SK180699A3 - HYDRAZINE DERIVATIVES, PREAPARATION PROCESS THEREOF, ITS USE ANDì (54) PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMTAINING IT - Google Patents

HYDRAZINE DERIVATIVES, PREAPARATION PROCESS THEREOF, ITS USE ANDì (54) PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMTAINING IT Download PDF

Info

Publication number
SK180699A3
SK180699A3 SK1806-99A SK180699A SK180699A3 SK 180699 A3 SK180699 A3 SK 180699A3 SK 180699 A SK180699 A SK 180699A SK 180699 A3 SK180699 A3 SK 180699A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
solvent
butenyl
phenyl
methanesulfonyl
methyl
Prior art date
Application number
SK1806-99A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael John Broadhurst
William Henry Johnson
Daryl Simon Walter
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9713833.3A external-priority patent/GB9713833D0/en
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of SK180699A3 publication Critical patent/SK180699A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C07C243/24—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids
    • C07C243/26—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C243/28—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C07C243/24—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids
    • C07C243/26—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C243/30—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C243/32—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton the carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/48—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of sulfonamide groups further bound to another hetero atom
    • C07C311/49—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of sulfonamide groups further bound to another hetero atom to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/38—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/42—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having hetero atoms attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/76—Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • C07D213/77—Hydrazine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/76—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with substituted hydrocarbon radicals attached to the third ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/22—Oxygen atoms attached in position 2 with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/02—1,2-Thiazines; Hydrogenated 1,2-thiazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D305/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D305/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/06—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Paints Or Removers (AREA)
  • Non-Silver Salt Photosensitive Materials And Non-Silver Salt Photography (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)

Description

Vynález sa týka derivátov hydrazínu, spôsobu ich prípravy a farmaceutických prostriedkov, ktoré ich obsahujú. Vynález sa tiež týka použitia derivátov hydrazínu ako liečiv a na výrobu farmaceutických prostriedkov.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je derivát hydrazínu všeobecného vzorca I
(I) kde znamená
Y skupinu CO alebo S02,
nižšiu skupinu alkylovú, alkenylovú, cykloalkylovú, cykloalkyl nižšiu alkylovú, arylovú alebo aryl nižšiu alkylovú skupinu,
R2 skupinu nižšiu alkylovú, halogén nižšiu alkylovú, aryl nižšiu alkylovú, aryl nižšiu alkenylovú alebo arylovú skupinu, keď Y znamená skupinu S02 a skupinu nižšiu alkylovú, halogén nižšiu alkylovú, nižšiu alkoxyskupinu, skupinu nižšiu alkoxykarbonylovú, acylovú, nižšiu cykloalkylovú, arylovú, aryl nižšiu alkylovú, aryl nižšiu alkoxyskupinu alebo skupinu NR5R6, kečí Y znamená skupinu CO,
atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu prípadne substituovanú skupinou zo súboru zahŕňajúceho kyanoskupinu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, nižšiu alkoxyskupinu, skupinu nižšiu alkoxykarbonylovú, heterocyklylovú alebo heterocyklylkarbonylovú, nižšiu alkenylovú, nižšiu alkinylovú, nižšiu cykloalkylovú, nižšiu cykloalkyl nižšiu alkylovú, aryl nižšiu alkylovú, aryl nižšiu alkenylovú, arylovú alebo heterocyklylovú alebo
R2 a R3 spolu dohromady vytvárajú päťčlennú, šesťčlennú alebo sedemčlennú cyklickú amidoskupinu, cyklickú imidoskupinu, cyklickú sulfónamidoskupinu alebo cyklickú uretánovú skupinu,
R4 skupinu nižšiu alkylovú, nižšiu alkenylovú, nižšiu cykloalkylovú, nižšiu cykloalkyl nižšiu alkylovú alebo skupinu X-arylovú, X-heteroarylovú alebo -(ch2)1_2-ch=cr7r8,
X medzerníkovú skupinu,
R5 a R6 od seba nezávisle atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu alebo aryl nižšiu alkylovú skupinu a
R7 a R8 spolu dohromady nižšiu alkylénovú skupinu, v ktorej je prípadne jedna metylénová skupina nahradená heteroatornom, a ich farmaceutický prijateľné soli.
Deriváty hydrazínu podľa vynálezu sú inhibítormi faktoru a nádorovej nekrózy (TNF-α) a transformujú rastový faktor
(TGF-α) uvoľňovaný z buniek. Inhibujú takisto proliferáciu keratinocytov. Preto sa deriváty hydrazínu podľa vynálezu môžu používať ako liečivá, najmä na ošetrovanie zápalov, horúčky, hemoragie, sepse, reumatickej artritídy, osteoartritídy, roztrúsenej sklerózy a psoriázy.
Na rozdiel od štrukturálne podobných derivátov hydroxámovej kyseliny majú deriváty hydrazínu podľa vynálezu len slabú inhibičnú aktivitu s ohľadom na enzýmy z rodiny matricovej metá loprote iná zy (MMP), ako sú kolagenázy, stromelyzíny a želatinázy.
Výrazom nižší alkyl samotným alebo v kombinácii, napríklad ako halogén nižší alkyl a nižší cykloalkyl nižší alkyl sa vždy rozumie alkylová skupina s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s až 7 atómami uhlíka, s výhodou skupina s až 4 atómami uhlíka, ako je napríklad skupina metylová, etylová, npropylová, izopropylová, n-butylová, izobutylová, sek.-butylová, terc.-butylová, n-pentylová a n-hexylová skupina. Ako halogén nižší alkyl sa napríklad uvádza skupina trifluórmetylová.
Výrazom nižší alkoxy samotným alebo v kombinácii, napríklad ako nižší alkoxykarbonyl sa vždy rozumie nižšia alkylová skupina, hore definovaná, viazaná prostredníctvom atómu kyslíka, ako je napríklad metoxyskupina, etoxyskupina, n-propoxyskupina, izopropoxyskupina, n-butoxyskupina, izobutoxyskupina, a terc.-butoxyskupina. Ako nižší alkoxykarbonyl sa napríklad uvádza metoxykarbonylová a etoxykarbonylová skupina.
Výrazom nižší cykloalkyl samotným alebo v kombinácii, napríklad ako nižší cykloalkyl nižší alkyl sa vždy rozumie cykloalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka, ako je napríklad skupina cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová a cykloheptylová skupina. Ako nižšia cykloalkyl nižšia alkylová skupina sa napríklad uvádza skupina cyklopropylmetylová, 2-cyklobutyletylová a cyklohexylpropylová skupina.
Výrazom nižší alkenyl samotným alebo v kombinácii, napríklad ako aryl nižší alkenyl sa vždy rozumie alkenylová skupina s 2 až 7 atómami uhlíka, napríklad skupina alylová, vinylová a butenylová skupina. Výrazom nižší alkinyl sa vždy rozumie alkinylová skupina s 2 až 7 atómami uhlíka, je napríklad skupina propargylová a butinylová.
Výrazom nižší alkylén sa vždy rozumie alkylénová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka, napríklad skupina dimetylénová, trimetylénová a tetrametylénová. Preto R7 a R8 spolu s atómom uhlíka, na ktorý sú viazané, znamená napríklad kruh cyklopentánový, cyklohexánový alebo tetrahydropyranylový.
Výrazom acyl sa vždy rozumie skupina odvodená od nižšej alkánkarboxylovej kyseliny, to je alkánkarboxylovej kyseliny s až 6 atómami uhlíka, alebo od aromatickej karboxylovej kyseliny. Ako príklady takých acylových skupín sa uvádzajú skupina acetylová, propionylová, butyrylová, izobutyrylová, pivaloylová, benzoylová a p-chlórbenzoylová skupina.
Výrazom aryl sa vždy rozumie skupina fenylová alebo naftylová, ktoré sú prípadne substituované napríklad atómami halogénu, napríklad atómami fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, skupinou nižšou alkylovou, nižšou alkoxyskupinou, skupinou trifluórmetylovou, hydroxylovou, nižšou alkoxykarbonylovou, nitroskupinou alebo fenylovou skupinou, napríklad skupina fenylová, 1-naftylová, 2-metylfenylová, 4-metoxyfenylová, 2,4-difluórfenylová, 4-nitrofenylová a 4-metoxykarbonylfenylová skupina. Skupina benzylová, 4-chlórbenzylová, 4-brómbenzylová, 3-hydroxybenzylová, 4-metoxybenzylová, 4-nitrobenzylová, 2-fenyletylová a 3,4-dimetoxyfenetylová skupina sú typickými príkladmi aryl nižších alkylových skupín a benzyloxyskupina, 4-chlórbenzyloxyskupina a 4-nitrobenzyloxyskupina sú typickými príkladmi aryl nižších alkoxyskupín. 2-Fenylvinylová skupina a 3-fenylalylová skupina sa uvádzajú ako príklady aryl nižších alkenylových skupín.
Výrazom heterocyklyl sa vždy rozumie štvorčlenná, päťčlenná alebo šesťčlenná nasýtená alebo čiastočne nenasýtená skupina alebo päťčlenná alebo šesťčlenná aromatická heterocyklická skupina, ktorá je viazaná prostredníctvom atómu uhlíka alebo sekundárneho atómu dusíka (to znamená skupinou -NH-), ktorá obsahuje jeden alebo niekoľko heteroatómov zo súboru zahŕňajúceho atóm dusíka, síry a kyslíka a ktorá je prípadne substituovaná napríklad atómami halogénu, skupinou nižšou alkylovou, nižšou alkoxyskupinou a/alebo oxoskupinou a/alebo prípadne kondenzovaná s benzénovou skupinou. Ako príklady heterocyklylových skupín sa uvádzajú skupina pyrolidinylová, pyrolinylová, pyrazolinylová, piperidinylová, morfolinylová, tiomorfolinylová, tetrahydropyranylová, tetrahydrotiopyranylová, furylová, tienylová, tiazolylová, oxazolylová, izooxazolylová, oxetanylová, imidazolidinylová, dioxolanylová, pyrolylová, pyridylová, pyrimidinylová, benzofuranylová, benzotienylová, benztiazolylová, indolylová, izoindolylová, chinolylová a izochinolylová skupina.
Výrazom heterocyklylkarbonyl sa vždy rozumie heterocyklylová skupina, hore uvedená, viazaná na skupinu C(O) prostredníctvom sekundárneho dusíkového atómu. Ako typický príklad takej heterocyklylkarbonylovej skupiny sa uvádza skupina morfolinokarbonylová.
Výrazom heteroaryl sa vždy rozumie aromatická heterocyklická skupina, definovaná v prípade heterocyklylovej skupiny.
Cyklickými amidovými, imidovými, sulfónamidovými alebo uretánovými skupinami, vytváranými skupinami symbolu R2 a R3 a atómami, na ktoré sú viazané, to znamená atómami uhlíka alebo síry skupiny symbolu Y, alebo na atóm dusíka, sú napríklad skupiny všeobecného vzorca (a) až (g), kde znamená n 3, 4 alebo 5 a Ra a Rb spolu vytvárajú zvyšok aromatického alebo cykloalkánového kruhu:
Výhodnými medzerníkovými skupinami symbolu X sú skupiny vzorca -CH2-CH=CH-, -CHj-CsC, -CH2-NHCO-, -(CH-j^ alebo 2NHCONH-, -(CH2)1_5-S-, najmä -CH2S-, -CH2NHSO2-, -CH2NHCH2-, -(CH2 )3,-5-0-, -°-(CH2)1_5 a -S-.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I vytvárajú farmaceutický prijateľné soli so zásadami, ako sú napríklad hydroxidy alkalického kovu, ako hydroxid sodný a draselný, hydroxidy kovov alkalických zemín, ako hydroxid vápenatý, bárnatý a horečnatý. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré sú alkalické, vytvárajú farmaceutický prijateľné soli s anorganickými kyselinami, ako sú napríklad halogenovodíkové kyseliny, napríklad kyselina chlorovodíková alebo bromovodíková, kyselina sírová, dusičná a fosforečná a s organickými kyselinami, ako sú napríklad kyselina octová, vínna, jantárová, fumarová, maleínová, jablčná, salicylová, citrónová, metánsulfónová a p-toluénsulfónová kyselina.
I kedf uvedený všeobecný vzorec znázorňuje príslušné zlúčeniny v ich absolútnej stereochémii, zahŕňa vynález nielen vyznačené stereoizoméry, ale tiež zodpovedajúce racemáty a diastereomérne zmesi. Okrem toho medzerníková skupina X zahŕňa olefínovú dvojnú väzbu, ako v skupine -CH2-CH=CH-, ktorá môže mať (E) alebo (Z) konfiguráciu, s výhodou má (E) konfiguráciu.
Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde znamená Y skupinu CO a R2 nižšiu alkoxyskupinu, najmä metoxyskupinu alebo Y znamená skupinu S02 a R2 nižšiu alkylovú skupinu, najmä metylovú skupinu. S výhodou znamená R1 nižšiu alkylovú skupinu, najmä izobutylovú skupinu. S výhodou znamená R3 nižšiu alkylovú skupinu, najmä izobutylovú alebo 2-metylbutylovú skupinu, nižšiu alkenylovú skupinu, najmä 2-metylalylovú skupinu, aryl nižšiu alkylovú skupinu, najmä nesubstituovanú benzylovú skupinu, alebo arylovú najmä nesubstituovanú fenylovú skupinu. S výhodou znamená R4 skupinu všeobecného vzorca X-aryl, najmä kedf X znamená medzerníkovú skupinu vzorca -CH2“CH=CH- a aryl znamená nesubstituovanú fenylovú skupinu.
Ako osobitne výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I sa uvádzajú:
(E)-2(R)-[l(S)-(hydroxykarbamoyl)-4-fenyl-3-butenyl]-2'izobutyl-2' - (metánsulf onyl) -4-metylvalerohydrazid, (E)-2(R)-[l(S)-( hydroxykarbamoyl) - 4-f enyl-3-butenyl ] — 2' — (metánsulf onyl) -4-metyl-2' -fenylvalerohydrazid, (E)-2(R)-[1(S)-(hydroxykarbamoyl)-4-fenyl-3-butenyl] — 2 ' — (metánsulf onyl) -4-metyl-2' - (2 (S) -metylbutyl)valerohydrazid, (E)- 2 (R) - [ 1 (S) - (hydroxykarbamoyl) -4-f enyl-3-butenyl ] — 2' — (metánsulfonyl)-4-metyl-2 ’ - (2-metylalyl)valerohydrazid a metyl- (E)-3-[2(R)-[l(S)-( hydroxykarbamoyl) -4-fenyl-3-butenyl ] 4-metylvalery1]-2-i zobutylkarba zát.
Spôsob prípravy nových derivátov hydrazínu všeobecného vzorca I, kde jednotlivé symboly majú hore uvedený význam, podľa vynálezu spočíva v tom, že sa odštepuje chrániaca skupina symbolu R9 zo zlúčeniny všeobecného vzorca II R4 O R3 kde Y, R1, R2, R3 a R4 majú hore uvedený význam a R9 znamená chrániacu skupinu, a prípadne sa získaná zlúčenina všeobecného vzorca I mení na svoju farmaceutický vhodnú soľ. Chrániacou skupinou symbolu R9 môže byť akákoľvek chrániaca skupina, s výhodou však R9 znamená tetrahydropyranylovú, 4-metoxybenzylovú, benzylovú alebo tri(nižší alkyl)silylovú a predovšetkým terc.-butyldimetylsilylovú skupinu.
Odštepovanie chrániacej skupiny symbolu R9 zo zlúčeniny všeobecného vzorca II je možné akýmkoľvek známym spôsobom. Napríklad tetrahydropyranylová skupina sa môže odštepovať spracovaním sulfónovou kyselinou napríklad metánsulfónovou kyselinou alebo p-toluénsulfónovou kyselinou v nižšom alkanole, napríklad v metanole. Skupina 4-metoxybenzylová sa môže odštepovať spracovaním napríklad trifluóroctovou kyselinou. Hydrogenolýzou v prítomnosti katalyzátoru, napríklad paládia a v nižšom alkanole, napríklad v metanole, sa môže odštepovať benzylová chrániaca skupina. Tri(nižší alkyl)silylová skupina sa môže odštepovať spracovaním vodou alebo za nízkych hodnôt pH; také spracovanie sa spravidla vykonáva počas spracovania zlúčeniny všeobecného vzorca II na jej izoláciu z prostredia, v ktorom sa pripravila (ide o štiepenie in situ).
Konverzia získanej zlúčeniny všeobecného vzorca I na farmaceutický prijateľnú soľ sa vykonáva spracovaním vhodnou kyselinou alebo zásadou známym spôsobom.
Zlúčeniny všeobecného vzorca II, používané ako východiskové látky na hore uvedený spôsob prípravy, sú nové a vynález je rovnako ako medziprodukty zahŕňa. Môžu sa pripravovať rôznymi spôsobmi, ako objasňuje reakčná schéma na str. 10, pričom Y, R1, R2, R3, R4 a R9 majú hore uvedený význam, tBu znamená terc.-butylovú skupinu a Me skupinu metylovú.
V prvom stupni reakčnej schémy A sa zlúčenina všeobecného vzorca III kondenzuje s hydrazínom alebo so substituovaným hydrazínom všeobecného vzorca IV, čím sa získa hydrazid všeobecného vzorca V. Táto kondenzácia sa vykonáva pri známych podmienkach peptidových kopulačných reakcií a pri použití kopulačných činidiel známych na také kopulačné reakcie, ako je napríklad 1-hydroxybenzotriazol, v prítomnosti l-etyl-3-(3dimetylaminopropyl)karbodiimidhydrochloridu.
