил1-4метил-2’-фенилвалерохидразид
По аналогичен метод на този, описан в първи параграф на пример 2, като се излиза от 0.1 g (Е)-2’-(бензилсулфонил)-2^)-[1(8)-[(тетрахидро-2^8)пиранилокси)-карбамоил]-4-фенил-3-бутенил]-4-метил-2’-фенилвалерохидразид се получават 0.051 g (Е)-2’-(бензилсулфонил)-2(Е)-[1(8)-(хидроксикарбамоил)-4фенил-3-бутенил]-4-метил-2’-фенилвалерохидразид под формата на бяло твърдо вещество
MS: 550 (М+Н)+.
HPLC: Градиентно елуиране е използване разтворител А, съдържащ 5% разтворител Б, увеличаващ се до 95% разтворител Б за 15 min; скорост на изтичане 1 ml/min. Време на задържане: 13.62 min. Разтворител А: Н2О/0.1% TFA; Разтворител Б: CH3CN/0.085% TFA. Колона тип: HYPERPEP 300 А. Използваният като изходен материал (Е)-2’-(бензилсулфонил)-2(К)-[1(8)[(тетрахидро-2(К8)-пиранилокси)-карбамоил]-4-фенил-3-бутенил]-4-метил-2’фенилвалерохидразид се получава по следния начин:
(i) По аналогичен метод на този, описан в пример 1, част (ii), като се излиза от 0.3 g (Е)-2(К)-[1(8)-(трет-бутоксикарбонил)-4-фенил-3-бутенил]-4-метил-2’фенилхидразид и 0.543 g бензилсулфонил хлорид се получават 0.316 g (Е)-2’(бензилсулфонил)-2(1<)-[ 1 (8)-(трет-бутоксикарбонил)-4-фенил-3-бутенил]-4метил-2’-фенилхидразин под формата на твърдо бяло вещество.
MS: 591 (М+Н)+.
(i) По аналогичен метод на този, описан в пример 1, част (iii) и пример 2, част (v), от хидразида, получен в предишния параграф се получава (Е)-2(бензилсулфонил)-2(1<)-[ 1 (8)-[(тетрахидро-2(К8)-пиранилокси)карбонил]-4фенил-3-бутенил]-4-метил-2’-фенилвалерохидразид под форма на твърдо бяло вещество.
MS: 634 (М+Н)+.
ПРИМЕР 40 (Е)-2(Ю-Г1(8)-(Хидроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил1-2,-(метансулфонил)-3метил-2’-фенилбутилхидразид
По аналогичен метод на този, описан в първи параграф на пример 2, като се излиза от 0.098 g (Е)-2(К)-[(тетрахидро-2(К8)-пиранилокси)карбамоил]-4фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-3-метил-2’-фенилбутилхидразид се получават 0.054 g (Е)-2(Я)-[1(8)-(хидроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил]-2’(метансулфонил)-3-метил-2’-фенилбутилхидразид под форма на мръсно бяло твърдо вещество.
MS: 460 (М+Н)+.
HPLC: Градиентно елуиране е използване разтворител А, съдържащ 5% разтворител Б, увеличаващ се до 95% разтворител Б за 15 min; скорост на изтичане 1 ml/min. Време на задържане: 11.72 min. Разтворител А: Н2О/0.1%
Ή· Α; Разтворител Б: CH3CN/0.085% TFA. Колона тип: HYPERPEP 300 А.
Използваният като изходен материал (Е)-2(1<)-[(тетрахидро-2(К.8)-11ира11ило1<си)карбамоил]-4-фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-3-метил-2’-фенилбутил хидразид се получава по следния начин:
По аналогичен метод на този, описан в пример 2, части (i) - (v), като се излиза от 4-трет-бутил хидроген 2(К)-изопропилсукцинат се получава (E)-2(R)-[1(S)[(тстрахидро-2(1<8)-пиранило1<си)карбамоил]-4-фснил-3-бутенил]-2’(метансулфонил)-3-метил-2’-фенилбутилхидразид под форма на твърдо бяло вещество.
MS: 544 (М+Н)+.
ПРИМЕР 41
(Е)-2’-Ацетил-2(Ю-Г 1 (8)-(хидроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил1-4-метил-2’фенилвалерохидразид
По метод, аналогичен на този, описан в първи параграф на пример 2, като се излиза от 0.23 g (Е)-2’-ацстил-2(К)-[1(8)-[(тстрахидро-2(Е8)-11иранилокси)карбамоил]-4-фенил-3-бутенил]-4-метил-2’-фенилвалерохидразид се получават 0.09 g (Е)-2’-ацс’гил-2(К)-[1(8)-(хидроксикарбамоил)-4-фснил-3-бугснил]-4метил-2’-фенил-валерохидразид под форма на твърдо бяло вещество.
MS: 438 (М+Н)+.
HPLC: Градиентно елуиране е използване разтворител А, съдържащ 5% разтворител Б, увеличаващ се до 95% разтворител Б за 15 min; скорост на изтичане 1 ml/min. Време на задържане: 11.29 min. Разтворител А: Н2О/0.1% TFA; Разтворител Б: CH3CN/0.085% TFA. Колона тип: HYPERPEP 300 А. Използваният като изходен материал (Е)-2’-ацетил-2(К)-[1(8)-[(тетрахидро2(1<8)-11иранилокси)карбамоил]-4-фс11ил-3-бутснил]-4-мстил-2’фенилвалерохидразид се получава по метод, аналогичен на този, описан в пример 4, части (i) - (ii), като се излиза от (E)-2(R)-[l(R)-(TpeT-6yTOKCHкарбонил)-4-фенил-3-бутенил]-4-метилвалерианова киселина, получена както е описано в пример 2, част (i).
ПРИМЕР 42 (Е)-2’-(Етилкарбамоил)-2(К)-Г 1 (8)-(хидроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил1-4метил-2’-фенилвалерохидразид
Разтвор на 0.190 g (Е)-2’-(етилкарбамоил)-2(К)-[ 1 (8)-[(тетрахидро-2(1<8)~ пиранилокси)карбамоил]-4-фенил-3-бутенил]-4-метил-2’-фенилвалерохидразид в
смес от 2 ml дихлорометан и 0.5 ml метанол се третира е 9 ml метансулфонова киселина. Сместа се разбърква 2 h при стайна температура и разтворителят се изпарява. Остатъкът се утаява е 5%-ен разтвор натриев хидроген карбонат и се разтваря в диетилов етер. Разтворът се суши над безводен магнезиев сулфат и се изпарява до смолесто вещество. За елуирането при хроматографията върху силикагел се използва дихлорометан/метанол (19:1) и се получават 0.02 g (Е)-2’(стилкарбамоил)-2(К)-[ 1 (8)-(хидроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил]-4-метил2’-фенилвалерохидразид като бяло твърдо вещество.
MS: 467 (М+Н)+.
HPLC: Градиентно елуиране е използване разтворител А, съдържащ 40% разтворител Б, увеличаващ до 60% разтворител Б за 15 min; скорост на изтичане 1 ml/min. Време на задържане: 11.80 min. Разтворител А: Н2О/0.1% TFA; Разтворител Б: CH3CN/0.085% TFA. Колона тип: HYPERPEP 300 А.
Използваният като изходен материал (Е)-2’-(етилкарбамоил)-2(К)-[ 1 (S)[(тетрахидро-2(К8)-пиранилокси)карбамоил]-4-фенил-3-бутенил]-4-метил-2’фенилвалерохидразид се получава по следния начин:
(i) 0.8 g (Е)-2(К)-[1(8)-трет-бутоксикарбонил-4-фенил-3-бутенил]-4-метил-2’фенилвалерохидразид , получен както е описано в пример 2, част (iii), в 8 ml сух дихлорометан се загрява при 0° С под азот е 0.88 ml етил изоцианат и сместа се разбърква цяла нощ при стайна температура и после се изпарява до смолесто вещество. Хроматографира се върху силикагел като за елуирането се използва хексан/етилацетат (2 : 1) и се получават 0.65 g (Г)-2’-(етилкарбамоил)-2(1<)- [ 1 (8)-(трет-бутоксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил]-4-метил-2’фенилвалерохидразид като бяла пяна.
(ii) Получените в предишната част (i) 0.64 g трет-бутилов естер се третират е разтвор на 50% трифлуорооцетна киселина в дихлорометан за 3 h при стайна температура и се изпарява. Двукратно се прибавя толуен и всеки път се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силикагел като за елуирането се използва дихлорометан/метанол (19 :1) и се получават 0.36 g (Е)-2’-(етилкарбамоил)-2(К)-[ 1 (8)-карбокси-4-фенил-3-бутенил]-4-метил-2’фенил-валерохидразид като стъкловидно вещество.
(iii) 0.35 g карбоксилова киселина, получена в предишната част (ii), се разтварят в 3 ml диметилформамид, охлажда се до 0° С и се третира е 0.26 g О-(тетрахидро-2Н-пиран-2(1<8)-ил)хидроксиламин и 0.215 g 1-етил-3-(3диметиламинопропил)-карбодиимид хидрохлорид. Сместа се разбърква цяла нощ при стайна температура и после се излива върху вода. Получената твърда утайка се отделя чрез филтриране и се промива последователно е 2М разтвор на хлороводородна киселина, вода, 5%-ен разтвор на натриев хидроген карбонат и вода, и се суши под вакуум. Хроматографира се върху силикагел като за елуирането се използва хексан/етилацетат (1:1) и се получават 0.2 g (Е)-2’(етилкарбамоил)-2(R)-[ 1 (S)-[(rc'ipaxn;ipo-2(RS)-iшранилокси)карабамоил]-4фенил-3-бутенил]-4-метил-2’-фенилвалерохидразид като бяла пяна.
MS: 551 (М+Н)+.
ПРИМЕР 43
(Е)-2’-(Бензилкарбамоил)-2(К)-[1(8)-(хидроксикарбамоил)-4-Фенил-3-бутенил14-метил-2’-фенилвалерохидразид
0.17 g (Е)-2’-(бензилкарбамоил)-2(К)-[1(8)-{(О-трет-бутилдиметилсилил)хидроксикарбамоил}-4-фенил-3-бутенил]-4-метил-2’-фенилвалерохидразид се разбъркват в 5 ml оцетна киселина/вода/тетрахидрофуран (3:1:1) за 1.5 h при стайна температура. Разтворителят се изпарява и остатъкът се утаява е диетилов етер и се получават 0.03 g (Е)-2’-(бензилкарбамоил)-2(К)-[1(8)(хидроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил]-4-метил-2’-фенилвалерохидразид като бяло твърдо вещество.
TLC: дихлорометан/метанол (3:1) Rf=0.43
MS: 529 (М+Н)+.
HPLC: Градиентно елуиране е използване разтворител А, съдържащ 5% разтворител Б, увеличаващ до 95% разтворител Б за 15 min; скорост на изтичане 1 ml/min. Време на задържане: 13.14 min. Разтворител А: Н2О/0.1% TFA; Разтворител Б: CH3CN/0.085% TFA. Колона тип: HYPERPEP 300 А. Използваният като изходен материал (Е)-2’-(бензилкарбамоил)-2(К)-[1(8)-{(Отрет-бутилдиметилсилил)-хидроксикарбамоил}-4-фенил-3-бутенил]-4-метил-2’фенилвалерохидразид се получава по следния начин: (Е)-2’-(Бензилкарбамоил)-2(К)-[ 1 (8)-карбокси-4-фенил-3-бутенил]-4-метил-2’фенилвалерохидразид се получава аналогично на метода, описан в пример 42 части (i) - (ii). Разтварят се 0.72 g от карбоксиловата киселина, получена в
предишния параграф в 2 ml диметилформамид, охладен до 0° С и се третира е 1.0 g О-(трет-бутил-диметилсилил)хидроксиламин, 0.2 ml N-етилморфолин и 0.3 g 1-етил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид хидрохлорид. Сместа се разбърква при стайна температура цяла нощ и се изпарява. Остатъкът се смесва е дихлорометан, промива се последователно е 5%-ен разтвор на натриев хидроген карбонат, вода, 2М хлороводородна киселина, вода, 5%-ен разтвор на натриев хидроген карбонат и наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява до получаване на кафява полутвърда маса. Хроматографира се върху силикагел като за елуирането се използва дихлорометан-метанол (33: 1), после се утаява е етил хексан и се получават 0.19 g (Е)-2’-(бензилкарбамоил)-2(К)-[1(8)-{(О-трет-бутилдиметил-силил)хидроксикарбамоил}-4-фенил-3-бутенил]-4-метил-2’-фенилвалерохидразид като твърдо вещество.
TLC : дихлорометан/метанол (9 :10) , Rf= 0.65
ПРИМЕР 44 (Е)-2’-Циклохексил-2(Ю-Г1(8)-(хидроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил1-2’(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид
0.09 g (Е)-2’-циклохексил-2(К)-[ 1 (8)-{(О-4-метоксибензил}хидроксикарбамоил)4-фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид се разтварят в смес от 2.5 ml дихлорометан, 0.35 ml трифлуорооцетна киселина и 1 ml анизол при 0° С. Сместа се разбърква 6 h при стайна температура, държи се при 4° С цяла нощ и после се изпарява. Двукратно се прибавят 10 ml толуен и сместа се изпарява всеки път. Остатъкът се утаява е диетилов етер и се получават 0.06 g (Е)-2’-циклохексил-2(К)-[ 1 (8)-(хидроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил]-2’(метансулфонил)-4-метил-валерохидразид като твърдо бяло вещество.
MS: 480 (М+Н)+.
HPLC: Градиентно елуиране с използване на разтворител А, съдържащ 5% разтворител Б, нарастващ до 95% разтворител Б за 15 min; скорост на изтичане 1 ml/min. Време на задържане: 12.39 min. Разтворител A: Н2О/0.1% TFA; Разтворител Б: CH3CN/0.085% TFA. Колона тип: HYPERPEP 300 А. Използваният като изходен материал (Е)-2’-циклохексил-2(К)-[1(8)-({О-4метоксибензил}хидроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4метилвалерохидразид се получава по следния начин:
(i) Разтвор на 10 g (Е)-2(Я)-[1(8)-(трет-бутоксикарбонил)-4-фенил-3-бутенил]-4метилвалерианова киселина в 100 ml дихлорометан се третира при 0° С е 0.61 g 4-диметиламинопиридин, 6.1 g 1-етил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид и 2.4 ml метанол. Сместа се разбърква при 0°С за 1 h , оставя се да се загрее до стайна температура, разбърква се още 3 часа и после се изпарява. Остатъкът в диетиловия етер се промива последователно е 2М хлороводородна киселина, вода и 5%-ен разтвор на натриев хидроген сулфонат, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява до кафяво масло. Хроматографира се върху силикагел като за елуирането се използва хексан/ диетилов етер (9:1), последвано от изпаряване и се получава 6.9 g диестер. Той се разтваря в смес от 45 ml трифлуорооцетна киселина и разтворът се разбърква за 2 h и после се изпарява. Следи от трифлуорооцетна киселина се отделят чрез прибавяне и изпаряване от толуен (2 х 30 ml) и продуктът се суши под вакуум до получаването на сукцинат монометилов естер като сивобежово оцветено твърдо вещество.
(ii) Разтварят се 2.0 g от горепосочения сукцинат монометилов естер в 20 ml диметилформамид и разтворът се охлажда до 0° С. Прибавят се 1.06 g хидроксибензотриазол хидрат, 1.5 g 1-етил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид хидрохлорид, 1.7 ml N-етилморфолин и 1.5 g 0-(4метоксибензил)-хидроксиламин. Получената смес се разбърква за 0.5 h при 5°С и за 2.5 h при стайна температура и се изпарява под висок вакуум. Остатъкът в етилацетата се промива последователно е 5%-ен разтвор на натриев хидроген карбонат, 2М хлороводородна киселина, вода, 5%-ен натриев хидроген карбонат и наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява до твърдо вещество. Хроматографира се върху силикагел като за елуирането се използва етилацетат/хексан (1:4) и се получават 1.83 g (E)-2(R )[ 1 (8)-{(О-(4-метоксибензил}хидроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил]-4метилвалерат като масло, което при стоене дава твърдо вещество.
MS: 440 (М+Н)+.
(iii) 3.45 ml разтвор на триметилалуминий (2М в хексан) се прикапват към суспенсия от 1.03 g циклохексилхидразин в 5 ml дихлорометан под азот.
Наблюдава се енергично отделяне на газ и твърдото вещество степенно се разтваря за 1 h и се получава разтвор А.
(iv) Разтварят се 0.44 g от метиловият естер, приготвен съгласно част (ii) в 4 ml дихлорометан, прибавя се разтвор А и сместа се загрява на водна баня за 6 h (температура на банята 45° С ). Разтворът се охлажда, третира се много внимателно е излишък от 2М хлороводородна киселина (при енергично отделяне на газ) и после се екстрахира двукратно всеки път е 20 ml етил ацетат. Органичният слой се промива последователно е 5%-ен разтвор на натриев хидроген карбонат, вода и наситен разтвор натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява като се получава жълта смола. Хроматографира се върху силикагел като за елуирането се използва дихлорометан/метанол (24 :1) и се получават 0.19 g от хидразида.
MS: 522 (М+Н)+.
(ν) 0.11 g от хидразида, получен съгласно част (iv), се суспендира в смес от 5 ml дихлорометан и 0.026 ml пиридин под азот. Прибавят се 0.046 g метансулфонов анхидрид и сместа се разбърква за 3 h при стайна температура и после се разрежда е 15 ml дихлорометан. Разтворът се промива последователно е 2М хлороводородна киселина, вода и 5%-ен разтвор на натриев хидроген карбонат, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява до получаване на бяла пяна. Утаява се е диетилов етер и се получават 0.095 g (Е)-2’-циклохексил-2(1<)[ 1 (8)-({О-4-метоксибензил}-хидроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил]-2’(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид като бяло твърдо вещество.
MS: 600 (М+Н)+.
ПРИМЕР 45 (Е)-2(Ю-Г 1 (8НХидроксикарбамоилМ-фенил-3-бутенил1-2’-изобутил-2’(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид
Разтвор на 0.246 g (Е)-2(К) [1(8)-[(тс1рахидро-2(К8)-пиранилокси)карбамоил]-4фенил-3-бутенил]-2’-изобутил-2’-(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид в смес от 10 ml метанол и 2 ml дихлорометан се третира е 0.006 ml метансулфонова киселина. Сместа се разбърква за 3 h при стайна температура и после разтворителят се изпарява. Остатъкът се разпределя между етилацетат и вода. Етил ацетатният слой се суши над безводен магнезиев сулфат и разтворителят се изпарява. Остатъкът се утаява с хексан и се получават 0.119 g (Е)-2(Я)-[1(8)-(хидроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил]-2’-изобутил-2’(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид под форма на бяло твърдо вещество.
MS: 454 (M+H)+.
HPLC: Градиентно елуиране е използване на разтворител А, съдържащ 5% разтворител Б, нарастващ до 95% разтворител Б за 15 min; скорост на изтичане 1 ml/min. Време на задържане: 12.17 min. Разтворител A: Н2О/0.1% TFA; Разтворител Б: CH3CN/0.085% TFA. Колона тип: HYPERPEP 300 А. Използваният като изходен материал (E)-2(R)-[l(S)-[(TeTpaximpo-2(RS)пиранилокси)карбамоил]-4-фенил-3-бутенил]-2’-изобутил-2’-(метансулфонил)-4метилвалерохидразид се получава както следва:
(i) Разтвор на 0.60 g (Е)-2(К)-[1(8)-(трет-бутоксикарбонил)-4-фенил-3бутенил]-4-метилвалерохидразид, 0.166 ml изобутиралдехид и кристал на 4толуенсулфонова киселина в 10 ml дихлорометан се разбъркват за 1 h над молекулярни сита 4 Е . Сместа се филтрира и разтворителят се изпарява и се замества е 10 ml метанол. Няколко кристали от зелен бромокрезол се прибавят до получаване на жълт разтвор. Към него се прибавят на малки порции 0.116 g натриев цианоборохидрид. Жълтото оцветяване на разтвора се поддържа чрез периодично прибавяне на 4М разтвор на хидроген хлорид в диоксан. Метанолът се изпарява и остатъкът се разпределя между дихлорометан и 5% воден разтвор натриев хидроген карбонат. Водният слой се промива двукратно е дихлорометан и после обединените органични слоеве се промиват двукратно е 5%-ен воден разтвор на натриев хидроген карбонат. Дихлорометановият слой се суши над безводен магнезиев сулфат и разтворителят се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография върху силикагел като за елуирането се използва хексан/етилацетат (7:3). Получават се 0.312 g (E)-[l(S)-(TpeTбутоксикарбонил)-4-фенил-3-бутенил]-2’-изобутил-4-метилвалерохидразид под форма на твърдо бяло вещество.
MS: 417 (М+Н)+.
(ii) По аналогичен метод на този, описан в пример 2, части (iv) и (v), като се излиза от 0.435 g (Е)-2(Я)-[1(8)-(трет-бутоксикарбонил)-4-фенил-3-бутенил]-2’изобутил-4-метилвалерохидразид се получават 0.249 g (E)-2(R)-[1(S)[(тетрахидро-2(К8)-пиранилокси)карбамоил]-4-фенил-3-бутенил]-2’-изобутил-2’(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид под форма на бяло твърдо вещество. MS: 538 (М+Н)+.
ПРИМЕР 46 (Е)-2(Ю-Г1(8)-(Хипроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил]-2’-изопропил-2’(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид
По аналогичен метод на този, описан в пример 45, но като се използва ацетон вместо изобутиралдехид в стадий (i), се получава (E)-2(R)-[1(S)(хидроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил]-2’-изопропил-2’-(метансулфонил)-4метилвалерохидразид под форма на бяло твърдо вещество.
MS: 440 (М+Н)+.
HPLC: Градиентно елуиране е използване на разтворител А, съдържащ 5% разтворител Б, нарастващ до 95% разтворител Б за 15 min; скорост на изтичане 1 ml/min. Време на задържане: 11.16 min. Разтворител A: Н2О/0.1% TFA;
Разтворител Б: CH3CN/0.085% TFA. Колона тип: HYPERPEP 300 А.
ПРИМЕР 47 (E)-2(R)-[ 1 (8МХидроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил]-2’-циклопентил-2’(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид
По аналогичен начин на този, описан в пример 45, но като се използва циклопентанон вместо изобутиралдехид в стадий (i) , се получава (E)-2(R)-[1(S)(хидроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил]-2’-циклопентил-2’-(метансулфонил)-4метилвалерохидразид под форма на бяло твърдо вещество.
MS: 466 (М+Н)+.
HPLC: Градиентно елуиране е използване на разтворител А, съдържащ 20% разтворител Б за 2 min, после нарастващ до 80% разтворител Б за 18 min; скорост на изтичане 1 ml/min. Време на задържане: 17.57 min. Разтворител А: Н2О/0.1% TFA; Разтворител Б: CH3CN/0.085% TFA. Колона тип: HYPERPEP 300 А.
ПРИМЕР 48 (Е)-2(К)-Г1(8)-(Хидроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил]-2’-(4тетрахидропиранил)-2’-(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид
По аналогичен начин на този, описан в пример 45, но като се използва тетрахидро-4Н-пиран-4-он вместо изобутиралдехид в стадий (i), се получава (E)-2(R)-[ 1 (8)-(хидроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил]-2’-(4тетрахидропиранил)-2’-(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид под форма на бяло твърдо вещество.
MS: 482 (M+H)+.
HPLC: акселериращо градиентно елуиране е използване на разтворител А, съдържащ 20% разтворител Б за 2 min, после нарастващ до 80% разтворител Б за 18 min; скорост на изтичане 1 ml/min. Време на задържане: 13.72 min.
Разтворител A: Н2О/0.1% TFA; Разтворител Б: CH3CN/0.085% TFA. Колона тип: HYPERPEP 300 А.
ПРИМЕР 49 (Е)-2(Ю-Г 1 (8)-(Хидроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил]-2’-(4-тетрахидротиопиранил)-2’-(метансулфонилУ4-метилвалерохидразид
По аналогичен начин на този, описан в пример 45, но като се използва тетрахидропиран-4-он вместо изобутиралдехид в стадий (i), се получава (Е)2(1<)-[1(8)-(хидроксикарбамоил)-4-фспил-3-бугс11ил]-2’-(4-тс'грахидротиопиранил)-2’-(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид под форма на бяло твърдо вещество.
MS: 498 (М+Н)+.
HPLC: акселериращо градиентно елуиране с използване на разтворител А, съдържащ 20% разтворител Б за 2 min, после нарастващ до 80% разтворител Б за 18 min; скорост на изтичане 1 ml/mm.Време на задържане: 17.35 min.
Разтворител A: Н2О/0.1% TFA; Разтворител Б: CH3CN/0.085% TFA. Колона тип: HYPERPEP 300 А.
ПРИМЕР 50 (Е)-2(К)-[1(8МХидроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил1-2’-(4-пиперилинил~)-2’(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид
По аналогичен метод на този, описан в пример 45, но като се използва 1-третбутоксикарбонил-4-пиперидон вместо изобутиралдехид в стадий (i), се получава (E)-2(R)-[ 1 (8)-(хидроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил]-2’-(пиперидинил)-2’(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид под форма на бяло твърдо вещество.
MS: 481 (М+Н)+.
HPLC: акселериращо градиентно елуиране е използване на разтворител А, съдържащ 20% разтворител Б за 2 min, после нарастващ до 80% разтворител Б за 18 min;cKopocT на изтичане 1 ml/тт.Време на задържане: 11.39 min.
Разтворител A: Н2О/0.1% TFA; Разтворител Б: CH3CN/O.O85% TFA. Колона тип: HYPERPEP 300 А.
ПРИМЕР 51 (E)-2(R)-[ 1 (8)-(Хидроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил1-2’-(изобутил)-2’(изопентаноил)-4-метилвалерохидразид
По аналогичен метод на този, описан в първи параграф на пример 2, като се излиза от 0.097 g (Е)-2(К)-[1(8)-[(тстрахидро-2(К8)-11ира11илокси)карбамоил]-4фенил-3-бутенил]-2’-(изобутил)-2’-(изопентаноил)-4-метилвалерохидразид се получават 0.047 g (Е)-2(К)-[1(8)-(хидроксикарбамоил)-4-фенил-бутенил]-2’(изобутил)-2’-(изопентаноил)-4-метилвалерохидразид като бяло твърдо вещество.
MS: 460 (М+Н)+, 482 (M+Na)+.
HPLC: Градиентно елуиране е използване на разтворител А, съдържащ 5% разтворител Б, нарастващ до 95% разтворител Б за 15 min; скорост на изтичане 1 ml/min. Време на задържане: 12.79 min. Разтворител A: Н2О/0.1% TFA;
Разтворител Б: CH3CN/0.085% TFA. Колона тип: HYPERPEP 300 А.
Използваният като изходен материал (E)-2(R)-[l(S)-[(TeipaxHflpo-2(RS)пиранилокси)карбамоил]-4-фенил-3- бутенил]-2’-(изобутил)-2’-(изопентаноил)-4метилвалерохидразид се получава както следва:
(i) Разтвор на 0.25 g (Е)-2(К)-[1(8)-(трет-бутоксикарбонил)-4-фенил-3-бутенил]2’-изобутил-4-метилвалерохидразид, 0.061 ml пиридин и кристал от 4-диметиламино-пиридин в 6 ml дихлорометан се охлажда до 0° С под атмосфера от азот. Прибавят се 0.091 ml изопентаноил хлорид и реакционната смес се загрява до стайна температура. След разбъркване 2 h при стайна температура реакционната смес се разрежда с дихлорометан и се промива е 2М водна хлороводородна киселина и после с разсол. Дихлорометановата фаза се суши над безводен магнезиев сулфат и разтворителят се изпарява. После остатъткът се разтваря в 10 ml 20% разтвор на трифлуорооцетна киселина в дихлорометан и се разбърква при стайна температура за 2 h. Разтворителят се изпарява и остатъкът се пречиства чрез флаш колонна хроматография върху силикагел като за елуирането се използва 1%-ен метанол в дихлорометан. Получават се 0.16 g (Е)-2(Я)-[1(8)-(карбокси)-4-фенил-3-бутенил]-2’-(изобутил)-2’-(изопентаноил)-4метилвалерохидразид под форма на бяла пяна.
MS: 445 (М+Н)+.
(ii) По аналогичен метод на този, описан в пример 2, част (ν), като се излиза от
0.16 g (Е)-2(К)-[1(8)-(карбокси)-4-фенил-3-бутснил]-2’-(изобутил)-2’(изопентаноил)-4-метилвалерохидразид се получават 0.097 g (E)-2(R)-[1(S)[(тетрахидро-2(118)-пиранилокси)карбамоил]--4-фснил-3-бутенил]-2’-(изобутил)2’-(изопентаноил)- 4- метилвалерохидразид под форма на бяло твърдо вещество. MS: 544 (М+Н)+.