Hydrazid všeobecného vzorca V sa potom necháva reagovať s chloridom všeobecného vzorca VI alebo s anhydridom všeobecného vzorca VII za získania zlúčeniny všeobecného vzorca VIII. Táto reakcia sa vykonáva známym spôsobom, napríklad v organickom rozpúšťadle, ktoré je inertné za reakčných podmienok a v prítomnosti organickej zásady pri teplote približne O’C až približne teplote miestnosti. Vhodnými rozpúšťadlami sú halogénované uhlovodíky, napríklad dichlórmetán. Ako príklady organických zásad sa uvádzajú tri(nižší alkyl)amíny, napríklad trietylamín, pyridín a 4-dimetylaminopyridín. Pokiaľ je zásada za reakčných podmienok kvapalná, môže sa používať v nadbytku a v takom prípade súčasne slúži ako rozpúšťadlo.
Reakčná schéma A
on)
COOH ‘BuOOC
(V)
R2-Y Ci (VI)or (R2-Y)>0 (ΥΠ)
R9ONH2 (X) (Π)
Následne sa v ďalšom stupni zlúčenina všeobecného vzorca VIII zbavuje chrániacej skupiny spracovaním trifluóroctovou kyselinou (TFA) za získania karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca IX. Odstraňovanie chrániacej skupiny sa vykonáva známym spôsobom, napríklad v organickom rozpúšťadle, ktoré je inertné za reakčných podmienok, ako je napríklad halogénovaný uhlovodík napríklad dichlórmetán, za teploty zodpovedajúcej približne teplote miestnosti.
Nakoniec sa karboxylová kyselina všeobecného vzorca IX mení na východiskovú látku všeobecného vzorca II kondenzáciou s O-chráneným hydroxylamínom všeobecného vzorca X. Táto kondenzácia sa vykonáva známym spôsobom pre peptidové kopulačné reakcie pri použití obvyklých kopulačných činidiel, ako je napríklad 1-hydroxybenzotriazol, v prítomnosti l-etyl-3-(3dimetylaminopropyl)karbodiimidhydrochloridu.
Zlúčeniny používané alebo pripravované podlá reakčnej schémy A sa prípadne môžu navzájom meniť alebo substituovať.
Tak sa zlúčeniny všeobecného vzorca V, kde znamená R3 atóm vodíka, môžu meniť na zodpovedajúce zlúčeniny všeobecného vzorca V, kde znamená R3 skupinu nižšiu alkylovú, alkenylovú, alkinylovú, cykloalkylovú alebo aryl nižšiu alkylovú, známym spôsobom. Napríklad zlúčenina všeobecného vzorca V, kde znamená R3 atóm vodíka, sa môže kondenzovať s aldehydom všeobecného vzorca R30-CHO, kde znamená R30 skupinu nižšiu alkylovú, alkenylovú, alkinylovú, cykloalkylovú alebo aryl nižšiu alkylovú alebo arylovú, napríklad v prítomnosti p-toluénsulfónovej kyseliny a molekulárnych sitov a získaný substituovaný imín sa môže redukovať, s výhodou in situ kyanobórhydridom alkalického kovu, najmä kyanobórhydridom sodným. Alebo sa zlúčenina všeobecného vzorca V, kde znamená R3 atóm vodíka, môže nechávať reagovať s cyklickým anhydridom všeobecného vzorca XI
Ο
Ο (XI)
kde η má hore uvedený význam, napríklad s anhydridom kyseliny glutárovej, vhodne v prítomnosti organickej zásady, ako je tri(nižší alkyl)amín, napríklad trietylamín a v oganickom rozpúšťadle, ktoré je inertné za reakčných podmienok, napríklad v aromatickom uhlovodíku, ako je benzén alebo toluén, pri zvýšenej teplote, vhodne pri teplote spätného toku reakčnej zmesi. Tak sa získa zlúčenina všeobecného vzorca VIII, kde znamená R2 a R3 s atómami, na ktoré sú viazané, skupinu všeobecného vzorca (c), hore uvedenú.
Zlúčenina všeobecného vzorca II, kde znamená R3 atóm vodíka, sa môže meniť na zodpovedajúcu zlúčeniny všeobecného vzorca II, kde R30 má hore uvedený význam, reakciou známej zlúčeniny všeobecného vzorca R30-X, kde R30 má hore uvedený význam, a X znamená atóm halogénu, vhodne v prítomnosti zásady, napríklad uhličitanu alkalického kovu, napríklad uhličitanu sodného alebo draselného a v organickom rozpúšťadle, ktoré je inertné za reakčných podmienok, napríklad v dimetylformamide.
Zlúčeniny všeobecného vzorca VIII, kde znamená R4 ftalimido nižšiu alkylovú skupinu sa môžu spracovávať hydrazínhydrátom, vhodne v organickom rozpúšťadle, ktoré je inertné za reakčných podmienok, napríklad v nižšom alkanole, ako v metanole alebo v etanole, pri teplote zodpovedajúcej približne teplote miestnosti a získaný produkt, zlúčenina všeobecného vzorca VIII, kde však znamená R4 amino nižšiu alkylovú skupinu, sa môže nechávať reagovať s vhodnou (hetero)aromatickou karboxylovou kyselinou alebo s halogenidom sulfónovej kyseliny, s (hetero)aromatickým izokyanátom alebo s (hetero)aromatickou karboxylovou kyselinou v prítomnosti kopulačného činidla v prítomnosti zásady na zavedenie žiadanej skupiny R4.
Podľa reakčnej schémy A používané karboxylové kyseliny všeobecného vzorca IX sú nové a vynález ich zahŕňa. Zlúčeniny všeobecného vzorca III, pokiaľ nie sú známe alebo nie sú analógmi známych zlúčenín, sa môžu pripravovať spôsobmi, uvedenými v príkladoch alebo podobnými spôsobmi. Zlúčeniny všeobecného vzorca IV, VI, VII a X ako tiež aldehydy všeobecného R30-CHO a cyklické anhydridy všeobecného vzorca XI sú známe alebo sú analógmi známych zlúčenín.
V prvom stupni reakčnej schémy B (na str. 14) sa vykonáva konverzia karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca III na zodpovedajúci metylester všeobecného vzorca XII. Táto konverzia sa uskutočňuje známym spôsobom napríklad reakciou s metanolom v prítomnosti terciárnej organickej zásady, ako je 4-dimetylaminopyridín a kondenzačného činidla, napríklad diimidu, ako je l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid.
Z metylesteru všeobecného vzorca XII sa potom odstraňuje chrániaca terc.-butoxykarbonylová skupina spracovaním trifluóroctovou kyselinou. Toto odstraňovanie chrániacej skupiny sa vykonáva známym spôsobom, napríklad v organickom rozpúšťadle, ktoré je inertné za reakčných podmienok, napríklad v halogénovanom uhľovodíku, ako v dichlórmetáne, pri teplote zodpovedajúcej približne teplote miestnosti.
Získaná zlúčenina všeobecného vzorca XIII sa následne kondenzuje s O-chráneným hydroxylamínom všeobecného vzorca X za získania zlúčeniny všeobecného vzorca XIV. Táto kondenzácia sa vykonáva za známych podmienok peptidových kopulačných reakcií a pri použití kopulačných činidiel známych na také kopulačné reakcie, ako je napríklad 1-hydroxybenzotriazol, v prítomnosti l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidhydrochloridu.
Reakčná schéma B
‘BuOOC
COOH
MeOH tBuOOC
R4
COOMe (ΠΙ) (ΧΠ)
TFA
HOOC
R4
COOMe (ΧΠ0
R9ONH2 (X) ’f
o R1
COOMe (XIV)
H
R4
(IV) (XV)
NH
R2-Y Cl (VI) a lebo (R2-YfcO (VH) (Π)
V ďalšom stupni sa zlúčenina všeobecného vzorca XIV necháva reagovať s trimetylalumíniom a s hydrazínom alebo so substituovaným hydrazínom všeobecného vzorca IV za získania zlúčeniny všeobecného vzorca XV. Táto reakcia sa spravidla vykonáva v organickom rozpúšťadle, ktoré je inertné za reakčných podmienok, napríklad v halogénovanom uhľovodíku, ako v dichlórmetáne, pri teplote zodpovedajúcej približne teplote miestnosti až 60°C.
Nakoniec sa žiadaná východisková látka všeobecného vzorca II získa reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XV s chloridom všeobecného vzorca VI alebo s anhydridom všeobecného vzorca VII. Táto reakcia sa vykonáva známym spôsobom, napríklad v organickom rozpúšťadle, ktoré je inertné za reakčných podmienok, a v prítomnosti zásady pri teplote približne 0°C až pri teplote zodpovedajúcej približne teplote miestnosti. Vhodnými rozpúšťadlami sú halogénované uhľovodíky, napríklad dichlórmetán. Ako zásady, ktoré sa môžu používať, sa napríklad uvádzajú tri(nižší alkyl)amíny, napríklad trietylamín, pyridín a 4-dimetylaminopyridín. Pokiaľ je zásada za reakčných podmienok kvapalná, môže sa používať v nadbytku a v takom prípade súčasne slúži ako rozpúšťadlo .
Reakčná schéma C
R1 MeOOC COOH ň4 (XVI)
i) aktivácia ii) H2N-NR3-Y-F? r (XVH)
I
MeOOC (xvm)
R4 ο R3
AlMe3
R9ONH2 (X)
Ϊ (Π)
V prvom stupni reakčnej schémy C sa aktivuje karboxylová kyselina všeobecného vzorca XVI napríklad spracovaním oxalylchloridom a necháva sa reagovať so substituovaným hydrazínom všeobecného vzorca XVII za získania zlúčeniny všeobecného vzorca XVIII. Táto reakcia sa vhodne uskutočňuje v prítomnosti zásady, najmä terciárneho organického amínu, ako je napríklad trietylamín, a v organickom rozpúšťadle, ktoré je inertné za reakčných podmienok, napríklad v halogénovanom uhľovodíku, ako v dichlórmetáne, pri teplote približne O'C.
Získaná zlúčenina všeobecného vzorca XVIII sa následne mení na žiadanú východiskovú látku všeobecného vzorca II reakciou s trimetylalumíniom a s O-chráneným hydroxylamínom všeobecného vzorca X. Tato reakcia sa vykonáva vhodne v organickom rozpúšťadle, ktoré je inertné za reakčných podmienok, ako sú halogénované uhľovodíky, napríklad dichlórmetán a pri teplote zodpovedajúcej približne teplote miestnosti až 60’C.
Karboxylové kyseliny všeobecného vzorca XVI a substituované hydrazíny všeobecného vzorca XVII, používané pri spôsobu podľa reakčnej schémy C, sú známe zlúčeniny alebo analogické známym zlúčeninám, ktoré sa môžu pripravovať obdobnými spôsobmi ako známe zlúčeniny.
Ako je hore uvedené, inhibujú deriváty hydrazínu podľa vynálezu uvoľňovanie TNF a TGF-α ako tiež proliferáciu keratinocytov. Tieto aktivity dokladajú ďalej opísané testy in vitro.
Test A; Inhibícia uvoľňovania TNF-a
Bunky THP1 sa kultivujú v prostredí RPMI 1640 doplnenom antibiotikami a 10 % zárodočného teľacieho séra, získané odstredením a zriedením na 5 x 105 buniek/ml v hore uvedenom prostredí doplnenom 20 mM tlmivého roztoku HEPES. Podiely (200 ml) bunkovej suspenzie sa vnesú do 96 jamkových kultivačných doštičiek a inkubujú sa počas i hodiny pri teplote 37°C pred pridaním testovaných zlúčenín. Testované zlúčeniny sa rozpustia v dimetylsulfoxide (DMSO) na rezervnú koncentráciu 1,2 mM, ktorá sa riedi fosfátom tlmeným roztokom solanka/10 % DMSO za získania konečnej koncentrácie testovaných zlúčenín IO-9 až IO-5 M, pričom sa každá koncentrácia skúša dvakrát. Bunky sa inkubujú s testovanými zlúčeninami počas j hodiny pri teplote 37’C, potom sa pridá LPS (bakteriálny lipopolysacharid) do koncentrácie 2 mg/mg a v inkubácii sa pokračuje počas troch hodín pri teplote 37’C v prostredí obsahujúcom 5 % oxidu
uhličitého a s 95% relatívnou vlhkosťou. Po odstreďovaní pri 260 g počas 10 minút sa odstráni podiel každého supernatantu a stanovuje sa množstvo TNF-α ELISA (R & D Systems Európe Ltd., Abingdon, Anglicko). Koncentrácia testovanej zlúčeniny, ktorá vedie približne k 50% inhibícii LPS navodenému uvoľňovaní TNF-α (IC50) sa vyráta z krivky dávka-odozva.
Test B: Inhibícia uvoľňovania TGF-a
Týmto testom je upravený spôsob, ktorý opísal R.J. Coffrey, R. Derynk, J.N. Wilcox, T.S. Bringman, A.S. Goustin, H.L. Moses a M.R. Pittelkow (Náture, 328, str. 816 až 820, 1987). Normálne ľudské epidermové keratinocyty (NHEK) (neonatálne a dospelé) (produkt spoločnosti Clonetics Corporation, San Diego, California, Sp. st. a.) sa pri tretej pasáži vnesú do 96 jamkových kultivačných doštičiek v množstve 2 x 103 až 104 buniek na jamku a nechávajú sa rásť v zvlhčovanom inkubátore s ovzduším obsahujúcom 5 % oxidu uhličitého pri teplote 37’C počas päť dní v keracytovom rastovom prostredí bez séra (KGM; Clonetics Corporation). Testované zlúčeniny sa rozpustia v dimetylsulfoxide (DMSO) a zriedia sa 10 krát v keratinocytovom bazálnom prostredí (KBM; Clonetics Corporation). Pripravia sa sériové zriedenia testovanej zlúčeniny v 10 % DMSO v KBM za získania koncentrácií 12 krát vyšších ako je koncentrácia v konečnom teste. Zriedenia testovaných zlúčenín (alebo samotných nosičov ako kontrol) sa pridajú do buniek a inkubujú sa pri teplote 37’C počas i hodiny. Uvoľňovanie TNF-α (IC5Q) sa stimuluje pridaním 10 ng/ml TPA (forbol 12-myristát 13-acetát). Po ďalšej inkubácii pri teplote 37’C počas 24 hodín sa zisťuje obsah TNF-α v kultivačnom prostredí buď TNF-α ELISA (Oncogene Science Inc., Uniondale, New York, Sp. st. a.) alebo detekčným systémom na báze elektrochemiluminiscencie (Igen Inc., Gaitersburg, Maryland, Sp. st. a.). Koncentrácia skúšanej zlúčeniny, ktorá inhibuje uvoľňovanie TGF-α o 50 % s ohľadom na kontrolu (IC5Q nMol) sa potom vyráta.
Test C: Inhibícia keratinocytovej proliferácie
Týmto testom je upravený spôsob, ktorý opísal T. Karashima, H. Hachisuka a Y. Sasai (Dermatol. Sci. 12, str. 246 až 254, 1996) a A. Olaniran, B.S. Baker, J.J. Garioch, A.V. Powles a L. Fry (Árch. Dermatol. Res. 287, str. 231 až 236, 1995). Normálne ľudské epidermové keratinocyty (NHEK) (neonatálne a dospelé) sa vnesú do 96 jamkových kultivačných doštičiek v množstve 2 x 103 buniek na jamku. Po viazaní buniek na doštičku inkubáciou počas 24 hodín v zavlhčovanom inkubátore s ovzduším obsahujúcom 5 % oxidu uhličitého pri teplote 37’C v sére bez KGM (hore charakterizovanom) sa prostredie nahradí prostredím s KBM (hore charakterizovanom) na štyri dni za účelom zastavenia rastu buniek. Testované zlúčeniny sa rozpustia v dimetylsulfoxide (DMSO) a zriedia sa 10 krát v KBM. Pripravia sa sériové zriedenia testovanej zlúčeniny v 10 % DMSO v KBM za získania koncentrácií 11 krát vyšších ako je koncentrácia v konečnom teste. Bunky sa potom vrátia do KGM a bezprostredne sa pridajú zriedenia testovaných zlúčenín (alebo samotných nosičov ako kontrol). Inkubuje sa tri dni a bunky sa pulzujú s 1 p.Ci/jamka 3H-tymidín, špecifická aktivita 5 Ci/mmol (Amersham International plc, Little Chalfont, Buckinghamshire, UK) počas ďalších 16 hodín. Bunky sa oddelia pri použití systému trypsín/etyléndiamíntetraoctová kyselina a zhromaždia sa. Stanovuje sa včlenenie 3H-tymidínu ako miera proliferácie technikou scintilačného sčítania. Koncentrácia skúšanej zlúčeniny, ktorá inhibuje začleňovanie 3H-timidínu o 50 % s ohľadom na kontrolu (IC50 nMol) sa potom vypočíta. Výsledky všetkých uvedených testov reprezentatívnych zlúčenín všeobecného vzorca I sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke.
Tabuľka
Zlúčenina Test A IC50 (nMol) Test B IC5Q (nMol) Test C IC50 (nMol)
A 437 210 1300
B 515 255 1100
C 365 N/T N/T
D 408 N/T N/T
E 531 N/T N/T
F 1516 N/T N/T
G 428 N/T N/T
H 381 N/T N/T
I 881 N/T N/T
J 933 N/T N/T
N/T = netestované
A = (E)-2(R)-[l(S)-(hydroxykarbamoyl)-4-fenyl-3-butenyl]-2'(metánsulfony1)-4-mety1-2'-feny1valerohydraz id,
B = (E)-2(R)-[l(S)-(hydroxykarbamoyl)-4-fenyl-3-butenyl]-2'(metánsulfonyl)-2'-(4-metoxyfenyl)-4-metylvalerohydrazid,
C = (E)-2'-benzyl-2(R)-[l(S)-(hydroxykarbamoyl)-4-fenyl-3butenyl]-2'-(metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazid,
D = (E)-2'-(cyklohexylmetyl)-2(R)-[l(S)-(hydroxykarbamoyl)4-fenyl-3-butenyl] -2'-(metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazid,
E = (E)-2(R)-[l(S)-(hydroxykarbamoyl)-4-fenyl-3-butenyl]-2'izobutyl-2'-(metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazid,
F = (E)-2(R)-[l(S)-(hydroxykarbamoyl)-4-fenyl-3-butenyl]-4metyl-N-(2,6-dioxopiperidino)valéramid,
G = (E)-2(R)-[l(S)-(hydroxykarbamoyl)-4-fenyl-3-butenyl]-2'(metánsulfonyl)-4-metyl-2'-[2(S)-metylbutyl]valerohydrazid,
Η = (E)-2(R)-[l(S)-(hydroxykarbamoyl)-4-fenyl-3-butenyl]-2'(metánsulfonyl)-4-metyl-2'-(2-metylalyl)valerohydrazid,
I = metyl-(E)-3-[2(R)-[l(S)-(hydroxykarbamoyl)-4-fenyl-3butenyl ] -4-metylvaleryl ]-2-izobutylkarbazát,
J = (E)-2(R)-[l(S)-(hydroxykarbamoyl)-4-fenyl-3-butenyl]-2' (izobutyl)-2'-(izopentanoyl)-4-metylvalerohydrazid.
Deriváty hydrazínu podľa vynálezu sa môžu používať ako liečivá, napríklad v podobe farmaceutických prostriedkov. Farmaceutické prostriedky sa môžu podávať orálne napríklad v podobe tabliet, potiahnutých tabliet, dražé, tvrdých a mäkkých želatínových kapsúl, roztokov, emulzií alebo suspenzií. Môžu sa však podávať tiež rektálne napríklad v podobe čapíkov alebo parenterálne napríklad v podobe injekčných roztokov.
Na výrobu farmaceutických prostriedkov sa deriváty hydrazínu môžu formulovať pri použití terapeuticky inertných anorganických alebo organických nosičov. Ako nosiče pre tablety, potiahnuté tablety, dražé a tvrdé želatínové kapsuly sa môžu používať napríklad laktóza, kukuričný škrob a jeho deriváty, mastenec, kyselina stearová alebo jej soli. Vhodnými nosičmi pre mäkké želatínové kapsuly sú napríklad rastlinné oleje, vosky, tuky, polopevné a kvapalné polyoly. V závislosti od povahy účinnej látky sa nemusia používať žiadne nosiče, všeobecne sú však potrebné v prípade mäkkých želatínových kapsúl. Vhodnými nosičmi na výrobu roztokov a sirupov sú napríklad voda, polyoly, sacharóza, invertný cukor a glukóza. Vhodnými nosičmi na výrobu injekčných roztokov sú napríklad voda, alkoholy, polyoly, glycerín a rastlinné oleje. Napríklad prírodné a stužené oleje, vosky, tuky polotekuté polyoly sú vhodné na výrobu čapíkov.
Farmaceutické prostriedky môžu obsahovať tiež konzervačné činidlá, stabilizátory, namáčadlá, emulgátory, sladidlá, farbivá, prísady na vylepšenie chuti, soli na úpravu osmotického tlaku, tlmivé roztoky, poťahovacie činidlá alebo antioxidanty.
Liečivá, obsahujúce deriváty hydrazínu podľa vynálezu a terapeuticky vhodné nosiče a spôsoby výroby takých liečiv vynález rovnako zahŕňa. Pri takom spôsobu sa zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický prijateľné soli spracovávajú na galenickú formu spolu s terapeuticky inertným nosičovým materiálom a prípadne s jedným alebo s niekoľkými prídavnými terapeuticky účinnými látkami.
Vynález sa tiež týka použitia derivátov hydrazínu všeobecného vzorca I na liečbu chorôb, najmä na ošetrovanie zápalov, horúčky, hemoragie, sepse, reumatickej artritídy, osteoartritídy, rozptýlenej sklerózy a psoriázy. Dávky kolíšu v širokých medziach a stanovujú sa podľa jednotlivých požiadaviek každého prípadu. Všeobecne v prípade dospelých jedincov je priemerná dávka približne 5 mg až približne 30 mg, s výhodou približne 10 mg až približne 15 mg, i keď horná hranica môže byť vyššia, pokiaľ sa to považuje za vhodné.
Nasledujúce príklady praktického uskutočnenia vynález bližšie objasňujú, avšak žiadnym spôsobom ho však neobmedzujú. Štruktúra produktov a kľúčových medziproduktov je potvrdzovaná NMR spektroskopiou.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
2(R)-[l(S)-(Hydroxykarbamoyl)-4-fenylbutyl]-2'-(metánsulfonyl)-4-metyl-2’-fenylvalerohydrazid
Roztok 0,165 g 2(R)-[l(S)-(karboxy)-4-fenylbutyl]-2'(metánsulfonyl)-4-metyl-2'-fenylvalerohydrazidu v 4 ml suchého dimetylformamidu sa za miešania v prostredí dusíka ochladí na teplotu O’C a postupne sa pridá 0,09 g 1-hydroxybenzotriazolu a 0,09 g l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodii23
midhydrochloridu. Po 40-minútovom miešaní pri teplote 0°C sa roztok spracuje 0,18 g 0-(terc.-butyldimetylsilyl)hydroxylamínu a zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti, potom sa mieša cez noc. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a 5% vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Etylacetátová vrstva sa premyje postupne vodou, 2M kyselinou sírovou, vodou a solankou a vysuší sa bezvodým síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odparí a získa sa bledo ružová guma, ktorá po kryštalizácii z éteru poskytuje 0,05 g 2(R)—[1(S)— (hydroxykarbamoyl)-4-fenylbutyl]-2' (metánsulfonyl)-4-metyl2'-fenylvalerohydrazid vo forme špinavo bielej pevnej látky. MS: 476 (M+H)+.
nmr (d6 DMSO 353K): 10,73 (1H, s); 10,30 (1H, br s); 8,46 (1H, br s); 7,50-7,44 (2H, m); 7,42-7,34 (2H, m); 7,30-7,21 (3H, m); 7,18-7,06 (3H, m); 3,17 (3H, s); 2,64-2,54 (1H, m); 2,50-2,30 (2H, m); 2,25-2,11 (1H, m); 1,59-1,23 (6H, m); 1,10-1,02 (1H, m); 0,84 (1H, d, J = 6,5 Hz); 0,76 (1H, d, J = 7 Hz).
HPLC: Elučný gradient pri použití rozpúšťadla A obsahujúceho 10 % rozpúšťadla B počas 5 minút so zvýšením na 90 % rozpúšťadla B z 5 minút na 15 minút; prietoková rýchlosť 1 ml za minútu. Retenčný čas: 16,77 minút. Rozpúšťadlo A: H2O/0,l % TFA; rozpúšťadlo B: CH3CN/0,085 % TFA. Typ stĺpca: HYPERPEP 300A.
Východisková látka, 2(R)-[l(S)-(karboxy)-4-fenylbutylJ2'-(metánsulfonyl)-4-metyl-2’-fenylvalerohydrazid, sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
(i) Roztok 0,35 g 2(R)-[l-(S)-(terc.-butoxykarbonyl)-4-fenylbutyl]-4-metylvalérovej kyseliny, pripravenej obdobným spôsobom ako podía príkladu 2 (i) a (ii) a 5 ml dimetylformamidu sa ochladí na teplotu 0“C a spracuje sa postupne 0,1 ml Nmetylmorfolínu, 0,16 g 1-hydroxybenzotriazolu, 0,16 g fenylhydrazínu a 0,27 g l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbo24
dimidhydrochloridu. Roztok sa nechá ohriať na teplotu miestnosti a mieša sa cez noc. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a 5% vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Etylacetátová vrstva sa premyje postupne vodou, 5% roztokom kyseliny citrónovej, vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a odparí sa. Zvyšok sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli pri použití systému hexán/etylacetát (6:1) ako elučného činidla. Získa sa 0,41 g žltého oleja, ktorý po kryštalizácii zo systému hexán/éter poskytuje 0,255 g 2(R)-[l(S)-(terc.-butoxykarbonyl)4-fenylbutyl]-4-metyl-2’-fenylvalerohydrazidu vo forme bielej pevnej látky.
MS:439 (M+H)+.
(ii) Roztok 0,19 g produktu podlá odseku (i) v 3 ml pyridínu sa ochladí na teplotu O'C a pridá sa 0,15 g metánsulfonylchloridu. Roztok sa nechá stáť pri teplote miestnosti a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a 2M kyselinu sírovú a etylacetátová vrstva sa premyje postupne 2M kyselinou sírovou, vodou, 5% roztokom hydrogenuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného. Po vysušení bezvodým síranom horečnatým sa rozpúšťadlo odparí a zvyšok sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli pri použití systému hexán/etylacetát (6:1) ako elučného činidla. Získa sa 0,19 g 2(R)-[1(S)(terc.-butoxykarbonyl)-4-fenylbutyl]-2'-(metánsulfonyl)-4-metyl2'-fenylvalerohydrazidu vo forme bielej pevnej látky. MS: 517 (M+H)+.
(iii) Roztok 0,19 g produktu podľa odseku (ii) sa rozpustí v zmesi 8 ml dichlórmetánu a 4 ml trifluóroctovej kyseliny a nechá sa stáť 5 hodín pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa opäť odparí z toluénu. Tento postup sa ďalej dvakrát opakuje na získanie zvyšku. Ten sa trituruje s éterom a pevná látka sa odfiltruje. Získa sa 0,165 g 2(R)[1(S)-(karboxy)-4-fenylbutyl]-2'-(metánsulfonyl)-4-metyl-2' fenylvalerohydrazidu vo forme bielej pevnej látky. MS:461 (M+H)+.
Príklad 2 (E) -2(R)-[ 1 (S) — (Hydroxykarbamoyl-4-fenyl-3-butenyl]-2' (metánsulfonyl)-4-metyl-2'-fenylvalerohydrazid
Roztok 0,095 g (E)-2(R)-[l(S)-[(tetrahydro-2-(RS)-pyranyloxy]karbamoyl-4-fenyl-3-butenyl]-2 '-(metánsulfonyl)-4-metyl2'-fenylvalerohydrazidu v zmesi 10 ml metanolu a 5 ml dichlórmetánu sa spracuje 0,043 mg 4-toluénsulfónovej kyseliny. Zmes sa mieša 3 hodiny pri teplote miestnosti, potom sa rozpúšťadlo odparí a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Etylacetátová vrstva sa vysuší bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa trituruje s éterom, čím vznikne 0,051 g (E)-2(R)-[l(S)-(hydroxykarbamoyl-4-fenyl-3butenyl ] - 2' - (metánsulfonyl) -4-metyl-2' -fenylhydrazidu vo forme bielej pevnej látky.
MS:474 (M+H)+.
nmr (d6 DMSO; 353K): 10,80 (1H, s); 10,30 (1H, br s); 8,48 (1H, br s);
(1H, m); 2Z42-2Z12 (3H, m); lz58-l,48 (1H, m); 1/16-^35 (2H, m); 1,141,05 (1H, m); 0,85 (3H, d, J = 6,5 Hz); 0,76 (3H, d, J = 7,5 Hz).
HPLC: Elučný gradient pri použití rozpúšťadla A obsahujúceho 10 % rozpúšťadla B počas 5 minút so zvýšením na 90 % rozpúšťadla B z 5 minút na 15 minút; prietoková rýchlosť 1 ml za minútu. Retenčný čas: 16,76 minút. Rozpúšťadlo A: H20/0,1 % TFA; rozpúšťadlo B: CH3CN/0,085 % TFA. Typ stĺpca: HYPERPEP 300A.
(E)-2(R)-[l(S)-[(Tetrahydro-2-(RS)-pyranyloxy]karbamoy14-fenyl-3-butenyl]-2'(metánsulfonyl)-4-metyl-2'-fenylvalero hydrazid, použitý ako východisková látka, sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
(i) Roztok 5,19 g 4-terc.-butylhydrogen-2(R)-izobutylsukcinátu v 50 ml suchého tetrahydrofuránu sa ochladí na teplotu -78°C za miešania v prostredí dusíka. Prikvapká sa 25 ml 2M roztoku lítiumdiizopropylamidu v tetrahydrofuráne a zmes sa mieša 15 minút pri teplote -78eC. Prikvapká sa roztok 5,55 g cinamylbromidu v 25 ml suchého tetrahydrofuránu a zmes sa nechá postupne ohriať na teplotu miestnosti. Po miešaní cez noc sa tetrahydrofurán odparí a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a 5% roztok kyseliny citrónovej. Etylacetátová vrstva sa premyje ďalšími dvoma dávkami 5% kyseliny citrónovej, vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného a vysuší sa bezvodým síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odparí za získania oranžového oleja. Olej sa rozpustí v 100 ml hexánu, do ktorého sa pridá 2,35 g cyklohexylamínu. Zmes sa nechá stáť dve hodiny, potom sa pevná látka odfiltruje. Pevná látka sa suspenduje v etylacetáte a pretrepe sa s dvoma dávkami 2M sírovej kyseliny za vzniku čírého roztoku. Etylacetátový roztok sa premyje dvakrát vodou a potom nasýteným roztokom chloridu sodného a vysuší sa bezvodým síranom horečnatým. Po odparení rozpúšťadla sa získa 6,41 g (E)-2(R)-[l(R)-(terc.-butoxykarbonyl)-4-fenyl-3-butenyl]-4-metylvalérovej kyseliny vo forme bledo krémovo zafarbenej pevnej látky.
(ii) Produkt, získaný podľa odseku (i), sa rozpustí v 50 ml suchého tetrahydrofuránu, ochladí sa za miešania na teplotu -78’C a prikvapká sa 20,5 ml 2M roztoku lítiumdiizopropylamidu v tetrahydrofuráne. Po miešaní počas 1,75 hodín pri teplote -78’C sa prikvapká 8 ml metanolu. Zmes sa nechá postupne ohriať na teplotu miestnosti a potom sa mieša cez noc. Tetrahydrofurán sa odparí a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a 5% roztok kyseliny citrónovej. Etylacetátová vrstva sa premyje postupne ďalšími dvoma dávkami roztoku kyseliny citrónovej, dvoma dávka27
mi vody a nasýteným roztokom chloridu sodného a vysuší sa bezvodým síranom horečnatým. Po odparení sa získa oranžový olej, ktorý obsahuje zmes 1(S),2(R) a 1(R),2(R) izoméru (E)-2-[l(terc.-butoxykarbonyl)-4-fenyl-3-butenyl]-4-metylvalérovej kyseliny. Opísaný epimerizačný postup sa opakuje trikrát, za získania zmesi podstatne obohateného izoméru 1(S),2(R). Surový produkt sa rozpustí v 100 ml hexánu a roztok sa spracuje 1,9 g cyklohexylamínu. Vyzrážaná sol po trojhodinovom státí sa odfiltruje a vysuší sa. Získa sa 5,53 g bledo krémovej pevnej látky, ktorá sa premení na volnú kyselinu obdobným spôsobom ako podlá odseku (i). Získa sa 4,36 g (E)-2(R)-[l(S)-(terc.butoxykarbonyl)-4-fenyl-3-butenyl]-4-metylvalérovej kyseliny vo forme žltej pevnej látky.
(iii) Obdobne ako podlá príkladu 1 (i) sa pripraví z 0,7 g karboxylovej kyseliny, pripravenej podlá odseku (ii) tohto príkladu ako východiskovej látky, 0,466 g (E)-2(R)-[l(S)-(terc.butoxykarbonyl)-4-fenyl-3-butenyl]-4-metyl-2'-fenylhydrazidu vo forme bielej pevnej látky.
MS:437 (M+H)+.
(iv) Obdobne ako podlá príkladu 1 (ii) a (iii) sa pripraví z 0,15 g (E)-2(R)-[l(S)-(terc.-butoxykarbonyl)-4-fenyl-3butenyl]-4-metyl-2'-fenylvalerohydrazidu 0,14 g (E)-2(R)[1(S)-karboxy)-4-fenyl-3-butenyl]-2'-(metánsulfonyl)-4-metyl2'-fenylvalerohydrazidu vo forme bielej pevnej látky.
(v) Karboxylová kyseliny, pripravená podlá podlá odseku iv, sa rozpustí v 3 ml dimetylformamidu, ochladí sa na teplotu 0°C a spracuje sa postupne 0,064 g 0-(tetrahydro-2H-pyrán-2(RS)y1)hydroxylamínu a 0,061 g l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidhydrochloridu. Zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti a mieša sa cez noc. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa rozdelí medzi 5% roztok kyseliny citrónovej a etylacetát. Etylacetátová vrstva sa premyje postupne vodou, 5% roztokom hydrogenuhliči28 tanú sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a odparí sa. Výsledná biela pevná látka sa trituruje s éerom a odfltruje sa, čím sa získa
0,095 g (E)—2(R) — [ 1(S) — [ (tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)karbonyl]-4-fenyl-3-butenyl]-2' -(metánsulfonyl) -4-metyl-2 ' -fenylvalerohydrazidu vo forme bieleho prášku.
MS:558 (M+H)+.
Príklad 3
Benzyl-3-[ 2 (R) - [ 1 (S) -hydroxykarbamoyl-4-fenylbutyl ] -4-metylvaleryl]-2-fenylkarbazát
Obdobným spôsobom ako podľa prvého odseku príkladu 2 sa z 0,05 g benzyl-3-[2(R)-[l(S)-[ (tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)karbamoyl ]-4-fenylbutyl ] -4-metylvaleryl ] -2-f enylkarbazátu, ako východiskovej látky, získa 0,032 g benzyl-3-[2(R)-[l(S)(hydroxykarbamoyl) -4-f enylbutyl ]-4-metylvaleryl ] - 2-f enylkarbazátu vo forme svetle krémovej pevnej látky. MS:532 (M+H)+.
nmr (d6 DMSO, 353K): 10,83 (1H, s); 10,47 (1H, br s); 8,62 (1H, br s);
7,64 (2H, m); 7,54 (7H, m); 7,41 (3H, m); 7,33 (1H, m); 7,24 (2H, m);
5,40 (2H, s); 2,76-2,30 (4H, m); 1,75-1,45 (6H, m); 1,22 (1H, m); 0,97 (3H, d, J= 7 Hz); 0,90 (3H, d, J = 6,5 Hz).