ПРИМЕР 52 (Е)-2(К)-Г1(8)-(Хидроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил1-2’-(изобутил)-2’(никлохексанкарбонил)-4-метилвалерохидразид
По начин, аналогичен на този, описан в пример 51, но като се използва циклохексанкарбонил хлорид вместо изопентаноил хлорид в стадий (i), се получава (Е)-2(Е)-[1(8)-(хидроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил]-2’-(изобутил)2’-(циклохексанкарбонил)-4-метилвалерохидразид като твърдо бяло вещество. MS: 486 (М+Н)+
HPLC: Градиентно елуиране е използване на разтворител А, съдържащ 35% разтворител Б за 5 min, нарастващ до 70% разтворител Б за 15 min; скорост на изтичане 1 ml/min. Време на задържане: 15.44 min. Разтворител А: Н2О/0.1% TFA; Разтворител Б: CH3CN/0.085% TFA. Колона тип: HYPERPEP 300 А.
ПРИМЕР 53 (Е)-2(Е)-[1(8)-(Хидроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил]-4-метил-Н-(2.6диоксопиперидино)валерамид
По аналогичен начин на този, описан в първи параграф на пример 45, като се иизлиза от 0.095 g (Е)-2(1<)-[1(8)-[(тстрахидро-2(Н8)-ниранило1<си)карбамоил]-4фенил-3-бутенил]-4-метил-№-(2,6-диоксопиперидино)валерамид се получават 0.027 g (Н)-2(К)-[1(8)-(хидроксикарбамоил)-4-фснил-3-бутенил]-4-мстил->1-(2,6диоксо-пиперидино)валерамид като твърдо бяло вещество.
MS: 416(М+Н)+.
HPLC: акселериране на градиентно елуиране е използване на разтворител А, съдържащ 20% разтворител Б за 5 min, нарастващ до 70% разтворител Б за 15 min;cKopocT на изтичане 1 ml/min. Разтворител А: Н2О/0.1% TFA; Разтворител
Б: CH3CN/0.085% TFA. Колона тип: HYPERPEP 300 А.
Използваният като изходен материал (Е)-2(1<)-[1(8)-[( гс грахидро-2(К8)пиранилокси)карбамоил]-4-фснил-3-бутснил]-4-мстил-18-(2,6диоксопиперидино)-валерамид се получава по следния начин:
(i) Разтвор на 1.0 g (Е)-2(К)-[1(8)-(трет-бутоксикарбонил)-4-фенил-3-бутенил]4-метилвалерохидразид, 0.35 g глутаров анхидрид и 0.85 ml триетиламин в 30 ml сух толуен се загрява на обратен хладник в атмосфера от азот за 7 h. Сместа се охлажда при стайна температура и се промива е 2М водна хлороводородна киселина, 5%-ен воден натриев хидроген карбонат и разсол. Органичната фаза се суши над безводен магнезиев сулфат и разтворителят се изпарява. Остатъкът се утаява е диетилов етер и се получават 0.623 g (E)-2(R)-[l(S)-(TpeTбутоксикарбонил)-4-фенил-3-бутенил]-4-метил-№-(2,6-диоксопиперидино)валерамид като бяло твърдо вещество.
MS: 500 (М+Н)+.
ПРИМЕР 54 (Е)^-ГГетрахидро-1.2-тиазин-2-ил)-2(И)-Г1(8)-(хидроксикарбамоил)-4-фенил-3бутенилМ-метилвалерамид S.S-диоксид По аналогичен метод на описания в първи параграф на пример 45, от 0.048 g (E)-N-('rcipaxwipo-1,2-тиазин-2-ил)-2(К)-[ 1 (8)-[(тетрахидро-2(К8)-пиранилокси)карбамоил]-4-фенил-3-бутенил]-4-метилвалерамид S,S диоксид се получават 0.01 g (E)-N-(TC'ipaxnnpo-1,2-тиазин-2-ил )-2(R)-[ 1 (8)-(хидроксикарбамоил)-4фенил-3-бутенил]-4-метилвалерамид S,S диоксид като бяло твърдо вещество. MS: 438 (М+Н)+.
Използваният като изходен материал (Е)^-(тстрахидро-1,2-тиазин-2-ил)-2(1<)[ 1 (8)-[(тстрахидро-2(К8)-1шранилокси)-карбамоил]-4-фенил-3-бутенил]-4метилвалерамид S,S диоксид се получава по следния начин:
(i) Разтвор на 5.64 g трет-бутилов естер на левциновата киселина и 3.6 ml пиридин в 40 ml дихлорометан се прикапва към разтвор на 6.0 ml трифлуорометансулфонов анхидрид в 60 ml дихлорометан под атмосфера от азот при 0° С. След 10 min сместа се промива двукратно е вода и после се суши над безводен магнезиев сулфат. Сместа се концентрира приблизително до една трета от първоначалния обем и после се прикапва към охладен (0° С) разтвор на аниона, приготвен чрез третиране 5.22 g трет-бутилметилов малонат в 50 ml диметилформамид е 1.32 g 60%-на суспенсия на натриев хидрид в минерално масло под атмосфера от азот за 2 h. Сместа се оставя да се загрее до стайна температура цяла нощ и после разтворителят се изпарява. Остатъкът се разтваря в етилацетат и разтворът се промива с вода. Органичната фаза се суши над безводен магнезиев сулфат и се изпарява до получаване на 10.0 g 1,2-третбутил-1,4-ди метил-1,1,2( R )-пентан-трикарбоксилат под формата на червено масло.
(ii) Прибавят се 1.53 g от 60% суспенсия на натриев хидрид в минерално масло към разбъркван разтвор на 12.5 5 g 1,2-трет-бутил-1,4-диметил-1,1,2(R )-пентантрикарбоксилат в 120 ml диметилформамид под атмосфера от азот. Сместа се разбърква докато спре отделянето на газ (приблизително 1 h), прикапва се разтвор на 7.54 g цинамил бромид в 70 ml диметилформамид и сместа се разбърква цяла нощ при стайна температура. Разтворителят се изпарява и остатъкът се разтваря в етилацетат и се промива двукратно с вода. Органичната фаза се суши над безводен магнезиев сулфат и разтворителят се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез флаш колонна хроматография върху силикагел като за елуирането се използва хекесан/етилацетат (9: 1). Получават се 15.06 g (Е)-1,2-трет-бутил-1,4-диметил-1-(3-фенил-проп-2-ен-1-ил)-1,1,2(R )-пентантрикарбоксилат под форма на бледо жълто масло.
(iii) Разтвор на 2.7 g (Е)-1,2-трет-бутил-1,4-диметил-1-(3-фенил-проп-2-ен-1-ил)1,1,2(R )-пентантрикарбоксилат в 30 ml 20% разтвор на трифлуорооцетна киселина в дихлорометан се разбърква при стайна температура за 1 h. Разтворителите се изпаряват и остатъкът се разтваря в 20 ml толуен. Прибавят се 1.6 ml триетиламин и сместа после се разбърква при температура на кипене на обратен хладник за 2 h. След охлаждане сместа се промива с 2М водна хлороводородна киселина и вода. Органичната фаза се суши над безводен магнезиев сулфат и се изпарява до получаване на бледо жълто масло. Маслото се разтваря в 10 ml хексан и се прибавят 0.6 g циклохексиламин. Получената сол се отделя чрез филтриране и после се суспендира в 20 ml етер и се промива с 1М сярна киселина. Етерният слой се суши над безводен магнезиев сулфат и се изпарява до получаване на 1.5 g (Е)-2(1<)-изобутил-4-ме гил-3-[(И8)-3фенилпроп-2-ен-1-ил)]-сукцинат под форма на бяло твърдо вещество.
(iv) Разтвор на 40 g 4-хлоро-1-бутансулфонил хлорид в 400 ml диетилов етер се прикапва към разтвор на 30.4 g трет-бутил карбазат и 17 ml пиридин в 400 ml диетилов етер при стайна температура. Сместа се разбърква при стайна температура за 72 h и после се промива с вода. Отделената органична фаза се
суши над безводен магнезиев сулфат. Полученият след изпаряването на разтворителя маслен остатък се пречиства чрез флаш колонна хроматография върху силикагел като за елуирането се използва хексан/етилацетат ( 8:2 , увеличаващ до 6 :4). Получават се 10.25 g трет-бутил-2-[(4-хлоробутил)сулфонил]карбазат под форма на бяло твърдо вещество.
(v) Прибавят се 1.7 g 60% суспенсия на натриев хидрид в минерално масло към разтвор на 10.25 g трет-бутил-2-[(4-хлоробутил)сулфонил]-карбазат в 300 ml сух тетрахидрофуран при стайна температура под атмосфера от азот. След разбъркване при стайна температура за 48 h разтворителят се изпарява и остатъкът се разтваря в етилацетат и се промива е вода. Органичната фаза се суши над безводен магнезиев сулфат и се изпарява. Остатъкът се прекристализира от етилацетат/хексан и се получават 1.86 g трет-бутил(тетрахидро-1,2-тиазин-2-ил)карбамат 8,8-диоксид под форма на бледо жълто твърдо вещество.
(vi) Разтвор на 1.86 g трет-бутил(тетрахидро-1,2-тиазин-2-ил)-карбамат S,Sдиоксид в 20 ml 4М хидроген хлорид в етилацетат се разбърква при стайна температура за 1 h. Разтворителят се изпарява и остатъкът се разбърква в етер за 5 min и после се филтрира до получаване на 1.24 g тетрахидро-1,2-тиазин-2амин 8,8-диоксид под форма на бяло твърдо вещество.
(vii) Разтвор на 1.39 g (Е)-2(К)-изобутил-4-метил-3[(К8)-3-фенил-проп-2-ен-1ил)-сукцинат в 15 ml дихлорометан се охлажда до-10° С под атмосфера от азот. Прибавят се 4 капки диметилформамид и 0.418 ml оксалил хлорид и сместа се оставя да се загрее до 0° С за 1 h. Разтворителят се изпарява и се замества с 2 ml дихлометан. Полученият разтвор после се прикапва към разтвор на 1.24 g тетрахидро-1,2-тиазин-2-амин S,S диоксид и 1.4 ml триетиламин в 20 ml дихлорометан под атмосфера от азот при 0° С. Сместа се поддържа при 0° С цяла нощ и после се промива е вода. Органичната фаза се суши над безводен магнезиев сулфат и се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез флаш колонна хроматография върху силикагел като за елуирането се използва етилацетат/ хексан (2:8, нарастваща до 10:0). Получават се 0.44 g (Е)-№-(тетрахидро-
1,2-тиазин-2-ил)-2(Я)-[ 1 (8)-(метоксикарбонил)-4-фенил-3-бутенил]-4метилвалерохидрозид S,S диоксид под форма на бяло твърдо вещество.
(viii) Прибавят се 0.573 ml 2М разтвор на триметилалуминий в толуен към разтвор на 0.134 g О-(тсграхидро-2Н-11иран-2(1<8)-ил)хидроксиламин в 5 ml сух толуен при 0° С под атмосфера от азот. Сместа се разбърква при стайна температура за 1 h и после наведнъж се прибавят 0.10 g (Е)-18т-тстрахидро-1,2тиазин-2-ил)-2()-[1(8)-(метоксикарбонил)-4-фенил-3-бутенил]-4-метилвалерохидразид. Сместа се загрява при 55° С за 3 h и после се оставя цяла нощ да се охлади до стайна температура. Сместа се разрежда е етилацетат и се промива последователно с 2М водна хлороводородна киселина и 5%-ен воден разтвор на натриев хидроген карбонат и после се суши над безводен магнезиев сулфат. Разтворителят се изпарява и остатъкът се утаява е диетилов етер и се получават 0.048 g (Е)-№-(тетрахидро-1,2-тиазин-2-ил)-2(И)-[1(8)-[(тстрахидро2(К8)-пиранилокси)карбамоил]-4-фенил-3-бутенил]-4-метилвалерамид S,S диоксид под форма на бяло твърдо вещество.
MS: 522 (М+Н)+.
ПРИМЕР 55 (E)-2(R)-[ 1 (8)-(Хидроксикарбамоил)-4-(Ьснил-3-бугснил]-2’-(мс'гансул(Ьонил )-2’фенилхексанохидразид
По аналогичен метод на този, описан в първи параграф на пример 1, като се излиза от 0.37 g (Е)-2(К)-[1(8)-(карбокси)-4-фенил-3-бутенил]-2’(метансулфонил)-2’-фенилхексанохидразид се получават 0.10 g (E)-2(R)-[1(S)(хидроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-2’фенилхексанохидразид под форма на твърдо бяло вещество.
MS: 474 (М+Н)+.
HPLC: Градиентно елуиране е използване на разтворител А, съдържащ 5% разтворител Б, нарастващ до 95% разтворител Б за 15 min; скорост на изтичане 1 ml/min. Време на задържане: 11.97 min. Разтворител A: Н2О/0.1% TFA; Разтворител Б: CH3CN/0.085% TFA. Колона тип: HYPERSIL 300 А. Използваният като изходен материал (Е)-2(К)-[1(8)-(карбокси)-4-фенил-3бутенил]-2’-(метансулфонил)-2’-фенилхексанохидразид се получава по следния начин:
(i) По аналогичен метод на този, описан в пример 45, части (i) и (ii), но използвайки бензил-2-хидрокси-хексаноат и бензил-трет-бутилов малонат се получава (Е)-1,2-дибензил-1-трет-бутил-1-(3-фенил-проп-2-ен-1-ил)-1,1,2(К )хексантрикарбоксилат под форма на жълто масло.
(ii) Разтвор на 2.27 g натриев хидроксид в 20 ml вода се прибавя към разтвор на 6.47 g (Е)-1,2-дибензил-1-трет-бутил-1-(3-фенил-проп-2-ен-1-ил)-1,1,2(R)хексан-трикарбоксилат в 40 ml етанол. Сместа се загрява при кипене на обратен хладник и после се охлажда и изпарява. Остатъкът се разрежда е вода и се подкиселява до рН1 е концентрирана хлороводородна киселина. Водната фаза се екстрахира двукратно с етил ацетат и после обединените органични фази се промиват е вода и се сушат над безводен магнезиев сулфат. Разтворителите се изпаряват и остатъкът се разтваря в 50 ml толуен. Прибавят се 1.53 g триетиламин и сместа после се загрява при кипене на обратен хладник за 3.5 h и се оставя да се охлажда цяла нощ. Сместа се промива е 2М водна хлороводородна киселина и после се суши над безводен магнезиев сулфат. Разтворителят се изпарява и полученото жълто масло се разтваря в хексан и се третира е 1.09 g циклохексиламин да образува сол, която се отделя чрез филтриране. След това солта се разпределя между етилацетат и 1N сярна киселина и органичната фаза последователно се промива е вода, суши се над безводен магнезиев сулфат и се изпарява до получаване на 1.3 g (E)-2(R)-6ynui4-трет-бутил-3-[(К8)-(3-фенилпроп-2-ен-1-ил)]-сукцинат под формата на бледо жълто твърдо вещество.
(iii) По аналогичен метод на този, описан в пример 1, части (i) - (iii), като се излиза от (Е)-2(К)-бутил-4-трет-бутил-3-[(К8)-(3-фенилпроп-2-ен-1 -ил)-сукцинат се получава (E)-2(R)-[ 1 (8)-(карбокси)-4-фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)2’-фенилхексанохидразид като бяло твърдо вещество.
MS: 459 (М+Н)+.
ПРИМЕР 56 (Е)-2(КУ[1(8ИХидроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил]-2Чметансулфонил)2’.3-дифенилпропионохидразид
По аналогичен начин на този, описан в първи параграф на пример 44, като се излиза от 0.162 g (Е)-2(И)-[1(8)-({О-4-мстоксибснзил}хидроксикарбамоил)-4фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-2’,3-дифенилпропионохидразид се получават 0.040 g (Е)-2(1<)-[1(8)-(хидроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутснил]-2’(метансулфонил)-2’,3-дифенилпропионохидразид като бяло твърдо вещество.
MS: 508 (М+Н)+.
HPLC: Градиентно елуиране е използване на разтворител А, съдържащ 5% разтворител Б, нарастващ до 95% разтворител Б за 15 min; скорост на изтичане 1 ml/min. Време на задържане: 12.25 min. Разтворител A: Н2О/0.1% TFA; Разтворител Б: CH3CN/0.085% TFA. Колона тип: HYPERPEP 300 А. Използваният като изходен материал (Е)-2(К)-[1(8)-({О-4-метоксибснзил}хидроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-2’-,3-дифенилпропионохидразид се получана по следния начин:
(i) По аналогичен начин на този, описан в пример 55, части (i) - (iii), но като се излиза от бензил а-хидроксибензенпропаноат се получава (E)-2(R)-[1(S)(карбокси)-4-фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-2’,3-дифенилпропионохидразид като бяло твърдо вещество.
(ii) Разтвор на 0.29 g (Е)-2(К)-[1(8)-(карбокси)-4-фснил-3-бу гснил]-2’(метансулфонил)-2’,3-дифенилпропионохидразид в 5 ml DMF се охлажда до 0°С под атмосфера от азот и се прибавят 0.18 g (О-4-метоксибензил)хидроксиламин и 0.124 g 1-етил-3-(3-диметиламинопропил)-карбодиимид хидрохлорид. Сместа се оставя да се загрее до стайна температура и се разбърква цяла нощ. Разтворителят се изпарява и остатъкът се разтваря в дихлорометан и се промива е вода. Органичната фаза се суши над безводен магнезиев сулфат и се изпарява. Остатъкът се утаява е диетилов етер и се получават 0.17 g (E)-2(R)- [ 1 (S)-({O-4- (метоксибензил}хидроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил]-2’(метансулфонил)-2’,3-дифенилпропионохидразид като бяло твърдо вещество.
ПРИМЕР 57 (Е)-2(Р8)-[1(Р8ХХидроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)2.2’-дифенилацетохидразид
По аналогичен метод на този, описан в първи параграф на пример 45, като се излиза от 1.05 g (Е)-2(1<8)-[1(1<8)-(тс1рахидро-2(1<8)-11иранилокси)карбамоил]-4фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-2,2’-дифенилацетохидразид се получават 0.598 g (E)-2(RS)-[1 (RS)-(хидроксикарбамоил)-4-фснил-3-бутенил]-2’(метансулфонил)-2,2’-дифенилацетохидразид като бяло твърдо вещество.
MS: 494(М+Н)+.
HPLC: акселерирано градиентно елуиране е използване на разтворител А, съдържащ 35% разтворител Б за 5 min, нарастващ до 80% разтворител Б за
min;cKopocT на изтичане 1 ml/min. Време на задържане: 8.54; Разтворител А: Н2О/0.1% TFA; Разтворител Б: CH3CN/0.085% TFA.
Колона тип: HYPERPEP 300 А.
Използваният като изходен материал (E)-2(RS)-[l(RS)-(rc rpaxnj[po-2(RS)пиранилокси)карбамоил]-4-фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-2,2’дифенилацетохидразид се получава по следния начин:
(i) По аналогичен начин на този, описан в пример 55, части (i) - (iii) ,но като се излиза от бензилов естер на бадемената киселина се получава (E)-2(RS)-[1(RS)(карбокси)-4-фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-2,2’-дифенилацетохидразид под форма на бяло твърдо вещество.
MS: 479 (М+Н)+.
(ii) По аналогичен начин на този, описан в пример 2, част (ν) от 1.1 g (E)-2(RS)[ 1 (Я8)-(карбокси)-4-фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-2,2’-дифенилацетохидразид се получават 1.1 g (E)-2(RS)-[l(RS)-iinpaHnjioKCH)i<ap6aMOHJi]-4фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-2,2’-дифенилацетохидразид под форма на бяло твърдо вещество.
MS: 578 (М+Н)+.
ПРИМЕР 58 (E)-2(R)-[ 1 (8МХидроксикарбамоил)-4-(2-тиазолил)-3-бутенил1-2’(метансулфонил)-4-метил-2’-фенилвалерохидразид
По аналогичен начин на този, описан в първи параграф на пример 45, от 0.29 g (E)-2(R)-[ 1 (S)-[('re'ipaxHjipo-2(RS)-i 1иранилокси)карбамоил]-4-(2-тиазолил )-3бутенил]-2’-(метансулфонил)-4-метил-2’-фенилвалерохидразид се получават 0.17 g (Е)-2(К)-[1(8)-(хидроксикарбамоил)-4-(2-тиазолил)-3-бутенил]-2’(метансулфонил)-4-метил-2’-фенилвалерохидразид под форма на бяло твърдо вещество.
MS: 481 (М+Н)+.
HPLC: градиентно елуиране е използване на разтворител А, съдържащ 5% разтворител Б, нарастващ до 95 % разтворител Б за 15 гшщскорост на изтичане 1 ml/min. Време на задържане: 9.97 min; Разтворител A: Н2О/0.1% TFA;
Разтворител Б: CH3CN/0.085% TFA. Колона тип: HYPERPEP 300 А.
Използваният като изходен материал (I ’)-2(R)-[l(S)-[( rcTpaxHHpo-2(RS)пиранилокси)карбамоил]-4-(2-тиазолил)-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4метил-2’-фенилвалерохидразид се получава по следния начин:
(i) Разтвор на 4.0 g (Е)-2(К)-[1(8)-(трет-бутоксикарбонил)-4-фенил-3-бутенил]4-метилвалерианова киселина в 200 ml дихлорометан се охлажда до -78° С и през разтвора барботира озон докато той се оцвети в синьо. Сместа се оставя да се загрее до стайна температура и се прибавят 20 ml диметил сулфид. Сместа се разбърква при стайна температура за 3 h и после разтворителят се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез флаш колонна хроматография върху силикагел като за елуиране се използва хексан/етилацетат (1: 1). Получават се 1.8 g 2(R)[1(8)-(трет-бутоксикарбонил)-пропан-3-ал]-4-метилвалерианова киселина под форма на бледо жълто твърдо вещество.
(и) Прибавят се 0.25 g калиев трет-бутоксид към разтвор на 0.79 g трифенил (2-тиазолилметил)фосфониев хлорид в 10 ml сух толуен. След разбъркване при стайна температура за 3 h разтвор на 0.83 g 2(1<)-[1(8)-(гре г-бутоксш<арбонил)пропан-3-ал]-4-метилвалерианова киселина в 5 ml толуен се прибавя и сместа се разбърква още 48 h при стайна температура. Разтворителят се изпарява и остатъкът се пречиства чрез флаш колонна хроматография върху силикагел като за елуиране се използва дихлорометан/метанол (95 : 5). Получават се 0.43 g (Е)2-(1<)-[1(8)-('1рс'г-бутокси1<арбонил)-4-(2-гиазолил)-3-бутс11ил]-мс'гилвалсрианова киселина като бледо жълто масло.
MS: 354 (М+Н)+.
(iii) По аналогичен начин на този, описан в пример 1, части (i)- (iii) и в пример 2, част (v), като се излиза от (li)-2(R)-[ 1(8)-( грет-буто1<сикарбонил)-4-(2тиазолил)-3-бутенил]-метилвалерианова киселина се получават (E)-2(R)-[1(S)[(тетрахидро-2(Я8)-пиранилокси)карбамоил]-4-(2-тиазолил)-3-бутенил]-2’(метансулфонил]-4-метил-2’-фенилвалерохидразид под форма на бяло твърдо вещество.
MS: 565 (М+Н)+.
ПРИМЕР 59 (E)-2(R)-[ 1 (8)-(Хилроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил1-2’-изобутирил-2’изобутил-4-метилвалерохидразид
Разтвор на 0.32 g (Е)-2(1<)-[1(8)-[(ге1рахидро-2(К8)-пираиилокси)1<арбамоил]-4фенил-3-бутенил]-2’-изобутирил-2’-изобутил-4-метилвалерохидразид в 10 ml метанол се третира с 0.03 g 4-толуенсулфонова киселина. Сместа се разбърква 2 h при стайна температура и после разтворителят се изпарява до отделяне на стъкловидно вещество. Този остатък се утаява е диетилов етер и се получават 0.15 g (Е)-2(Я)-[1(8)-(хидроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил]-2’-изобутирил-2’изобутил-4-метилвалерохидразид като бяло твърдо вещество.
MS: 446 (М+Н)+.
HPLC: градиентно елуиране е използване на разтворител А, съдържащ 20 % разтворител Б, нарастващ за 5 min до 65 % разтворител Б за 5min до 20 min; скорост на изтичане 1 ml/min. Време на задържане: 17.48 min; Разтворител А: Н2О/0.1% TFA; Разтворител Б: CH3CN/0.085% TFA. Колона тип: HYPERPEP 300 А.
Използваният като изходен материал (E)-2(R)-[l(S)-[(rcipaxHHpo-2(RS)пиранилокси)карбамоил]-4-фенил-3-бутенил]-2’-изобутирил-2’-изобутил-4метилвалерохидразид се получава по следния начин:
(i) Разтвор на 0.70 g (Е)-2(К)-[1(8)-(трет-бутоксикарбонил)-4-фенил-3-бутенил]2’-изобутил-4-метилвалерохидразид, 0.38 ml пиридин и кристал от 4диметиламино-пиридин в 8 ml дихлометан се охлажда до 0° С под атмосфера от азот. Прибавят се 0.67 ml изобутиров анхидрид и реакционната смес се загрява до стайна температура. След разбъркване 16 h при стайна температура реакционната смес се разрежда е дихлорометан и се промива е 2М водна хлороводородна киселина и после е разсол. Дихлорометановата фаза се суши над безводен магнезиев сулфат и разтворителят се изпарява. Хроматографира се върху силикагел като за елуиране се използва етилацетат/хексан (1:5), следва изпаряване и се получават 0.56 g (Е)-2(К)-[1(8)-(трет-бутоксикарбонил)-4фенил-3-бутенил]-2’-изобутирил-2’-изобутил-4-метилвалерохидразид под форма на бяла пяна.
MS: 487 (М+Н)+.
(ii) 0.56 g трет-бутилов естер се разтварят в 20 ml 50%-ен разтвор на трифлуорооцетна киселина в дихлорометан и се разбърква при стайна
температура за 1.5 h. Разтворителите се изпаряват и следи от трифлуорооцетна киселина се отделят чрез прибавяне и изпаряване от толуен (2x10 ml). Остатъкът се утаява е диетилов етер/ хексан (1:1) и се получават 0.39 g (E)-2(R)[ 1 (8)-(карбокси)-4-фенил-3-бутенил]-2’-изобутирил-2’-изобутил-4-метилвалерохидразид като твърдо бяло вещество.
MS: 431 (М+Н)+.
(iii) По аналогичен начин на този, описан в пример 2, част (v), като се излиза от 0.39 g (Е)-2(Я)-[1(8)-(карбокси)-4-фенил-3-бутенил]-2’-изобутирил-2’-изобутил4-метилвалерохидразид се получават 0.32 g (Е)-2(1<)-[1(8)-[(тстрахидро-2(К8)~ пиранилокси)карбамоил]-4-фенил-3-бутенил]-2’-изобутирил-2’-изобутил-4метилвалерохидразид като твърдо бяло вещество.
MS: 530 (М+Н)+.
ПРИМЕР 60 (Е)-2’-Ацетил-2(Ю-[1(8)-(хидроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил1-2’-изобутил4-метилвалерохидразид
По аналогичен начин на този, описан в пример 59, но като се използва оцетен анхидрид вместо изобутиров анхидрид в стадий (i) се получава (Е)-2’-ацетил2(Я)-[1(8)-(хидроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил]-2’-изобутил-4-метилвалерохидразид като бяло твърдо вещество.
MS: 418 (М+Н)+.
HPLC: елуиране използващо разтворител А; скорост на изтичане 1 ml/min;
Време на задържане: 4.86 min. Разтворител A :Н2О/0.1% TFA; Колона тип: • HYPERPEP 300А.
ПРИМЕР 61 (Е)-2’-Бензоил-2’-изобутил-2(К)-[1(8)-(хидроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил14-метилвалерохидразид
По аналогичен начин на този, описан в пример 59, но като се използва бензоил хлорид вместо изобутиров анхидрид в стадий (i) ,се получава (Е)-2’-бензоил-2’изобутил-2(И)-[ 1 (8)-(хидроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил]-4метилвалерохидразид под форма на бяло твърдо вещество.
MS: 480 (М+Н)+.
HPLC: градиентно елуиране е използване на разтворител А, съдържащ 5 % разтворител Б, нарастващ до 95 % разтворител Б за 15 min; скорост на изтичане 1 ml/min. Време на задържане: 12.37 min; Разтворител А: Н2О/0.1% TFA; Разтворител Б: CH3CN/0.085% TFA. Колона тип: HYPERPEP 300 А.
ПРИМЕР 62
Метил (Е)-Г2(Я)-Г 1 (8)-(хидроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил1-4метилвалерил]-1 -изобутилхидразино]глиоксилат
Разтвор от 0.34 g метил-(Е)-[2(К)-[1(8)-[(тетрахидро-2(К8)-пиранилокси)карбамоил]-4-фенил-3-бутенил]-4-метилвалерил]-1 -изобутил-хидразино]глиоксилат в 5 ml метанол се третира е 0.04 g 4-толуенсулфонова киселина. Сместа се разбърква за 2.5 h при стайна температура и после разтворителят се изпарява до получаване на полутвърда маса. Този остатък се разтваря в етил ацетат и се промива е 5%-ен разтвор на натриев хидроген карбонат, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява до получаване на твърдо вещество. То се утаява с диетилов етер и се получават 0.19 g (Е)-[2(И)-[1(8)-(хидроксикарбамоил)-4фенил-3-бутенил]-4-метилвалерил]-1-изобутилхидразино]глиоксилат под форма на бяло твърдо вещество.
MS: 462 (М+Н)+.
HPLC: градиентно елуиране е използване на разтворител А, съдържащ 5 % разтворител Б, нарастващ до 95 % разтворител Б за 15 min; скорост на изтичане 1 ml/min. Време на задържане: 12.26 min; Разтворител А: Н2О/0.1% TFA; Разтворител Б: CH3CN/0.085% TFA. Колона тип: HYPERPEP 300 А. Използваният като изходен материал метил-(Е)-[2(К)-[1(8)-[(тстрахидро-2(1<8)пиранилокси)-карбамоил]-4-фенил-3-бутенил]-4-метилвалерил]-1 -изобутилхидразино]-глиоксилат се получава по следния начин:
(i) Разтвор на 1.0 g (Е)-2(к)-[1(8)-( грс'г-бутоксикарбо11ил)-4-фснил-3-бутснил]2’-изобутил-4-метилвалерохидразид, 0.40 g пиридин и кристал на 4диметиламино-пиридин в 10 ml дихлометан се охлаждат до 0° С под атмосфера от азот. Прибавят се 0.27 ml метилоксалил хлорид и реакционната смес се загрява до стайна температура. След разбъркване 16 h при стайна температура реакционната смес се изпарява до сухо. Остатъкът, разтворен в етилацетат се промива е 2М водна хлороводородна киселина, 5%-ен разтвор натриев хидроген карбонат и вода. Органичната фаза се суши над безводен магнезиев сулфат и разтворителят се изпарява. Утаяване на остатъка е хексан дава 0.91 g метил
(E)-[2(R)-[ 1 (8)-(трс'г-бутоксикарбонил)-4-фснил-3-бугснил]-4-мс'гилвалерил]-1 изобутилхидразино]-глиоксилат като бяло твърдо вещество.
MS: 503 (М+Н)+.
(ii) 0.90 g трет-бутилов естер, получен в предишната част (i), се разтваря в 20 ml 50%-ен разтвор на трифлуорооцетна киселина в дихлорометан и се разбърква при стайна температура за 3 h. Разтворителят се изпарява и следи от трифлуорооцетна киселина се отделят чрез прибавяне и изпаряване на толуен ( 2 х 20 ml). Остатъкът се суши под вакуум и се получават 0.95 g метил (Е)[2(R)-[ 1 (8)-(карбокси)-4-фенил-3-бутенил]-4-метилвалерил]-1 -изобутилхидразино]-глиоксилат под форма на смола.
MS: 446 (М+Н)+.
(iii) Карбоксиловата киселина, получена в предишния параграф (ii), се разтваря в 5 ml диметилформамид, охлажда се до 0° С и се третира последователно е 0.75 g О-(тетрахидро-2Н-пиран-2(К8)-ил)хидроксиламин и 0.48 g 1-етил-3-(3диметил-аминопропил)карбодиимид хидрохлорид. Сместа се оставя да достигне до стайна температура и се разбърква цяла нощ. Разтворителят се изпарява и остатъкът се разтваря в етилацетат. Етилацетатният слой се промива е вода, 2М хлороводородна киселина, 5%-ен разтвор натриев хидроген карбонат и наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над безводен магнезиев сулфат и се изпарява до получаване на смола. Хроматографира се върху силикагел като за елуиране се използва етилацетат/хексан (2:3), после се изпарява и се получават 0.350 g (Е)-[2(И)-[1(8)-[(гстрахидро-2(К8)-пиранилокси)карбамоил]-4фенил-3-бутенил]-4-метилвалерил]-1-изобутилхидразино]-глиоксилат като бяло твърдо вещество.
MS: 546 (М+Н)+.
ПРИМЕР 63 (Е)-2(,Ю-Г1(8)-(Хилроксикапбамоил)-4-<Ьспил-3-бугснил1-2’-изобугил-4-мстил-2’(метилглиоксилоил)валерохидразид
По аналогичен начин на този, описан в пример 62, като се излиза от (E)-2(R)[ 1 (8)-[(тетрахидро-2(К8)-пиранилокси)карбамоил]-4-фенил-3-бутенил]-2’изобутил-4-метил-2’-(метилглиоксилоил)валерохидразид се получава (E)-2(R)[1(8)-(хидрокси-карбамоил)-4-фенил-3-бутенил]-2’-изобутил-4-метил-2’(метилглиоксилоил)-валерохидразид под форма на бяло твърдо вещество.
MS: 462 (M+H)+.
HPLC: градиентно елуиране е използване на разтворител А, съдържащ 5 % разтворител Б, нарастващ до 95 % разтворител Б за 15 min; скорост на изтичане 1 ml/min. Време на задържане: 12.19 min; Разтворител А: Н2О/0.1% TFA; Разтворител Б: CII3CN/0.085% TFA. Колона тип: HYPERPEP 300 А. Използваният като изходен материал (Е)-2(И)-[1(8)-[(тетрахидро-2(К8)пиранилокси)карбамоил]-4-фенил-3-бутенил]-2’-изобутил-4-метил-2’(метилглиоксилоил)валерохидразид се получава по метод, аналогичен на този, описан в пример 62 (i) - (iii) ,като се използва пирувоил хлорид вместо метил
оксалил хлорид.
MS: 530 (М+Н)+.
ПРИМЕР 64 (Е)-2(Ю-[1(8НХидроксикарбамоил)-4-(3-пиридил)-3-бутенил1-2’(метансулфонил)-4-метил-2’-фенилвалерохидразид
Разтвор на 0.21 g (Е)-2(К)-[1(1<8)-[(тстрахидро-2(К8)-пира1шлокси)карбамоил]4-(3-пиридил)-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4-метил-2’-фенилвалерохидразид в 5 ml метанол се третира е 0.097 g 4-толуенсулфонова киселина. Сместа се разбърква за 2.5 h при стайна температура и после се разрежда е вода. Утайката се отфилтрира, промива се е вода и диетилов етер и се суши под вакуум е добив 0.138 g (E)-2(R )-[1(1<8)-(хидроксикарбамоил)-4-(3-1 шридил)-3-бутенил]-2’(метансулфонил)-4-метил-2’-фенилвалерохидразид като бяло твърдо вещество. MS: 475 (М+Н)+.
HPLC: градиентно елуиране е използване на разтворител А, съдържащ 5 % разтворител Б, нарастващ до 95 % разтворител Б за 15 min; скорост на изтичане 1 ml/min. Време на задържане: 9.53 и 9.92 min (съотношение на диастереоизомерите 3:1). Разтворител A: Н2О/0.1% TFA; Разтворител Б: CH3CN/0.085% TFA. Колона тип: HYPERPEP 300 А.
Използваният като изходен материал (Е)-2(К)-[1(К8)-[(тетрахидро-2(И8)пиранилокси)карбамоил]-4-(3-пиридил)-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4-метил2’-фенилвалерохидразид се получава по следния начин:
(i) Разтвор на 6.81 g 1,2-дибснзил-1-трст-бутил-4-метил-1(Н8),1,2(К)пентантрикарбоксилат в 50 ml сух тетрахидрофуран се разбърква под азот при стайна температура. Прибавят се 0.66 g 60%-ен натриев хидрид и сместа се разбърква 10 min. Разтвор на 2.66 g 4-(3-пиридил)-алил ацетат и 0.87 g тетракис79
(трифенилфосфин)-паладий (0) в 40 ml сух тетрахидрофуран се прибавят и сместа се разбърква при стайна температура за 4 h. Тетрахидрофуранът се изпарява и остатъкът се разпределя между дихлорометан и наситен разтвор натриев хлорид. Органичният разтвор се суши над безводен магнезиев сулфат , изпарява се и се получава светло-кафяво масло. Хроматографира се върху силикагел като за елуиране се използва етил ацетат/хексан (2:3), разтворителят се изпарява и се получава 7.50 g (Е)-1,2-дибензил 1-трет-бутил-4-метил-1-[3-(3пиридил)-проп-2-ен-1-ил]-1(К8),1,2(R )-пентантрикарбоксилат.
MS: 572 (М+Н)+.
(ii) Разтвор на 2.80 g натриев хидроксид в 40 ml вода се прибавя към разтвор на 4.00 g (Е)-1,2-дибензил 1-трет-бутил-4-метил-1-[3-(3-пиридил)-проп-2-ен-1-ил]1(RS),1,2(R )-пентантрикарбоксилат в 40 ml етанол. Сместа се загрява при кипене на обратен хладник 20 h, охлажда се и се изпарява. Остатъкът се разрежда с вода и се подкиселява до pH 6.5 с концентрирана хлороводородна киселина. Водната фаза се екстрахира двукратно с диетилов етер и обединените органични слоеве се екстрахират с 50 ml 0.25 М разтвор натриев хидроксид. Разтворът се подкиселява до pH 6.5 с концентрирана хлороводородна киселина и се екстрахира отново с диетилов етер ( 2 х 50 ml). Обединените органични слоеве се промиват с разсол, сушат се над магнезиев сулфат и се изпаряват до 1.73 g (Е)-2(К)-бутил-4-трет-бутил-3-[(К8)-(3-(3-]1иридил)11ро11-2-ен-1-ил)]сукцинат под формата на червена смола.
MS: 348 (М+Н)+.
(iii) По аналогичен метод на описания в пример 1, част (ί) , като се излиза от 0.52 g от карбоксиловата киселина, получена в част (ii) на този пример, се получават 0.447 g (Е)-2(К)-[1(К8)-(трст-бутоксикарбонил)-4-(3-пиридил)-3бутенил]-4-метил-2’-фенилвалерохидразид като бяло твърдо вещество.
MS: 438 (М+Н)+.
(iv) По аналогичен начин на този, описан в пример 1, част (ii), като се излиза от 0.44 g (E)-2(R)-[l(RS)-(TpeT-6yTOKCHKap6oHHjι)-4-(3- пиридил)-3-бутенил]-4метил-2’-фенилвалерохидразид се получават 0.51 g (E)-2(R)-[1(RS)- (третбутокси-карбонил)-4-(3-пиридил)-3-бутенил]-4-метил-2’-(метансулфонил)-2’фенил-валерохидразид като бяло твърдо вещество.
MS: 516 (М+Н)+.
(v) По аналогичен начин на този, описан в пример 1, част (iii), като се излиза от 0.50 g (Е)-2(К)-[1(Я8)-(трет-бутоксикарбонил)-4-(3-пиридил)-3-бутенил]-4метил-2’-(метансулфонил)-2’-фенилвалерохидразид се получават 0.36 g (Е)2(R)-[ 1 (И8)-(карбокси)-4-(3-пиридил)-3-бутс11Ил]-4-мстил-2’-(мета1 юулфонил)2’-фенилвалерохидразид.
MS: 460 (М+Н)+.
(vi) Карбоксиловата киселина, получена в параграф (v) се разтваря в 2 ml диметилформамид, охлажда се до 0° С и се третира последователно с 0.27 g О(тетрахидро-2Н-пиран-2(К8)-ил)хидроксиламин и 0.16 g 1-етил-3-(3диметиламино-пропил)карбодиимид хидрохлорид. Сместа се оставя да стигне до стайна температура и се разбърква цяла нощ. Разтворителят се изпарява и остатъкът се разпределя между вода и етил ацетат. Етил ацетаният слой се промива е вода и е 5%-ен разтвор натриев хидроген карбонат, суши се над безводен магнезиев сулфат и се изпарява. Получената бледо жълта смола се утаява с диетилов етер и се получават 0.22 g (E)-2(R)-[l(RS)-[(rcTpaxHjipo-2(RS)пиранилокси)карбамоил]-4-(3-пиридил)-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4-метил2’-фенилвалерохидразид като бяло твърдо вещество.
MS: 559 (М+Н)+.
ПРИМЕР 65
2(R)-[ 1 (8)-(Хидроксикацбамоил)-4-(3-ииридил)бутил1-2’-изобутил-2’(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид
Разтвор на 0.33 g 2(К)-[1(8)-[(бснзилокси)карбамоил]-4-(3-пиридил)бутил]-2’изобутил-2’-(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид в 10 ml метанол се хидрогенира в присъствие на 80 mg 10%-ен паладий/въглерод за 1.5 h. Катализаторът се отделя чрез филтриране и разтворителят се изпарява. Остатъкът се утаява е диетилов етер и се получават 0.26 g 2(R)-[1(S)(хидроксикарбамоил)-4-(3-пиридил)бутил]-2’-изобутил-2’-(метансулфонил)-4метилвалерохидразид като твърдо бяло вещество.
MS: 457 (М+Н)+.
HPLC: градиентно елуиране е използване на разтворител А, съдържащ 5 % разтворител Б, нарастващ до 95 % разтворител Б за 15 min; скорост на изтичане 1 ml/min. Време на задържане: 9.59 min.Разтворител А: Н2О/0.1%
TFA; Разтворител Б: CH3CN/0.085% TFA. Колона тип: HYPERPEP 300 А.
Използваният като изходен материал 2(К)-[1(8)-[(бензилокси)карбамоил]-4-(3пиридил)бутил]-2’-изобутил-2’-(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид се получава по следния начин:
(i) Разтвор на 1.71 g (Е)-1,2-дибензил 1 -трет-бутил-4-метил-1 -[3-(3-пиридил)npon-2-eH-l-HJi|-l(RS),l,2(К)-пентантрикарбоксилат в 35 ml изопропанол се хидрогенира над 400 mg 10%-ен паладий/въглерод за 5 h. Катализаторът се отделя чрез филтриране и разтворителят се изпарява. Остатъчни следи от изопропанол се отделят чрез прибавяне и изпаряване на толуен (2x10 ml). Остатъкът се кипи на обратен хладник за 2 h в смес от 40 ml толуен и 0.42 ml триетиламин и разтворителят се отделя чрез изпаряване и се получава червено масло. Маслото се смесва е 10 ml дихлорометан и се охлажда до 0° С докато се ф разбърква под азот и после се прибавят 0.95 ml N-етилморфолин, последвано от
0.49 g 1-хидроксибензотриазол и 0.72 g 1-етил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид хидрохлорид. След разбъркване 15 min при 0°С разтворът се третира е 0.98 g изобутилхидразин тозилатна сол и сместа се оставя да достигне стайна температура и се разбърква цяла нощ. Разтворителят се изпарява и остатъкът се разпределя между етил ацетат и вода. Етилацетатният слой се промива е вода, 5%-ен разтвор на натриев хидроген карбонат и разсол и после се суши над безводен магнезиев сулфат и се изпарява. Хроматографира се върху силикагел като за елуиране се използва дихлорометан/метанол (19 :1) и след изпаряване се получава 0.63 g 2(К)-[1(8)-(трет-бутоксикарбонил)-4-(3-пиридил)бутил]-2’-изобутил-4-метилвалерохидразид като бяло твърдо вещество.
© MS: 420 (М+Н)+.
(ii) По аналогичен начин на този, описан в пример 1, част (ϋ) , като се излиза от 0.62 g 2(1<)-[1(8)-(ггрсг-бутоксикарбонил)-4-(3-пиридил)-бутил]-2’-изобутил-4метилвалерохидразид се получават 0.68 g 2(К)-[1(8)-(трет-бутоксикарбонил)-4(3-пиридил)-бутил]-2’-изобутил-2’-(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид като твърдо вещество.
MS: 498 (М+Н)+.
(iii) По аналогичен начин на този, описан в пример 1, част (iii), като се излиза от 0.68 g 2(Н)-[1(8)-(трст-бутоксикарбонил)Л-(3-пиридил)бутил]-2’-изобутил-2’(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид се получават 0.55 g 2(R)-[1(S)(карбокси)-4-(3-пиридил)бутил]-2’-изобутил-2’-(метансулфонил)-4метилвалерохидразид.
MS: 442 (M+H)+.
(iv) Карбоксиловата киселина, получена в предишния параграф (iii) се разтваря в 3 ml диметилформамид , охлажда се до 0° С и се третира последователно е 0.45 g О-бензил-хидроксиламин и 0.26 g 1-етил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид хидрохлорид. Сместа се оставя да достигне стайна температура и се разбърква цяла нощ. Разтворителят се изпарява и остатъкът се разпределя между вода и етил ацетат. Етилацетатният слой се промива с вода и е 5%-ен разтвор на натриев хидроген карбонат, суши се над безводен магнезиев сулфат и се изпарява. Получената смола се утаява е диетилов етер и се получават 0.34 g 2(R)-[ 1 (8)-[(бензилокси)карбамоил]-4-(3-пиридил)бутил]-2’-изобутил-2’(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид като бяло твърдо вещество.
MS: 547 (М+Н)+.
ПРИМЕР 66 (E)-2(RM 1 (8НХидроксикарбамоил)-4-(4-метоксифенил)-3-бутенил1-2’(метансулфонил)-4-метил-2’-фенилвалерохидразид
По аналогичен начин на този, описан в първи параграф на пример 2, като се излиза от 0.079 g (Е)-2(Я)-[(тетрахидро-2(К 8)-пиранилокси)карбамоил]-4-(4метоксифенил)-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4-метил-2’-фенилвалерохидразид се получават 0.041 g (Е)-2(1<)-[1(8)-(хидрокосикарбамоил)-4-(4-метоксифенил)3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4-метил-2’-фенилвалерохидразид под форма на бяло твърдо вещество.
MS: 504 (М+Н)+.
HPLC: градиентно елуиране е използване на разтворител А, съдържащ 5 % разтворител Б, нарастващ до 95 % разтворител Б за 15 min; скорост на изтичане 1 ml/min. Време на задържане: 11.22 min. Разтворител А: Н2О, разтворител Б: CH3CN, Колона тип: HYPERPEP 300 А Използваният като изходен материал (E)-2(R)-[(TeTpaximpo-2(RS)пиранилокси)карбамоил]-4-(4-метоксифенил)-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4метил-2’-фенилвалерохидразид се получава по следния начин:
По аналогичен метод на този, описан в пример 64, части (i) - (vi), като се излиза от 1,2-дибензил 1-трет-бутил-4-мстил-1(Е8),1,2(1<)-11снтантрикарбоксилат и 4(4-метоксифенил)-алил ацетат се получава (Е)-2(1<)-[(тстрахидро-2(Е.8)пиранилокси)-карбамоил]-4-(4-метоксифенил)-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4метил-2’-фенил-валерохидразид под форма на мръсно бяло твърдо вещество.
MS: 588 (M+H)+.
ПРИМЕР 67
2(R)-[4-IТиклохексил-1 -(8)-(хидроксикарбамоил)-бутил1-2’-изобутил-2’(метансулФонил)-4-метилвалерохидразид
По аналогичен начин на този, описан в първи параграф на пример 2, като се излиза от 0.17 g 2(К)-[4-пиклохсксил-1(8)-[(тстрахидро-2(К8)-11иранилокси)карбамоил]-бутил]-2’-изобутил-2’-(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид се получават 0.11 g 2(К)-[4-циклохексил-1(8)-(хидроксикарбамоил)-бутил]-2’изобутил-2’-(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид като бяло твърдо
вещество.
MS: 462 (М+Н)+.
HPLC: градиентно елуиране е използване на разтворител А, съдържащ 5 % разтворител Б, нарастващ до 95 % разтворител Б за 15 min; скорост на изтичане 1 ml/min. Време на задържане: 13.82 min.Разтворител А: Н2О, разтворител Б: CH3CN, Колона тип: HYPERPEP 300 А.
Използваният като изходен материал 2(К)-[4-циклохексил-1(8)-[(тетрахидро2(К8)-пиранилокси)карбамоил]-бутил]-2’-изобутил-2’-(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид се получава по следния начин:
(i) Разтвор на 1.0 g 2(Я)-[1(8)-(трет-бутоксикарбонил)-4-фенилбутил]-4-метилвалерианова киселина в 30 ml оцетна киселина се хидрогенира над 300 mg платиниев оксид за 1.5 h. Катализаторът се отделя чрез филтриране и разтворителят се изпарява. Остатъчни следи от оцетна киселина се отделят чрез прибавяне и изпаряване на толуен (3x10 ml). Хроматографира се като за елуиране се използва диетилов етер/хексан (1:7), после се изпарява и се получават 0.67 g 2(К)-[1(8)-(трет-бутоксикарбонил)-4-циклохексил-бутил]-4метилвалерианова киселина като бяло твърдо вещество.
TLC: метанол/дихлорометан (1:19); Rf= 0.51 (ii) По аналогичен начин на този, описан в пример 1, част (i), като се излиза от
0.66 g 2(1<)-[1(8)-('1рст-бу'гоксикарбоиил)-4-циклохсксилбугил]-4-мстилвалерианова киселина се получават 0.27 g 2(И)-[1(8)-(трет-бутокси-карбонил)-4(4-циклохексил)-бутил]-2’-изобутил-4-метилвалерохидразид под форма на бяло твърдо вещество / из хексан/.
MS: 425 (М+Н)+.
(iii) По аналогичен начин на описания в пример 1, част (й), като се излиза от
0.26 g 2(R)-[ 1 (8)-(трет-бутоксикарбонил)-4-(4-циклохексил)-бутил]-2’-изобутил4-метилвалерохидразид се получават 0.31 g 2(Я)-[1(8)-(трет-бутоксикарбонил)4-(4-циклохексил)бутил]-2’-изобутил-2’-(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид
MS: 503 (М+Н)+.
(iii) По аналогичен начин на този, описан в пример 1, част (iii), като се излиза от 0.30 g 2(Я)-(трет-бутоксикарбонил)-4-(циклохексил)-бутил]-2’-изобутил-2’(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид се получават 0.24 g 2(R)-[1(S)(карбокси)-4-(4-циклохексил)бутил]-2’-изобутил-2’-(метансулфонил)-4-
метилвалерохидразид
MS: 447 (М+Н)+.
(vi) Карбоксиловата киселина, получена в параграф (iii) се разтваря в 3 ml диметилформамид, охлажда се до 0° С и се третира последователно с 0.19 g О(те'1рахидро-2Н-пирап-2(К8)-ил)хидроксиламин и 0.113 g 1-етил-3-(3диметиламинопропил)карбодиимид хидрохлорид. Сместа се оставя да достигне стайна температура и се разбърква цяла нощ. Разтворителят се изпарява и остатъкът се разпределя между вода и етилацетат. Етилацетатният слой се промива с вода, 5%-ен разтвор на натриев хидроген карбонат и разсол, суши се над безводен магнезиев сулфат и се изпарява. Полученото твърдо вещество се превръща в прахообразно е диетилов етер и се получават 0.18 g 2(R)-[4циклохексил-1 (S)-[(Terpaxn;ipo-2(RS)- пиранилокси)карбамоил]-бутил]-2’изобутил-2’-(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид като бяло твърдо вещество.
MS: 546 (М+Н)+.
ПРИМЕР 68 (Е)-2(Ю-Г1(8')-(Хидро1<сикарбамоил)-4-('4-(мстоксикаг)бонил)(Ьснил)-3-бу'1,енил]2’-(метансулфонил)-4-метил-2’-фенилвалерохидразид
По аналогичен метод на този, описан в първи параграф на пример 2, като се излиза от 0.110 g (Е)-2(1<)-[1(8)-[(тстрахидро-2(К8)-пира11Илокси)карбамоил]-4(4-(метоксикарбонил)фенил)-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4-метил-2’-фенилвалерохидразид се получават 0.059 g (Е)-2(Н)-[1(8)-(хидроксикарбамоил)-4-(485 (метоксикарбонил)фенил)-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4-метил-2’-фенилвалерохидразид като бяло твърдо вещество.
MS: 532 (М+Н)+.
HPLC: градиентно елуиране е използване на разтворител А, съдържащ 5 % разтворител Б, нарастващ до 95 % разтворител Б за 15 min; скорост на изтичане 1 ml/min. Време на задържане: 12.09 min. Разтворител А: Н2О, разтворител Б: CH3CN, колона тип: HYPERPEP 300 А.
Използваният като изходен материал (E)-2(R)-[l(S)-[( rc ipaxHjipo-2(RS)пиранилокси)карбамоил]-4-(4-(метоксикарбонил)фенил)-3-бутенил]-2’(метансулфонил)-4-метил-2’-фенилвалерохидразид се получава като бяло твърдо вещество по начин, аналогичен на този в пример 2 (i) - (v), като се замества цинамил бромид в стадий (i) е 4-метоксикарбонил-цинамил бромид.
MS: 616 (М+Н)+.
ПРИМЕР 69 (E)-2(R)41 (8')-(Хилроксикарбамоил)-4-(4-ни,1пофс11ил)-3-бу'гснил1-2’(метансулфонил)-4-метил-2’-фенилвалерохидразид
Разтвор на 0.080 g (Е)-2(К)-[1(8)-[(тетрахидро-2(К8)-пиранилокси)карбамоил]4-(4-нитрофенил)-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4-метил-2’-фенилвалерохидразид в смес от 3 ml метанол и 1.5 ml дихлорометан се третира е 0.020 g 4-толуен-сулфонова киселина. Сместа се разбърква 5 h при стайна температура и разтворът се изпарява. Получената смола се утаява е диетилов етер и се получават 0.063 g (E)-2(R)- [1(8)-(хидроксикарбамоил)-4-(4нитрофенил)-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4-метил-2’-фенилвалерохидразид под форма на светло кафяво вещество.
MS: 519(М+Н)+.
HPLC: градиентно елуиране е използване на разтворител А, съдържащ 5 % разтворител Б, нарастващ до 95 % разтворител Б за 15 min; скорост на изтичане 1 ml/min. Време на задържане: 12.07 min.Разтворител А: Н2О, разтворител Б: CH3CN, Колона тип: HYPERPEP 300 А.
Използваният като изходен материал (E)-2(R)-[l(S)-[(Tc ipaxMjipo-2(RS)пиранилокси)карбамоил]-4-(4-нитрофенил)-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4метил-2’-фенилвалерохидразид се получава като бяло твърдо вещество по аналогичен начин на този от пример 64 (i) - (vi), но като се заместват 4-(3- пиридил)-алил ацетат и тетракис(трифенилфосфин)-паладий (0) в стадий (i) е 4нитро-цинамил бромид.
MS: 603 (М+Н)+.
ПРИМЕР 70 (Е)-2(Ю-[1(8ХХидроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4метил-2’-[(морфолинокарбонил)метил]-валерохидиразид
По аналогичен метод на този, описан в първи параграф на пример 2, като се излиза от 0.1 g (Е)-2(1<)-[1(8)-[(тстрахидро-2(1<8)-пиранилокси)карбамоил]-4фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4-метил-2’-[(морфолинокарбонил)метил]валерохидразид се получават 0.08 g (Е)-2(К)-[1(8)-(хидроксикарбамоил)-4фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4-метил-2’-[(морфолинокарбонил)метил]валерохидразид като бяло твърдо вещество.
MS: 525 (М+Н)+.
nmr (d6 DMSO): 10.52 (IH, s); 10.47 (IH, s); 8.82 (IH, s); 7.35-7.25 (4H, m); 7.23-7.17 (IH, m); 6.28 (IH, d, >15.5 Hz); 6.09 5.98 (IH, m); 4.40-4.26 (2H, m); 3.64-3.30 (8H, m); 3.15 (3H,s); 2.63-2.54 (IH, m); 2.37 -2.08 (3H, m); 1.501.28(2H, m); 0.98-0.89 (IH, m); 0.78 (6H, m).
HPLC: градиентно елуиране е използване на разтворител А, съдържащ 5 % разтворител Б, нарастващ до 95 % разтворител Б за 15 min; скорост на изтичане 1 ml/min. Време на задържане: 10.19 min. Разтворител А: Н2О/0.1% TFA, разтворител Б: CH3CN/0.085% TFA; Колона тип: HYPERPEP 300 А. Изходният материал се получава по аналогичен начин на този, описан в пример 15, част (iii), като се излиза от (Е)-2(Е)-[1(8)-[(тстрахидро-2(К8)-пиранилокси)карбамоил]-4-фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид и N-бромоацетилморфолин.