HPLC: Elučný gradient pri použití rozpúšťadla A obsahujúceho % rozpúšťadla B počas 10 minút so zvýšením na 80 % rozpúšťadla B z 10 minút na 20 minút; prietoková rýchlosť 1 ml za minútu. Retenčný čas: 19,71 minút. Rozpúšťadlo A: H2O/0,l % TFA; rozpúšťadlo B: CH3CN/0,085 % TFA. Typ stĺpca: HYPERPEP 300A.
Benzyl-3 - [ 2 (R) — [ 1 (S) — [(tetrahydro-2 (RS) -pyranyloxy) karbamoyl ]-4-fenylbutyl ]-4-metylvaleryl]-2-fenylkarbazát, použitý ako východisková látka, sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
(i) Rozpustí sa 0,5 g 2(R)-[l-(S)-(terc.-butoxykarbonyl)-4fenylbutyl]-4-metyl-2'-fenylvalerohydrazid, pripravený podľa príkladu 1 (i) v 10 ml dietyléteru a mieša sa s 10 ml nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a s 1,0 ml benzylchlórformátu. Po 24 hodinách sa éterová vrstva oddelí, premyje sa nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým. Po odstránení rozpúšťadla sa zvyšok čistí rýchlou chromátografiou na silikagéli pri použití systému hexán/etylacetát (9:1) ako elučného činidla. Získa sa 0,767 g benzyl-3-[2(R)-[l(S)-terc.-butoxykarbonyl)-4-fenylbutyl]-4-metylvaleryl]-2-fenylkarbazátu vo forme bielej pevnej látky.
MS:573 (M+H)+.
(ii) Obdobným spôsobom ako podľa príkladu 2 (iv) a (v) sa z 0,115 g fenylkarbazátu, pripraveného podľa predchádzajúceho stupňa ako východiskovej látky, získa 0,115 g benzyl 3-[2(R)E1(S)—[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)]-4-fenylbutyl]-4-metylvaleryl]-2-fenylkarbazátu v podobe bezfarbej gumy. MS:616 (M+H)+.
Príklad 4
2'-Acetyl-2(R)-[1(S)-(hydroxykarbamoyl)-4-fenylbutyl]-4-metyl2·-fenylvalerohydrazid
Obdobným spôsobom ako podľa prvého odseku príkladu 2 sa pripraví z 0,09 g 2'-acetyl-2(R)-[l(S)-[(tetrahydro-2(RS)pyranyloxy)karbamoyl]-4-fenylbutyl]-4-metyl-2'-fenylvalerohydrazidu, ako východiskovej látky, 0,062 g 2'-acetyl-2(R)[1(S)-[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)karbamoyl]-4-fenylbutyl]4-metyl-2'-fenylvalerohydrazidu v podobe bielej pevnej látky. MS:440 (M+H)+.
HPLC: Elučný gradient pri použití rozpúšťadla A obsahujúceho 25 % rozpúšťadla B počas 5 minút so zvýšením na 60 % rozpúšťadla B z 5 minút na 20 minút; prietoková rýchlosť 1 ml za minútu. Retenčný čas: 14,97 minút. Rozpúšťadlo A: H20/0,1 % TFA; rozpúšťadlo B: CH-jCN/0,085 % TFA. Typ stĺpca: HYPERPEP 300A.
2' -Acety 1-2 (R)-[l(S)-[( tetrahydro-2 (RS) -pyranyloxy)karbamoyl] ]-4-f enylbutyl ]-4-metyl-21-fény lvalerohydrazid použitý ako východisková látka sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
(i) Zmes 0,2 g 2(R)-[l(S)-(terc.-butylkarbonyl)-4-fenylbutyl]4-metyl-2'-fenylvalerohydrazidu, pripraveného podľa príkladu 1 (i), 0,3 ml acetanhydridu a 0,35 ml N-metylmorfolínu v 2 ml dichlórmetánu sa nechá stáť 3 dni pri teplote miestnosti. Dichlórmetán sa odparí a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a 5% vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Etylacetátový roztok sa premyje 5% vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vodou, 5% roztokom kyseliny citrónovej, vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného a vysuší sa bezvodým síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa čistí rýchlou chromátografiou na silikagéli pri použití systému hexán/etylacetát (1:1) ako elučného činidla. Získa sa 0,21 g 2'-acetyl2(R)-[l(S)-[( terc. -butoxykarbonyl) -4-f enylbutyl ] -4-metyl-2' fenylvalerohydrazidu vo forme bielej pevnej látky. MS:481 (M+H)+.
(ii) Obdobným spôsobom ako podľa príkladu 2 (iv) a (v) sa pripraví z 0,21 g hydrazidu, pripraveného podľa predchádzajúceho odseku, ako východiskovej látky, 0,09 g 2'-acetyl-2(R)[ 1 (S) - [ (tetrahydro-2 (RS) -pyranyloxy)karbamoyl ]-4-fenylbutyl ]4-metyl-2'-fenylvalerohydrazidu vo forme bielej pevnej látky. MS:524 (M+H)+.
Príklad 5 (E)-2(R)-[l(S)-[( Hydroxykarbamoyl) -4-f enyl-3-butenyl ] -2' metán sulf onyl) -4-metyl-2' - (2-pyridyl) val erohy draž id
Obdobným spôsobom ako podlá prvého odseku príkladu 2 sa pripraví z 0,11 g (E)—2(R) — [ 1 (S) — [ (tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy) karbamoyl ] -4-f enyl-3-butenyl ] -2' - (metánsulf onyl ) -4metyl-2'-(2-pyridyl)valerohydrazidu, ako východiskovej látky, po premytí etylacetátového roztoku produktu 2% vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, ako volná zásada 0,052 g (E)-2(R)[ 1 (S) - (hydroxykarbamoyl) -4-fenyl-3-butenyl ] -2 ' -(metánsulfonyl)-4-metyl-2'-(2-pyridyl)valerohydrazidu vo forme bielej pevnej látky. MS:475 (M+H)+.
mnr (d6 DMSO, 353K): 10,86 (1H, s); 10,27 (1H, br s); 8,45 (1H, br s); 8,35 (1H, m); 7,30 (1H, m); 7,34-7,12 (7H, m); 6,32 (1H, d, J = 15,5 Hz); 6,13-6,04 (1H, m); 3,51 (3H, s); 2,79-2,69 (1H, m); £50-2,30 (3H, m); 1,53-1,50 (2H, m); 1,19-1,10 (1H, m); 0,91 (3H, d, J = 7.0 Hz); 0,83 (3H, d, J = 6,5 Hz).
HPLC: Elučný gradient pri použití rozpúšťadla A obsahujúceho 10 % rozpúšťadla B počas 5 minút so zvýšením na 90 % rozpúšťadla B z 5 minút na 20 minút; prietoková rýchlosť 1 ml za minútu. Retenčný čas: 16,20 minút. Rozpúšťadlo A: H20/0,1 % TFA; rozpúšťadlo B: CH3CN/0,085 % TFA. Typ stĺpca: HYPERPEP 300A.
Východisková látka, (E)-2(R)-[l(S)-[(tetrahydro-2(RS)pyranyloxy) karbamoyl ] - 4-f enyl-3-butenyl ] - 2' - (metánsulf onyl ) - 4metyl-2’-(2-pyridyl)valerohydrazid, sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
Obdobným spôsobom ako podía príkladu 2 (iii) až (v) sa pripraví z (E)-2(R)-[l(S)-[ (terc.-butoxykarbonyl)-4-fenyl-3 butenyl]-4-metylvalérovej kyseliny a z 2-hydrazínopyridínu, ako východiskových látok, (E)-2(R)-[l(S)-[(tetrahydro-2(RS)pyranyloxy) karbamoyl ] -4-f enyl-3-butenyl ] -2' - (metánsulf onyl) 4-metyl-2'-(2-pyridyl)valerohydrazid vo forme bielej pevnej látky.
MS:559 (M+H)+.
Príklad 6 (E)-2'-(2-Benzotiazolyl)-2(R)-[1(S) — (hydroxykarbamoyl)-4fenyl-3-butenyl]-2 1-(metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazid
Obdobným spôsobom ako podľa prvého odseku príkladu 2 sa pripraví z 0,086 g (E)-2'-(2-benzotiazolyl)-2(R)-[l(S)-[(tetrahydro-2 (RS) -pyranyloxy) karbamoyl ] -4-f enyl-3-butenyl ]-2'(metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazidu, ako východiskovej látky, po premytí etylacetátového roztoku produktu 2% vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, 0,045 g (E)-2’-(2-benzotiazolyl )-2(R)-[l(S)-( hydroxykarbamoyl) -4-f enyl-3-butenyl ]—2' — (metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazidu vo forme bielej pevnej látky.
MS:531 (M+H)+.
HPLC: Elučný gradient pri použití rozpúšťadla A obsahujúceho 5 % rozpúšťadla B počas 5 minút so zvýšením na 95 % rozpúšťadla B z 5 minút na 20 minút; prietoková rýchlosť 1 ml za minútu. Retenčný čas: 18,16 minút. Rozpúšťadlo A: H2O/0,l % TFA; rozpúšťadlo B: CH3CN/0,085 % TFA. Typ stĺpca: HYPERPEP 300A.
(E)-2'-(2-benzotiazolyl)-2(R)-[l(S)-[(tetrahydro-2(RS)pyranyloxy) karbamoyl ] -4-f enyl-3-butenyl ] -2' - (metánsulf onyl) 4-metylvalerohydrazid, použitý ako východisková látka, sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
Obdobným spôsobom ako podľa príkladu 2 (iii) až (v) sa z (E)-2(R)-[l(S)-[(terc.-butoxykarbonyl)-4-fenyl-3-butenyl]4-metylvalérovej kyseliny a z 2-hydrazínobenzotiazolu získa (E) - 2' - (2-benzotiazolyl )-2(R)-[l(S)-[( tetrahydro-2(RS) -pyranyloxy )karbamoyl ] -4-fenyl-3-butenyl ] -2' - (metánsulf onyl ) - 4metylvalerohydrazid vo forme bielej pevnej látky.
Príklad 7
(E)-2(R)-[l(S)-( Hydroxykarbamoyl) -4-fenyl-3-butenyl ] — 2 ’ — (metánsulf onyl) -4-metyl-2' - (2-chinolylJvalerohydrazid
Obdobným spôsobom ako podľa prvého odseku príkladu 2 sa pripraví z 0,05 g (E)-2(R)-[l(S)-[ (tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy )karbamoyl ] - 4-f enyl-3-butenyl ] - 2' - (metánsulf onyl) -4-metyl 2'-(2-chinolyl)valerohydrazidu, ako východiskovej látky, po premytí etylacetátového roztoku produktu 2% vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, 0,026 g (E)-2(R)-[l(S)-(hydroxykarbamoyl) -4-f enyl-3-butenyl ] -2' - (metánsulf onyl) -4-metyl-2' (2-chinolylvalerohydrazidu vo forme bielej pevnej látky. MS:524 (M+H)+.
HPLC: Elučný gradient pri použití rozpúšťadla A obsahujúceho 10 % rozpúšťadla B počas 5 minút so zvýšením na 90 % rozpúšťadla B z 5 minút na 20 minút; prietoková rýchlosť 1 ml za minútu. Retenčný čas: 17,90 minút. Rozpúšťadlo A: H2O/0,l % TFA; rozpúšťadlo B: CH3CN/0,085 % TFA. Typ stĺpca: HYPERPEP 300A.
l(E)-2(R)-[l(S)-[( Tetrahydro-2 (RS) -pyranyloxy) karbamoyl ] 4-fenyl-3-butenyl]-2 '-(metánsulfonyl)-4-metyl-2 '-(2-chinolyl)valerohydrazid, použitý ako východisková látka, sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
Obdobným spôsobom ako podľa príkladu 2 (iii) až (v) sa z (E)-2(R)-[ 1 (S) — [ (terc. -butoxykarbonyl)-4-fenyl-3-butenyl ]
4-metylvalérovej kyseliny a z 2-hydrazínochinolínu získa (E)— 2(R)-[l(S)-[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)karbamoy1]-4-fenyl3-butenyl]-2'-(metánsulfonyl)-4-metyl-2'-(2-chinolyl)valerohydrazid vo forme bielej pevnej látky.
Príklad 8 l(E)-2(R)-[l(S)-(Hydroxykarbamoyl)-4-fenyl-3-butenyl] -2' (metánsulfonyl)-2'-(4-metoxyfenyl)-4-metylvalerohydrazid
Obdobným spôsobom ako podľa prvého odseku príkladu 2 sa pripraví z 0,338 g (E)—2(R)—[1(S)—[(tetrahydro-2(RS)pyranyloxy)karbamoyl]-4-fenyl-3-butenyl]-2'-(metánsulfonyl)2'-(4-metoxyfenyl)-4-metylvalerohydrazidu, ako východiskovej látky, 0,195 g l(E)-2(R)-[l(S)-(hydroxykarbamoyl)-4-fenyl-3butenyl]-2'-(metánsulfonyl)-2'-(4-metoxyfenyl-4-metylvalerohydrazidu vo forme krémovo zafarbenej pevnej látky. MS:504 (M+H)+.
HPLC: Elučný gradient pri použití rozpúšťadla A obsahujúceho 5 % rozpúšťadla B počas 5 minút so zvýšením na 95 % rozpúšťadla B z 5 minút na 20 minút; prietoková rýchlosť 1 ml za minútu. Retenčný čas: 16,53 minút. Rozpúšťadlo A: H2O/0,01 % TFA; rozpúšťadlo B: CH3CN/0,085 % TFA. Typ stĺpca: HYPERPEP 300A.
(E)-2(R)-[l(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)karbamoyl]4-f enyl-3-butenyl]-2'-(metánsulfonyl)-2'-(4-metoxyfenyl)-4metylvalerohydrazid, použitý ako východisková látka, sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
Obdobným spôsobom ako podľa príkladu 2 (iii) až (v) sa pripraví z (E)—2(R)—[1(S)—[(terc.-butoxykarbonyl)-4-fenyl-3butenyl]-4-metylvalérovej kyseliny a z 4-metoxyfenylhydrazídu (E)-2(R)-[1(S)—[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)karbamoyl]-4 f enyl-3-butenyl ] -2' - (metánsulfonyl) -2' - (4-metoxyf enyl) -4metylvalerohydrazid vo forme bielej pevnej látky.
Príklad 9 (E)- 2 (R) - [ 1 (S) — (Hydroxykarbamoyl) -4-f enyl-3-butenyl J—2’ — (metánsulf onyl )-4-metyl-2'-(2-metylfenyl) valerohydrazid
Obdobným spôsobom ako podľa prvého odseku príkladu 2 sa pripraví z 0,37 g (E)-2(R)-[l(S)-[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy )karbamoyl ] - 4-f enyl-3-butenyl ] -2' - (metánsulf onyl) -4-metyl2'-(2-metylfenylJvalerohydrazidu, ako východiskovej látky, 0,192 g (E)-2(R)-[l(S)-(hydroxykarbamoyl)-4-fenyl-3-butenylJ2' - (metánsulf onyl) - 4-metyl-2' - (2-metyl f enyl) valerohydrazidu vo forme krémovo zafarbenej pevnej látky. MS:488 (M+H)+.
HPLC: Elučný gradient pri použití rozpúšťadla A obsahujúceho 5 % rozpúšťadla B so zvýšením na 95 % rozpúšťadla B počas 15 minút, prietoková rýchlosť 1 ml za minútu. Retenčný čas: 12,37 minút. Rozpúšťadlo A: H20/0,1 % TFA; rozpúšťadlo B: CH3CN/0,085 % TFA. Typ stĺpca: HYPERPEP 300A.
(E)-2(R)-[l(S)-[( Tetrahydro- 2 (RS) -pyrany loxy) karbamoyl ] - 4 f enyl-3-butenyl J -2' - (metánsulf onyl) -4-metyl-2' - (2-metylfenyl) valerohydrazid, použitý ako východisková látka, sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
(i) Obdobným spôsobom ako podľa príkladu 1 (i) sa pripraví z 0,7 g (E)-2(R)-[l(S)-[(terc.-butoxykarbonyl)-4-fenyl-3-butenyl]-4-metylvalérovej kyseliny a z o-tolylhydrazínu 0,5 g (E)2 (R) — [ 1 (S) - [ ( terc. -butoxykarbonyl) -4-f enyl-3-butenyl ]-4-metyl2'-(2-metylfenyl)valerohydrazidu vo forme krémovo zafarbenej pevnej látky.
MS:451 (M+H)+.
(ii) Roztok 0,15 g (E)-2(R)-[l(S)-[(terc.-butoxykarbonyl)4-fenyl-3-butenyl]-4-metyl-2'-(2-metylfenyl)valerohydrazidu v 5 ml dichlórmetánu sa spracuje 0,09 g pyridínu a 0,1 g anhydridu kyseliny metánsulfónovej. Mieša sa počas 1,5 hodiny, pridá sa ďalších 0,05 g pyridínu a 0,06 g anhydridu kyseliny metánsulfónovej a zmes sa mieša počas ďalších dvoch hodín. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a 5% roztok kyseliny citrónovej. Etylacetátový roztok sa premyje vodou, 5% vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného a vysuší sa bezvodým síranom horečnatým. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli pri použití systému hexán/etylacetát (6:1) ako elučného činidla. Získa sa 0,16 g (E)-2(R)-[l(S)-[(terc.-butoxykarbonyl)-4-fenyl-3-butenyl] - 2' (metánsulfonyl)-4-metyl-2'-(2-metylfenyl)valerohydrazidu vo forme žltej gumy.