MS: 609 (М+Н)+.
ПРИМЕР 71 (E)-2(R)-[ 1 (8)-(Хидроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил1-2’-(метансулфонил)-4метил-2’-(2-морфолиноетил)валерохидразид
По аналогичен начин на този, описан в първи параграф на пример 2, като се промива етил ацетатният разтвор на продукта е разтвор на натриев хидроген карбонат така, че да се получи свободната база, от 0.13 g (E)-2(R)-[1(S)[('1'С'1рахидро-2(К8)-11иранилокси)карбамоил]-4-фенил-3-бутснил]-2’- (метансулфонил)-4-метил-2’-(2-морфолиноетил)валерохидразид се получават 0.1 g (Е)-2(К)-[1(8)-(хидроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил]-2’(метансулфонил)-4-метил-2’-(2-морфолиноетил)валерохидразид под форма на бяло твърдо вещество.
MS: 511 (М+Н)+.
HPLC: градиентно елуиране е използване на разтворител А, съдържащ 5 % разтворител Б, нарастващ до 95 % разтворител Б за 15 min; скорост на изтичане 1 ml/min. Време на задържане: 10.17 min. Разтворител А: Н2О/0.1% TFA, разтворител Б: CH3CN/O.O85% TFA; Колона тип: HYPERPEP 300 А. Изходният материал се получава по аналогичен начин на този, описан в пример 15, част (iii) ,като се излиза от (Е)-2(К)-[1(8)-[(тстрахидро-2(И8)-ниранилокси)карбамоил]-4-фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид и 4(2-хлороетил)-морфолин.
MS: 595 (М+Н)+.
ПРИМЕР 72
Метил (Е)-2-Г2-Г2(К)-[ 1 (8)-(хидроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил1-4метилвалерил!-1 -Г(метансулфонил)хидразино1ацетат
По аналогичен начин на този, описан в първи параграф на пример 2, като се излиза от 0.12 g метил (Е)-2-[2-[2(К)-[1(8)-[(тетрахидро-2(К8)-пиранилокси)карбамоил]-4-фенил-3-бутенил]-4-метилвалерил]-1-(метансулфонил)-хидразино]ацетат се получават 0.09 g метил (Е)-2-[2-[2(К)-[1(8)-(хидроксикарбамоил)-4фенил-3-бутенил]-4-метилвалерил]-1 -[(метансулфонил)хидразино]-ацетат като бяло твърдо вещество.
MS: 470 (М+Н)+.
nmr (d6DMSO): 10.77 (1Н, s); 10.53 (1H, m); 7.35-7.25 (4H, m); 7.22-7.16 (1H, m); 6.27 (lH,d, J=15.5 Hz); 6.08-5.99 (1H, m); 4.41-4.17 (2H, m); 3.66 (3H, s);
3.14 (3H, s); 2.62-2.53 (1H, m); 2.35-2.07 (3H, m); 1.50-1.40 (1H, m); 1.38-11.25(
1H, m); 1.00-0.92 (1H, m); 0=79 (6H, m).
HPLC: градиентно елуиране е използване на разтворител А, съдържащ 5 % разтворител Б, нарастващ до 95 % разтворител Б за 15 min; скорост на изтичане 1 ml/min. Време на задържане: 10.93 тш.Разтворител А: Н2О/0.1%
TFA, разтворител Б: CH3CN/0.085% TFA; Колона тип: HYPERPEP 300 А.
Изходният материал се получава по аналогичен начин на този, описан в пример 15, част (iii), като се излиза от (Е)-2(К)-[1(8)-[(тстрахидро-2(К8)-пиранилокси)карбамоил]-4-фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид и метилбромоацетат. MS: 554 (М+Н)+.
ПРИМЕР 73 (E)-2(R)-[ 1 (8)-(Хидроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил1-2’-(метансулфонил)-4метил-2’-(3-фенилпропил)валерохидразид
По аналогичен начин на този, описан в първи параграф на пример 2, като се излиза от 0.166 g (Е)-2(К)-[1(8)-[(тс1рахидро-2(1<8)-гшранилокси)карбамоил]-4фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4-метил-2’-(3-фенилпропил)валерохидразид се получават 0.091 g (Е)-2(К)-[(8)-(хидроксикарбамоил)-4фенил-3-бутенил]-2’- (метансулфонил)-4-метил-2’-(3-фенилпропил)валерохидразид под формата на мръсно бяло твърдо вещество.
MS: 516(М+Н)+.
HPLC: градиентно елуиране е използване на разтворител А, съдържащ 5 % разтворител Б, нарастващ до 95 % разтворител Б за 15 min; скорост на изтичане 1 ml/min. Време на задържане: 13.01 и 13.19 min. /двоен пик/, Разтворител А: Н2О/ 0.1% TFA, разтворител Б: CH3CN/O.O85% TFA; Колона тип: HYPERPEP 300 А.
Изходният материал се получава по аналогичен начин на този, описан в пример
15, част (iii), като се излиза от (Е)-2(К)-[1(8)-[(тетрахидро-2(К.8)-11иранилокси)карбамоил]-4-фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид и 1-бромо-З-фенилпропан.
MS: 600 (М+Н)+.
ПРИМЕР 74 (Е)-2(К)-Г1(8)-(Хидроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил1-2’-(метансулфонил)-4метил-2’-Г(2-нафтил)метил]валерохидразид
По аналогичен начин на този, описан в първи параграф на пример 2, като се излиза от 0.156 g (Е)-2(К)-[1(8)-[(тетрахидро-2(К8)-пиранилокси)карбамоил]-4фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4-метил-2’-[(2-нафтил)метил]валерохидразид се получават 0.109 g (Е)-2(К)-[1(8)-(хидроксикарбамоил)-4фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4-метил-2’-[(2-нафтил)метил]валерохидразид под форма на мръсно бяло вещество.
MS: 538 (M+H)+.
HPLC: градиентно елуиране е използване на разтворител А, съдържащ 5 % разтворител Б, нарастващ до 95 % разтворител Б за 15 min; скорост на изтичане lml/min. Време на задържане: 13.09 min., Разтворител А: Н2О/0.1% TFA, разтворител Б: CH3CN/0.085% TFA; Колона тип: HYPERPEP 300 А. Изходният материал се получава аналогично на метода, описан в пример 15, част (iii), като се излиза от (Е)-2(К)-[1(8)-[(тетрахидро-2(К8)-пиранило1<си)карбамоил)]-4-фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4-метил-2’-[(2-нафтил)метил]валерохидразид и 2-бромометилнафтален.
MS: 622 (М+Н)+.
ПРИМЕР 75 (Е)-2(Е)-Г1(8НХидроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил1-2’-(метансулфонил)-2’(метоксиетил)-4-метилвалерохидразид
По аналогичен метод на този, описан в първи параграф на пример 2, като се излиза от 0.133 g (Е)-2(1<)-[1(8)-[(тетрахидро-2(К8)-пиранилокси)карбамоил]-4фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4-метил-2’-(2-метоксиетил)-4 -метилвалерохидразид се получават 0.073 g (Е)-2(К)-[1(8)-(хидроксикарбамоил)-4фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-2’-(2-метоксиетил)-4-метилвалерохидразид под форма на мръсно бяло вещество.
MS: 456 (М+Н)+.
HPLC: градиентно елуиране е използване на разтворител А, съдържащ 5 % разтворител Б, нарастващ до 95 % разтворител Б за 15 min; скорост на изтичане lml/min. Време на задържане: 10.67 min., Разтворител А: Н2О/0.1% TFA, разтворител Б: CH3CN/O.O85% TFA; Колона тип: HYPERPEP 300 А. Изходният материал се получава по аналогичен начин на този, описан в пример 15, част (iii) като се излиза от (Е)-2(К)-[1(8)-[(тстрахидро-2(1<8)-пиранилокси)карбамоил]-4-фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид и 2-бромоетил метилов етер.
MS: 540 (М+Н)+.
ПРИМЕР 76 (Е)-2(Е)-Г1(8)-(Хидроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил1-2’-(2-хидроксиетил)-2’(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид
По аналогичен начин на този, описан в първи параграф на пример 2, като се излиза от 0.148 g (Е)-2(1<)-[1(8)-[(тстрахидро-2(К.8)-11иранилокси)карбамоил]-490 фенил-3-бутенил]-2’-(2-хидроксиетил)-2’-(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид се получават 0.041 g (Е)-2(К)-[1(8)-(хидроксикарбамоил)-4фенил-3-бутенил]-2’-(2-хидроксиетил)-2’-(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид под форма на кремаво оцветено твърдо вещество.
MS: 442 (М+Н)+.
HPLC: градиентно елуиране с използване на разтворител А, съдържащ 5 % разтворител Б, нарастващ до 95 % разтворител Б за 15 min; скорост на изтичане lml/min. Време на задържане: 10.06 min., Разтворител А: Н2О/(). 1% TFA, разтворител Б: CH3CN/0.085% TFA; Колона тип: HYPERPEP 300 А. Изходният материал се получава по аналогичен метод на този, описан в пример 15, част (iii) като се излиза от (E)-2(R)-[ 1(8)-[(тетрахидро-2(К8)-нпранилокси)карбамоил]-4-фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид и 2бромоетанол.
MS: 526 (М+Н)+.
ПРИМЕР 77 (Е)-2(И)-[1(8НХидроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил1-2’-(метансулфонил)-4метил-2’-Г(4-пиридил)метил1валерохидразид р-толуенсулфонат
По аналогичен начин на този,описан в първи параграф на пример 2, като се излиза от 0.097 g (Е)-2(К)-[1(8)-[(тетрахидро-2(К8)-ииранилокси)карбамоил]-4фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4-метил-2’-[(пиридил)мстил]валерохидразид се получават 0.077 g (Е)-2(К)-[1(8)-(хидроксикарбамоил)-4фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4-метил-2’-[(4-пиридил)метил]валерохидразид р-толуенсулфонат под форма на мръсно бяло вещество.
MS: 489 (М+Н)+.
HPLC: градиентно елуиране с използване на разтворител А, съдържащ 5 % разтворител Б, нарастващ до 95 % разтворител Б за 15 min; скорост на изтичане lml/min. Време на задържане: 9.59 min., Разтворител А: Н2О/0.1% TFA, разтворител Б: CH3CN/0.085% TFA; Колона тип: HYPERPEP 300 А. Изходният материал се получава по аналогичен начин на този, описан в пример 15, част (iii), като се излиза от (E)-2(R)-[ 1(8)-[(тетрахидро-2(И8)-ппранилокси)карбамоил]-4-фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид и 4бромометил-пиридин хидробромид.
MS: 573 (М+Н)+.
ПРИМЕР 78 (Е)-2’-(Циклопропилметил)-2(Ю-[ 1 (8)-(хидроксикарбамоил)-4-фенил-3бутенил]-2’-(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид
По аналогичен начин на този, описан в първи параграф на пример 2, като се излиза от 0.13 g (Е)-2’-циклопропилметил-2(К)-[1(8)-[(тетрахидро-2(К8)пиранилокси)-карбамоил]-4-фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4метилвалерохидразид се получават 0.092 g (Е)-2’-(циклопропилметил)-2(К)[ 1 (8)-(хидроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил]-2’(метансулфонил)-4метилвалерохидразид под формата на бяло твърдо вещество.
MS: 452 (М+Н)+.
HPLC: градиентно елуиране е използване на разтворител А, съдържащ 5 % разтворител Б, нарастващ до 95 % разтворител Б за 15 min; скорост на изтичане lml/min. Време на задържане: 11.47 min., Разтворител А: Н2О/0.1% TFA, разтворител Б: CH3CN/0.085% TFA; Колона тип: HYPERPEP 300 А. Изходният материал се получава по аналогичен метод на този, описан в пример 15, част (iii), като се излиза от (Е)-2(К)-[1(8)-[(тетрахидро-2(К8)-пиранилокси)карбамоил)]-4-фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид и циклопропилметил бромид.
ПРИМЕР 79 (Е)-2(К)-[1(8)-(Хидроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил1-2,-(метансулфонил)-4метил-2’-Г2(8)-метилбутил]валерохидразид
По аналогичен начин на този, описан в първи параграф на пример 2, като се излиза от 0.135 g (Е)-2(1<)-[1(8)-[(тстрахидро-2(К8)-пиранилокси)карбамоил]-4фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4-метил-2’-[2(8)-метилбутил]валерохидразид се получават 0.101 g (Е)-2(Б.)-[1(8)-(хидроксикарбамоил)-4фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4-метил-2’-[2(8)-метилбутил]валерохидразид под форма на бяло твърдо вещество.
MS: 468 (М+Н)+.
HPLC: градиентно елуиране е използване на разтворител А, съдържащ 5 % разтворител Б, нарастващ до 95 % разтворител Б за 15 min; скорост на изтичане lml/min. Време на задържане: 12.70 min., Разтворител А: Н2О/0.1%
TFA, разтворител Б: CH3CN/0.085% TFA; Колона тип: HYPERPEP 300 А.
Изходният материал се получава по аналогичен метод на този, описан в пример 15, част (iii), като се излиза от (Е)-2(К)-[1(8)-[(тстрахидро-2(К8)-11иранило1<си)карбамоил]-4-фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид и (S)-(+)-1 -бромо-2-метилбутан.
ПРИМЕР 80 (E)-2(R)-[ 1 (8)-(Хидроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил]-2ЧЗ-хидрокси-2(Юметилпропил1-2’-(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид
По аналогичен начин на този, описан в първи параграф на пример 2, като се излиза от 0.13 g (Е)-2(К)-[1(8)-[(тетрахидро-2(1<8)-пиранилокси)карбамоил]-4фенил-3-бутенил]-2’-[3-хидрокси-2(К)-метилпропил]-2’-(метансулфонил)-4метил-валерохидразид се получават 0.095 g (1:)-2(1<)-[1(8)-(хидроксикарбамоил)4-фенил-3-бутенил]-2’-[3-хидрокси-2(К)-метилпропил]-2’-(метансулфонил)-4метилвалерохидразид под форма на бяло твърдо вещество.
MS: 470 (М+Н)+.
HPLC: градиентно елуиране е използване на разтворител А, съдържащ 5 % разтворител Б, нарастващ до 95 % разтворител Б за 15 min; скорост на изтичане 1 ml/min. Време на задържане: 10.20 min., Разтворител А: Н2О/0.1% TFA, разтворител Б: CH3CN/0.085% TFA; Колона тип: HYPERPEP 300 А. Изходният материал се получава по метод, аналогичен на описания в пример 15, част (iii), като се излиза от (Е)-2(К)-[1(8)-[(тстрахидро-2-(1<8)-11иранилокси)карбамоил]-4-фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид и (8)-(+)-3-бромо-2-метил-1-пропанол.
ПРИМЕР 81 (Е)-2(1<)-ГИ8)-(Хидрокси1<арбамоил)-4-(Ьснил-3-бугснил]-2’-ГЗ-хилпокси-2(8)метилпропил]-2’-(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид По аналогичен метод на описания в първи параграф на пример 2, като се излиза от 0.13 g (Е)-2(Р)-[1(8)-[(тетрахидро-2(1<8)-11иранило1<си)карбамоил]-4-фснил-3бутенил]-2’-[3-хидрокси-2(8)-метилпропил]-2’-(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид се получават 0.09 g (Е)-2(Я)-[1(8)-(хидроксикарбамоил)-4фенил-3-бутенил]-2’-[3-хидрокси-2(8)-метилпропил]-2’-(метансулфонил)-4метилвалерохидиразид като бяло твърдо вещество.
MS: 470(М+11)+.
HPLC: градиентно елуиране с използване на разтворител А, съдържащ 5 % разтворител Б, нарастващ до 95 % разтворител Б за 15 min; скорост на изтичане lml/min. Време на задържане: 10.11 min., Разтворител А: Н2О/0.1% TFA, разтворител Б: СНзС\70.085% TFA; Колона тип: HYPERPEP 300 А. Изходният материал се получава по аналогичен метод на описания в пример 15, част (iii), като се излиза от (Е)-2(К)-[1(8)-[(тстрахидро-2(К8)-пираиилокси)карбамоил]-4-фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид и (Я)-(-)-3-бромо-2-метил-1-пропанол.
ПРИМЕР 82 (E)-2(R)-[ 1 (8)-(Хидроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил1-2’-изопентил-2’(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид
По аналогичен метод на този, описан в първи параграф на пример 2, като се излиза от 0.12 g (Е)-2(И)-[1(8)-[(тстрахидро-2(К8)-пиранилокси)карбамоил]-4фенил-3-бутенил]-2’-изопентил-2’-(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид се получават 0.08 g (E)-2(R )-[1(8)-(хидроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил]-2’изопентил-2’-(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид под форма на бяло твърдо вещество.
MS: 468 (М+Н)+.
HPLC: градиентно елуиране е използване на разтворител А, съдържащ 5 % разтворител Б, нарастващ до 95 % разтворител Б за 15 min; скорост на изтичане lml/min. Време на задържане: 12.63 min., Разтворител А: Н2О/0.1% ф TFA, разтворител Б: CH3CN/0.085% TFA; Колона тип: HYPERPEP 300 А.
Изходният материал се получава по аналогичен метод, на този, описан в пример 15, част (iii) като се излиза от (Е)-2(И)ф1(8)-[(тстрахидро-2(К8)-11иранилокси)карбамоил]-4-фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид и 1бромо-3-метилбутан.
ПРИМЕР 83 (Е)-2’-(Циклобутилметил)-2(Ю-[ 1 (8)-(хидроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил12’4метансулфонил)-4-метилвалерохидразид
По аналогичен метод на този, описан в първи параграф на пример 2, като се излиза от 0.13 g (Е)-2’-(циклобуггилмстил)-2(К)-[1(8)-[(те'1рахидро-2(1<8)пиранилокси)-карбамоил]-4-фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4-метил94 валерохидразид се получават 0.075 g (Е)-2’-(циклобутилметил)-2(К)-[(8)(хидроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4метилвалерохидразид под форма на твърдо бяло вещество.
MS: 466 (М+Н)+.
HPLC: градиентно елуиране е използване на разтворител А, съдържащ 5 % разтворител Б, нарастващ до 95 % разтворител Б за 15 min; скорост на изтичане lml/min. Време на задържане: 12.34 min., Разтворител А: Н2О/0.1% TFA, разтворител Б: CH3CN/0.085% TFA; Колона тип: HYPERPEP 300 А.
Изходният материал се получава по аналогичен метод на този, описан в пример 15, част (iii), като се излиза от (Е)-2(К)-[1(8)-[(тстрахидро-2(И8)--11иранилокси)карбамоил]-4-фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид и циклобутилметил бромид.
ПРИМЕР 84 (Е)-2(К)-[1(8НХидроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил1-2’-(метансулфонил)-4метил-2’-(3-метил-2-бутенил)валерохидразид
По метод, аналогичен на този, описан в първи параграф на пример 2, като се излиза от 0.222 g (Е)-2(К)-[1(8)-[(тетрахидро-2(1<8)-пиранилокси)карбамоил]-4фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4-метил-2’-(3-метил-2-бутенил)валерохидразид се получават 0.137 g (Е)-2(И)-[1(8)-(хидроксикарбамоил)-4фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4-метил-2’-(3-метил-2-бутенил)валерохидразид под форма на бяло твърдо вещество.
MS: 466 (М+Н)+.
HPLC: градиентно елуиране е използване на разтворител А, съдържащ 5 % разтворител Б, нарастващ до 95 % разтворител Б за 15 min; скорост на изтичане lml/min. Време на задържане: 11.95 min., Разтворител А: Н2О/0.1% TFA, разтворител Б: CH3CN/0.085% TFA; Колона тип: HYPERPEP 300 А.
Изходният материал се получава по аналогичен метод на този, описан в пример
15, част (iii), като се излиза от (Е)-2(И)-[1(8)-[(тс'грахидро-2(К8)-11ирапилокси)~ карбамоил]-4-фенил-3-бутенил-2’-(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид и
3,3-диметилалил бромид.
ПРИМЕР 85
(Е)-2’-Бензил-2’-(бутансулфонил)-2(Ю-Г1(8)-(хидроксикарбамоил)-4-фенил-3бутенил]-4-метилвалерохидразид
По аналогичен метод на този, описан в първи параграф на пример 2, като се излиза от 0.17 g (Е)-2’-бензил-2’-(бутансулфонил)-2(К)-[1(8)-[(тетрахидро2(Н8)-пиранилокси)карбамоил]-4-фснил-3-бутснил]-4-мстилвалерохидразид се получават 0.115 g (Е)-2’-бснзил-2’-(бутансулфонил)-2(К)-[ 1(8)(хидроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил]-4-метилвалерохидразид под форма на бяло твърдо вещество.
MS: 530 (М+Н)+.
HPLC: градиентно елуиране е използване на разтворител А, съдържащ 5 % разтворител Б, нарастващ до 95 % разтворител Б за 15 min; скорост на изтичане 1 ml/min. Време на задържане: 13.83 min., Разтворител А: Н2О/0.1% TFA, разтворител Б: CH3CN/O.O85% TFA; Колона тип: HYPERPEP 300 А. Изходният материал се получава както следва:
(i) По аналогичен метод на този, описан в пример 1, част (ii), като се излиза от 0.54 g (Е)-2(К)-[1(8)-(трет-бутоксикарбонил)-4-фенил-3-бутенил]-4-метилвалерохидразид и 1-бутансулфонил хлорид се получават 0.425 g (Е)-2’(бутансулфонил)-2(1<)-[ 1 (8)-(трет-бутоксикарбонил)-4-фенил-3-бутенил]-4метилвалерохидразид под форма на бяла пяна.
MS: 481 (М+Н)+.
(ii) По аналогичен метод на този, описан в пример 15, част (iii), като се излиза от 0.416 g (Е)-2’-(бутансулфонил)-2(К)-[1(8)-('1рсг-бутоксикарбо11ил)-4-фснил-3бутенил]-4-метилвалерохидразид и бензил бромид се получават 0.463 g (Е)-2’бензил-2’-(бутансулфонил)-2(К)-[ 1 (8)-(трет-бутоксикарбонил)-4-фенил-3бутенил]-4-метилвалерохидразид под формата на бледо жълта смола.
MS: 571 (М+Н)+.
(iii) По аналогичен начин на този, описан в пример 1, част (iii) последван от този, описан в пример 2, част (v), като се излиза от 0.46 g (Е)-2’-бензил-2’~ (бутансу.лфонил)-2(1<)-[ 1 (8)-(трет-бутоксикарбонил)-4-фенил-3-бутенил]-4метилвалерохидразид се получават 0.174 g (Е)-2’-бензил-2’-(бутансулфонил)2(R)-[ 1 (5)-[(те'1рахидро-2(К8)-пиранилокси)карбонил]-4-фснил-3-бутснил]-4метилвалерохидразид под форма на бяло твърдо вещество.
MS: 614 (M+H)+.
ПРИМЕР 86 (E)-2(RM 1 (8НХилроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил1-2Чметансулфонил)-4метил-2’-(2-метилалил)валерохидразид
По аналогичен начин на този, описан в първи параграф на пример 2, като се излиза от 0.14 g (Е)-2(К)-[1(8)-[(тетрахидро-2(К8)-пиранилокси)карбамоил]-4фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4-метил-2’-(2-метилалил)валерохидразид се получават 0.063 g (Е)-2(Я)-[1(8)-(хидроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил]-2’(метансулфонил)-4-метил-2’-(2-метилалил)валерохидразид под форма на твърдо вещество с мръсно бял цвят.
MS: 452 (М+Н)+.
HPLC: градиентно елуиране с използване на разтворител А, съдържащ 5 % разтворител Б, нарастващ до 95 % разтворител Б за 15 min; скорост на изтичане 1 ml/min. Време на задържане: 11.75 min., Разтворител А: Н2О/0.1% TFA, разтворител Б: CH3CN/0.085% TFA; Колона тип: HYPERPEP 300 А. Изходният материал се получава по аналогичен начин на този, описан в пример 15, част (iii), като се излиза от (Е)-2(К)-[1(8)-[(тетрахидро-2(К8)-пиранилокси)карбамоил]-4-фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид и метилалил хлорид.
ПРИМЕР 87 (Е)-2’-(2-Пиклохсксилстил)-2(Ю-[ 1 (8)-(хидроксикарбамоил)-4-фенил-3бутенил]-2’-(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид
По аналогичен метод на този, описан в първи парааграф на пример2, като се излиза от 0.183 g (1:)-2’-(2-циклохексиле гил)-2(К)-[1(8)-[(тс1рахидро-2(К8)пиранилокси) -карбамоил]-4-фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4метилвалерохидразид се получават 0.12 g (Е)-2’-(2-циклохексилетил)-2(К)-[1(8)(хидроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид под форма на бяло твърдо вещество.
MS: 508 (М+Н)+.
HPLC: градиентно елуиране с използване на разтворител А, съдържащ 5 % разтворител Б, нарастващ до 95 % разтворител Б за 15 min; скорост на изтичане 1 ml/min. Време на задържане: 13.93 и 14.02 min. /двоен пик/,
Разтворител А: Н2О/0.1% TFA, разтворител Б: CH3CN/0.085% TFA; Колона тип: HYPERPEP 300 А.
Изходният материал се получава по аналогичен начин на този, описан в пример 15, част (iii), като се излиза от (Е)-2(К)-[1(8)-[(тетрахидро-2(1<8)-пиранилокси)карбамоил]-4-фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4-метилвалерохиидразид и
2- циклохексилетил бромид.
ПРИМЕР 88 (Е)-2(Ю-Г1(8)-(Хидроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил1-2,42-(3-индолил)етил12’-(метансулфо11ил)-4-метилвалсрохидпазид По аналогичен начин на този, описан в първи параграф на пример 2, като се излиза от 0.128 g (Е)-2(К)-[1(8)-[(гс'1рахидро-2(К8)-пиранилокси)карбамоил]-4фенил-3-бутенил]-2’-[2-(3-индолил)етил]-2’-(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид се получават 0.063 g (Е)-2(К)-[1(8)-(хидроксикарбамоил)-4фенил-3-бутенил]-2’-[2-(3-индолил)етил]-2’-(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид под формат на бледо оранжева пяна.
MS: 541 (М+Н)+.
HPLC: градиентно елуиране е използване на разтворител А, съдържащ 5 % разтворител Б, нарастващ до 95 % разтворител Б за 15 min; скорост на изтичане lml/min. Време на задържане: 12.52 min., Разтворител А: Н2О/0.1% TFA, разтворител Б: CH3CN/0.085% TFA; Колона тип: HYPERPEP 300 А. Изходният материал се получава по аналогичен начин на този, описан в пример 15, част (iii), като се излиза от (Е)-2(К)-[1(8)-[(тетрахидро-2(К8)-пиранилокси)карбамоил]-4-фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид и
3-(2-бромоетил)-индол.
ПРИМЕР 89 (Е)-2(Ю-[1(8)-(Хидроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил1-2’-(метансулфонил)-4метил-2’-(3-фенилалил)валерохидразид
По аналогичен начин на този, описан в първи парагараф на пример 2, като се излиза от 0.18 g (Е)-2(И)-[1(8)-[(тетрахидро-2(1<8)-пиранилокси)карбамоил]-4фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4-метил-2’-(3-фенилалил)валерохидразид се получават 0.123 g (Е)-2(К)-[1(8)-(хидроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил]-2’(метансулфонил)-4-метил-2’-(3-фенилалил)валерохидразид под формата на бледо жълто твърдо вещество.
MS: 514 (М+Н)+.
HPLC: градиентно елуиране с използване на разтворител А, съдържащ 5 % разтворител Б, нарастващ до 95 % разтворител Б за 15 min; скорост на изтичане lml/min. Време на задържане: 12.69 min., Разтворител А: Н2О/0.1% TFA, разтворител Б: CH3CN/0.085% TFA; Колона тип: HYPERPEP 300 А.
Изходният материал се получава по аналогичен метод на този, описан в пример 15, част (iii), като се излиза от (1г)-2(К.)-[1(8)-[(ге'1рахидро-2(К8)-11иранило1<си)карбамоил]-4-фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид и цинамил бромид.
ПРИМЕР 90
(Е)-2’-Бензил-2’-(етансулфонил)-2(К)-Г 1 (8)-(хидроксикарбамоил)-4-фенил-3бутенил1-4-метилвалерохидразид
По аналогичен начин на този, описан в първи параграф на пример 2, като се излиза от 0.1 g (Е)-2’-бензил-2’-(етансулфонил)-2(К)-[1(8)-[(тетрахидро-2(К8)пиранилокси)карбамоил]-4-фенил-3-бутенил]-4-метилвалерохидразид се получават 0.054 g (Е)-2’-бензил-2’-(етансулфонил)-2(К )-[l(S)(хидроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил]-4-метилвалерохидразид под форма на мръсно бяло твърдо вещество.
MS: 502 (М+Н)+.
HPLC: градиентно елуиране е използване на разтворител А, съдържащ 5 % разтворител Б, нарастващ до 95 % разтворител Б за 15 min; скорост на изтичане lml/min. Време на задържане: 12.70 min., Разтворител А: Н2О/0.1% TFA, разтворител Б: CH3CN/0.085% TFA; Колона тип: HYPERPEP 300 А.
Изходният материал се получава по аналогичен начин на този, описан в пример 85, части (i) - (iii), като се излиза от (Е)-2(К)-[1(8)-(трет-бутоксикарбонил)-4фенил-3-бутенил]-4-метилвалерохидразид и етансулфонил хлорид.
ПРИМЕР 91 (Е)-2’-(2,2.2-Трифлуороетансулфонил)-2(К)-Г1(8)-(хидроксикарбамоил)-4-фенил3-бутенил-1-4-метил-2’-фенилвалерохидразид
По аналогичен начин на този, описан в първи параграф на пример2, като се излиза от 0.125 g (Е)-2’-(2,2,2-трифлуороетансулфонил)-2(К)-[1(8)-[(тетрахидро2(К8)-пиранилокси)карбамоил]-4-фенил-3-бутенил]-4-метил-2’-фенил99 валерохидразид се получават 0.093 g (Е)-2’-(2,2,2-трифлуороетансулфонил)2(R)-[ 1 (8)-(хидроксикарбамоил)-4-фснил-3-бутенил-]-4-мстил-2’-фенилвалерохидразид под форма на мръсно бяло вещество.
MS: 542 (М+Н)+.
HPLC: градиентно елуиране е използване на разтворител А, съдържащ 5 % разтворител Б, нарастващ до 95 % разтворител Б за 15 min; скорост на изтичане 1 ml/min. Време на задържане: 13.42 min., Разтворител А: Н2О/0.1% TFA, разтворител Б: CH3CN/0.085% TFA; Колона тип: HYPERPEP 300 А.
Изходният материал се получава по аналогичен начин на този, описан в пример 17, части (i) - (iii), като се излиза от (Е)-2(К)-[1(8)-(трет-бутоксикарбонил)-4фенил-3-бутенил]-4-метилвалерохидразид и 2,2,2-трифлуороетансулфонил хлорид.
ПРИМЕР 92 (E)-2(R)-[ 1 (8)-(Хидроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил1-2ЧЗ-хидроксипропил)2’-(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид
По аналогичен начин на този, описан в първи параграф на пример 2, като се излиза от 0.191 g (Е)-2(К)-[1(8)-[(тетрахидро-2(К8)-пиранилокси)карбамоил]-4фенил-3-бутенил]-2’-(3-хидроксипропил)-2’-(метансулфонил)-4метилвалерохидразид се получават 0.119 g (Е)-2(К)-[1(8)-(хидроксикарбамоил)-
4-фенил-3-бутенил]-2’-(3-хидроксипропил)-2’-(метансулфонил)-4метилвалерохидразид под форма на мръсно бяло твърдо вещество.
MS: 456 (М+Н)+.
HPLC: градиентно елуиране с използване на разтворител А, съдържащ 5 % разтворител Б, нарастващ до 95 % разтворител Б за 15 min; скорост на изтичане lml/min. Време на задържане: 9.61 min., Разтворител А: Н2О/0.1% TFA, разтворител Б: CH3CN/0.085% TFA; Колона тип: HYPERPEP 300 А.
Изходният материал се получава по аналогичен начин на този, описан в пример
15, част (iii), като се излиза от (Е)-2(1<)-[1(8)-[(тстрахидро-2(1<8)-11иранилокси)карбамоил]-4-фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид и
3-(2-бромоетил)-1,5,5-триметилхидантоин.
100
ПРИМЕР 94 (1:)-2(Ю-|1(8)-(Хидроксикарбамоил)-4-<Ьспил-3-бугснил1-2’-(мстансулфонил)-4метил-2’-(4-пентенил)валерохидразид
По аналогичен начин на този, описан в първи параграф на пример 2, като се излиза от 0.168 g (Е)-2(1<)-[1(8)-[(тетрахидро-2(К8)-ииранилокси)1<арбамоил]-4фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4-метил-2’-(4-пентенил)валерохидразид се получават 0.105 g (E)-2(R )-[1(8)-(хидроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил]-2’(метансулфонил)-4-метил-2’-(4-пентенил)валерохидразид под форма на бяло твърдо вещество.
MS: 466 (М+Н)+.
HPLC: градиентно елуиране е използване на разтворител А, съдържащ 5 % разтворител Б, нарастващ до 95 % разтворител Б за 15 min; скорост на изтичане 1 ml/min. Време на задържане: 12.31 min., Разтворител А: Н2О/0.1% TFA, разтворител Б: CH3CN/0.085% TFA; Колона тип: HYPERPEP 300 А. Изходният материал се получава по аналогичен начин на този, описан в пример 15, част (iii) , като се излиза от (Е)-2(1<)-[1(8)-[(тс1рахидро-2(1<8)-11ирани;юкси)карбамоил]-4-фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид и
5-бромо-1 -пентен.
ПРИМЕР 95 (Е)-2’-(3-Бутенил )-2(R)-T 1 (8)-(хидроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил]-2’(метансулфонил)-4-валерохидразид
По аналогичен начин на този, описан в първи параграф на пример 2, като се излиза от 0.137 g (Е)-2ЦЗ-бутенил)-2(Е)-[1(8)-[(тстрахидро-2(1<8)пиранилокси)-карбамоил]-4-фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4валерохидразид се получават 0.081 g (1;)-2’-(3-бу гснил)-2(1<)-[1(8)(хидроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4-валерохидразид под форма на бяло твърдо вещество.
MS: 452 (М+Н)+.
HPLC: градиентно елуиране е използване на разтворител А, съдържащ 5 % разтворител Б, нарастващ до 95 % разтворител Б за 15 min; скорост на изтичане 1 ml/min. Време на задържане: 11.80 min., Разтворител А: Н2О/0.1%
TFA, разтворител Б: CH3CN/0.085% TFA; Колона тип: HYPERPEP 300 А.
101
Изходният материал се получава по аналогичен начин на този, описан в пример
15, част (iii), като се излиза от (Е)-2(1<)-[1(8)-[(тетрахидро-2(К8)-пиранилокси)карбамоил]-4-фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид и
4-бромо-1 -бутен.
ПРИМЕР 96 (Е)-2(Ю-[1(8)-(Хидроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4метил-2’-пропилвалерохидразид
По аналогичен начин на този, описан в първи параграф на пример 2, като се излиза от 0.211 g (Е)-2(Н)-[1(8)-[(тс'1’рахидро-2(к8)-пиранилокси)карбамоил]-4фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4-метил-2’-пропилвалерохидразид се получават 0.129 g (Е)-2(К)-[1(8)-(хидроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил]-2’(метансулфонил)-4-метил-2’-пропилвалерохидразид под форма на бяло твърдо вещество.
MS: 440 (М+Н)+.
HPLC: градиентно елуиране е използване на разтворител А, съдържащ 5 % разтворител Б, нарастващ до 95 % разтворител Б за 15 min; скорост на изтичане lml/min. Време на задържане: 9.77 min., Разтворител А: Н2О/0.1% TFA, разтворител Б; CH3CN/0.085% TFA; Колона тип: HYPERPEP 300 А. Изходният материал се получава по аналогичен начин на този, описан в пример 15, част (iii), като се излиза от (Е)-2(К)-[1(8)-[(тстрахидро-2(К8)-пиранило1<си)карбамоил]-4-фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид и 1-бромопропан.
ПРИМЕР 97 (Е)-2’-Бутил-2(Ю-Г 1 (8Мхидроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил]-2’(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид
По аналогичен начин на този, описан в първи параграф на пример 2, като се излиза от 0.181 g (Е)-2’-бутил-2(К)-[1(8)-[(тетрахидро-2(К8)-пиранилокси)карбамоил]-4-фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид се получават 0.129 g (Е)-2^бутил-2(К)-[1(8)-[(хидроксикарбамоил]-4-фснил-3бутенил]-2’-(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид под форма на бяло твърдо вещество.
MS: 454 (М+Н)+.
102
HPLC: градиентно елуиране е използване на разтворител А, съдържащ 5 % разтворител Б, нарастващ до 95 % разтворител Б за 15 min; скорост на изтичанеlml/min. Време на задържане: 12.12 min., Разтворител А: Н2О/0.1% TFA, разтворител Б: CH3CN/0.085% TFA; Колона тип: HYPERPEP 300 А. Изходният материал се получава по начин аналогичен на този, описан в пример 15, част (iii), като се излиза от (E)-2(R)-[l(S)-[(TeTpaxnnpo-2(RS)-inipaHiuiOKCH)карбамоил]-4-фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид и 1-бромобутан.
ПРИМЕР 98
(Е)-2’42-Лминостил)-2(Ю-[1(8)-(хидро1<си1<апбамоил)-4-фе11ил-3-бутснил1-2’(метансулфонил)-4-метилвалерохидразвд р-толуенсулфонат
По аналогичен начин на този, описан в първи параграф на пример 2, като се излиза от 0.1 g (Е)-2Ц2-аминостил)-2(К)-[1(8)-[(тетрахидро-2(К8)пиранилокси)-карбамоил]-4-фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4метилвалерихидразид се получават 0.086 g (E)-2’-(2-aMHHoeTnn)-2(R)-[l(S)(хидвроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид р-толуенсулфонат като твърдо вещество е мръсно бял цвят. MS: 441 (М+Н)+.
HPLC: градиентно елуиране е използване на разтворител А, съдържащ 5 % разтворител Б, нарастващ до 95 % разтворител Б за 15 min; скорост на изтичане lml/min. Време на задържане: 9.58 min., Разтворител А: Н2О/0.1% TFA, разтворител Б: CH3CN/0.085% TFA; Колона тип: HYPERPEP 300 А. Използваният изходен материал се получава както следва:
Суспенсия от 0.926 g (Е)-2(К)-[1(8)-[(тетрахидро-2(К8)-пиранилокси)карбамоил]-4-фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4-метил-2’-(2фталимидоетил)-валерохидразид в 10 ml метанол се третира е 0.25 ml хидразин хидрат. Сместа се разбърква при стайна температура цяла нощ. Суспендиралата бяла утайка се отфилтрира, филтратът се концентрира и остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силикагел като за елуирането се използва 5%-ен метанол в дихлорометан. Получават се 0.23 g (E)-2’-(2-aMHHoeTHn)-2(R)-[l(S)[(тетрахидро-2(Е8)-пиранилокси)карбамоил]-4-фенил-3-бутенил]-2’(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид под форма на бяло твърдо вещество след утаяване на продукта с етер. MS: 525 (М+Н)+.
103
ПРИМЕР 99
(Е)-2(Ю-Г1(8)-(Хидроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил1-2,-(метансулфонил)-4метил-2’-[2-(1-пиролил)етил1валерохидразид
По аналогичен начин на този, описан в първи параграф на пример 2, като се излиза от 0.163 g (Е)-2(К)-[1(8)-[(тетрахидро-2(К8)-пиранилокси)карбамоил]-4фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4-метил-2’-[2-(1-пиролил)етил]валерохидразид се получават 0.041 g (Е)-2(И)-[1(8)-(хидроксикар6амоил)-4фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4-метил-2’-[2-( 1 -пиролил)етил]валерохидразид под форма на мръсно бяло твърдо вещество.
MS: 491 (М+Н)+.
HPLC: градиентно елуиране е използване на разтворител А, съдържащ 5 % разтворител Б, нарастващ до 95 % разтворител Б за 15 min; скорост на изтичане 1 ml/min., време на задържане: 12.05 min., Разтворител А: Н2О/0.1% TFA, разтворител Б: CH3CN/0.085% TFA; Колона тип: HYPERPEP 300 А. Изходният материал се получава по аналогичен начин на този, описан в пример 15, част (iii), като се излиза от (Е)-2(К)-[1(8)-[(тетрахидро-2(К8)-пиранилокси)карбамоил]-4-фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид и 1 -(2-бромометил)-пирол.
ПРИМЕР 100 (Е)-2’-[2-( 1.3-Диоксолан-2-ил)етил1-2(Ю-Г 1 (8)-(хидроксикарбамоил)-4-фенил-3бутенил!-2’-(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид
По аналогичен метод на този, описан в първи параграф на пример 2, като се излиза от 0.145 g (Е)-2’-[2-(1,3-диоксолан-2-ил)етил]-2(К)-[1(8)-[(тетрахидро2(К8)-пиранилокси)карбамоил]-4-фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4метилвалерохидразид се получават 0.067 g (Е)-2’-[2-(1,3-диоксолан-2-ил)етил]2(И)-[1(8)-(хидроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4метилвалерохидразид под форма на бледо оранжево твърдо вещество.
MS: 498 (М+Н)+.
HPLC: градиентно елуиране е използване на разтворител А, съдържащ 5 % разтворител Б, нарастващ до 95 % разтворител Б за 15 min; скорост на изтичане 1 ml/min., време на задържане: 10.63 min., Разтворител А: Н2О/0.1%
TFA, разтворител Б: CH3CN/0.085% TFA; Колона тип: HYPERPEP 300 А.
Изходният материал се получава по аналогичен метод на този, описан в пример
15, част (iii), като се излиза от (Е)-2(К)-[1(8)-[(тетрахидро-2(К8)-пиранилокси)104
карбамоил]-4-фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид и 2-(2-бромоетил)-1,3-диоксолан.
ПРИМЕР 101 (E)-2(R)-[ 1 (8)-(Хидроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил1-2’-(4-метоксибензенсулфонил)-4-метилвалерохидразид
По аналогичен начин на този, описан в първи параграф на пример 2, като се излиза от 0.19 g (1:)-2(К)-[1(8)-[(тетрахидро-2(К8)-пиранилокси)карбамоил]-4фенил-3-бутенил]-2’-(4-метоксибензенсулфонил)-4-метилвалерохидразид се получават 0.115 g (1:)-2(К)-[1(8)-(хидрокси1<арбамоил)-4-фенил-3-бу генил]-2’-(4метоксибензенсулфонил)-4-метилвалерохидразид като бяло твърдо вещество. MS: 490 (М+Н)+.
HPLC: градиентно елуиране е използване на разтворител А, съдържащ 5 % разтворител Б, нарастващ до 95 % разтворител Б за 15 min; скорост на изтичане lml/min, време на задържане: 11.53 min., Разтворител А: Н2О/0.1% TFA, разтворител Б: CH3CN/O.O85% TFA; Колона тип: HYPERPEP 300 А. Изходният материал се получава както следва:
(i) По аналогичен начин на този, описан в пример 1, част (ii), от 0.54 g (E)-2(R)[1(8)-(трет-бутоксикарбонил)-4-фенил-3-бутенил]-4-метилвалерохидразид и 4метоксибензенсулфонил хлорид се получават 0.492 g (E)-2(R)-[l(S)-(TpeTбутоксикарбонил)-4-фенил-3-бутенил]-2’-(4-метоксибензенсулфонил)-4-метилвалерохидразид под форма на твърдо бяло вещество.
MS: 531 (М+Н)+ (ii) По аналогичен начин на този, описан в пример 1, част (iii), последвано от метода, описан в пример 2, част (ν), от 0.482 g (E)-2(R)-[l(S)-(TpeT-6yTOKCHкарбонил)-4-фенил-3-бутенил]-2’-(4-метоксибензенсулфонил)-4-метилвалерохидразид се получават 0.194 g (Е)-2(К)-[1(8)-[(тетрахидро-2(К8)пиранилокси)карбамоил]-4-фенил-3-бутенил]-2’-(4-метоксибензенсулфонил)-4метилвалерохидразид под форма на бяло твърдо вещество.
MS: 574 (М+Н)+.
ПРИМЕР 102 (E,E)-2(R)-[ 1 (8МХидроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил]-4-метил-2’-фенил-2}[(2-фенилвинил)сулфонил1валерохидразид
По аналогичен метод на този, описан в първи параграф на пример 2, като се излиза от 0.245 g (E,E)-2(R) -[1(8)-[(тстрахидро-2(К8)-11Иранилокси)1<арбамоил]105
4-фенил-3-бутенил]-4-метил-2’-фенил-2’-[(2-фенилвинил)сулфонил]валерохидразид се получават 0.086 g (E,E)-2(R)-[ 1 (8)фхидроксикарбамоил )-4фенил-3-бутенил]-4-метил-2’-фенил-2’-[(2-фенилвинил)сулфонил]валерохидразид под форма на бяло твърдо вещество.
MS: 562 (М+Н)+.
HPLC: градиентно елуиране с използване на разтворител А, съдържащ 5 % разтворител Б, нарастващ до 95 % разтворител Б за 15 min; скорост на изтичане lml/min. Време на задържане: 13.94 min., Разтворител А: Н2О/0.1% TFA, разтворител Б: CH3CN/0.085% TFA; Колона тип: HYPERPEP 300 А.
Изходният материал се получава по метод, аналогичен на този, описан в пример 1, части (ii) и (iii), последвано от метода, описан в пример 2, част (v), от (Е)2(R)-[ 1 (8)-(трет-бутоксикарбонил)-4-фенил-3-бутенил]-4-метил-2’фенилхидразин и транс-бета-стиренсулфонил хлорид.
ПРИМЕР 103 (Е)-2’-Фурфурал-2(Ю-[ 1 (8)-(хидроксикарбамоил)-4-фе1 шл-З-бутс! 1ил]-2’(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид
По аналогичен метод на този, описан в първи параграф на пример 2, като се излиза от 0.071 g (Е)-2’-фурфурал-2(Р.)-[1(8)-[(тстрахидро-2(1<8)-ниранилокси)карбамоил]-4-фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид се получават 0.042 g (Е)-2’-фурфурал-2(К)-[1(8)-(хидроксикарбамоил)-4-фснил-3бутенил]-2’-(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид под форма на бяло твърдо вещество.
MS: 478 (М+Н)+.
HPLC: изократно елуиране с 50%-ен СН3СЕ1/вода; скорост на изтичане: lmVmin; Време на задържане: 3.82 min. Колона тип: Waters symmetry 10 cm, Cig 0.46 cm i.d.
Изходният материал се получава по аналогичен метод на този, описан в пример
45, части (i) и (ii), като се излиза от (Е)-2(Я)-[1(8)-(трет-бутоксикарбонил)-4фенил-3-бутенил]-4-метилвалерохидразид и 2-фуралдехид.
106
ПРИМЕР 104 (Е)-2’-Етил-2(Ю-Г1(8)-(хидроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил1-2’(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид
По аналогичен метод на този, описан в първи параграф на пример 2, като се излиза от 0.136 g (Е)-2’-етил-2(К)-[1(8)-тетрахидро-2(К8)-пиранилокси)карбамоил]-4-фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид се получават 0.087 g (Е)-2’-етил-2(К)-[1(8)-(хидроксикарбамоил)-4-фенил-3бутенил]-2’-(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид като бяло твърдо вещество.
MS: 426 (М+Н)+.
HPLC: градиентно елуиране е използване на разтворител А, съдържащ 20 % разтворител Б, нарастващ до 80 % разтворител Б за 15 min; скорост на изтичане lml/min. Време на задържане: 14.12 min., Разтворител А: 100% 0.05М триетиламониев фосфатен буфер, pH 2.5 (ТЕАР), разтворител Б: 80% CH3CN(TEAP); Колона тип: Waters symmetry 10cm, 0.46 cm, i.d.
Изходният материал се получава по аналогичен метод на този, описан в пример 15, част (iii), като се излиза от (Е)-2(К)-[1(8)-[(тетрахидро-2(К8)-пиранилокси)карбамоил]-4-фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид и етил йодид.
ПРИМЕР 105 (Е)-2’-(2.6-Дихлоробензил)-2(Ю-Г 1 (8)-(хидроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил12’-(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид
По аналогичен метод на този, описан в първи параграф на пример 2, като се излиза от 0.09 g (Е)-2’-(2,6-дихлоробензил)-2(К)-[1 (S)-[( re rpaxHjipo-2(RS)пиранилокси)-карбамоил]-4-фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4метилвалерохидразид се получават 0.05 g (Е)-2’-(2,6-дихлоробснзил)-2(1< )[ 1 (8)-(хидроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4метилвалерохидразид под форма на бяло твърдо вещество.
MS: 556/558 (М+Н)+.
HPLC: градиентно елуиране е използване на разтворител А, съдържащ 30 % разтворител Б, нарастващ до 95 % разтворител Б за 7 min; скорост на изтичане ml/min. Време на задържане: 7.30 min., Разтворител A: Н2О/0.1% TFA, разтворител Б: CH3CN/0.1% TFA, Колона тип: HYPERSIL ODS.
107 Изходният материал се получава по аналогичен метод, на този, описан в пример 15, част (iii), като се излиза от (Е)-2(К)-[1(8)-[(тетрахидро-2(К8)-пиранилокси)карбамоил]-4-фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид и 2,6-дихлоробензил бромид.
ПРИМЕР 106 (Е)-2ЧЦиклопентилметил)-2(Ю-Г 1 (8)-(хидроксикарбамоил)-4-фенил-3бутенил1-2Чметансулфонил)-4-метилвалерохидиразид
По аналогичен метод на този, описан в първи параграф на пример 2, като се излиза от (Е)-2’-(циклопентилметил)-2(К)-[1(8)-[(тетрахидро-2(К8)пиранилокси)-карбамоил]-4-фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4метилвалерохидразид се получават 0.041 g (Е)-2’-циклопентилметил)-2(И)[ 1 (8)-(хидроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4метилвалерохидразид под форма на бяло твърдо вещество.
MS: 480 (М+Н)+.
HPLC: изократно елуиране е 60% CH3CN/TEAP; скорост на изтичане: lml/min; Време на задържане: 3.25 min. Колона тип: Waters symmetry 10 cm, Cig 0.46 cm. i.d.
Изходният материал се получава по аналогичен метод на този, описан в пример 15, част (iii), като се излиза от (E)-2(R )-[1(8)-[(тетрахидро-2(К8)-пиранилокси)карбамоил]-4-фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид и циклопентилметил метансулфонат.
ПРИМЕР 107
2(К)-[2-(2-Бензофуранил)-1(8)-(хидроксикарбамоил)-етил-2,-изобутил-2’(метансулфонил)-4-метилхидразид
По аналогичен метод на този, описан в първи параграф на пример 2, като се излиза от 0.066 g 2(К)-[2-(2-бензофуранил)-1(8)-[(тетрахидро-2(К8)пиранилокси)- карбамоил]-етил]-2’-изобутил-2’-(метансулфонил)-4метилвалерохидразид се получават 0.015 g 2(К)-[2-(2-бензофураншi)- 1(S)(хидроксикарбамоил)-етил]-2’-изобутил-2’-(метансулфонил)-4метилвалерохидразид под форма на твърдо бяло вещество.
MS: 468 (М+Н)+.
HPLC: градиентно елуиране е използване на разтворител А, съдържащ 5 % разтворител Б, нарастващ до 98 % разтворител Б за 15 min; скорост на
108 изтичане lml/min. Време на задържане: 12.34 min., Разтворител А: Н2О/0.1% TFA, разтворител Б: CH3CN/0.085% TFA, Колона тип: HYPERPEP 300 А. Изходният материал се получава както следва:
(i) Прибавят се 1.14 g 60% натриев хидрид към разбъркван разтвор на 12.35 g 1,2-дибензил 1-трет-бутил 4-метил-1,1,2(К)-пентантрикарбоксилат в 150 ml сух ледено охладен диметилформамид под атмосфера от азот. Сместа се разбърква при ледена температура за 30 min и при стайна температура за още 1.5 h. Сместа отново се охлажда до ледена температура преди прибавянето на 5.78 g 2-бромометилбензо-фуран. После сместа се оставя бавно да се върне до стайна температура и се разбърква цяла нощ. След това разтворът се изпарява и остатъкът се разпределя между етилацетат и 5%-ен разтвор на лимонена киселина. Етилацетатният разтвор се промива е вода и наситен разтвор натриев хлорид и се суши над безводен магнезиев сулфат. Разтворителят се изпарява и остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография върху силикагел като за елуирането се използва хексан/етер (9:1). Получават се 14.64 g 1,2-дибензил 1трет-бутил-1 -(2-бензофуранил)метил-4-метил-1,1,2(Я)-пентанкарбоксилат под форма на безцветно масло.
(ii) 14.64 g 1,2-дибензил-1-трет-бутил-1-(2-бензофуранил)метил-4-метил1,1,2(К)-пентантрикарбоксилат се дестилират в 150 ml етанол и се прибавя разтвор на 9.8 g натриев хидроксид в 55 ml вода. Сместа се нагрява при кипене на обратен хладник за 24 h , охлажда се и разтворителят се изпарява. Остатъкът се разтваря в 400 ml вода и се нагласява на pH 3 чрез прибавяне на 4М разтвор на сярна киселина. Водният разтвор се екстрахира е 400 ml етилацетат и екстрактът се промива последователно е вода и наситен разтвор на натриев хлорид и се суши над безводен магнезиев сулфат. Разтворителят се изпарява и остатъкът се разтваря в 150 ml толуен, съдържащ 3.8 ml триетиламин. Сместа се загрява при кипене на обратен хладник за 2 h, охлажда се и се промива последователно е 5%-ен разтвор на лимонена киселина, вода и наситен разтвор на натриев хлорид. След сушене над безводен магнезиев сулфат разтворителят се изпарява и остатъкът се разтваря в 50 ml хексан и се третира е 2.43 g циклохексан. Сместа се държи в хладилник за 2 h и образуваната бяла утайка се филтрира и промива е хексан. Твърдото вещество се суспендира в 150 ml етилацетат и се разклаща е две порции по 50 ml 2М сярна киселина.
109
Етилацетатният разтвор се промива последователно е вода и наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над безводен магнезиев сулфат и се изпарява. Получават се 3.701 g 4-трет-бутил хидроген 3(8)-(2-бензофуранил)мстил-2(К)изобутилсукцинат под форма на бледо жълта смола.
(iii) По аналогичен начин на този, описан в пример 15, части (i) - (iii), като се излиза от 4-трет-бутил хидроген 3(8)-(2-бензофуранил)-метил-2(1<)изобутилсукцинат и като се използва 1-бромо-2-метанпропан в стадий (iii), се получават 2(И)-[2-(2-бензофуранил)-1 (8)-[(тетрахидро-2(К8)-пиранилокси)карбамоил]-етил]-2’-изобутил-2’-(метансулфонил-4-метилвалерохидразид под форма на бяло твърдо вещество.
MS: 552 (М+Н)+.
ПРИМЕР 108 (Е)-2(К)-[1(8)-(Хидроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4метил-2’-Г(3-пиридил)метил]валерохидразид метансулфат
По аналогичен метод на този, описан в първи параграф на пример 2, но като се използва метансулфонова киселина вместо р-толуенсулфонова киселина, като се излиза от 0.2 g (Е)-2(К)-[1(8)-[(тстрахидро-2(К8)-пиранилокси)карбамоил]-4фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4-метил-2’-[(3-пиридил)метил]валерохидразид се получават 0.177 g (Е)-2(И)-[1(8)-(хидроксикарбамоил)-4фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4-метил-2’-[(3-пиридил)метил]валерохидразид метансулфонат под форма на оранжево твърдо вещество.
MS: 489 (М+Н)+.
HPLC: градиентно елуиране е използване на разтворител А, съдържащ 5 % разтворител Б, нарастващ до 95 % разтворител Б за 15 min; скорост на изтичане lml/min. Време на задържане: 8.05 min., Разтворител А: Н2О/0.1% TFA, разтворител Б: CH3CN/0.085% TFA, Колона тип: HYPERPEP 300 А.
Изходният материал се получава по аналогичен начин на този, описан в пример
15, част (iii), като се излиза от (Е)-2(К)-[1(8)-[(тетрахидро-2(К8)-пиранилокси)карбамоил]-4-фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид и
3-бромометилпиридин хидробромид.