(iii) Hydrazid, pripravený podlá predchádzajúceho odseku, sa spracuje obdobným spôsobom ako podlá príkladu 1 (iii) a následne spôsobom podlá príkladu 2 (v), čím sa získa (E)-2(R)1 (S)- [ (tetrahydro-2-(RS)-pyranyloxy)karbamoyl]-4-fenyl-3-butenyl]-2'-(metánsulfonyl)-4-metyl-2'-(2-metylfenyl)valerohydrazid vo forme krémovo zafarbenej pevnej látky.
MS:572 (M+H)+.
Príklad 10 (E)- (2R)-[1(S)-(Hydroxykarbonyl)-4-fenyl-3-butenyl]-2'-(metánsulfonyl)-4-metyl-2'-(l-naftyl)valerohydrazid
Obdobným spôsobom ako podlá prvého odseku príkladu 2 sa pripraví z 0,09 g (E)-2(R)-[1(S)-[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy ) karbamoyl J-4-fenyl-3-butenyl]-2'-(metánsulfonyl)-4-metyl2'-(1-naftyl)valerohydrazidu, ako východiskovej látky, 0,053 g (E)-2 (R)-[1(S) — (hydroxykarbamoyl)-4-fenyl-3-butenyl]-2'-(metán sulf onyl)-4-metyl-2'-(1-naftyl)valerohydrazidu vo forme krémovo zafarbenej pevnej látky.
MS:524 (M+H)+.
HPLC: Elučný gradient pri použití rozpúšťadla A obsahujúceho 5 % rozpúšťadla B so zvýšením na 95 % rozpúšťadla B počas 15 minút, prietoková rýchlosť 1 ml za minútu. Retenčný čas: 12,83 minút. Rozpúšťadlo A: H20/0,1 % TFA; rozpúšťadlo B: CH3CN/0,085 % TFA. Typ stĺpca: HYPERPEP 300A.
(E)-2(R)-[l(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)karbamoy1]4-f enyl-3-butenyl ] -2' - (metánsulf onyl) -4-metyl-2' - (1-naf tyl) valerohydrazid, použitý ako východisková látka, sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
Obdobným spôsobom ako podía príkladu 9 (i) až (iii) sa pripraví z (E)-2(R)-[l(S)-[(terc.-butoxykarbonyl)-4-fenyl-3butenyl)-4-metylvalérovej kyseliny a z 1-naftylhydrazínu (E)2(R)-[l(S)-[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)karbamoy1]-4-fenyl-3butenyl]-2'-(metánsulfonyl)-4-metyl-2'-(1-naftyl)valerohydrazid vo forme krémovo zafarbenej pevnej látky. MS:608 (M+H)+.
Príklad 11 (E)-2'-(3-Hydroxybenzyl)-2(R)-[l(S)-hydroxykarbamoyl)-4-fenyl3-butenyl]-2'-(metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazid
Obdobným spôsobom ako podlá prvého odseku príkladu 2 sa pripraví z 0,375 g (E)-2'-(3-hydroxybenzyl-2(R)-[l(S)-[(tetrahydro- 2 (RS )-pyranyloxy)karbonyl]-4-fenyl-3-butenyl]-2'-(metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazidu, ako východiskovej látky, 0,29 g (E)-2'-(3-hydroxybenzyl-2(R)-[l(S)-(hydroxykarbamoyl)4—f enyl-3-butenyl]-2'-(metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazidu vo forme bielej pevnej látky. MS:503 (M+H)+.
nmr (d6 DMSO . 353K): 10,23 (1H, br s); 10,09 (1H, s); 8,98 (1H, s);
8,41 (1H, br s); 7,30 (4H, m); 7,18 (1H, m); 7.09 (1H, m) 6,83-6,73 (2H, m); 6;67 (1H, m); 6,24 (1H, d, J = 15,5 Hz); 6,05-5,94 (1H, m); ^.56-4,48 (2H, m), 3,14 (3H, s); 2,55-2,45 (1H, m) 2,33-2,18 (2H, m); 2,16-2,02 (1H, m); 1.50-1,40 (1H, m); 1,38-1,21 (1H, m) 1,05-0,95 (1H, m); 0,75 (3H, d, J = 7 Hz); 0,71 (3H,d,J = 7Hz).
HPLC: Elučný gradient pri použití rozpúšťadla A obsahujúceho % rozpúšťadla B so zvýšením na 95 % rozpúšťadla B počas 15 minút, prietoková rýchlosť 1 ml za minútu. Retenčný čas: 10,95 minút. Rozpúšťadlo A: H20/0,1 % TFA; rozpúšťadlo B: CH3CN/ 0,085 % TFA. Typ Stĺpca: HYPERPEP 300A.
(E)-2'-(3-Hydroxybenzyl-2(R)-[1(S)-[(tetrahydro-2(RS)pyranyloxy)karbonyl]-4-fenyl-3-butenyl]— 2’ — (metánsulfonyl)4-metylvalerohydrazid, použitý ako východisková látka, sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
Obdobným spôsobom ako podlá príkladu 9 (i) až (iii) sa pripraví z (E)-2(R)-[l(S)-[(terc.-butoxykarbonyl)-4-fenyl-3butenyl)-4-metylvalérovej kyseliny a z 3-hydroxybenzylhydrazínu (E)-2'-(3-hydroxybenzyl-2(R)-[l(S)-[(tetrahydro-2(RS)pyranyloxy )karbamoyl ] -4-f enyl-3-butenyl ] - 2' - (metánsulf onyl) 4-metylvalerohydrazid vo forme bielej pevnej látky. MS:588 (M+H)+.
Príklad 12 (E) -2'-(2,4-Difluórfenyl)-2(R)-[l(S)-hydroxykarbamoyl) -4f enyl-3-butenyl ] -2 1 - (metánsulf onyl) -4-metylvalerohydrazid
Obdobným spôsobom ako podlá prvého odseku príkladu 2 sa pripraví z 0,13 g (E)-2'-(2,4-difluórfenyl)-2(R)-[l(S)-[ (tetrahydro-2 ( RS)-pyranyloxy)karbamoyl]-4-fenyl-3-butenyl] - 2' (metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazidu, ako východiskovej látky, 0,083 g (E)-2'-(2,4-difluórfenyl)-2(R)-[l(S)-(hydroxykarbonyl) -4-f enyl-3-butenyl ] -2' - (metánsulf onyl) -4-metylvalero hydrazidu vo forme bielej pevnej látky.
MS:510 (M+H)+.
HPLC: Elučný gradient pri použití rozpúšťadla A obsahujúceho 5 % rozpúšťadla B so zvýšením na 95 % rozpúšťadla B počas 15 minút, prietoková rýchlosť 1 ml za minútu. Retenčný čas: 12,37 minút. Rozpúšťadlo A: H20/0,1 % TFA; rozpúšťadlo B: CH3CN/0,085 % TFA. Typ stĺpca: HYPERPEP 300A.
(E)-2'-(2,4-Difluórfenyl)-2(R)-[1(S)—[(tetrahydro-2(RS) pyranyloxy)karbamoyl]-4-fenyl-3-butenyl]—2' — (metánsulfonyl)4-metylvalerohydrazid, použitý ako východisková látka, sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
Obdobným spôsobom ako podlá príkladu 2 odseku (iii) až (v) sa pripraví z (E)-2(R)-[l(S)-(terc.-butoxykarbonyl)-4fenyl-3-butenyl]-4-metylvalérovej kyseliny, ako východiskovej látky, (E)-2'-(2,4—difluórfenyl)-2(R)-[l(S)-[(tetrahydro-2(RS))-pyranyloxy)karbamoyl]-4-fenyl-3-butenyl]-2'-(metánsulf onyl) -4-metylvalerohydrazid vo forme bielej pevnej látky.
Príklad 13
(E)-2(R)-[1(S)-Hydroxykarbamoyl)-4-fenyl-3-buteny1] - 2' (metánsulfonyl)-4-metyl-2'-(4-nitrofenyl)valerohydrazid
Obdobným spôsobom ako podlá prvého odseku príkladu 2 sa pripraví z 0,1 g (E)-2(R)-[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)karbamoyl]-4-fenyl-3-buteny1]-2'-(metánsulfonyl)-4-metyl-2'—(4— nitrofenyl)valerohydrazidu, ako východiskovej látky, 0,06 g (E)-2(R)-[l(S)-(hydroxykarbamoyl)-4-fenyl-3-butenyl]—2'— (metánsulfonyl)-4-metyl-2'-(4-nitrofenyl)valerohydrazidu vo forme žltej pevnej látky.
MS:519 (M+H)+.
HPLC: Elučný gradient pri použití rozpúšťadla A obsahujúceho % rozpúšťadla B so zvýšením na 95 % rozpúšťadla B počas minút, prietoková rýchlosť 1 ml za minútu. Retenčný čas:
12,54 minút. Rozpúšťadlo A: H20/0,1 % TFA; rozpúšťadlo B:
CH3CN/0,085 % TFA. Typ stĺpca: HYPERPEP 300A.
(E)-2(R)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)karbamoyl]-4-fenyl3-butenyl]-2'-(metánsulfonyl)-4-metyl-2’-(4-nitrofenyl)valerohydrazid, použitý ako východisková látka, sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
Obdobným spôsobom ako podľa odseku (iii) až (v) príkladu 2 sa pripraví z (E)-2(R)-[l(S)-(terc.-butoxykarbonyl)-4-fenyl-3butenyl]-4-metylvalérovej kyseliny a z 4-nitrofenylhydrazínu, ako východiskovej látky, (E)-2(R)-[l(S)-[(tetrahydro-2-(RS))pyranyloxy)karbamoyl]-4-fenyl-3-butenyl]-2'-(metánsulfonyl)4-metyl-2'-(4-nitrofenyl)valerohydrazid vo forme žltej pevnej látky.
Príklad 14
(E)-2'-Acetyl-2(R)-[1(S)-hydroxykarbamoyl)-4-fenyl-3-butenyl]4-metyl-2'-(2-pyridyl)valerohydrazid
Obdobným spôsobom ako podľa prvého odseku príkladu 2 sa pripraví z 0,1 g (E)-2'-acetyl-2(R)-[l(S)-[(tetrahydro-2(RS)pyranyloxyJkarbamoyl]-4-fenyl-3-butenyl]-4-metyl-2’-(2-pyridyl)valerohydrazidu, ako východiskovej látky, po premytí etylacetátového roztoku produktu 2% vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného v podobe voľnej zásady 0,035 g (E)-2’-acetyl2(R)-[l(S)-(hydroxykarbamoyl)-4-fenyl-3-butenyl]-4-metyl-2'(2-pyridylJvalerohydrazidu vo forme krémovo zafarbenej pevnej látky.
MS:439 (M+H)+.
HPLC: Elučný gradient pri použití rozpúšťadla A obsahujúceho 5 % rozpúšťadla B počas 5 minút so zvýšením na 95 % rozpúšťadla B počas 5 až 20 minút, prietoková rýchlosť 1 ml za minútu. Retenčný čas: 15,67 minút. Rozpúšťadlo A: H2O/0,l % TFA; rozpúšťadlo B: CH3CN/0,085 % TFA. Typ stĺpca: HYPERPEP 300A.
(E)-21-Acetyl-2(R)-[l(S)-[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)karbamoyl]-4-fenyl-3-butenyl]-4-metyl-2'-(2-pyridyl)valerohydrazid, použitý ako východisková látka, sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
Obdobným spôsobom ako podľa odseku (i) a (ii) príkladu sa pripraví z (E)-2(R)-[l(S)-(terc.-butoxykarbonyl)-4-fenyl3-butenyl]-4-metyl-2'-(2-pyridylJvalerohydrazidu, ako východiskovej látky, (E)-2'-acetyl-2(R)-[l(S)-tetrahydro-2(RS)pyranyloxy)karbamoyl]-4-fenyl-3-butenyl]-4-metyl-2'-(2-pyridyl ) valerohydrazid vo forme bielej pevnej látky.
Príklad 15 (E)-2(R)-[1(S)—(Hydroxykarbamoyl)-4-fenyl-3-butenyl] -2' (metánsulfonyl)-2’,4-dimetylvalerohydrazid
Obdobným spôsobom ako podľa prvého odseku príkladu 2 sa pripraví z 0,122 g (E)—2(R)—[1(S)—[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)karbamoyl]-4-fenyl-3-butenyl]-2'-(metánsulfonyl)-4-metyl2',4-dimetylvalerohydrazidu, ako východiskovej látky, 0,033 g (E)-2(R)-[l(S)-(hydroxykarbamoyl)-4-fenyl-3-butenyl]-2'-(metánsulfonyl)-2',4-dimetylvalerohydrazidu vo forme bielej pevnej látky.
MS:412 (M+H)+.
nmr (d6 DMSO): 10,56 (1H, s); 10,46 (1H, s); 8/5 (1H, s); 7z35-7>25 (4H, m); 7,23-7,15 (1H, m); 6,31 (1H, d, J = 15,5 Hz); 6,10-6,00 (1H, m); 3,06 (3H, s); 3,04 (3H, s); 2,55-2,45 (1H, m); 2,37 (3H, m); 1,54-1,36 (2H, m); ^.02-0,93 (1H, m); 0,84 (3H, d, J = 7 Hz); 0,81 (3H, d, J = 7,.5 Hz).
HPLC: Elučný gradient pri použití rozpúšťadla A obsahujúceho % rozpúšťadla B so zvýšením na 90 % rozpúšťadla B počas 5 až 20 minút, prietoková rýchlosť 1 ml za minútu. Retenčný čas: 14,72 minút. Rozpúšťadlo A: H20/0,1 % TFA; rozpúšťadlo
B: CH3CN/0,085 % TFA. Typ stĺpca: HYPERPEP 300A.
(E)-2(R)-[l(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)karbamoy1]4-fenyl-3-butenyl]-2' -(metánsulfonyl)-2', 4-dimetylvalerohydrazid, použitý ako východisková látka, sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
(i) Zmes 11 g pentafluórfenolu a 4,12 g 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu v 50 ml hexánu sa mieša 5 minút pri teplote miestnosti. Výsledná pevná látka sa odfiltruje, premyje sa hexánom, vysuší sa a pridá sa do roztoku 5,0 g (E)-2(R)-[l(S)-(terc.-butoxykarbonyl)-4-fenyl-3-butenyl]-4-metylvalérovej kyseliny v 50 ml dimetoxyetánu. Zmes sa nechá stáť cez noc pri teplote 4°C a prefiltruje sa za účelom odstránenia dicyklohexylmočoviny. Filtrát sa odparí, zvyšok sa rozpustí v 50 ml dichlórmetánu a do získaného roztoku sa pridajú 3 ml hydrazínhydrátu. Zmes sa mieša 6 hodín a potom sa premyje postupne 5% roztokom kyseliny citrónovej, nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a odparí sa. Zvyšok sa trituruje so systémom hexán/etylacetát (4:1) a výsledná pevná látka sa odfiltruje. Získa sa 4,68 g (E)-2(R)-[l(S)-(terc.-butoxykarbonyl)-4-fenyl-3-butenyl]-4-metylvalerohydrazidu v podobe špinavo bielej pevnej látky.
MS:361 (M+H)+.
(ii) Obdobným spôsobom ako podlá odseku (ii) a (iii) príkladu 9 sa pripraví z 8,96 g (E)-2(R)-[l(S)-(terc.-butoxykarbonyl)4-fenyl-3-butenyl]-4-metylvalerohydrazidu, ako východiskovej látky, 2,83 g (E)-2(R)-[l(S)-[(tetrahydro-2-(RS))-pyranyloxy)karbamoyl ] -4-f enyl-3-butenyl ] -2' - (metánsulf onyl) -4-metylvalero hydrazidu vo forme bielej pevnej látky. MS:482 (M+H)+.
(iii) Roztok 0,34 g hydrazidu, pripraveného v stupni (ii), v 7 ml dimetylformamidu sa spracuje 0,126 g metyljodidu a 0,293 g bezvodého uhličitanu draselného. Zmes sa mieša tri hodiny pri teplote miestnosti a prchavé zložky sa odparia. Zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a 5% kyselinu citrónovú. Etylacetátová fáza sa premyje vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného a vysuší sa bezvodým síranom horečnatým. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok čistí rýchlou chromátografiou na silikagéli pri použití systému hexán/etylacetát (4:1) a potom systému hexán/etylacetát (2:1) ako elučného činidla. Získa sa 0,122 g (E)-2(R)-[l(S)-[(tetrahydro-2-(RS))-pyranyloxy)-karbamoyl]4-fenyl-3-butenyl]-2'-(metánsulfonyl)-2',4-dimetylvalerohydrazidu vo forme bielej pevnej látky.
Príklad 16 (E)-2(R)—[1(S)-(Hydroxykarbamoyl)-4-fenyl-3-butenyl]—2'— (metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazid
Obdobným spôsobom ako podľa prvého odseku príkladu 2 sa pripraví z 0,151 g (E)-2(R)-[l(S)-[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy )karbamoyl]-4-fenyl-3-butenyl]-2'-(metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazidu, ako východiskovej látky, 0,06 g (E)-2(R)[1(S)-(hydroxykarbamoyl)-4-fenyl-3-butenyl]-2'-(metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazidu vo forme bielej pevnej látky. MS:398 (M+H)+.
nmr (d6 DMSO):10,55 (1H, s); 10,34 (1H, s); 9,52 (1H, s); 8,85 (1H, s); 7,36-7,25 (4H, m); 7,23-7,16 (1H, m); 6?.3Ο (1H, d, J = 15,5 Hz); 6,08-5,98 (1H, m); 2,96 (3H, s); 2,56-2,46 (1H, m); 2,39-2,13 (3H, m); 1,53-1.33 (2H, m); 1,01-0,93 (1H, m); 0,83 (3H, d, J = 6,5 Hz); 0,80 (3H, d, J = 7 Hz).
HPLC: Elučný gradient pri použití rozpúšťadla A obsahujúceho % rozpúšťadla B so zvýšením na 90 % rozpúšťadla B počas 5 až 20 minút, prietoková rýchlosť 1 ml za minútu. Retenčný čas:
14,13 minút. Rozpúšťadlo A: H20/0,1 % TFA; rozpúšťadlo B:
CH3CN/0,085 % TFA. Typ stĺpca: HYPERPEP 300A.
Príklad 17 (E) - 2' -Benzyl- 2(R)-[l(S)-( hydroxykarbamoy1) -4-f eny 1-3-butenyl]-2' -(metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazid
Obdobným spôsobom ako podía prvého odseku príkladu 2 sa pripraví z 0,183 g (E)-2'-benzyl-2(R)-[ (1(S)-[ (tetrahydro2 (RS) -pyranyloxy)karbamoyl ] -4-fenyl-3-butenyl ] -2' -(metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazidu, ako východiskovej látky, 0,142 g (E) -2 ' -benzyl-2 (R) - [ 1 (S) - (hydroxykarbamoyl) -4-f enyl-3-butenyl ] 2'-(metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazidu vo forme bielej pevnej látky. MS:488 (M+H)+.
nmr (d6 DMSO, 353K); 10,22 (1H, br s); 10.1 (IH.s); 8,40 (1H, br s);
7,40-7,24 (9H, m); 7,22-7,15 (1H, m); 6,23 (1H, d, J = 15 Hz); 6,05-5,94 (1H, m); 4.63 (2H, m); 3,15 (3H, s); 2,54-2,44 (1H, m); 2,31-2,17 (2H, m); 2,14-2,01 (1H, m); 1,51-1,49 (1H, m); 1,34-1,18 (1H, m); l,04-0z95 (1H, m); 0,74 (3H, d, J = 6,5 Hz); 0,70 (3H, d, J = 7,0 Hz).
HPLC: Elučný gradient pri použití rozpúšťadla A obsahujúceho % rozpúšťadla B so zvýšením na 95 % rozpúšťadla B počas minút, prietoková rýchlosť 1 ml za minútu. Retenčný čas: 12,18 minút. Rozpúšťadlo A: H20/0,1 % TFA; rozpúšťadlo B: CH3CN/0,085 % TFA. Typ stĺpca: HYPERPEP 300A.
(E)-2 '-benzyl-2(R)-[ (1 (S) — [ (Tetrahydro-2 (RS)-pyranyloxy)karbamoyl ] -4-f enyl-3-butenyl ] -2' - (metánsulf onyl) -4-metylvalerohydrazid, použitý ako východisková látka, sa pripraví obdobným spôsobom ako podía príkladu 15 (iii) reakciou (E)-2(R)-[(1(S) [ (tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)karbamoyl]-4-fenyl-3-butenyl]2'-(metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazidu s benzylbromidom.
Príklad 18 (E)-2(R)-[l(S)-(Hydroxykarbamoyl)-4-fenyl-3-butenyl] — 2' — (metánsulfonyl)-2'-(4-metoxybenzyl)-4-metylvalerohydrazid
Obdobným spôsobom ako podľa prvého odseku príkladu 2 sa pripraví z 0,105 g (E)-2(R)-[(l(S)-[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)karbamoyl]-4-fenyl-3-butenyl]-2'-(metánsulfonyl)—2*—(4— metoxybenzyl)-4-metylvalerohydrazidu, ako východiskovej látky, 0,061 g (E)-2(R)-[l(S)-(hydroxykarbamoyl)-4-fenyl-3-butenyl]2’-(metánsulfonyl)-2'-(4-metoxybenzyl)-4-metylvalerohydrazidu vo forme bielej pevnej látky.
MS:518 (M+H)+.
HPLC: Elučný gradient pri použití rozpúšťadla A obsahujúceho 35 % rozpúšťadla B počas 5 minút so zvýšením na 85 % rozpúšťadla B z 5 minút na 20 minút, prietoková rýchlosť 1 ml za minútu. Retenčný čas: 7,20 minút. Rozpúšťadlo A: H20/0,1% TFA; rozpúšťadlo B:CH3CN/0,085% TFA. Typ stĺpca: HYPERPEP 300A.
(E)-2(R)-[(l(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)karbamoyl]4-fenyl-3-butenyl]-2'-(metánsulfonyl)-2'-(4-metoxybenzyl)-4metylvalerohydrazid, použitý ako východisková látka, sa pripraví obdobným spôsobom ako podľa príkladu 15 (iii) reakciou (E)-2(R)-[(l(S)-[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)karbamoyl]-4f enyl-3-butenyl ]-2' - (metánsulfonyl) -4-metylvalerohydrazidu s 4-metoxybenzylbromidom.
Príklad 19 (E)-2'-Alyl-2(R)-[1(S)-(hydroxykarbamoyl)-4-fenyl-3-butenyl]2'-(metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazid
Obdobným spôsobom ako podľa prvého odseku príkladu 2 sa pripraví z 0,168 g (E)-2 '-alyl-2(R)-[ (l(S)-[ (tetrahydro-2(RS)pyranyloxy) karbamoyl ] -4-f enyl-3-butenyl J -2' - (metánsulf onyl) -4metylvalerohydrazidu, ako východiskovej látky, 0,013 g (E)-2’alyl-2(R)- [ 1 (S) - (hydroxykarbamoyl)-4-f enyl-3-butenyl ]—2· — (metánsulf onyl )-4-metylvalerohydrazidu vo forme bielej pevnej látky.
MS:438 (M+H)+.
;nmr (d6 DMSO, , 353K): 10.26 (1H, br s); 10,08 (1H, s); 8,44 (1H, br s); 7,35-7,25 (4H, m); 7,22-7,15 (1H, m); 6,33 (1H, d, J = 15,5 Hz); 6,13-6,03 (1H, m) 5,90-5,78 (1H, xn); 5,28 (1H, m); 5,18 (1H, m); 4,05 (1H, xn); 3,06 (3H, s); 2,63-2,53 (1H, m); 2,44-2,25 (3H, m); 1,59-1,45 (2H, m); 1.141,03 (1H, xn); 0,85 (3H, d, J = 7 Hz); 0,82 (3H, d, J = 6,5 Hz).
HPLC: Elučný gradient pri použití rozpúšťadla A obsahujúceho 5 % rozpúšťadla B so zvýšením na 95 % rozpúšťadla B počas 15 minút, prietoková rýchlosť 1 ml za minútu. Retenčný čas: 11,36 minút. Rozpúšťadlo A: H20/0,1% TFA; rozpúšťadlo B: CH3CN/0,085% TFA. Typ Stĺpca: HYPERPEP 300A.
(E) - 2' -Aly 1- 2 (R) - [ (1 (S) — [(tetrahydro- 2 (RS) -pyr any loxy) karbamoyl ] -4-f enyl-3-butenyl ] -2' - (metánsulf onyl) -4-metylvalerohydrazid, použitý ako východisková látka, sa pripraví obdobným spôsobom ako podľa príkladu 15 (iii) reakciou (E)-2(R)-[(1(S)[ (tetrahydro-2 (RS)-pyranyloxy)karbamoyl]-4-fenyl-3-butenyl]21 -(metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazidu s alylbromidom.
Príklad 20 (E)—2'-(4-Brombenzyl)-2 (R)-[1( S)-(hydroxykarbamoyl)-4-f enyl-3butenyl ] - 2 ' - (metánsulf onyl) -4-metylvalerohydrazid
Obdobným spôsobom ako podľa prvého odseku príkladu 2 sa pripraví z 0,215 g (E)-2'-(4-brómbenzyl)-2(R)-[ (l(s)-[ (tetrahydro- 2 (RS) -pyranyloxy) karbamoyl ]-4-f enyl-3-butenyl ] - 2' -(metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazidu, ako východiskovej látky.
- 47 0,147 g (E)-2'-(4-brómbenzyl)-2(R)-[l(S)-(hydroxykarbamoyl)-4f enyl-3-butenyl ] -2' -(metánsulfonyl) -4-metylvalerohydrazidu vo forme bielej pevnej látky.
MS:566/568 (M+H) + .
HPLC: Elučný gradient pri použití rozpúšťadla A obsahujúceho % rozpúšťadla B so zvýšením na 95 % rozpúšťadla B počas 15 minút; prietoková rýchlosť 1 ml za minútu. Retenčný čas: 12,90 minút. Rozpúšťadlo A: H20/0,1% TFA; rozpúšťadlo B: CH3CN/0,085 % TFA. Typ stĺpca: HYPERPEP 300A.
(E)-2'-(4-Brómbenzyl)-2(R)-[(l(S)-[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy) karbamoyl ] -4-fenyl-3-butenyl ] -2' - (metánsulf onyl) -4metylvalerohydrazid, použitý ako východisková látka, sa pripraví obdobným spôsobom ako v príklade 15 (iii) reakciou (E)-2(R)[ (l(S)-[ (tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy) karbamoyl]-4-f enyl-3-butenyl]-2'-(metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazidu s 4-brómbenzylbromidom.
Príklad 21 (E) —2 (R) - [ 1 (S) - (Hydroxykarbamoyl) -4-f enyl-3-butenyl ] -2' (met-ánsulf onyl) -4-metyl-2' - (4-nitrobenzyl) valerohydrazid
Obdobným spôsobom ako podía prvého odseku príkladu 2 sa pripraví z 0,159 g (E)-2(R)-[ (l(S)-[ (tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy) karbamoyl ] - 4-f enyl-3-butenyl ] -2' - (metánsulf onyl) -4-metyl-2'-(4-nitrobenzyl)valerohydrazidu, ako východiskovej látky, 0,085 g (E)-2(R)-[l(S)-(hydroxykarbamoyl)-4-fenyl-3-butenyl]2'-(metánsulfonyl)-4-mety1-2'-(4-nitrobenzyl )valerohydrazidu vo forme bielej pevnej látky. MS:533 (M+H)+.
HPLC: Elučný gradient pri použití rozpúšťadla A obsahujúceho % rozpúšťadla B so zvýšením na 95 % rozpúšťadla B počas 15 minút; prietoková rýchlosť 1 ml za minútu. Retenčný čas: 12,14 minút. Rozpúšťadlo A: H20/0,1 % TFA; rozpúšťadlo B: CH3CN/ 0,085% TFA. Typ Stĺpca: HYPERPEP 300A.
(E)-2(R)-[(l(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)-karbamoy1]4-fenyl-3-butenyl] -2'-(metánsulfonyl)-4-metyl-2'-(4-nitrobenzyl)valerohydrazid, použitý ako východisková látka, sa pripraví obdobným spôsobom ako v príklade 15 (iii) reakciou (E)-2(R)-[(l(S)-[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)karbamoy1]-4fenyl-3-butenyl]-2'-(metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazidu s 4-nitrobenzylbromidom.
Príklad 22 (E)-2(R)-[l(S)-(Hydroxykarbamoyl)-4-fenyl-3-butenyl]-2'(metánsulfonyl)-4-metyl-2'-propargylvalerohydrazid
Obdobným spôsobom ako podía prvého odseku príkladu 2 sa pripraví z 0,13 g (E)-2(R)-[(l(S)-[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)karbamoyl]-4-fenyl-3-butenyl]-2'-(metánsulfonyl)-4-metyl2'-propargylvalerohydrazidu, ako východiskovej látky, 0,04 g (E)-2 (R)-[1(S)-(hydroxykarbamoyl)-4-fenyl-3-butenyl]-2'-(metánsulfonyl)-4-metyl-2'-propargylvalerohydrazidu vo forme bielej pevnej látky.
MS:436 (M+H)+.
• nmr (d6 DMSO): 10,57 1H, s); 10,54 (1H, s); 8,84 (1H, br s); 7,35-7,25 (4H, m); 7,22-7,16 (1H, m); 6,30 (1H, d, J = 15,5 Hz); 6,09-5,99 (1H, m); 4,32-4,17 (2H, m); 3,44 (1H, s); 3,11 (3H, s); 2,63-2,54 (1H, m); 2,41-2,17 (3H, m); 1,56-1,41 (2H, m); 1,03-0,93 (1H, m); 0,85 (3H, d, J = 7.0 Hz); 0,81 (3H, d, J = (y5Hz).
HPLC: Elučný gradient pri použití rozpúšťadla A obsahujúceho 40 % rozpúšťadla B so zvýšením na 60 % rozpúšťadla B počas 15 minút; prietoková rýchlosť 1 ml za minútu. Retenčný čas: 11,04 minút. Rozpúšťadlo A: H20/0,1 % TFA; rozpúšťadlo B: CH3CN/0,085 % TFA. Typ Stĺpca: HYPERPEP 300A.
(E)-2(R)-[(l(S)-[( Tetrahydro-2 (RS) -pyranyloxy) -karbamoy 1J 4-fenyl-3-butenyl ] - 2' - (metánsulf onyl) -4-metyl-2' -propargylvalerohydrazid, použitý ako východisková látka, sa pripraví obdobným spôsobom ako podlá príkladu 15 (iii) reakciou (E)2(R)-[(l(S)-[( tetrahydro-2 (RS) -pyranyloxy) -karbamoyl ] -4-f enyl3-butenyl]-2'-(metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazidu s propargylbromidom.
Príklad 23 (E)-2'-(Kyanometyl)-2(R)-[l(S)-(hydroxykarbamoy1)-4-fenyl-3φ butenyl]-2'-(metánsulf onyl )-4-metylvalerohydrazid
Obdobným spôsobom ako podlá prvého odseku príkladu 2 sa pripraví z 0,18 g (E)-2'-(kyanometyl)-2(R)-[ (l(S)-[ (tetrahydro-2 (RS ) -pyranyloxy) karbamoyl ] -4-f enyl-3-butenyl ] -2' -(metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazidu, ako východiskovej látky, 0,124 g (E)-2'-(kyanometyl)-2(R)-[l(S)-(hydroxykarbamoyl)-4fenyl-3-butenyl]-2(metánsulfonyl )-4-metylvalerohydrazidu vo forme bielej pevnej látky.
MS:437 (M+H)+.
nmr (d6 DMSO); 10,94 (1H, s); 10,56 (1H, s); 8,56 (1H, br s); 7,37-7,25 (4H, m); 7,23-7,15 (1H, m); 6,33 (1H, d, J = 15,5 Hz); 6,10-5,99 (1H, m);
4,65 (2H, m); 3,17 (3H, s); 2,61-2,52 (1H, m); 2,40-2,19 (3H, m); 1,55• 1,41 (2H, m); 1,06-0,95 (1H, m); 0,85 (3H, d, J = 7 Hz); 0,82 (3H, d, J = .
6,5 Hz).
HPLC: Elučný gradient pri použití rozpúšťadla A obsahujúceho % rozpúšťadla B so zvýšením na 95 % rozpúšťadla B počas 15 minút; prietoková rýchlosť 1 ml za minútu. Retenčný čas: 10,90 minút. Rozpúšťadlo A: H2O/0,l % TFA; rozpúšťadlo B: CH3CN/ 0,085 % TFA. Typ stĺpca: HYPERPEP 300A.
(E)-2'-(Kyanometyl)-2(R)-[(1(S)-[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy ) -karbamoyl ] -4-f enyl-3-butenyl ] -21 - (metánsulf onyl) -4metylvalerohydrazid, použitý ako východisková látka, sa pri praví obdobným spôsobom ako podľa príkladu 15 (iii) reakciou (E)-2(R)-[(l(S)-[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)karbamoyl]-4fenyl-3-butenyl]-2'-(metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazidu s brómacetonitrilom.
Príklad 24 (E)-2(R)-[l(S)-(Hydroxykarbamoyl)-4-fenyl-3-butenyl] -2' (metánsulfonyl)-4-metyl-2'-(2-fenyletyl)valerohydrazid
Obdobným spôsobom ako podľa prvého odseku príkladu 2 sa pripraví z 0,158 g (E)-2(R)-[(l(S)-[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy ) karbamoyl ] -4-f enyl-3-butenyl ] -2' - (metánsulf onyl) -4-metyl2'-(2-fenyletyllvalerohydrazidu, ako východiskovej látky, 0,093 g (E)-2(R)-[l(S)-(hydroxykarbamoyl)-4-fenyl-3-butenyl]2'-(metánsulfonyl)-4-me ty1-2'-(2-fenylety1)valerohydra z idu vo forme bielej pevnej látky. MS:502 (M+H)+.
HPLC: Elučný gradient pri použití rozpúšťadla A obsahujúceho 5 % rozpúšťadla B so zvýšením na 95 % počas 15 minút; prietoková rýchlosť 1 ml za minútu. Retenčný čas: 12,90 minút. Rozpúšťadlo A: H20/0,1 % TFA; rozpúšťadlo B: CH3CN/0,085 % TFA. Typ stĺpca: HYPERPEP 300A.
(E)-2(R)-[(l(S)-[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)-karbamoyl]4-fenyl-3-butenyl]-2'-(metánsulfonyl)-4-metyl-2'-(2-fenyletyl)valerohydrazid použitý ako východisková látka, sa pripraví obdobným spôsobom ako podľa príkladu 15 (iii) reakciou (E)-2(R)[(1(S)—[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)karbamoyl]-4-fenyl-3-butenyl]-2'-(metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazidu s 2-brómetylbenzénom.