110
ПРИМЕР 109 (E)-2(R)-[ 1 (S)-(Xh лроксикарбамоил)-4-фснил-3-бутснил]-2’-(мстансулфо1 шл)-4метил-2’-Г2-(2-пиридил)етил1валерохидразид метансулфонат
По аналогичен метод на този, описан в първи параграф на пример 2, но като се използва метансулфонова киселина вместо р-толуенсулфонова киселина, като се излиза от 0.176 g (Е)-2(К)-[1(8)-[(тстрахидро-2(И8)-пиранилокси)карбамоил]-4фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4-метил-2’-(2-пиридил)етил]валерохидразид се получават 0.13 g (Е)-2(К)-[1(8)-(хидроксикарбамоил)-4фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4-метил-2’-[2-пиридил)етил]валерохидразид метансулфонат под форма на бледо оранжево твърдо вещество. MS: 503 (М+Н)+.
HPLC: градиентно елуиране с използване на разтворител А, съдържащ 5 % разтворител Б, нарастващ до 95 % разтворител Б за 15 min; скорост на изтичане lml/min. Време на задържане: 9.97 min., Разтворител А: Н2О/0.1% TFA, разтворител Б: CH3CN/0.085% TFA, Колона тип: HYPERPEP 300 А.
Изходният материал се получава по аналогичен метод на този, описан в пример 15, част (iii), като се излиза от (Е)-2(К)-[1(8)-[(тетрахидро-2(К)-пиранилокси)карбамоил]-4-фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид и 2- (2-бромоетил)пиридин хидробромид.
ПРИМЕР 110 (Е)-2(Ю-Г1(8)-(Хидпоксикапбамоил)-4-фснил-3-бугснил|-2’-(мсгансулфонил)-4метил-2’-Г2-(4-пиридил)етил]валерохидразид метансулфонат
По аналогичен метод на този, описан в първи параграф на пример2, но като се използва метансулфонова киселина вместо р-толуенсулфонова киселина, като се излиза от 0.146 g (Е)-2(К)-[1(8)-[(тетрахидро-2(К8)-пиранилокси)карбамоил]-4фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4-метил-2’-[2-(4-пиридил)етил]валерохидразид се получават 0.104 g (Е)-2(К)-[1(8)-(хидроксикарбамоил)-4фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4-метил-2’-[2-(4-пиридил)етил]валерохидразид метансулфонат под форма на бледо оранжево твърдо вещество. MS: 503 (М+Н)+.
Ill
HPLC: градиентно елуиране е използване на разтворител А, съдържащ 5 % разтворител Б, нарастващ до 95 % разтворител Б за 15 min; скорост на изтичане lml/min. Време на задържане: 9.74 min., Разтворител А: Н2О/0.1% TFA, разтворител Б: CH3CN/0.085% TFA, Колона тип: HYPERPEP 300 А. Изходният материал се получава по аналогичен метод на този, описан в пример 15, част (iii), като се излиза от (Е)-2(К)-[1(8)-[(тстрахидро-2(1<8)-пиранилокси)карбамоил]-4-фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид и 4-(2-бромоетил)-пиридин хидробромид.
ПРИМЕР 111
2(Ю-ГЗ-Циклохексилиден-1(8)-(хидроксикарбамоил)-пропил]-2’-изобутил-2’(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид
По аналогичен метод на този, описан в първи параграф на пример 2, от 0.085 g 2(1<)-[3-циклохсксилидсн-1 (8)-[(тетрахидро-2(К8)-пиранилокси)карбамоил]пропил]-2’-изобутил-2’-(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид се получават 0.042 g 2(R )-[3-циклохексилиден-1(8)-(хидроксикарбамоил)пропил]-2’изобутил-2’-(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид под форма на бяло твърдо вещество.
MS: 446 (М+Н)+.
HPLC: градиентно елуиране е използване на разтворител А, съдържащ 5 % разтворител Б, нарастващ до 95 % разтворител Б за 15 min; скорост на изтичане lml/min., време на задържане: 12.20 min., Разтворител А: Н2О/0.1% TFA, разтворител Б: CH3CN/0.085% TFA, Колона тип: HYPERPEP 300 А.
Изходният материал се получава както следва:
(i) По аналогичен начин на този, описан в пример 107, части (i) и (ii), е изключение на това, че продуктът се пречиства чрез флаш хроматография върху силикагел като за елуирането се използва хексан/етер (4:1) вместо чрез кристализация на циклохексиламиновата сол, като се излиза от 1,2-дибензил-1трет-бутил- 4-метил-1,1,2(R )-пентантрикарбоксилат и (2-бромоетилиден)циклохексан се получават 4-трет-бутил хидроген 3(8)-[(2-циклохексилиден)етил]-2(К)-изобутилсукцинат под форма на бледо жълта смола.
MS: 339(М+Н)+.
112 (ii) По аналогичен начин на този, описан в пример 2, части (iii)- (ν), като се излиза от 4-трет-бутил хидроген 3(8)-[(2-циклохексилиден)етил]-2(К)изобутилсукцинат и изобутилхидразин и като се използва триметилсилил трифлуорометансулфонат в 1,4-диоксан, вместо трифлуорооцетна киселина за депротекция на третичния бутилов естер, се получава 2(И)-[3-циклохексилиден1(8)-[(тетрахидро-2(К8)-пиранилокси)карбамоил]-пропил]-2’-изобутил-2’(метансулфонил)-4-метил-валерохидразид под форма на жълто твърдо вещество. MS: 530 (М+Н)+.
ПРИМЕР 112
2(Ю-[3-СГетрахидро-2Н-пиран-4-илиден)-1 (8Мхидроксикарбамоил)пропил1-2’ф изобутил-2’-(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид
По аналогичен метод на този, описан в първи параграф на пример 2, като се изилиза от 0.09 g 2(И)-[3-(тетрахидро-211-ниран-4-илиден)-1(8)-[(гетрахидро2(Е5)-пиранилокси)карбамоил]-пропил]-2’-изобутил-2’-(метансулфонил)-4метилвалерохидразид се получават 0.046 g 2(К)-[3-(тетрахидро-2Н-пиран-4илиден)-1(8)-(хидроксикарбамоил)пропил]-2’-изобутил-2’-(метансулфонил)-4метилвалерохидразид като бяло твърдо вещество.
MS: 448 (М+Н)+.
HPLC: градиентно елуиране с използване на разтворител А, съдържащ 5 % разтворител Б, нарастващ до 95 % разтворител Б за 15 min; скорост на изтичане lml/min., време на задържане: 10.22 min., Разтворител А: Н2О/0.1% TEA, разтворител Б: CH3CN/0.085% TFA, Колона тип: HYPERPEP 300 А. Изходният материал се получава както следва:
(i) По аналогичен начин на този, описан в пример 107, части (i) и (ii), с изключение на това, че продуктът се пречиства чрез флаш храмотография върху силикагел като за елуиране се използва хексан/етер (4:1), вместо кристализация на циклохексиламиновата сол, като се излиза от 1,2-дибензил- 1-трет-бутил-4метил-1,1,2,2(R )-пентантрикарбоксилат и 4-(2-бромоетилиден)тетрахидро-2Нпиран се получава 4-трет-бутил-хидроген 3(8)-[(тетрахидро-2Н-пиран-4илиден)-етил]-2^ )-изобутилсукцинат под форма на бледо жълта смола.
MS: 341 (М+Н)+.
113 (ii) По аналогичен начин на този, описан в пример 2, части (iii) - (v), като се излиза от 4-трет-бутил хидроген 3(8)-[(тетрахидро-2Н-пиран-4-илиден)етил]2(1<)-изобутилсукцинат и изобутилхидразин и като се използва триметилсилил трифлуорометансулфонат в 1,4-диоксан вместо трифлуорооцетна киселина за депротекция на третичния бутилов естер се получава 2(К)-[3-(тетрахидро-2Ппиран-4-илиден)-1 (8)-[(тетрахидро-2(К8)-пиранилокси)карбамоил]-2’-изобутил2’-(метансулфонат)-4-метилвалерохидразид под форма на мръсно бяло твърдо вещество.
MS: 532 (М+Н)+.
ПРИМЕР 113
2(Я)-ГЗ-(Тетрахидро-2Н-пиран-4-ил)-1(8)-(хидроксикарбамоил)пропил1-2’изобутил-2’-(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид
По аналогичен начин на този, описан в първи параграф на пример 2, като се излиза от 0.14 g 2(К)-[3-(тс7рахидро-211-пиран-4-и.п)-1(8)-[(тетрахидро-2(К8)(пиранилокси)карбамоил]-пропил]-2’-изобутил-2’-(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид се получават 0.083 g 2(Я)-[3-(тетрахидро-2Н-пиран-4-ил)-1(8)(хидроксикарбамоил)пропил]-2’-изобутил-2’-(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид под форма на мръсно бяло вещество.
MS: 450 (М+Н)+.
HPLC: градиентно елуиране е използване на разтворител А, съдържащ 5 % разтворител Б, нарастващ до 95 % разтворител Б за 15 min; скорост на изтичане lml/min. Време на задържане: 10.15 min., Разтворител А: Н2О/0.1% TFA, разтворител Б: CH3CN/0.085% TFA, Колона тип: HYPERPEP 300 А. Изходният материал се получава както следва:
(i) Разтвор на 0.397 g 4-трет-бутил хидроген 3(8)-[(тетрахидро-2Н-пиран-4илиден)-етил]-2(К)-изобутилсукцинат в 10 ml метанол се разклаща в атмосфера от водород в присъствие на катализатор 0.196 g 10% паладий/въглерод докато престане забележимо отделяне на водород. Катализаторът се филтрира и филтратът се изпарява. Получават се 0.331 g 4-трет-бутил хидроген 3(S)[(тетрахидро-2Н-пиран-4-ил)етил]-2(К)-изобутилсукцинат под формата на безцветна смола.
MS: 343 (М+Н)+.
114 (ii) По аналогичен начин на този, описан в пример 2, части (iii) - (v), като се излиза от 4-трет-бутил хидроген 3(К)-(тетрахидро-2Н-пиран-4-ил)етил-2-(К)изобутилсукцинат и изобутилхидразин се получава 2(Я)-[3-(тетрахидро-2Нпиран-4-ил)-1 (8)-[(тетрахидро-2(1<8)-пиранилокси)карбамоил]пропил]-2’изобутил-2’-(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид като бяло твърдо вещество. MS: 534 (М+Н)+.
ПРИМЕР 114
2(Ю-[3-Циклохексил-1(8)-(хидроксикарбамоил)пропил]-2’-изобутил-2’(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид
По аналогичен начин на този, описан в първи параграф на пример 2, като се излиза от 0.145 g 2(1<)-[3-циклохексил-1(8)-[(тстрахидро-2(1<8)-пиранилокси)карбамоил]пропил]-2’-изобутил-2’-(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид се получават 0.093 g 2(К)-[3-циклохексил-1(8)-(хидроксикарбамоил)-пропил]-2’изобутил-2’-(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид под форма на бяло твърдо вещество.
MS: 448 (М+Н)+.
HPLC: градиентно елуиране е използване на разтворител А, съдържащ 5 % разтворител Б, нарастващ до 95 % разтворител Б за 15 min; скорост на изтичане lml/min. Време на задържане: 12.82 min., Разтворител А: Н2О/0.1% TFA, разтворител Б: CH3CN/O.O85% TFA, Колона тип: HYPERPEP 300 А. Изходният материал се получава по аналогичен начин на този, описан в пример 113, части (i) и (ii), като се излиза от 4-трет-бутил хидроген 3(S)-(2циклохексилиден)етил-2(К)-изобутилсукцинат.
ПРИМЕР 115
2(R)-[ 1 (8МХидроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил1-2’-изобутил-2’(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид
По аналогичен начин на този, описан в първи параграф на пример 2, като се излиза от 0.189 g 2(К)-[1(8)-[(тстрахидро-2(К8)-11иранилокси)карбамоил]-4фенил-3-бутенил]-2’-изобутил-2’-(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид се получават 0.098 g 2(R )-[1(8)-(хидроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил]-2’115 изобутил-2’-(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид под форма на бяло твърдо
вещество.
MS: 452 (М+Н)+.
HPLC: градиентно елуиране е използване на разтворител А, съдържащ 5 % разтворител Б, нарастващ до 95 % разтворител Б за 15 min; скорост на изтичане 1 ml/min. Време на задържане: 12.42 min., Разтворител А: Н2О/0.1% TFA, разтворител Б: CH3CN/0.085% TFA, Колона тип: HYPERPEP 300 А. Изходният материал се получава както следва:
(i) По аналогичен начин на този, описан в пример 107, части (i) и (ii), като се излиза от 1,2-дибензил- 1-трет-бутил-4-метил-1,1,2^)-пентантрикарбоксилат и 1-бромо-3-фенил-2-пропан се получава 2(R)-[l(S)-TpeT-6yTOKCHKap6oHnn)-4фенил-З-бутинил-4-метилвалерианова киселина под форма на бледо жълто твърдо вещество.
(ii) По аналогичен начин на този, описан в пример 2, части (iii) - (v), като се излиза от 2^)-[1(8)-(трет-бутоксикарбонил)-4-фенил-3-бутинил)-4метилвалерианова киселина и изобутилхидразин се получава 2(R)-[1(S)[(тстрахидро-2(1<8)-пиранилокси)карбамоил]-4-фенил-3-бутинил]-2’-изобутил-2’(метансулфонил)- 4-метилвалерохидразид под форма на бяло твърдо вещество. MS: 536 (М+Н)+.
ПРИМЕР 116
2(R)-[ 1 (8)-(Хидроксикарбамоил)-3-феноксипропил1-2,-изобутил-2’(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид
По аналогичен метод на този, описан в първи параграф на пример 2, като се излиза от 0.23 g 2(К)-[1(8)-[(тетрахидро-2(И8)-пиранилокси)карбамоил]-3феноксипропил]-2’-изобутил-2’-(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид се получават 0.143 g 2(R)-[ 1 (8)-(хидроксикарбамоил)-3-фенокси! 1ропил]-2’изобутил-2’-(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид под форма на светло кремаво твърдо вещество.
MS: 458 (М+Н)+.
HPLC: градиентно елуиране с използване на разтворител А, съдържащ 5 % разтворител Б, нарастващ до 95 % разтворител Б за 15 min; скорост на изтичане lml/min. Време на задържане: 11.89 min., Разтворител А: Н2О/0.1%
TFA, разтворител Б: CH3CN/0.085% TFA, Колона тип: HYPERPEP 300 А.
116
Изходният материал се получава както следва:
(i) По аналогичен метод на този, описан в пример 107, части (i) и (ii), е изключение на това, че продуктът се пречиства чрез флаш хроматография върху силикагел като за елуирането се използва хексан/етер (4:1), вместо чрез кристализация на циклохексиламиновата сол, като се излиза от 1,2-дибензил 1трет-бутил 4-метил- 1,1,2(К)-пентантрикарбоксилат и (2-йодоетокси)бензен се получава 4-трет-бутил хидроген 3(8)-(2-фенокси)етил-2(К)-изобутилсукцинат под формата на бледо жълто масло.
MS: 351 (М+Н)+.
(ii) По аналогичен начин на този, описан в пример 2, части (iii) - (v), като се излиза от 4-трет-бутил хидроген 3(8)-(2-фенокси)етил-2(К)-изобутил сукцинат и изобутилхидразин се получава 2(1<)-[1(8)-[(тстрахидро-2(К8)-пиранилокси)карбамоил]-3-феноксипропил]-2’-изобутил-2’-(метансулфонил)-4метилвалерохидразид като бяло твърдо вещество.
MS: 542 (М+Н)+.
ПРИМЕР 117 (Е)-2(К)-[1(8)-(Хидроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4метил-2’-[(3-метил-3-оксетанил)метил1валерохидразид
По аналогичен метод на този, описан в първи параграф на пример 2, като се излиза от 0.34 g (Е)-2(К.)-[1(8)-[(гсграхидро-2(К8)-ниранило1<си)1<арбамоил]-4фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4-метил-2’-[(3-метил-3-оксетанил)метилвалерохидразид се получават 0.22 g (Е)-2(К)-[1(8)-(хидроксикарбамоил)4-фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4-метил-2’-[(3-метил-3-оксетанил)метил]-валерохидразид под форма на бяло твърдо вещество.
MS: 482 (М+Н)+.
HPLC: градиентно елуиране е използване на разтворител А, съдържащ 5 % разтворител Б, нарастващ до 95 % разтворител Б за 15 min; скорост на изтичане lml/min. Време на задържане: 10.76 min., Разтворител А: Н2О/0.1% TFA, разтворител Б: CH3CN/0.085% TEA, Колона тип: HYPERPEP 300 А.
Изходният материал се получава по аналогичен метод на този, описан в пример 45, части (i) и (ii), като се излиза от (Е)-2(К)-[1(8)-трет-бутоксикарбонил)-4фенил-3-бутенил]-4-метилвалерохидразид и З-метил-З-оксетанкарбоксалдехид.
117
ПРИМЕР 118
2(Ю-Г1(8)-(Хидроксикарбамоил)-3-бутенил1-2,-(метансулфонил)-4-метил-2’Фенилвалерохидразид
По аналогичен метод на този, описан в първи параграф на пример 2, като се излиза от 0.58 g 2(К)-[1(8)-[(тетрахидро-2(К8)-пиранилокси)карбамоил]-3бутенил]-2’-(метансулфонил)-4-метил-2’-фенилвалерохидразид се получават 0.41 g 2(R )-[1(8)-(хидроксикарбамоил)-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4-метил2’-фенилвалерохидразид като бяло твърдо вещество.
MS : 398 (М+Н)+.
HPLC: градиентно елуиране е използване на разтворител А, съдържащ 5 % разтворител Б, нарастващ до 95 % разтворител Б за 15 min; скорост на изтичане 1 ml/min. Време на задържане: 9.97 min., Разтворител А: Н2О/0.1% TFA, разтворител Б: CH3CN/0.085% TFA, Колона тип: HYPERPEP 300 А. Използваният като изходен материал 2(R)-[l(S)-[(rreripaxMflpo-2(RS)пиранилокоси)карбамоил]-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4-метил-2’-фенилвалерохидразид се получава по следния начин:
По аналогичен метод на този, описан в пример 1, част (i), и пример 2, части (iii) - (ν), като се излиза от 2(К)-[1(8)-(трет-бутоксикарбонил)-3-бутенил-4метилвалерианова киселина се получава 2(R )-[1(8)-[(тстрахидро-2(К8)пиранилокси)карбамоил]-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4-метил-2’-фенилвалерохидразид под форма на бяло твърдо вещество.
MS: 482 (М+Н)+.
ПРИМЕР 119
2(К)-Г1(8)-(Хидроксикарбамоил)-бутил1-2’-(метансулфонил)-4-метил-2’фенилвалерохидразид
По аналогичен метод на този, описан в първи параграф на пример 65, като се излиза от 0.50 g 2(Я)-[1(8)-[(бензилокси)карбамоил]-бутил]-2’-(метансулфонил)4-метил-2’-фенилвалерохидразид се получават 0.36 g 2(R)-[1(S)(хидроксикарбамоил)-бутил]-2’-(метансулфонил)-4-метил-2’-фенилвалерохидразид под форма на бяло твърдо вещество.
MS: 400 (М+Н)+.
118
HPLC: градиентно елуиране с използване на разтворител А, съдържащ 5 % разтворител Б, нарастващ до 95 % разтворител Б за 15 min; скорост на изтичане lml/min. Време на задържане: 10.14 min., Разтворител А: Н2О/0.1% TFA, разтворител Б: CH3CN/0.085% TFA, Колона тип: HYPERPEP 300 А.
Използваният като изходен материал 2(К)-[1(8)-[(бензилокси)карбамоил]бутил]-2’-(метансулфонил)-4-метил-2’-фенилвалерохидразид се получава както
следва:
(i) Разтвор на 3.0 g 2(К)-[1(8)-(трет-бутоксикарбонил)-3-бутенил]-4метилвалерианова киселина в 30 ml етанол се хидрогенира в присъствие на 0.3 g 5%-ен паладий/въглерод за 4 h. Катализаторът се отделя чрез филтриране и разтворителят се изпарява. Остатъкът се разтваря в 30 ml толуен и разтворителят се изпарява отново. Повтарянето на тази процедура дава 2.83 g 2(Я)-[1(8)-(трет-бутокси-карбонил)-бутил]-4-метилвалерианова киселина като безцветно масло.
(ii) По аналогичен метод на този, описан в пример 1, част (i) и пример 65, части (ii) -(iv), като се излиза от 2(И)-[1(8)-(трст-бутоксикарбонил)-бутил]-4-мстилвалерианова киселина се получава 2(К)-[1(8)-[(бензилокси)карбамоил]-бутил]-2’(метансулфонил)-4-метил-2’-фенилвалерохидразид под форма на твърдо бяло вещество.
MS: 490 (М+Н)+.
ПРИМЕР 120 (E)-2(RH 1 (8НХидроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил]-4-метил-Ь1фталимидовалерамид
По аналогичен метод на този, описан в първи параграф на пример 45, като се излиза от (Е)-2(К)-[(тетрахидро-2(К8)-пиранилокси)карбамоил]-4-фенил-3бутенил]-4-метил-1Ч-фталимидовалерамид се получават 0.034 g (E)-2(R)-[1(S)(хидроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил]-4-метил-М-фталимидовалерамид като бяло твърдо вещество.
MS: 450 (М+Н)+.
HPLC: градиентно елуиране е използване на разтворител А, съдържащ 5 % разтворител Б, нарастващ до 95 % разтворител Б за 15 min; скорост на изтичане lml/min. Време на задържане: 12.00 min., Разтворител А: Н2О/0.1%
TFA, разтворител Б: CH3CN/0.085% TFA, Колона тип: HYPERPEP 300 А.
119
Използваният като изходен материал (Е)-2(1<)-[(тстрахидро-2(1<8)пиранилокси)-карбамоил]-4-фенил-3-бутенил]-4-метил-№-фталимидовалерамид се получава както следва:
(i) Разтвор на 1.0 g (Е)-2(К)-[1(8)-(трстбутоксикарбонил)-4-фснил-3-бутенил]-4метилвалерохидразид и 0.41 g фталов анхидрид в 50 ml толуен се загрява при кипене на обратен хладник за 2 h. Сместа се охлажда и разтворителят се изпарява и се замества е етилацетат. Етилацетатният разтвор се промива е 2М водна хлороводородна киселина, 5%-ен воден натриев хидроген карбонат и после е разсол. Етилацетатната фаза се суши над безводен магнезиев сулфат и разтворителят се изпарява. Остатъкът се утаява е диетилов етер и се получават 0.60 g (Е)-2(Е)-[1(8)-(третбутоксикарбонил)-4-фенил-3-бугенил]-4-метил-Кфталимидовалерамид под форма на бяло твърдо вещество.
MS: 443 (М+Н)+.
(ii) По аналогичен метод на този, описан в пример 2, части (iv) и (v), като се излиза от 0.44 g (Е)-2(1<)-[1(8)-(трстбугоксикарбонил)-4-фснил-3-бутенил]-4метил-№-фталимидовалерамид се получават 0.13 g (li)-2(R)-[(reipaxHjipo-2(RS)пиранилокси)карбамоил]-4-фенил-3-бутенил]-4-метил-Г4-фталимидовалерамид под форма на бяло твърдо вещество.
MS: 534 (М+Н)+.
ПРИМЕР 121
Метил (E)-3-[2(R)-r 1 (8)-(хидроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил1-4метилвалерил]-2-изобутилкарбазат
По аналогичен метод на този, описан в първи параграф на пример 2, като се излиза от 0.27 g метил (1:)-3-[2(К)-[1(8)-[( ге грахидро-2(118)-пираиилокси)карбамоил]-4-фенил-3-бутенил]-4-метилвалерил]-2-изобутилкарбазат се получават 0.19 g метил (E)-3-[2(R)-[l(8)-(хидроксикарбамоил)-4-фенил-3бутенил]-4-метилвалерил]-2-изобутилкарабазат като бяло твърдо вещество.
MS: 434 (М+Н)+.
HPLC: градиентно елуиране е използване на разтворител А, съдържащ 5 % разтворител Б, нарастващ до 95 % разтворител Б за 15 min; скорост на изтичане lml/min. Време на задържане: 12.08 min., Разтворител А: Н2О/0.1%
TFA, разтворител Б: CH3CN/0.085% TFA, Колона тип: HYPERPEP 300 А.
120
Използваният като изходен материал метил (Е)-3-[2(1<)-[1(8)-[(тетрахидро2(К8)-11иранилокси)карбамоил]-4-фенил-3-бутснил]-4-мстилвалсрил]-2изобутилкарбазат се получава както следва:
(i) 0.50 g (Е)-2(К)-[1(8)-(третбутоксикарбонил)-4-фенил-3-бутенил]-2’-изобутил4-метилвалерохидразид и 0.12 ml пиридин се разтварят в 10 ml дихлорометан и се охлаждат до 0° С под азот. Последователно се прибавят 0.12 ml метил хлороформиат и няколко кристали 4-диметиламинопиридин и сместа се оставя да достигне стайна температура и после се разбърква 1 h. Сместа се разрежда с дихлорометан и после се промива последователно с 5%-ен воден разтвор на натриев хидроген карбонат, вода, 2М водна хлороводородна киселина и вода, и после се суши над магнезиев сулфат.Разтворителят се изпарява и се получават 0.54 g метил (Е)-[2(1<)-[1(8)-(грстбутоксикарбонил)-4-фснил-3-бугснил]-4метилвалерил]-2-изобутилкарбазат под форма на бяла пяна.
MS; 475 (М+Н)+.
(ii) По аналогичен метод на този, описан в пример 2, части (iv) и (ν), като се излиза от 0.54 g метил (Е)-3-[2(К)-[1(8)-(третбутоксикарбонил)-4-фенил-3бутенил]-4-метилвалерил]-2’-изобутилкарбазат се получават 0.27 g метил (Е)-3[2(R)-[ 1 (8)-[(тстрахидро-2(К8)-1шранилокси)карбамоил]-4-фенил-3-бутенил]-4метилвалерил]-2-изобутилкарбазат като бяло твърдо вещество.
MS: 518(М+Н)+.
ПРИМЕР 122 (13-2’-Циклохспгил-2(Ю-Г 1 (8)-(хидроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил1-2’(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид
По аналогичен метод на този, описан в пример 45, но като се използва циклопентанон вместо изобутиралдехид в стадий (i), се получава (Е)-2’~ Hhk.iioxchthji-2(R )-[ 1 (8)-(хидроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил]-2’(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид под форма на бяло твърдо вещество. MS: 494 (М+Н)+.
HPLC: градиентно елуиране е използване на разтворител А, съдържащ 5 % разтворител Б, нарастващ до 95 % разтворител Б за 15 min; скорост на
121 изтичане lml/min. Време на задържане: 12.99 min., Разтворител А: Н2О/0.1% TFA, разтворител Б: CH3CN/0.085% TFA, Колона тип: HYPERPEP 300 А.
ПРИМЕР 123 (Е)-2(К)-[1(8)-(Хидроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил1-2’-(метансулфонил)-4метил-2-неопентилвалерохидразид
По аналогичен метод на този, описан в пример 45, но като се използва пивалалдехид вместо изобутиралдехид в стадий (i), се получава (E)-2(R)-[1(S)(хидроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4-метил-2неопентилвалерохидразид под форма на бяло твърдо вещество.
MS: 468 (М+Н)+.
HPLC: градиентно елуиране е използване на разтворител А, съдържащ 5 % разтворител Б, нарастващ до 95 % разтворител Б за 15 min; скорост на изтичане lml/min. Време на задържане: 12.79 min., Разтворител А: Н2О/0.1% TFA, разтворител Б: CH3CN/0.085% TFA, Колона тип: HYPERPEP 300 А.
ПРИМЕР 124 (E)-2(R)-[ 1 (8МХидроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил1-2’-изобутил-2’(трифлуороацетил)-4-метилвалерохидразид
По аналогичен метод на този, описан в пример 59, но като се използва трифлуорооцетен анхидрид вместо изобутиров анхидрид в стайдий (i) се получава (Е)-2(К)-[1(8)-(хидроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил]-2’-изобутил2’-(трифлуороацетил)-4-метилвалерохидразид като бяло твърдо вещество. MS: 472 (М+Н)+.
HPLC: градиентно елуиране е използване на разтворител А, съдържащ 5 % разтворител Б, нарастващ до 95 % разтворител Б за 15 min; скорост на изтичане lml/min. Време на задържане: 13.36 min., Разтворител А: Н2О/0.1% TFA, разтворител Б: CH3CN/0.085% TFA, Колона тип: HYPERPEP 300 А.
ПРИМЕР 125 (E)-2(R)41 (8)-(Хилроксикарбамоил)-4-фснил-3-бутснил]-2’-изобутил-4-мстил-2’(2-фенилапетил)валерохидразид
По аналогичен метод на този, описан в пример 59, но като се използва фенилацетил хлорид вместо изобутиров анхидрид в стадий (i), се получава (Е)122 2(К)-[1(8)-(хидрокси1<арбамоил)-4-феиил-3-бугспил]-2’-изобугил-4-мсгил-2’-(2фенилацетил)валерохидразид като бяло твърдо вещество.
MS: 494 (М+Н)+.
HPLC: градиентно елуиране с използване на разтворител А, съдържащ 5 % разтворител Б, нарастващ до 95 % разтворител Б за 15 min; скорост на изтичане lml/min. Време на задържане: 13.03 min., Разтворител А: Н2О/0.1% TFA, разтворител Б: CH3CN/0.085% TFA, Колона тип: HYPERPEP 300 А.
ПРИМЕР 126
(Е)-2(К)-Г1(8)-(Хилроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил]-М-(2-изотиазолидинил)4-метилвалерамид S.S диоксид
По аналогичен метод на този, описан в първи параграф на пример 2, като се излиза от 0.12 g (Е)-2(К)-[1(8)-[(тетрахидро-2(К8)-пиранилокси)карбамоил]-4фенил-3-бутенил]-№-(2-изотиазолидинил)-4-метилвалерамид S,S диоксид се получават 0.03 g (Е)-2(К)-[1(8)-(хидроксикарбамоил)-4-фснил-3-бутенил]-К-(2изотиазолидинил)-4-метилвалерамид S,S диоксид като бяло твърдо вещество. MS: 424 (М+Н)+.
HPLC: градиентно елуиране е използване на разтворител А, съдържащ 5 % разтворител Б, нарастващ до 95 % разтворител Б за 15 min; скорост на изтичане lml/min. Време на задържане: 9.90 min., Разтворител А: Н2О/0.1% TFA, разтворител Б: CH3CN/0.085% TFA, Колона тип: HYPERPEP 300 А. Използваният като изходен материал (Е)-2(1<)-[1(8)-[(тс1рахидро-2(1<8)пиранилокси)карбамоил]-4-фенил-3-бутенил]-М-(2-изотиазолидинил)-4метилвалерамид S,S диоксид се получава както следва:
(i) Прибавят се 1.85 g 3-хлоропропилсулфонил хлорид и 0.85 g пиридин към разтвор на 3.0 g (Е)-2(К)-[1(8)-(третбутоксикарбонил)-4-фенил-3-бутенил]-4метилвалерохидразид в 40 ml дихлорометан. След разбъркване при стайна температура за 2 h разтворителят се изпарява и остатъкът се утаява е диетилов етер. Сместа се филтрира и разтворителят се изпарява и се получават 1.92 g (Е)2(R)-[ 1 (8)-(третбутоксикарбонил)-4-фенил-3-бутенил]-2’-(3-хлоропропилсулфонил)-4-метилвалерохидразид под формата на бледо жълто масло.
MS: 445 (M+H-tBu)+.
123 (ii) Прибавят се 1.59 g калиев карбонат към разтвор на 1.92 g (E)-2(R)-[1(S)(третбутоксикарбонил)-4-фенил-3-бутенил]-2’-(3-хлоропропилсулфонил)-4метилвалерохидразид в 50 ml сух диметилформамид. След разбъркване при стайна температура цяла нощ разтворителят се изпарява и остатъкът се разтваря в диетилов етер и се промива е вода. Органичната фаза се суши над безводен магнезиев сулфат и се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография върху силикагел като за елуирането се използва етилацетат/ хексан (1:2). Получават се 0.93 g (Е)-2(К)-[1(8)-(третбутокси-карбонил)-4фенил-3-бутенил]-?<-(2-изотиазолидинил)-4-метилвалерамид S,S диоксид под формата на бледо жълто масло.
MS: 409 (М+Н)+.
(iii) По аналогичен метод на този, описан в пример 2, части (iv) и (v), като се излиза от 0.90 g (Е)-2(Я)-[1(8)-(третбутоксикарбонил)-4-фенил-3-бутенил]-М-(2изотиазолидинил)-4-метилвалерамид S,S диоксид се получават 0.12 g (E)-2(R)[ 1 (8)-(тетрахидро-2(К8)-пиранилокси)карбамоил]-4-фе11ил-3-бутенил]-Х-(2изотиазолидинил)-4-метилвалерамид S,S диоксид под форма на бяло твърдо вещество.
MS: 508 (М+Н)+.
ПРИМЕР 127 (E)-2iRH 1 (8)-(Хидроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил]-4-метил-М-(2-оксо-3оксазолидинил)валерамид
По аналогичен метод на този, описан в пример 126, но като се използва 2бромоетил хлороформиат вместо 3-хлоропропилсулфонил хлорид в стадий (i), се получава (Е)-2(Е)-[1(8)-(хидроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил]-4-метил-1Ч(2-оксо-3-оксазолидинил)валерамид под форма на бяло твърдо вещество.
MS: 390 (М+Н)+.
HPLC: градиентно елуиране е използване на разтворител А, съдържащ 5 % разтворител Б, нарастващ до 95 % разтворител Б за 15 min; скорост на изтичане lml/min. Време на задържане: 9.79 min., Разтворител А: Н2О/0.1% TFA, разтворител Б: CH3CN/0.085% TFA, Колона тип: HYPERPEP 300 А.
124
ПРИМЕР 128
2(R)-[ 1 (8)-(ХидроксикарбамоилНфенилтио)метил1-2’-изобутил-2’(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид
По аналогичен метод на този, описан в първи параграф на пример 2, като се излиза от 2.98 g 2(S)-[l(RS)-^eiinjrmo)[(TCTpaxHjipo-2(RS)- пиранилокси)карбамоил]метил]-2’-изобутил-2’-(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид се получават 1.92 g 2(8)-[1(1<8)-(хидроксикарбамоил)(фенилтио)мстил]-2’изобутил-2’-(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид като бяло твърдо вещество. MS: 446 (М+Н)+.
HPLC: градиентно елуиране е използване на разтворител А, съдържащ разтворител Б, нарастващ до 95 % разтворител Б за 15 min; скорост на изтичане lml/min. Време на задържане: 11.36 и 12.64 min., Разтворител А: Н2О/0.1% TFA, разтворител Б: CH3CN/0.085% TFA, Колона тип: HYPERPEP 300 А.
Използваният като изходен материал 2(8)-[1(1<8)-(фснилтио)[(тстрахидро2(RS)- пиранилокси)карбамоил]- метил]-2’-изобутил-2’-(метансулфонил)-4метилвалерохидразид се получава както следва:
По аналогичен метод на този, описан в пример 131, част (v), пример 1, част (iii) и пример 2, части (iii) и (v), като се излиза от 3.45 g 2(S)-H3o6ynui-3(RS)фенилтиобутан-1,4-дионова киселина 4-трет-бутилов естер [получен както е описано в патент WO 97/421168], се получават 2.98 g 2(8)-[1(1<8)-(фснилтио)[(тстрахидро-2(1<8)-11иранилокси)карбамоил]-мстил-2’-изобутил-2’(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид като бяло твърдо вещество.
MS: 530 (М+Н)+.
ПРИМЕР 129
2(R)-[ 1 (8)-(Хидроксикарбамоил)-4-метилпентил1-2’-изобутил-2’(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид
По аналогичен метод на този, описан в първи параграф на пример 2, като се излиза от 0.77 g 2(В)-[1(8)-[(гс'грахидро-2(1<8)-пиранилокси)карбамоил]-4метилпентил]-2’-изобутил-2’-(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид се получават 0.48 g 2(Я)-[1(8)-(хидроксикарбамоил)-4-метилпентил]-2’-изобутил2’-(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид под форма на бяло твърдо вещество.
125
MS: 408 (M+H)+.
НРЬС:акселериращо градиентно елуиране е използване на разтворител А, съдържащ 40% разтворител Б за 5 min, нарастващ до 80 % разтворител Б след 10 min; скорост на изтичане 1 ml/min. Време на задържане: 5.61 min., Разтворител А: Н2О/0.1% TFA, разтворител Б: CH3CN/0.085% TFA, Колона тип: HYPERSIL 120 А.
Използваният като изходен материал 2(R)-[l(S)-[(TeTpaximpo-2(RS)пиранилокси)карбамоил]-4-метилпентил]-2’-изобутил-2’-(метансулфонил)-4-
метилвалерохидразид се получава както следва:
(i) Разтвор на 1.5 g 2(Я)-[1(8)-(третбутоксикарбонил)-4-метил-3-пентенил]-2’изобутил-2’-(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид в 50 ml метанол се хидрогенира в присъствие на 0.15 g 10%-ен паладий/въглерод за 6 h. Катализаторът се отделя чрез филтриране и разтворителят се изпарява и се получават 1.5 g 2(Я)-[1(8)-(третбутоксикарбонил)-4-метилпентил]-2’-изобутил2-(метансулфонил)-4-метилвалериходразид под форма на безцветно масло.
MS: 449 (М+Н)+.
(ii) По аналогичен метод на този, описан в пример 1, част (iii) и пример 2, част (v), като се излиза от 1.5 g 2(R)-[ 1 (S )-('фстбутокси1<арбонил )-4-mcthj шепти л]-2’изобутил-2-(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид се получават 0.77 g 2(R)[1(8)-[(тетрахидро-2(К8)-пиранилокси)карбамоил]-4-метилпентил]-2’-изобутил2’-(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид като бяло твърдо вещество.
MS: 492 ((М+Н)+.
ПРИМЕР 130
2(R)-[ 1 (8)-(Хидроксикарбамоил)-4-метил-3-пентенил1-2,-изобутил-2’(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид
По аналогичен метод на този, описан в първи параграф на пример 2, като се излиза от 0.25 g 2(К)-[1(8)-[(тстрахидро-2(К8)-11иранилокси)карбамоил]-4метил-3-пентенил]-2’-изобутил-2’-(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид се получават 0.16 g 2(К)-[1(8)-(хидроксикарбамоил)-4-мстил-3-11снтснил]-2’изобутил-2’-(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид под форма на бяло твърдо вещество.
MS: 406 (М+Н)+.
126
HPLC: градиентно елуиране е използване на разтворител А, съдържащ 5% разтворител Б, нарастващ до 98 % разтворител Б за 15 min; скорост на изтичане lml/min. Време на задържане: 11.59 min., Разтворител А: Н2О/0.1% TFA, разтворител Б: CH3CN/0.085% TFA, Колона тип: HYPERPEP 300 А. Използваният като изходен материал 2(К)-[1(8)-[(тстрахидро-2(К8)пиранилокси)карбамоил]-4-метил-3-пентенил]-2’-изобутил-2’-(метансулфонил)4-метилвалерохидразид се получава както следва:
(i) Разтвор на 1.5 g 2(R )-[1(8)-(третбутоксикарбонил)-4-метил-3-пентенил]-2’изобутил-2’-(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид, 0.51 g триетиламин и 0.93 g триметилсилил трифлат в 20 ml 1,4-диоксан се загрява при кипене на обратен хладник под атмосфера от азот за 4 h. Сместа се охлажда и разтворителят се изпарява. Остатъкът се разтваря в етилацетат и се промива е 2М водна хлороводородна киселина, вода и разсол. Етилацетатната фаза после се суши над безводен магнезиев сулфат и разтворителят се изпарява и се получават 1.31 g 2(Е)-[1(8)-(карбокси)-4-метил-3-пентенил]-2’-изобутил-2’(метансулфонил)-4-метил-валерохидразид под формата на жълта пяна.
MS: 391 (М+Н)+.
(ii) По аналогичен начин, на този описан, в пример 2, част (ν), като се излиза от 1.31 g 2(К)-[1(8)-(карбокси)-4-мстил-3-11С1ггенил]-2’-изобутил-2’(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид се получават 0.25 g 2(R)-[1(S)[(тетрахидро-(К8)-пиранилокси)карбамоил]-4-метил-3-пентенил]-2’-изобутил-2’(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид под формата на бледо жълта пяна.
MS: 490 (М+Н)+.
ПРИМЕР 131
2(Ю-[(8)-(Бензилокси)-(хидроксикарбамоил)метил1-2’-изобутил-2’(метансулфонил)-4-метилвалерохидразил
По аналогичен метод на този, описан в първи параграф на пример 45, като се излиза от 0.12 g 2(И)-[(8)-(бе11зило1<си)-[('гстрахидро-2(К8)-ниранилокси)карбамоил]-метил]-2’-изобутил-2’-(метансулфонил)-4-метил-валерохидразид се получават 0.07 g 2(К)-[(8)-(бснзилокси)-(хидроксикарбамоил)мс'гил]-2’изобутил-2’-(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид под форма на бяло твърдо вещество.
MS: 444 (М+Н)+.
127
HPLC: градиентно елуиране е използване на разтворител А, съдържащ 5% разтворител Б, нарастващ до 98 % разтворител Б за 15 min; скорост на изтичане lml/min. Време на задържане: 11.86 min., Разтворител А: Н2О/0.1% TFA, разтворител Б: CH3CN/O.O.O85% TFA, Колона тип: HYPERPEP 300 А.
Използваният като изходен материал 2(1<)-[(8)-(бснзи;юкси)-[(тсчрахидро2(Е8)-пиранилокси)карбамоил]-метил]-2’-изобутил-2’-(метансулфонил)-4метилвалерохидразид се получава както следва:
(i) Разбъркват се 4.48 g 3(К)-карбокси-2(8)-хидрокси-5-метилхсксанова киселина в 10 ml трифлуорооцетен анхидрид под азот за 1.5 h. Разтворителят се изпарява и остатъкът се разтваря в 20 ml сух метанол и се разбърква цяла нощ при стайна температура. Разтворителят се изпарява и се получават 5.3 g метил 3(R)карбокси-2(8)-хидрокси-5-метилхексаноат под форма на оранжево масло.
(ii) Прибавят се 2.1 ml алил бромид към разтвор на 4.52 g метил 3(Е)-карбокси2(8)-хидрокси-5-метилхексаноат и 7.9 g цезиев карбонат в 30 ml диметилформамид. Сместа се разбърква цяла нощ и после се изпарява. Остатъкът се разтваря в дихлорометан и се промива с 2М водна хлороводородна киселина. Дихлорометановата фаза после се суши над безводен магнезиев сулфат и разтворителят се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография върху силикагел като за елуирането се използва етилацетат/ хексан (1:9, растящо до 2: 8 ). Така се получават 2.88 g метил 3(R)(алилкарбонил)-2(8)-хидрокси-5-метил-хексаноат под форма на бледо жълто масло.
(iii) Прибавят се 0.51 g сребърен(1) оксид и 0.33 ml бензил бромид към разтвор на 0.27 g метил 3(Е)-(алилоксикарбонил)-2(8)-хидрокси-5-метилхексаноат в 5 ml диметилформамид. След разбъркване на сместа в продължение на 24 h се прибавят 0.36 g цезиев карбонат и разбъркването продължава още 3 h. Сместа се разрежда е диетилов етер и се филтрира. Филтратът после се промива последователно с 5% водна хлороводородна киселина, вода и разсол. Диетил етерната фаза се суши над безводен магнезиев сулфат и разтворителят се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез флаш колонна хроматография върху силикагел като за елуирането се използва етилацетат/хексан (1:19). Получават се 0.16 g метил 3(Е)-(алилоксикарбонил)-2(8)-бензилокси-5-метилхексаноат под форма на бистро масло.
итчмрпиатаайМиги
128 (iv) Прибавят се 0.39 ml морфолин и 0.05 g тетракис(трифенилфосфин)паладий (0) към разбъркван разтвор на 0.15 g метил 3(К)-(алилоксикарбонил)-2(8)бензилокси-5-метилхексаноат в 5 ml тетрахидрофуран под атмосфера от азот. След разбъркване на сместа 0.5 h разтворителят се изпарява. Остатъкът се разтваря в дихлорометан и се промива последователно е 2М водна хлороводородна киселина и вода. Органичната фаза се суши над безводен магнезиев сулфат и разтворителят се изпарява. Остатъкът се разтваря в диетилов етер и се филтрира. Диетилетерният разтвор се изпарява и се получават 0.16 g метил 3(К)-карбокси-2(8)-беизилокси-5-метилхсксаноат под форма на жълто масло.
(v) По аналогичен начин на този, описан в пример 1, част (i), но като се използва изобутилхидразин вместо фенилхидразин, и част (ii), като се излиза от 0.43 g метил 3(к)-карбокси-2(8)-бензилокси-5-метилхсксаноат се получават 0.34 g 2(К)-[(8)-(бензилокси)-(метоксикарбонил)метил]-2’-изобутил-2’(метансулфонил)-4-метил-валерохидразид под формата на жълто масло.
MS: 443 (М+Н)+.
(vi) Прибавят се 0.530 ml 2М разтвор на триметилалуминий в толуен към разтвор на 0.124 g ()-(тс'1рахидро-2П-пиран-2(И8)-ил)-хидроксиламин в 5 ml сух толуен при 0° С под атмосфера от азот. Сместа се разбърква при 0° С за 0.5 h после на една порция се прибавят 0.335 g 2(К)-[(8)-(бензилокси)(метоксикарбонил)-метил]-2’-изобутил-2’-(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид. После сместа се оставя да се загрее до стайна температура и престоява цяла. Сместа се разрежда с етилацетат и се промива последователно с 2М водна хлороводородна киселина и 5%-ен воден разтвор на натриев хидроген карбонат и после се суши над безводен магнезиев сулфат. Разтворителят се изпарява и остатъкът се утаява е хексан/диетилов етер (2 : 1) и се получават
0.119 g 2(к)-[(8)-(бснзило1<си)-[(теграхидро-2(К8)-11иранилокси)-карбамоил]метил]-2’-изобутил-2’-(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид като бяло твърдо вещество.
MS: 528 (М+Н)+.
129
ПРИМЕР 132
2(Ю-Г1(8)-(Хидроксикарбамоил)-2-фенилетил]-2’-изобутил-2’-(метансулфонил)4-метилвалерохидразид
По аналогичен метод на този, описан в първи параграф на пример 65, като се излиза от 0.063 g 2(К)-[1(8)-(бензилоксикарбамоил)-2-фенилетил]-2’-изобутил2’-(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид се получават 0.014 g 2(R)-[1(S)(хидроксикарбамоил)-2-фенилетил]-2’-изобутил-2’-(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид като бяло твърдо вещество.
MS: 428 (М+Н)+.
HPLC: градиентно елуиране с използване на разтворител А, съдържащ 5% разтворител Б, нарастващ до 95 % разтворител Б за 10 min; скорост на изтичане 2 ml/min. Време на задържане: 7.55 min., Разтворител А: Н2О/0.1% TFA, разтворител Б:Н2О/90% CH3CN/0.085% TFA, Колона тип: DYNAMAX 300 А.
Използваният като изходен материал 2(1<)-[1(8)-(бепзилоксикарбамоил)-2фенилетил]-2’-изобутил-2’-(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид се получава както следва:
(i) По аналогичен начин на този, описан в пример 2, части (i) и (ii), но като се използва бензил бромид вместо цинамил бромид в стадий (i), се получава 2(R)[1(8)-(третбутокси-карбонил)-2-фенилетил]-4-метилвалерианова киселина под форма на бистро масло.
MS: 321 (М+Н)+.
(ii) По аналогичен начин на този, описан в пример 131, част (v), и пример 65, части (iii) и (iv), от 1.49 g 2(Я)-[1(8)-(третбутоксикарбонил)-2-фенилетил]-4метил-валерианова киселина се получават 0.063 g 2(К)-[1(8)-(бензилоксикарбамоил)-2-фенилетил]-2’-изобутил-2’-(метансулфонил)-4метилвалерохидразид като бяло твърдо вещество.
MS: 518 (М+Н)+.
ПРИМЕР 133
2(R)-[ 1 (8)-(Хидроксикарбамоил)-2-(фенилтио)етил1-2,-изобутил-2’(метансулфонил)-4-метилвалепохидразил
По аналогичен метод на този, описан в първи параграф на пример 2, като се излиза от 0.315 g 2(К)-[1(8)-[(тетрахидро-2(К8)-пиранилокси)карбамоил]-2(фенилтио)етил]-2’-изобутил-2’(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид се
130
получават 0.116 g 2(к)-[1(8)-(хидроксикарбамоил)-2-(фснилтио)етил]-2’изобутил-2’-(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид под форма на бяло твърдо вещество.
MS: 460 (М+Н)+.
HPLC: градиентно елуиране е използване на разтворител А, съдържащ 5% разтворител Б, нарастващ до 95 % разтворител Б за 15 min; скорост на изтичане lml/min. Време на задържане: 11.95 min., Разтворител А: Н2О/0.1% TFA, разтворител Б: CH3CN/0.085% TFA, Колона тип: HYPERPEP 300 А. Използваният като изходен материал 2(к)-[1(8)-[(тстрахидро-2(К8)пиранилокси)карбамоил]-2-(фенилтио)етил]-2’-изобутил-2’(метансулфонил)-4метилвалерохидразид се получава както следва:
(i) 7.8 ml пиперидин и 20 ml 40%-ен воден разтвор на формалдехид се прибавят към разтвор на 6.0 g 1-трет-бутил дихидроген 4-Meiwi-l(RS),l,2(R)пентан-трикарбоксилат в 80 ml изопропилов алкохол и сместа се разбърква цяла нощ под атмосфера от азот. Разтворителят се изпарява и остатъкът се разтваря в етил ацетат. Етилацетатната фаза се промива последователно с 1М водна хлороводородна киселина, гореща вода и разсол, и се суши над безводен магнезиев сулфат. Разтворителят се изпарява и се получават 3.94 g 2(R)-[ 1 (трет-бутоксикарбонил)-винил]-4-метилвалерианова киселина под форма на бистро масло.
(ii) По аналогичен начин на този, описан в пример 131, част (v), като се излиза от 3.4 g 2(К)-[1-(трст-бутоксикарбонил)винил]-4-метилвалерианова киселина се получават 3.57 g 2^)-[1-(третбутоксикарбонил)винил]-2’-изобутил-2’(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид под форма на бистро масло.
(iii) Прибавят се 0.183 g тиофенол и 0.356 ml триетиламин към разтвор на 0.500 g 2(R )-[1-(третбутоксикарбонил)винил]-2’-изобутил-2’-(метансулфонил)-4метил-валерохидразид в 20 ml толуен и се разбъркват под атмосфера от азот в продължение на 48 h. Прибавят се още 0.183 ml тиофенол към сместа и разбъркването продължава още 48 h при 60° С. След това сместа се охлажда до стайна температура и се разрежда е етилацетат. Сместа се промива последователно е 1М водна хлороводородна киселина, 1М воден натриев хидроксид и разсол. Органичната фаза се суши над безводен магнезиев сулфат и разтворителят се изпарява. Утаява се е хексан и се получават 0.307 g 2(R)-[ 1(S)-
131 (третбутоксикарбонил)-2-(фенилтио)етил]-2’-изобутил-2’-(метансулфонил)-4метилвалерохидразид под форма на бяло твърдо вещество.
MS : 501 (М+Н)+.
(iv) По аналогичен начин на този, описан в пример 2, части (iv) и (v), като се излиза от 0.307 g 2(К)-[1(8)-('1ретбу гоксикарбонил)-2-(фенил'гио)етил]-2’изобутил-2’-(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид се получават 0.315 g 2(К)-[1(8)-[(тетрахидро-2(К8)-пиранилокси)карбамоил]-2-(фенилтио)етил]-2’изобутил-2’-(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид под форма на твърдо бяло вещество.
MS: 544 (М+Н)+.
ПРИМЕР 134 (14-2бЮ-П (8)-(Хидпоксикапбамоил 1-441-нафтил )-3-бутенил]-2’-изобутил-2’(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид
По аналогичен метод на този, описан в първи параграф на пример 2, като се излиза от 0.240 g (Е)-2(К)-[1(8)-[(тетрахидро-2(118)-11ира11илокси)карбамоил]-4(1-нафтил)-3-бутенил]-2’-изобутил-2’-(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид се получават 0.155 g (E)-2(R)-[1 (S)-(хидроксикарбамоил)-4-(1-нафтил)-3бутенил]-2’-изобутил-2’-(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид като бяло твърдо вещество.
MS: 504 (М+Н)+.
HPLC: градиентно елуиране е използване на разтворител А, съдържащ 5% разтворител Б, нарастващ до 95 % разтворител Б за 15 min; скорост на изтичане 1 ml/min. Време на задържане: 13.19 min., Разтворител А: Н2О/0.1% TFA, разтворител Б: CH3CN/0.085% TFA, Колона тип: HYPERPEP 300 А. Използваният като изходен материал (E)-2(R)-[l(S)-[(TeTpaxHflpo-2(RS)пиранилокси)карбамоил]-4-(1-нафтил)-3-бутенил]-2’-изобутил-2’(метансулфонил)- 4-метилвалерохидразид се получава както следва:
0.500 g 2(R)-[ 1 (8)-[(те'грахидро-2(1<8)-пиранилокси)карбамоил]-3-бутенил]-2’(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид, получен както е описано в пример
118,0.449 g 1-бромо-нафтален, 0.219 g триетиламин, 0.012 g паладий(П) ацетат и 0.033 g три-о-толилфосфин се разтварят в 5 ml диметилформамид и се разбъркват при 100° С за 24 h. После сместа се охлажда до стайна температура и се разпределя между вода и етил ацетат. Водната фаза се екстрахира
132 двукратно е етилацетат и после обединените органични фази се сушат над безводен магнезиев сулфат. Разтворителят се изпарява и остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография върху силикагел като за елуирането се използва дихлорометан/метанол (9.5 :0.5). Така се получават 0.260 g (E)-2(R)-[1(S)[(тетрахидро-2(К8)-пиранилокси)карбамоил]-4-(1-нафтил)-3-бутенил]-2’изобутил-2’-(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид като бяло твърдо вещество.
MS: 504 (М+Н)+.
ПРИМЕР 135 (Е)-2(К)-Г1(8)-(Хидроксикарбамоил)-4-(5-пиримидинил)-3-бутенил1-2’-изобутил2’-(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид
По аналогичен метод на този, описан в пример 134, но като се използва 5-бромопиридин вместо 1-бромонафтален се получава (Е)-2-(К)-(хидроксикарбамоил)-4(5-пиримидинил)-3-бутенил]-2’-изобутил-2’-(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид под форма на бяло твърдо вещество.
MS: 456 (М+Н)+.
HPLC: градиентно елуиране е използване на разтворител А, съдържащ 5% разтворител Б, нарастващ до 95 % разтворител Б за 15 min; скорост на изтичане lml/min. Време на задържане: 9.89 min., Разтворител А: Н2О/0.1% TFA, разтворител Б: CH3CN/0.085% TFA, Колона тип: HYPERPEP 300 А.
• ПРИМЕР 136
2(К)-[(8)-(Циклопентил)(хидроксикарбамоил)метил1-2’-изобутил-2’(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид и 2(Ю-[(8)-(циклопентил)(хидроксикарбамоил)метил1-2’-изобутил-2’-(метансулфонил)-4-метил-3-пентенохидразид
По аналогичен начин на този, описан в първи параграф на пример 45, като се излиза от 0.357 g смес на 2(И)-[(8)-(циклопептил)[('ге1рахидро-2(К8)пиранилокси)-карбамоил]метил]-2’-изобутил-2’-(метансулфонил)-4метилвалерохидразид и 2(Р)-[(8)-(ци1<лопе1ггил)[(тс'1рахидро-2(Р8)пиранилокси)карбамоил]-метил]-2’-изобутил-2’-(метансулфонил)-4-метил-3пентенохидразид се получават 0.219 g смес на 2(R )-[(8)-(циклопентил)(хидроксикарбамоил)метил]-2’-изобутил-2’-(метансулфонил)-4-метил133 валерохидразид (съединение А) и 2(R)-[(S)- (циклопентил)(хидроксикарбамоил)- метил]-2’-изобутил-2’-(метансулфонил)-4-метил-3пентенохидразид (съединение Б) под форма на твърдо бяло вещество. После съединенията се разделят чрез препаративна HPLC на колона DYNAMAX 5 mm С18 300А е размери 21.4 х 50 mm като се използва метода на градиентно елуиране, който е уточнен по-долу:
Съединение А MS: 405 (М+Н)+. HPLC: градиентно елуиране, използващо разтворител Б за 15 min; Скорост на изтичане 1 ml/min, Време на задържане: 11.00 min.
Съединение Б MS: 403 (М+Н)+. HPLC: градиентно елуиране както е описано за съединение А. Време на задържане 10.77 min.