Príklad 25 (E)-2(R)-[l(s)-(Hydroxykarbamoyl)-4-fenyl-3-butenyl]-2'(metánsulfonyl)-4-metyl-2'-(ftalimidometyl)valerohydrazid
Obdobným spôsobom ako podľa prvého odseku príkladu 2 sa pripraví z 0,187 g (E)-2(R)-[(l(S)-[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy) karbamoyl ] -4-f enyl-3-butenyl ] -2' - (metánsulf onyl) -4-metyl2'-(ftalimidometyl)valerohydrazidu, ako východiskovej látky, 0,127 g (E)-2(R)-[l(S)-(hydroxykarbamoyl)-4-fenyl-3-butenyl]2' - (metánsulf onyl) -4-metyl-2' - (ftalimidometyl) valerohydrazidu vo forme bielej pevnej látky. MS:557 (M+H)+.
pmr (d6 DMSO ·. 353K): 10;18 (1H, br s); 10,13 (1H, s); 8,40 (1H, br s); 7,92-7,82 (4H, m); 7,32-7,25 (4H, m); 7,22-7,15 (1H, m); 6,30 (1H, d, J =
15.5 Hz); 6,06-5,96 (1H, m); 5,30 (2H, s); 3,16 (3H, s); 2/56-2,43 (1H, m);
2,40-2.21 (3H, m); 1.60-1,40 (2H, m); 1,10-0,99 (1H, m); 0,80 (3H, d, J =
6.5 Hz); 0,77 (3H, d, J = 7.0 Hz).
HPLC: Elučný gradient pri použití rozpúšťadla A obsahujúceho % rozpúšťadla B so zvýšením rozpúšťadla B na 95 % počas 15 minút; prietoková rýchlosť 1 ml za minútu. Retenčný čas: 12,03 minút. Rozpúšťadlo A: H2O/0,l % TFA; rozpúšťadlo B: CH3CN/ 0,085 % TFA. Typ Stĺpca: HYPERPEP 300A.
(E)-2(R)-[(l(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)-karbamoyl] 4-f enyl-3-butenyl ] - 2' - (metánsulf onyl) -4-metyl-2' - (f talimidometyl Jvalerohydrazid, použitý ako východisková látka, sa pripraví obdobným spôsobom ako podľa príkladu 15 (iii) reakciou (E)-2(R)-[(l(S)-[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)-karbamoyl]-4f enyl-3-butenyl ] -2' - (metánsulf onyl) -4-metylvalerohydrazidu s N-brómetylftalimidom.
Príklad 26 (E)-2(R)-[l(S)-( Hydroxykarbamoyl) -4-f enyl-3-butenyl ] - 2' (metánsulf onyl) -4-metyl-2' - (2-f talimidoetyl) valerohydrazid
Obdobným spôsobom ako podľa prvého odseku príkladu 2 sa pripraví z 0,134 g (E)-2(R)-[(l(S)-[(tetrahydro-2(RS)-pyrany1oxy) karbamoyl ] -4-f enyl-3-butenyl ] -2' - (metánsulf onyl) -4-metyl52
2'-(2-ftalimidoetyl)valerohydrazidu, ako východiskovej látky, 0,108 g (E)-2(R)-[l(S)-(hydroxykarbamoyl)-4-fenyl-3-butenyl]2(metánsulfonyl)-4-metyl-2'-(2-ftalimidoetyl)valerohydrazidu vo forme bielej pevnej látky.
MS:571 (M+H)+.
HPLC: Elučný gradient pri použití rozpúšťadla A obsahujúceho 5 % rozpúšťadla B so zvýšením rozpúšťadla B na 95 % počas 15 minút; prietoková rýchlosť 1 ml za minútu. Retenčný čas: 12,56 minút. Rozpúšťadlo A: H20/0,1 % TFA; rozpúšťadlo B: CH3CN/ 0,085 % TFA. Typ stĺpca: HYPERPEP 300A.
(E)-2(R)-[(l(S)-[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)-karbamoy1]4-fenyl-3-butenyl]-2'-(metánsulfonyl)-4-metyl-2'-(2-ftalimidoetyl)valerohydrazid, použitý ako východisková látka, sa pripraví obdobným spôsobom ako podía príkladu 15 (iii) reakciou (E)-2(R)-[(l(S)-[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)-karbamoyl]-4f enyl-3-buteny1]-2'-(metánsulfonyl)-4-mety1valerohydra z idu s 2-brómetylftalimidom.
Príklad 27 (E)-3-Cyklobutyl-2(R)-[1(S)-(hydroxykarbamoyl)-4-fenyl-3butenyl]-2'-(metánsulfonyl)-2'-fenylpropionohydrazid
Obdobným spôsobom ako podía prvého odseku príkladu 2 sa pripraví z 0,159 g (E)-3-cyklobutyl-2(R)-[(l(S)-[(tetrahydro2(RS)-pyranyloxy)karbamoy1]-4-fenyl-3-butenyl]-2’-(metánsulfonyl)-2*-fenylpropionohydrazidu, ako východiskovej látky, 0,103 g (E)-3-cyklobutyl-2(R)-[1(S)-(hydroxykarbamoyl)-4-fenyl-3-butenyl]-2'-(metánsulfonyl)-2'-fenylpropionohydrazidu vo forme špinavo bielej pevnej látky.
MS:486 (M+H)+.
HPLC: Elučný gradient pri použití rozpúšťadla A obsahujúceho 5 % rozpúšťadla B so zvýšením rozpúšťadla B na 95 % počas 15 minút; prietoková rýchlosť 1 ml za minútu. Retenčný čas: 12,12 minút. Rozpúšťadlo A: H20/0,1 % TFA; rozpúšťadlo B: CH^CN/ 0,085 % TFA. Typ Stĺpca: HYPERPEP 300A.
(E)-3-Cyklobutyl-2(R)-[(1(S)—[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy )karbamoyl]-4-fenyl-3-butenyl]-2'-(metánsulfonyl)-2'-fenylpropionohydrazid, použitý ako východisková látka, sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
Obdobným spôsobom ako podlá príkladu 2 (i) až (v) z 4terc.-butylhydrogen-2(R)-(cyklobutylmetyl)sukcinátu sa získa (E)-3-cyklobutyl-2(R)-[(1(S)-[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)karbamoyl]-4-fenyl-3-butenyl]-2'-(metánsulfonyl)-2'-fenylpropionohydrazid vo forme bielej pevnej látky. MS:570 (M+H)+.
Príklad 28 (E)-3-Cyklopentyl-2(R)-[1(S)-(hydroxykarbamoyl)-4-fenyl3-butenyl]-2'-(metánsulfonyl)-2'-fenylpropionohydrazid
Obdobným spôsobom ako podlá prvého odseku príkladu 2 sa pripraví z 0,2 g (E)-3-cyklopentyl-2(R)-[(l(S)-[(tetrahydro2(RS)-pyranyloxy)karbamoyl]-4-fenyl-3-butenyl]-2'-(metánsulfonyl)-2'-fenylpropionohydrazidu, ako východiskovej látky, 0,132 g (E)-3-cyklopentyl-2(R)-[1(S)-(hydroxykarbamoyl)-4-fenyl-3-butenyl1-2'-(metánsulfonyl)-2’-fenylpropionohydrazidu vo forme bielej pevnej látky.
MS:500 (M+H)+.
HPLC: Elučný gradient pri použití rozpúšťadla A obsahujúceho 5 % rozpúšťadla B so zvýšením rozpúšťadla B na 95 % počas 15 minút; prietoková rýchlosť 1 ml za minútu. Retenčný čas: 12,39 minút. Rozpúšťadlo A: H20/0,1 % TFA; rozpúšťadlo B: CH3CN/0,085 % TFA. Typ stĺpca: HYPERPEP 300A.
(E)-3-cyklopenty1-2(R)-[(l(S)-[(tetrahydro-2(RS)-pyrany1 oxy)karbamoyl]-4-fenyl-3-butenyl]-2'-(metánsulfonyl)-2'-fenylpropionohydrazid, použitý ako východisková látka, sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
Obdobným spôsobom ako podlá príkladu 2 (i) až (v) z 4terc.-butylhydrogen-2(R)-(cyklopentylmetyl)sukcinátu sa získa (E) -3-cyklopenty1-2(R)-[(l(S)-[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)karbamoyl]-4-feny1-3-buteny1]-2'-(metánsulfonyl)-2'-fenylpropionohydrazid vo forme bielej pevnej látky.
MS:584 (M+H)+.
Príklad 29 (E)-2'-(4-Brómfenyl)-2(R)-[1(S)—(hydroxykarbamoyl)-4-feny1-3butenyl]-2'-(metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazid
Obdobným spôsobom ako podlá prvého odseku príkladu 2 sa pripraví z 0,35 g (E)-2'-(4-brómfenyl)-2(R)-[(l(S)-[(tetrahydro-2 (RS )-pyranyloxy)karbamoyl]-4-fenyl-3-butenyl]-2'-(metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazidu, ako východiskovej látky, 0,272 g (E)-2'-(4-brómfenyl)-2(R)-[l(S)-(hydroxykarbamoyl)4-fenyl-3-butenyl]-2'-(metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazidu vo forme špinavo bielej pevnej látky.
MS:552 (M+H)+.
nmr (d6 DMSO): 10,85 (1H, s); 10,31 (1H, br s); 8,48 (1H, br s); 7,58 (2H, m); 7,32 (2H, m); 7,29 (4H, m); 7,23-7,16 (1H, m); 6,23 (1H, d, J = 15,5
Hz); 6,07-5.97 (1H, m); 3;23 (3H, s); 2,60-2.50 (1H, m); 2,41-2,12 (3H, m); 1,57-1,48 (1H, m); 1,47-1,35 (1H, m); 1.16-1,06 (1H, m); 0,85 (3H, d,
J = 6,5 Hz); 0,78 (3H, d, J = 7,0 Hz).
HPLC: Elučný gradient pri použití rozpúšťadla A obsahujúceho 5 % rozpúšťadla B so zvýšením rozpúšťadla B na 95 % počas minút; prietoková rýchlosť 1 ml za minútu. Retenčný čas: 13,41 minút. Rozpúšťadlo A: H20/0,1 % TFA; rozpúšťadlo B: CH3CN/0,085 % TFA. Typ stĺpca: HYPERPEP 300A.
(E)-2'-(4-Brómfenyl) -2(R)-[(1(S)—[(tetrahydro-2(RS) pyranyloxy)karbamoyl]-4-fenyl-3-butenyl]-2'-(metánsulfonyl)4-metylvalerohydrazid, použitý ako východisková látka, sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
Obdobným spôsobom ako podľa príkladu 2 (iii) až (v) z (E)-2(R)-[(l(S)-[(tetrc.-butoxykarbonyl-4-fenyl-3-butenyl]-4metylvalérovej kyseliny a z 4-brómfenylhydrazidu sa získa (E)-2'-(4-brómfenyl)-2(R)-[(1(S)—[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy )karbamoyl]-4-fenyl-3-butenyl]-2'-(metánsulfonyl)-4metylvalerohydrazid vo forme bielej pevnej látky. MS:636/638 (M+H)+.
Príklad 30 (E)-2'-(terc.-Butyl)-2(R)-[l(S)-(hydroxykarbamoyl)-4-fenyl3-butenyl]-2’-(metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazid
Obdobným spôsobom ako podľa prvého odseku príkladu 2 sa pripraví z 0,35 g (E)-2'-(terc.-butyl)-2(R)-[(l(S)-[(tetrahydro-2 (RS)-pyranyloxy)karbamoyl]-4-fenyl-3-butenyl]-2'-(metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazidu, ako východiskovej látky, 0,272 g (E)-2'-(terc.-butyl)-2(R)-[l(S)-(hydroxykarbamoyl)-4fenyl-3-butenyl]-2'-(metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazidu vo forme špinavo bielej pevnej látky.
MS:454 (M+H)+.
HPLC: Elučný gradient pri použití rozpúšťadla A obsahujúceho % rozpúšťadla B so zvýšením rozpúšťadla B na 95 % počas 5 až 20 minút; prietoková rýchlosť 1 ml za minútu. Retenčný čas: 16,56 minút. Rozpúšťadlo A: H20/0,1 % TFA;rozpúšťadlo B: CH3CN/0,085 % TFA. Typ stĺpca: HYPERPEP 300A.
(E)-2'-(terc.-Butyl)-2(R)-[(1(S)-[(tetrahydro-2(RS)pyranyloxy)karbamoyl]-4-fenyl-3-butenyl]-2'-(metánsulfonyl)56
4-metylvalerohydrazid, použitý ako východisková látka, sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
Obdobným spôsobom ako podlá príkladu 2 (iii) až (v) z (E)-2(R)-[(l(S)-[(tetrc.-butoxykarbonyl-4-fenyl-3-butenyl]4-metylvalérovej kyseliny a z terc.-butylhydrazínu sa získa (E)-2 '-(terc.-butyl)-2(R)-[ (l(S)-[ (tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy )karbamoyl]-4-fenyl-3-butenyl]-2'-(metánsulfonyl) 4-metylvalerohydrazid vo forme bielej pevnej látky. MS:537 (M+H)+.
(E)-2'-(Cyklohexylmetyl)-2(R)-[l(S)-(hydroxykarbamoyl)-4f enyl-3-butenyl ] - 2' - (metánsulf onyl) - 4-metylvalerohydrazid
Obdobným spôsobom ako podlá prvého odseku príkladu 2 sa pripraví z 0,149 g (E)-2'-(cyklohexylmetyl)-2(R)-[(1(S)[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)karbamoyl]-4-fenyl-3-butenyl]2'-(metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazidu 0,116 g (E)-2'(cyklohexylmetyl)-2(R) -[ (1 (S) — (hydroxykarbamoyl]- 4-fenyl-3butenyl]-2'-(metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazidu vo forme bielej pevnej látky.
MS: 494 (M+H)+.
HPLC: Elučný gradient pri použití rozpúšťadla A obsahujúceho % rozpúšťadla B so zvýšením rozpúšťadla B na 95 % počas 15 minút; prietoková rýchlosť 1 ml za minútu. Retenčný čas: 13,67 minút. Rozpúšťadlo A: H20/0,1 % TFA; rozpúšťadlo B: CH3CN/ 0,085 % TFA. Typ stĺpca: HYPERPEP 300A.
(E)-2'-(Cyklohexylmetyl)—2(R)—[(l(S)-[(tetrahydro-2(RS)pyranyloxy)karbamoyl]-4-fenyl-3-buteny1]-21-(metánsulfonyl) 4-metylvalerohydrazid, používaný ako východisková látka, sa pripraví podobným spôsobom ako podľa príkladu 15 (iii) z (E)2(R)-[(l(S)-[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)karbamoyl]-4-fenyl
3-butenyl ]-2' -(metánsulfonyl )-4-metylvalerohydrazidu reakciou s cyklohexylmetylbromidom.
Príklad 32
2(R)-[l(R)-( Hydroxykarbamoyl) -2-f talimidoetyl ] — 2' — (metánsulf onyl ) -4-metyl) -4-metyl-2 ’ -f enyl valerohydrazid
Obdobným spôsobom ako podľa prvého odseku príkladu 2 sa pripraví z 0,14 g 2(R)-[ (l(R)-[ (tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)karbamoyl]-2-ftalimidoetyl]-21 -(metánsulfonyl)-4-metyl-2 ' fenylvalerohydrazidu 0,092 g 2(R)-[l(R)-(hydroxykarbamoyl)-
2-f talimidoetyl ] -2' - (metánsulf onyl) -4-metyl) -2 ’ -fenylvalerohydrazidu vo forme bielej pevnej látky.
MS: 517 (M+H)+.
HPLC: Elučný gradient pri použití rozpúšťadla A obsahujúceho 10 % rozpúšťadla B počas 5 minút zvyšujúci sa na 90 % rozpúšťadla B od 5 do 20 minút; prietoková rýchlosť 1 ml za minutu. Retenčný čas: 15,52 minút. Rozpúšťadlo A: H20; rozpúšťadlo B:CH3CN; Typ stĺpca: HYPERPEP 300A.
2(R)-[(l(R)-[ (Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)karbamoyl]-2ftalimidoetyl]-2' - (metánsulf onyl)-4-metyl-21 -fenylvalerohydrazid, použitý ako východisková látka, sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
Podobným spôsobom, ako je opísaný v príklade 2 (iii) až (v) sa z 2(R)-[l(R)-[ (tetrc.-butoxykarbonyl)-2-ftalimidoetyl ]4-metylvalérovej kyseliny a z fenylhydrazínu získa 2(R)-[1(R)[ (tetrahydro-2(RS) -pyranyloxy )karbamoyl]-2-ftalimidoetyl ) -2' (metánsulfonyl )-4-metyl-2 '-fenylvalerohydrazid vo forme bielej pevnej látky.
MS: 601 (M+H)+.
Príklad 33
2(R)-[2-Benzamido-l(R)-(hydroxykarbamoyl)etyl]—2' — (metánsulf onyl )-4-metyl-2 '-fenylvalerohydrazid
Obdobným spôsobom ako podlá prvého odseku príkladu 2 sa pripraví z 0,084 g 2(R)-[2-benzamido-l(R)-[(tetrahydro-2(RS)pyranyloxy)karbamoyl]etyl]-2'-(metánsulfonyl)-4-metyl-2’fenylvalerohydrazidu 0,055 g 2(R)-[2-benzamido-l(R)-(hydroxykarbamoyl) etyl] -2 '-(metánsulfonyl)-4-metyl-2'-fenylvalerohydrazidu vo forme bielej pevnej látky.
MS: 491 (M+H)+.
HPLC: Elučný gradient pri použití rozpúšťadla A obsahujúceho 5 % rozpúšťadla počas 5 minút zvyšujúci sa na 95 % rozpúšťadla B od 5 do 20 minút; prietoková rýchlosť 1 ml za minútu. Retenčný čas: 15,54 minút. Rozpúšťadlo A: H20/0,1 % TFA; rozpúšťadlo B: CH3CN/0,085 % TFA. Typ stĺpca: HYPERPEP 300A.