Сместа от 2(Я)-[(8)-(циклопентил)[(тетрахидро-2(К8)-пиранилокси)карбамоил]метил]-2’-изобутил-2’-(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид и 2(R)-[(S)(циклопентил)[(тетрахидро-2(К8)-пиранилокси)карбамоил]метил]-2’-изобутил2’-(метансулфонил)-4-метил-3-пентенохидразид , използвана като изходен материал, се получава както следва:
(i) По аналогичен начин на този, описан в пример 131, част (ν), като се излиза от 1.1 g 2(8)-циклопентил-3(К)-(2-метилалил)сукцинова киселина 4-бензилов естер (получен както е описан в патент WO/97/19053), се получават 1.14 g 2(R)[(8)-(бензилоксикарбонил)(циклопентил)метил]-2’-изобутил-2’(метансулфонил)-4-метил-4-пентенохидразид под форма на бяла пяна, която може да бъде прекристализирана от хексан.
(ii) Разтвор на 1.14 g 2(К)-[(8)-(бензилоксикарбонил)(циклопентил)метил]-2’изобутил-2’-(метансулфонил)-4-метил-4-пентенохидразид в 10 ml етанол се хидрогенира в присъствие на 0.05 g 10%-ен паладий/въглерод за 48 h. Катализаторът се отделя чрез филтриране и разтворителят се изпарява и се получават 0.91 g смес от 2(Я)-[(8)-(карбокси)(циклопентил)метил]-2’изобутил-2’-(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид и 2(К)-[(8)-(карбокси)134 (циклопентил)метил]-2’-изобутил-2’-(метансулфонил)-4-метил-3пентенохидразид под форма на бяла пяна.
(iii) По аналогичен начин на този, описан в пример 2, част (v), като се излиза от 0.91 g смес на 2(Я)-[(8)-(карбокси)(циклопентил)метил]-2’-изобутил-2’(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид и 2(К)-[(8)-(карбокси)(циклопентил)-метил]-2’-изобутил-2’-(метансулфонил)-4-метил-3пентенохидразид се получават 0.357 g смес от 2(R)-[(S)-(hhkjioiichthji)[(тетрахидро-2(К8)-пиранилокси)карбамоил]метил]-2’-изобутил-2’(метансулфонил)-4-метил-валерохидразид и 2(К)-[(8)-(циклопентил)(тетрахидро)-2(К8)-пиранилокси)-карбамоил метил]-2’-изобутил-2’(метансулфонил)-4-метил-3-пентенохидразид под форма на твърдо бяло вещество.
MS: 512 (M+Na)+ и 510 (M+Na)+.
ПРИМЕР 137
По аналогичен метод на този, описан в първи параграф на пример 45, като се излиза от (E)-2(R)-[ 1 (8)-[(тетрахидро-2(К8)-пиранилокси)карбамоил]-4-фенил-3бутенил]-2’-[2-( 1 -имидазолил)етил]-2’-(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид се получава (Е)-2(Е)-[1(8)-(хидрокси1{арбамоил)-4-фенил-3-бутснил]-2’-[2-(1имидазолил)етил]-2’-(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид сол на метансулфоновата киселина под форма на бяло твърдо вещество.
MS: 492 (М+Н)+.
HPLC: градиентно елуиране с използване на разтворител А, съдържащ 5% разтворител Б, нарастващ до 95 % разтворител Б за 15 min; скорост на изтичане lml/min. Време на задържане: 9.84 min., Разтворител А: Н2О/0.1% TFA, разтворител Б: CH3CN/0.085% TFA, Колона тип: HYPERPEP 300 А. Използваният като изходен материал (E)-2(R)-[l(S)-[(TeTpaximpo-2(RS)пиранилокси)карбамоил]-4-фенил-3-бутенил]-2’-[2-(1-имидазолил)етил]-2’(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид се получава по аналогичен начин на този, описан в пример 15, част (iii), като се излиза от (E)-2(R)-[(S)-[(TeTpaximpo2(К8)-пиранилокси)карбамоил]-4-фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4метил-валерохидразид чрез реакция е 1-(2-бромоетил)имидазол.
135
ПРИМЕР 138 (Z)-2(R)-[ 1 (8НХидроксикарбамоил)-4-Фенил-3-бутенил1-2’-изобутил-2’(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид
По аналогичен начин на този, описан в първи параграф на пример 2, като се излиза от 0.075 g (7)-2(К)-[1(8)-[(тетрахидро-2(К8)-11иранилокси)карбамоил]-4фенил-3-бутенил]-2’-изобутил-2’-(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид се получават 0.047 g (7)-2(К)-[1(8)-(хидроксикарбамоил)-4-феиил-3-бутенил]-2’изобутил-2’-(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид под форма на твърдо бяло вещество.
MS: 454 (М+Н)+.
HPLC: градиентно елуиране е използване на разтворител А, съдържащ 5% разтворител Б, нарастващ до 95 % разтворител Б за 15 min; скорост на изтичане lml/min. Време на задържане: 12.19 min., Разтворител А: Н2О/0.1% TFA, разтворител Б: CH3CN/0.085% TFA, Колона тип: HYPERPEP 300 А. Изходният материал се получава както следва:
(i) Разтвор на 0.1 g 2(1<)-[1(8)-трст-бутоксикарбонил)-4-фснил-3-бутснил]-2’изобутил-4-метилвалерохидразид в 10 ml пиридин се разклащат в атмосфера от водород в присъствие на 5%-ен катализатор паладий върху бариев сулфат. След 45 min катализаторът се отфилтрира и пиридинът се изпарява. Остатъкът се изпарява три последователни пъти от толуен и се получават 0.1 g (Z)-2(R)-[1(S)(трет-бутокси-карбонил)-4-фенил-3-бутенил]-2’-изобутил-4метилвалерохидразид под форма на сламено оцветено твърдо вещество.
MS: 417 (М+Н)+.
(ii) По аналогичен метод на този, описан в пример 2, части (iv) и (v) се излиза от (Z)-2(R)-[ 1 (8)-(трет-бутоксикарбонил)-4-фенил-3-бутенил]-2’-изобутил-4метилвалерохидразид и се получават 0.075 g (2)-2(К)-[1(8)-[(тстрахидро-2(К8)пиранилокси)карбамоил]-4-фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид под форма на твърдо бяло вещество.
MS: 538 (М+Н)+.
136
ПРИМЕР 139 (Е)-2(Ю-Г 1 (8НХидроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил1-2’-(метансулфонил)-4метил-2’-Г(пиридинил)метил1валерохидразид метансулфонат
По аналогичен метод на този, описан в първи параграф на пример 2, но като се използва метансулфонова киселина вместо р-толуенсулфонова киселина, като се излиза от 0.266 g (Е)-2(К)-[1(8)-[(тс'1рахидро-2(к8)-11иранилокси)карбамоил]-4фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфоиил)-4-метил-2’-[(2-пиридил)метил]валерохидразид се получават 0.24 g (Е)-2(К)-[1(8)-(хидроксикарбамоил)-4фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4-метил-2’-[(2-пиридил)метил]валерохидразид метансулфонат под форма на твърдо вещество е мръсно бял цвят.
MS: 489 (М+Н)+.
HPLC: градиентно елуиране е използване на разтворител А, съдържащ 5% разтворител Б, нарастващ до 95 % разтворител Б за 15 min; скорост на изтичане lml/min. Време на задържане: 9.95 min., Разтворител А: Н2О/0.1% TFA, разтворител Б: CH3CN/0.085% TFA, Колона тип: HYPERPEP 300 А. Изходният материал се получава по аналогичен начин на този, описан в пример 15, част (iii), като се излиза от (Е)-2(к)-[1(8)-(тстрахидро-2(1<8)-11иранилокси)карбамоил]-4-фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид и 2-бромометилпиридин хидробромид.
ПРИМЕР 140 (Е)-2(Ю-[1(8)-(Хидпоксикаг>6амоил)-4-фспил-3-бутенил1-2’-(мстансул{Ьонил)-4метил-2’-(2.6-диметил-4-пиримидинил)валерохидразид метансулфонат По аналогичен начин на този, описан в първи параграф на пример 2, но като се използва метансулфонова киселина вместо р-толуенсулфонова киселина, като се излиза от 0.049 g (Е)-2(К)-[1(8)-[('гстрахидро-2(1<8)-пиранилокси)карбамоил]-4фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4-метил-2’-(2,6-диметил-4-пиримидинил)валерохидразид се получават 0.039 g (Е)-2(К)-[1(8)-(хидроксикарбамоил)-4фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4-метил-2’-(2,6-диметил-4-пиримидинил)валерохидразид метансулфонат под форма на твърдо вещество е мръсно бял цвят.
MS: 504 (М+Н)+.
137
HPLC: градиентно елуиране е използване на разтворител А, съдържащ 5% разтворител Б, нарастващ до 95 % разтворител Б за 15 min; скорост на изтичане lml/min. Време на задържане: 12.00 min., Разтворител А: Н2О/0.1% TFA, разтворител Б: CH3CN/0.085% TFA, Колона тип: HYPERPEP 300 А. Изходният материал се получава по аналогичен начин на този, описан в пример 2, части (iii) - (v), като се излиза от (Е)-2(Я)-[1(8)-(трет-бутоксикарбонил)-4фенил-3-бутенил]-4-метилвалерианова киселина и 2,4-диметил-6-хидразинопиримидин.
Следващите примери илюстрират типични фармацевтични препарати, съдържащи хидразиновите деривати, получени съгласно изобретението.
ПРИМЕР А
Таблетки, съдържащи следните инградиенти, могат да бъдат произведени по
известен метод:
Ингоадиент За 1 таблетка
Хидразинов дериват 10.0 mg
Лактоза 125.0 mg
Царевично нишесте 75.0 mg
Талк 4.0 mg
Магнезиев стеарат 1.0 mg
Общо тегло: 215.0 mg
ПРИМЕР Б
Капсули, съдържащи следните инградиенти, могат да се получат по известни методи:
Инградиенти За 1 капсула
Хидразинов дериват 10.0 mg
Лактоза 165.0 mg
Царевично нишесте 20.0mg
Талк 5.0 mg
Тегло на капсулния пълнеж 200.0 mg

Claims (25)

  1. ПРЕТЕНЦИИ
    1. Съединения е обща формула (I) където
    Y означава CO или SO2;
    R1 означава (СгС7)алкил; (С2-С7)алкенил; (С3-С7)циклоалкил; (С3-С7)циклоалкил-(С1-С7)алкил; арил или арил-(С1-С7)алкил;
    'У
    R означава (С1-С7)алкил; хало(СгС7)алкил; арил-(СгС7)алкил, арил-(С2-С7)алкенил, или арил, когато Y е SO2, и означава (СгС7)алкил, хало-(СгС7)алкил, (СгС7)алкокси, (С1-С7)алкоксикарбонил, ацил, (С3-С7)циклолакил, арил, арил(СгС7)алкил, арил-(С1-С7)алкокси или NR5R7 когато Y е CO;
    R означава водород, (СгС7)алкил, евентуално субституиран е циано, амино, хидрокси, (СгС7)алкокси, (СгС7)алкоксикарбонил, хетероциклил или хетероциклилкарбонил, (С2-С7)алкенил, (С2-С7)алкинил, (С3-С7)циклолакил, (С3-С7)циклолакил-(С1-С7)алкил, арил-(С1-С7)-алкил, арил-(С2-С7)алкенил, арил или хетероциклил; или
    R и R заедно образуват остатък на 5-, 6- или 7-членен цикличен амид, цикличен имид, цикличен сулфонамид или цикличен уретанов пръстен;
    R4 означава (СгС7)алкил, (С2-С7)алкенил, (С3-С7)циклоалкил, (С3-С7)циклоалкил- (СгС7)алкил или групи е формула Х-арил, Х-хетероарил или (CH2)12-CH=CR7R8;
    X означава пространствена група;
    R5hR6 всеки отделно означава водород, (С1-С7)алкил или арил-(С1-С7)алкил;
    7 8
    R и R заедно представляват (С2-С7)алкиленова група, в която една метиленова група евентуално е заместена е хетеро атом; техните рацемати и диастереоизомерни смеси, и техните фармацевтично приемливи соли.
    ши
    139
  2. 2. Съединения е формула I, дадена в претенция 1, в която У означава CO или SO2; R1 означава (СгС7)алкил, (С3-С7)циклоалкил, (С3-С7)циклоалкил(СгС7)алкил, арил, или арил-(С1-С7)алкил,; R2 означава (СгС7)алакил, арил(СгС7)алкил или арил когато У означава SO2 или R2 означава (СгС7)алкил, (С|-С7)алкокси, (С3-С7)-циклоалкил, арил-(С1-С7)алкокси или NR5R6 7 8 когато У е CO; и R означава водород, (СгС7)алкил евентуално субституиран е циано, амино или фталимидо, (С2-С7)-алкенил, (С2-С7)алкинил, (С3-С7)циклоалкил, (С3С7)циклоалкил-(С1-С7)алкил, арил-(СгС7)алкил, арил или хетероциклил; или R и R заедно образуват остатък на 5-, 6- или 7-членна циклична амидна, циклична имидна или циклична сулфонамидна група; R4 означава фталимидо(СгС7)алкил или група с формула Х-арил или Х-хетероарил; X означава пространствена група; хетероарилът е С-свързан; и R5 и R6 всеки отделно означава водород, (СгС7)алкил или арил-(С1-С7)алкил, и техни фармацевтично приемливи соли.
  3. 3. Съединения съгласно претенция 1 или 2, характеризиращи се е това, че У означава CO и R2 означава (СгС7)алкокси или У означава SO2 и R2 означава (СгС7)алкил.
  4. 4. Съединения съгласно претенция 3, характеризиращи се е това, че У означава CO и R2 означава метокси.
  5. 5. Съединения съгласно претенция 3, характеризиращи се е това, че У означава SO2h R означава метил.
  6. 6. Съединения съгласно претенции от 1 до 5, характеризиращи се е това, че R1 означава (С1-С7)алкил.
  7. 7. Съединения съгласно претенции от 1 до 6, характеризиращи се е това, че R1 означава изобутил.
  8. 8. Съединения съгласно претенции от 1 до 7, характеризиращи се е това, че R3 означава (СгС7)алкил, (С2-С7)алкенил, арил-(С1-С7)алкил или арил.
  9. 9. Съединения съгласно претенция 8, характеризиращи се е това, че R3 означава изобутил, 2-метилбутил, 2-метилалил, незаместен бензил или незаместен фенил.
    140
  10. 10. Съединения съгласно претенции от 1 до 9, характеризиращи се е това, че X е група с формула -(CH2)i_5, C I 12 СII C211 , -СН2-СО, -CH2NHCO-, (С112)1Ни2 NHCONH-, 4CH2)15S-, -CH2NHSO2-, -CH2NHCH2-, -(СН2)15О-, -О-ССН2)15- или -S-.
  11. 11. Съединения съгласно претенция 10, характеризиращи се е това, че X е група е формула -(СП2)15-, -СН2-СН=СН-, -СН2-СО, -CH2NHCO-,
    -(CI или 2NHCONH-, -CH2S-, -CH2NHSO2- или -CH2NHCH2-.
  12. 12. Съединения съъгласно претенции от 1 до 11, характеризиращи се с това, че R4 означава група е формулата Х-арил.
  13. 13. Съединения съгласно претенции от 1 до 12, характеризиращи се с това, че X означава група с формулата CI 12-С11=СН- и арил означава незаместен фенил.
  14. 14. Съединения съгласно претенция 1, характеризиращи се е това, че са избрани от групата, състояща се от:
    (Е)-2(И)-[1(8)-(хидроксикарбамоил)-4-фснил-3-бутенил]-2’-изобутил-2’(метансулфонил)-4-метилвалерохидразид (Е)-2(К)-[1(8)-(хидроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4метил-2’-фенилвалерохидразид (Е)-2(11)-[1(8)-(хидроксикарбамоил)-4-фс11ил-3-бутснил]-2’-(мста11сулфонил)-4метил-2’-[2(8)-метилбутил]валерохидразид (Е)-2(К)-[1(8)-(хидроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил]-2’-(метансулфонил)-4метил-2’-(2-метилалил)валерохидразид, и метил (E)-3-[2(R)-[ 1 (8)-(хидроксикарбамоил)-4-фенил-3-бутенил]-4метилвалерил]-2’-изобутилкарбазат
  15. 15. Съединения е обща формула където Y, R1, R2, R3, и R4 имат значението дадено в претенция 1, и R9 означава защитна група.
    141
  16. 16.Съединения съгласно претенция 15, характеризиращи се е това, че R9 означава тетрахидропиранил, 4-метоксибензил, бензил или три (нисш алкил)силил.
  17. 17. Карбоксилови киселини е обща формула
    СООН където Y, R1, R2, R3, и R4 имат значенията, дадени в претенция 1.
  18. 18. Съединения съгласно коя да е претенция от 1 до 14 за употреба като терапевтично активни субстанции, по-специално за използване като терапевтично активни субстанции при лечение на възпаления, треска, хеморагия, сепсис, ревматоиден артрит, остеоартрит, мултипна склероза или псориазис.
  19. 19. Метод за получаване на съединения съгласно коя да е претенция от 1 до 14, характеризиращ се е това, че се депротектира съединение е обща формула II където Y, R1, R2, R3 и R4 имат значенията, дадени в претенция 1, и R9 означава защитна група, и ако е желателно се конвертира съединението е формула I, получено като фармацевтично приемлива сол.
  20. 20. Лекарствено средство, характеризиращо се е това, че съдържа съединение, съгласно коя да е претенция от 1 до 14 и терапевтично инертен носител.
  21. 21. Лекарствено средство за лечение на възпаление, треска, хеморагия, сепсис, ревматоиден артрит, остеоартрит, мултипна склероза или псориазис, характеризиращо се е това, че съдържа съединение, съгласно коя да е претенция от 1 до 14 и терапевтичен инертен носител.
    142
  22. 22. Метод за получаване на лекарствено средство, по-специално за третиране на възпаления, треска, хеморагия, сепсис, ревматоиден артрит, остеоартрит, мултипна склероза или псориазис, характеризиращ се е това, че съединение съгласно коя да е претенция от 1 до 14 се включва в галенично приложима форма заедно е терапевтично инертен носител и по-желание е участието на една или повече терапевтични активни субстанции.
  23. 23. Употреба на съединение съгласно коя да е претенция от 1 до 14 за лечение на заболявания, по-специално за лечение на възпаления, треска, хеморагия, сепсис, ревматоиден артрит, остеортрит, мултипна склероза или псориазис.
  24. 24. Съединения съгласно коя да е претенция от 1 до 14, характеризиращи се е това, че са получени по метода съгласно процеса ,защитен в претенция 19 или съгласно негов еквивалентен метод.
  25. 25. Нови съединения, междинни продукти, процеси, лекарствени средства и методи, както са описани тук.
BG104050A 1997-06-30 1999-12-28 Хидразинови производни BG104050A (bg)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9713833.3A GB9713833D0 (en) 1997-06-30 1997-06-30 Novel hydrazine derivatives
GBGB9803335.0A GB9803335D0 (en) 1997-06-30 1998-02-17 Novel hydrazine derivatives
PCT/EP1998/003683 WO1999001428A1 (en) 1997-06-30 1998-06-18 Hydrazine derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG104050A true BG104050A (bg) 2000-12-29

Family

ID=26311813

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG104050A BG104050A (bg) 1997-06-30 1999-12-28 Хидразинови производни

Country Status (27)

Country Link
US (1) US6235787B1 (bg)
EP (1) EP0993442B1 (bg)
JP (1) JP3801653B2 (bg)
CN (1) CN1161331C (bg)
AT (1) ATE238277T1 (bg)
AU (1) AU725039B2 (bg)
BG (1) BG104050A (bg)
BR (1) BR9810952A (bg)
CA (1) CA2295062A1 (bg)
DE (2) DE69813815T2 (bg)
DK (1) DK0993442T3 (bg)
ES (2) ES2195365T3 (bg)
FR (1) FR2765219B1 (bg)
GB (1) GB2326881A (bg)
HU (1) HUP0002424A3 (bg)
ID (1) ID24705A (bg)
IL (1) IL133712A0 (bg)
IS (1) IS5322A (bg)
IT (1) IT1301792B1 (bg)
MA (1) MA26517A1 (bg)
NO (1) NO996534L (bg)
NZ (1) NZ501455A (bg)
PL (1) PL337793A1 (bg)
PT (1) PT993442E (bg)
SK (1) SK180699A3 (bg)
TR (1) TR199903281T2 (bg)
WO (1) WO1999001428A1 (bg)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2298399A (en) * 1998-02-06 1999-08-23 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Novel azapeptide type hydroxamic acid derivatives
US6239151B1 (en) * 1998-06-26 2001-05-29 Hoffmann-La Roche Inc. Compounds as inhibitor of tumor necrosis factor alpha release
GB9826153D0 (en) * 1998-11-27 1999-01-20 Hoffmann La Roche Hydrazine derivatives
BR9916005A (pt) 1998-12-11 2001-09-04 Hoffmann La Roche Derivados de hidrazina cìclicos como inibidores do tnf-alfa
US20040122011A1 (en) * 1998-12-23 2004-06-24 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and a TACE inhibitors as a combination therapy
KR100465353B1 (ko) * 1999-04-22 2005-01-13 주식회사유한양행 하이드라진 유도체 및 그의 제조방법
US6808902B1 (en) 1999-11-12 2004-10-26 Amgen Inc. Process for correction of a disulfide misfold in IL-1Ra Fc fusion molecules
TR201809008T4 (tr) 2001-06-26 2018-07-23 Amgen Fremont Inc Opgl ye karşi antikorlar.
TWI252847B (en) * 2001-07-10 2006-04-11 Synta Pharmaceuticals Corp Synthesis of taxol enhancers
US6924312B2 (en) * 2001-07-10 2005-08-02 Synta Pharmaceuticals Corp. Taxol enhancer compounds
TWI332943B (en) * 2001-07-10 2010-11-11 Synta Pharmaceuticals Corp Taxol enhancer compounds
TWI297335B (en) * 2001-07-10 2008-06-01 Synta Pharmaceuticals Corp Taxol enhancer compounds
UY27813A1 (es) * 2002-05-31 2003-12-31 Smithkline Beecham Corp Inhibidores de la peptido-desformilasa
GB0229673D0 (en) * 2002-12-19 2003-01-29 British Biotech Pharm Antibacterial agents
JP2006517191A (ja) 2002-12-30 2006-07-20 アムジエン・インコーポレーテツド 共刺激因子を用いた併用療法
TWI330079B (en) * 2003-01-15 2010-09-11 Synta Pharmaceuticals Corp Treatment for cancers
UA89035C2 (ru) 2003-12-03 2009-12-25 Лео Фарма А/С Эфиры гидроксамовых кислот и их фармацевтическое применение
BRPI0512526A (pt) 2004-06-23 2008-03-11 Synta Pharmaceuticals Corp composto, composição farmacêutica, método para tratar um paciente com cáncer e método para preparar um di-sal de bis(tio-hidrazida amida)
WO2006055747A2 (en) * 2004-11-19 2006-05-26 Synta Pharmaceuticals Corp. Bis(thio-hydrazide amides) for increasing hsp70 expression
WO2006101937A1 (en) * 2005-03-18 2006-09-28 Janssen Pharmaceutica N.V. Acylhydrazones as kinase modulators
BRPI0610219A2 (pt) * 2005-04-15 2010-06-08 Synta Pharmaceuticals Corp métodos de tratamento de um ser humano com cáncer e composição de farmacêutica
CA2607890A1 (en) 2005-05-16 2006-11-23 Synta Pharmaceuticals Corp. Synthesis of bis(thio-hydrazide amide) salts
DE102005038344A1 (de) * 2005-08-13 2007-02-15 Tetra Laval Holdings & Finance S.A. Vorrichtung zum Ultraschallbearbeiten von Werkstücken
AU2006279891B2 (en) * 2005-08-16 2010-03-11 Synta Pharmaceuticals Corp. Bis(thio-hydrazide amide) formulation
US20100226922A1 (en) * 2006-06-08 2010-09-09 Dorothea Maetzel Specific protease inhibitors and their use in cancer therapy
JP2010501562A (ja) 2006-08-21 2010-01-21 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション 増殖性障害を治療するための化合物
WO2008027445A2 (en) * 2006-08-31 2008-03-06 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination with bis(thiohydrazide amides) for treating cancer
TW200829543A (en) * 2006-09-15 2008-07-16 Synta Pharmaceuticals Corp Purification of bis(thiohydrazide amides)
TW200838501A (en) * 2007-02-02 2008-10-01 Theravance Inc Dual-acting antihypertensive agents
CN102153490A (zh) * 2011-02-16 2011-08-17 东营柯林维尔化工有限公司 肼基甲酸酯类的合成
WO2014019092A1 (en) 2012-08-01 2014-02-06 The Hospital For Sick Children Inhibitors of peptidyl arginine deiminase (pad) enzymes and uses thereof
CN104031081B (zh) * 2014-03-06 2017-03-29 苏州大学 一种多酰胺抗菌剂、制备方法及其应用

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2058797A1 (en) 1991-02-01 1992-08-02 Michael John Broadhurst Amino acid derivatives
US5399589A (en) 1992-12-17 1995-03-21 Basf Aktiengesellschaft Oxalyl hydrazide-hydroxamic acid derivatives, their preparation and their use as fungicides
AU2298399A (en) 1998-02-06 1999-08-23 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Novel azapeptide type hydroxamic acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
DE69813815T2 (de) 2004-01-22
ITMI981441A1 (it) 1999-12-24
AU8627398A (en) 1999-01-25
PT993442E (pt) 2003-09-30
HUP0002424A2 (hu) 2001-06-28
BR9810952A (pt) 2000-09-26
GB2326881A (en) 1999-01-06
ES2195365T3 (es) 2003-12-01
FR2765219B1 (fr) 1999-10-29
IS5322A (is) 1999-12-23
PL337793A1 (en) 2000-09-11
TR199903281T2 (xx) 2000-09-21
DE69813815D1 (de) 2003-05-28
WO1999001428A1 (en) 1999-01-14
US6235787B1 (en) 2001-05-22
CN1161331C (zh) 2004-08-11
DE19829229A1 (de) 1999-01-07
ATE238277T1 (de) 2003-05-15
HUP0002424A3 (en) 2001-12-28
IL133712A0 (en) 2001-04-30
MA26517A1 (fr) 2004-12-20
JP2000513750A (ja) 2000-10-17
NO996534L (no) 2000-02-23
AU725039B2 (en) 2000-10-05
CN1265096A (zh) 2000-08-30
JP3801653B2 (ja) 2006-07-26
IT1301792B1 (it) 2000-07-07
NO996534D0 (no) 1999-12-29
SK180699A3 (en) 2000-09-12
ID24705A (id) 2000-08-03
CA2295062A1 (en) 1999-01-14
ES2140348A1 (es) 2000-02-16
GB9814027D0 (en) 1998-08-26
EP0993442A1 (en) 2000-04-19
EP0993442B1 (en) 2003-04-23
DK0993442T3 (da) 2003-08-04
ES2140348B1 (es) 2000-10-16
NZ501455A (en) 2001-08-31
FR2765219A1 (fr) 1998-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG104050A (bg) Хидразинови производни
US11697646B2 (en) Triazole N-linked carbamoyl cyclohexyl acids as LPA antagonists
US5447929A (en) Method of treating joint disorders using hydroxamic derivatives
RU2012556C1 (ru) Способ получения производных циклоалкилглутарамида или их фармацевтически приемлемых солей
US7714021B2 (en) Pyrrolidin-3-yl compounds useful as beta-secretase inhibitors for the treatment of Alzheimer&#39;s disease
KR100232323B1 (ko) 3개의 환상 화합물로 치환된 하이드록삼산 유도체
US5202330A (en) 2-thio or oxo-4-aryl or heterocyclo-1,5(2H)-pyrimidinedicarboxylic acid diesters and 3-acyl-5-pyrimidinecarboxylic acids and esters
US6239151B1 (en) Compounds as inhibitor of tumor necrosis factor alpha release
JP2002504916A (ja) 抗転移及び抗腫瘍活性を有するバルビツール酸誘導体
US4857650A (en) Novel renin inhibitory amino acid derivatives
EP0252727A1 (en) Novel amino acid derivatives
US6100265A (en) Thiopyran derivatives
RO109540B1 (ro) Derivati de aminoacizi, procedee pentru prepararea lor, intermediari si compozitii farmaceutice, care ii contin
US5985911A (en) C-terminal ketone inhibitors of matrix metalloproteinases and TNFα secretion
KR100371122B1 (ko) 하이드라진 유도체
KR100402561B1 (ko) 하이드라진 유도체
CZ462399A3 (cs) Derivát hydrazinu, způsob jeho přípravy, jeho pOužitrafarmaceutický-prostředekykterý-ho---- obsahuje
JP3683180B2 (ja) ヒドラジン誘導体
JPH03148246A (ja) ペプチジルジフルオロジオールレニン阻害物質
JPH0987237A (ja) 芳香族誘導体
EP0145304B1 (en) Tetrahydro-beta-carboline derivatives and process for the preparation thereof