2(R)-[2-Benzamido-l(R)-[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)karbonyl]etyl]-2'-(metánsulfonyl)-4-metyl-2'-fenylvalerohydrazid, použitý ako východisková látka, sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
(i) Roztok 0,705 g 2(R)-[l(R)-terc.-butoxykarbonyl)-2-ftalimidoetyl]-2'-(metánsulfonyl)-4-metyl-2'-fenylvalerohydrazidu v 15 ml metanolu sa spracováva 0,51 ml hydrazínhydrátu. Reakčná zmes sa mieša v prostredí dusíka cez noc a odparí sa. Zvyšok sa mieša s 25 ml systému dichlórmetán/metanol/kyselina octová/ voda (120:15:3:2). Po dvoch hodinách sa vyzrážaná pevná látka odfiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagéli 60 pri použití ako elučného činidla systému dichlórmetán/metanol/kyselina octová/voda (240:24:3:2). Frakcie, obsahujúce produkovaný amín, sa spoja a odparia sa a zvyšok sa rozpustí v 30 ml dichlórmetánu a premyje sa trikrát 10 ml podielmi nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného.
Po vysušení bezvodým síranom horečnatým sa roztok odparí, čím sa získa 0,42 g 2(R)-[2-amino-l(R)-terc.-butoxykarbonyl)etyl]2'-(metánsulf onyl)-4-metyl-2'-fény lvalerohydrazid vo forme bledožltej peny.
MS: 428 (M+H)+.
(ii) Zmes 0,42 g amínu, pripraveného spôsobom podlá odseku (i), a 0,138 g benzoovej kyseliny v 7 ml dimetylformamide sa ochladí na teplotu 0°C za miešania a pridá sa 0,335 g 1-etyl-
3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidu. Zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti a mieša sa cez noc. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a nasýtený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Etylacetátový roztok sa premyje postupne nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, 5% kyselinou citrónovou, vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného a vysuší sa bezvodým síranom horečnatým. Etylacetát sa odparí a zvyšok sa trituruje so zmesou éteru a hexánu, čím sa získa 0,331 g 2(R)-[2-benzamido-l(R)-terc.-butoxykarbonyl)etyl]-2'(metánsulfonyl)-4-metyl-2'-fenylvalerohydrazidu vo forme špinavo bielej pevnej látky.
MS: 532 (M+H)+.
(iii) Podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 2 (iii) až (v) sa z 2(R)-[2-benzamido-l(R)-terc.-butoxykarbonyl)etyl] 2'-(metánsulfonyl)-4-metyl-2'-fénylvalerohydrazid získa 2(R)[ 2-benzamido-2(R)-[ (tetrahydro-2 (RS)-pyranyloxy)karbamoyl ]etyl]-2'-(metánsulfonyl)-4-metyl-2'-fénylvalerohydrazid vo forme bielej pevnej látky.
MS: 575 (M+H)+.
Príklad 34 (R)-[ 2-[ (5-Bróm-2-furyl)karboxamido]-1 (R)- (hydroxykarbamoyl)etyl ] -2' - (metánsulf onyl) -4-metyl-2' -f enylvalerhydrazid
Obdobným spôsobom ako podľa prvého odseku príkladu 2 sa pripraví z 0,195 g 2(R)-[2-[(5-bróm-2-furyl)karboxamido]-l(R)(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)karbamoyl]etyl]-2'-(metánsulfonyl)-4-metyl-2'-fenylvalerohydrazidu 0,127 g 2(R)—[2—[(5— bróm-2-furyl)karboxamido]-1(R)-(hydroxykarbamoyl)etyl] - 2 ' (metánsulfonyl)-4-metyl-2'-fenylvalerohydrazidu vo forme krémovo zafarbenej pevnej látky.
MS: 560 (M+H)+.
HPLC: Elučný gradient pri použití rozpúšťadla A obsahujúceho % rozpúšťadla B zvyšujúci sa na 95 % rozpúšťadla B počas 15 minút; prietoková rýchlosť 1 ml za minútu. Retenčný čas: 10,69 minút. Rozpúšťadlo A: H20/0,1 % TFA; rozpúšťadlo B: CHgCN/ 0,085 % TFA. Typ stĺpca: HYPERPEP 300A.
2(R)-[2-[(5-Bróm-2-furyl)karboxamido]-1(R)-(tetrahydro2(RS)-pyranyloxy)karbamoyl]ety1]-2'-(metánsulfonyl)-4-metyl2'-fenylvalerohydrazid, použitý ako východisková látka, sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
Podobným spôsobom, ako je opísané v príklade 33 (ii) a (iii) sa z 2(R)-[2-amino-l(R)-(tetrc.-butoxykarbonyl)etyl]2'-(metánsulfonyl)-4-metyl-2'-fenylvalerohydrazidu a z 5-bróm2-furovej kyseliny získa 2(R)-[2-[(5-bróm-2-furyl)karboxamido ]-1(R)-(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)karbamoyl]etyl]—2'— (metánsulfonyl)-4-metyl-2'-fenylvalerohydrazid vo forme špinavo bielej pevnej látky.
MS: 644 (M+H)+.
Príklad 35
2(R)-[l(R)-(Hydroxykarbamoyl)-2-[(2-tiazoly1)karboxamidoetyl]-2'-(metánsulfonyl)-4-metyl-2'-fenylvalerohydrazid
Obdobným spôsobom ako podľa prvého odseku príkladu 2 sa pripraví z 0,1 g 2(R)-[(l(R)-[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy) karbamoyl ] -2- [ (2-tiazolyl)karboxamido ]etyl ] -2' - (metánsulfonyl)-4-metyl-2'-fenylvalerohydrazidu 0,041 g 2(R)-[1(R)(hydroxykarbamoyl) -2- [ (2-tiazolyl )karboxamidoetyl ] - 2' - (metánsulf onyl)-4-metyl-2'-fenylvalerohydrazidu vo forme špinavo bielej pevnej látky.
MS: 498 (M+H)+.
HPLC: Elučný gradient pri použití rozpúšťadla A obsahujúceho % rozpúšťadla B zvyšujúci sa na 95 % rozpúšťadla B počas 15 minút; prietoková rýchlosť 1 ml za minútu. Retenčný čas: 10,14 minút. Rozpúšťadlo A: H20/0,1 % TFA; rozpúšťadlo B: CH3CN/ 0,085 % TFA. Typ Stĺpca: HYPERPEP 300A.
2(R)-[l(R)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)karbamoyl]-2[ (2-tiazolyl)karboxamido]etyl]-2'-(metánsulfonyl)-4-metyl2 '-fénylvalerohydrazid, použitý ako východisková látka, sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
Podobným spôsobom, ako je opísané v príklade 33 (ii) a (iii) sa z 2(R)-[2-amino-l(R)-[(tetrc.-butoxykarbonyl)etyl]2 '-(metánsulfonyl)-4-metyl-2'-fenylvalerohydrazidu a z 2tiazolkarboxylovej kyseliny získa 2(R)-[l(R)-[(tetrahydro2 (RS) -pyranyloxy)karbamoyl ] -2- [ (2-tiazolyl)karboxamido]etyl]-2'-(metánsulfonyl)-4-metyl-2'-fénylvalerohydrazid vo forme bielej pevnej látky.
MS: 582 (M+H)+.
Príklad 36
2(R)-[l(R)-(Hydroxykarbamoyl)-2-[(2-tieny1)karboxamido]etyl ] -2' - (metánsulf onyl) -4-metyl-2' -f enylvalerhydrazid
Obdobným spôsobom ako podlá prvého odseku príkladu 2 sa pripraví z 0,2 g 2(R)-[l(R)-[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)karbamoyl ] -2- [ (2-tienyl)karboxamidoetyl ]-2' - (metánsulf onyl) -
4-metyl-2'-fenylvalerohydrazidu 0,115 g 2(R)-[l(R)-(hydroxy karbamoyl)-2-[(2-tienyl)karboxamido]etyl]— 2 * — (metánsulfonyl) 4-metyl-2'-fenylvalerhydrazidu vo forme bielej pevnej látky. MS: 497 (M+H)+.
HPLC: Elučný gradient pri použití rozpúšťadla A obsahujúceho % rozpúšťadla B zvyšujúci sa na 95 % rozpúšťadla B počas 15 minút; prietoková rýchlosť 1 ml za minútu. Retenčný čas: 10,39 minút. Rozpúšťadlo A: H20/0,1 % TFA; rozpúšťadlo B: CH3CN/ 0,085 % TFA. Typ stĺpca: HYPERPEP 300A.
2(R)-[l(R)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)karbamoyl]-2[(2-tienyl)karboxamido]etyl]-2'-(metánsulfonyl)-4-metyl-2 'fenylvalerohydrazid, použitý ako východisková látka, sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
Podobným spôsobom, ako je opísané v príklade 33 (ii) a (iii) sa z 2(R)-[2-amino-l(R)-[(tetrc.-butoxykarbonyl)etyl]2'-(metánsulfonyl)-4-metyl-2'-fenylvalerohydrazidu a z tiofén- 2-karboxylove j kyseliny získa 2(R)-[l(R)-[(tetrahydro2(RS)-pyranyloxy)karbamoyl]-2-[(2-tienyl)karboxamido]etyl ]2'-(metánsulfonyl)-4-metyl-2'-fenylvalerohydrazid vo forme bielej pevnej látky.
MS: 581 (M+H)+.
Príklad 37
2(R)-[l(R)-(Hydroxykarbamoy1)-2-(3-fenylureido)etyl] - 2' (metánsulfonyl)-4-metyl-2'-fenylvalerohydrazid
Obdobným spôsobom ako podlá prvého odseku príkladu 2 sa pripraví z 0,157 g 2(R)-[l(R)-[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)karbamoyl]-2-(3-fenylureidoetyl]-2'-(metánsulfonyl)-4-metyl2'-fenylvalerohydrazidu 0,072 g 2(R)-[1(R)-(hydroxykarbamoy1)2-(3-fenylureido)etyl]-2'-(metánsulfonyl)-4-metyl-2'-fenylvalerohydrazidu vo forme bielej pevnej látky. MS: 507 (M+H)+.
HPLC: Elučný gradient pri použití rozpúšťadla A obsahujúceho % rozpúšťadla B zvyšujúci sa na 95 % rozpúšťadla B počas 15 minút; prietoková rýchlosť 1 ml za minútu. Retenčný čas: 10,91 minút. Rozpúšťadlo A: H20/0,1 % TFA; rozpúšťadlo B: CH3CN/ 0,085 % TFA. Typ stĺpca: HYPERPEP 300A.
2(R)-[l(R)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)karbamoyl]-2(3-fenylureido)etyl]-2'-(metánsulfonyl)-4-metyl-2'-fenylvalerohydrazid, použitý ako východisková látka, sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
(i) Zmes 0,8 g 2(R)-[2-amino-(l(R)-[(terc.-butoxykarbonyl)etyl]-2'-(metánsulfonyl)-4-metyl-2 *-fenylvalerohydrazidu, pripraveného spôsobom podlá príkladu 33 (i), 0,325 ml N,N-diizopropyletylamínu a 0,21 ml fenylizokyanátu v 10 ml dimetylformamidu sa mieša pri teplote 60°C v prostredí dusíka počas 2,5 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a IM kyselinu chlorovodíkovú. Etylacetátový roztok sa premyje postupne nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a odparí sa. Zvyšok sa trituruje dietyléterom, čím sa získa 0,705 g 2(R)-[l(R)-[(terc.-butoxykarbonyl )-2-(3-fenylureido)etyl]-2'-(metánsulfonyl)-4-metyl2'-fenylvalerohydrazidu vo forme bielej pevnej látky. MS: 547 (M+H)+.
Podobným spôsobom, ako je opísané v príklade 2 (iii) až (v) sa z hydrazidu, pripraveného podlá predchádzajúceho odseku získa 2(R)-[l(R)-[(tetrahydro-2-(RS)-pyranyloxy)karbamoyl]-2(3-fenylureido)etyl]-2'-(metánsulfonyl)-4-metyl-2'-fenylvalerohydrazid vo forme bielej pevnej látky.
MS: 590 (M+H)+.
Príklad 38
2(R)-[l(R)-(Hydroxykarbamoyl)-2-[ (2-tienyl)sulfonamido]etyl ] -2' - (metánsulfonyl) -4-metyl-2' -f enylvalerohydrazid
Obdobným spôsobom ako podľa prvého odseku príkladu 2 sa pripraví z 0,28 g 2(R)-[ 1 (R)-[ (tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)karbamoyl ]-2-[ (2-tienyl)sulfonamido]etyl ]-2 ’ - (metánsulfonyl)4-metyl-2'-fenylvalerohydrazidu 0,066 g 2(R)-[1(R)-(hydroxykarbamoyl )-2-[ (2-tienyl)sulfonamido]etyl]-2' -(metánsulfonyl)4-metyl-2'-fenylvalerohydrazidu vo forme bielej pevnej látky. MS: 533 (M+H)+.
HPLC: Elučný gradient pri použití rozpúšťadla A obsahujúceho % rozpúšťadla B zvyšujúci sa na 95 % rozpúšťadla B počas 15 minút; prietoková rýchlosť 1 ml za minútu. Retenčný čas: 10,65 minút. Rozpúšťadlo A: H20/0,1 % TFA; rozpúšťadlo B: CH3CN/ 0,085 % TFA. Typ Stĺpca: HYPERPEP 300A.
(R) - [ 1 (R) - [(Tetrahydro- 2 (RS) -pyrany loxy) karbamoyl J -
2-[ (2-tienyl)sulfonamido]etyl ]-2' -(metánsulfonyl)-4-metyl2'-fenylvalerohydrazid, použitý ako východisková látka, sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
(i) Roztok 0,504 g 2(R)-[2-amino-l(R)-[ (tetrc.-butoxykarbonyl)etyl ]-2 ' -(metánsulfonyl)-4-metyl-2' -fenylvalerohydrazidu v 20 ml dichlórmetánu sa ochladí na teplotu 0’C za miešania a pridá sa 0,242 g 2-tiofénsulfonylchloridu. Zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti a mieša sa cez noc. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a 5% roztok kyseliny citrónovej. Etylacetátový roztok sa premyje postupne nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a odparí sa. Zvyšok sa trituruje s éterom, čím sa získa 0,487 g 2 (R) - [ 1 (R) - ter c. -butoxykarbony 1) - 2 - [ (2 - t i enyl) sul f onamido ] e ty 1 ]
2'-(metánsulfonyl)-4-metyl-2'-fenylvalerohydrazidu vo forme bielej pevnej látky.
MS: 574 (M+H)+.
(ii) Podobným spôsobom, ako je opísané v príklade 2 (iii) až (v) sa z hydrazidu, pripraveného podlá predchádzajúceho odseku, získa 2(R)-[l(R)-[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)karbamoyl]-2-[(2-tienyl)sulfonamido]etyl]-2'-(metánsulfonyl)-4metyl-2'-fenylvalerohydrazid vo forme bielej pevnej látky. MS: 581 (M+H)+.
Príklad 39 (E)-2'-(Benzylsulfonyl)-2(R)-[l(S)-(hydroxykarbamoyl) -4fenyl-3-butenyl]-4-metyl-2'-fenylvalerohydrazid
Obdobným spôsobom ako podlá prvého odseku príkladu 2 sa pripraví z 0,1 g (E)-2'-(benzylsulfonyl)-2(R)-[l(S)-[(tetrahydro-2(RS)pyranyloxy)karbamoyl]-4-fenyl-3-butenyl]-4-metyl2'-fenylvalerohydrazidu 0,051 g (E)-2'-(benzylsulfonyl)-2(R)[1(S)-(hydroxykarbamoyl)-4-fenyl-3-butenyl]-4-metyl-2'-fenylvalerohydrazidu vo forme bielej pevnej látky. MS: 550 (M+H)+.
HPLC: Elučný gradient pri použití rozpúšťadla A obsahujúceho % rozpúšťadla B zvyšujúci sa na 95 % rozpúšťadla B počas 15 minút; prietoková rýchlosť 1 ml za minútu. Retenčný čas: 13,62 minút. Rozpúšťadlo A: H2O/0,l % TFA; rozpúšťadlo B: CH3CN/ 0,085 % TFA. Typ stĺpca: HYPERPEP 300A.
(E)-2'-(Benzylsulfonyl)-2(R)-[l(S)-[(tetrahydro-2(RS)pyranyloxy)karbamoyl]-4-fenyl-3-butenylJ-4-metyl-2'-fenylvalerohydrazid, použitý ako východisková látka, sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
(i) Spôsobom podľa príkladu 1 (ii) sa z 0,3 g (E)-2(R)-[1(S)(tetrc. -butoxykarbonyl)-4-fenyl-3-butenyl]-4-metyl-2 ' -f enylhydrazidu a z 0,543 g benzylsulfonylchloridu získa 0,316 g (E)-2' - (benzylsulfonyl)-2(R)-[l(S)-[ (terc.-butoxykarbonyl)-4fenyl-3-butenyl]-4-metyl-2'-fenylhydrazidu vo forme bielej pevnej látky.
MS: 591 (M+H)+.
(ii) Podobným spôsobom, ako je opísané v príklade 1 (iii) a v príklade 2 (v) sa z hydrazidu, pripraveného podľa predchádzajúceho odseku, získa (E)-2-(benzylsulfonyl)-2(R)-[l(S)(tetrahydro-2 (RS) -pyranyloxykarbonyl) -4-fenyl-3-butenyl]-4metyl-2'-fenylvalerohydrazid vo forme bielej pevnej látky. MS: 634 (M+H)+.
Príklad 40 (E)-2(R)-[l(S)-( Hydroxykarbamoyl) -4-f enyl-3-butenyl ]—2' — (metánsulf onyl )-3-metyl-2' -fenylbutylhydrazid
Obdobným spôsobom ako podľa prvého odseku príkladu 2 sa pripraví z 0,098 g (E)-2(R)-[ l(S)-[ (tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy) karbamoyl ] -4-f enyl-3-butenyl ] -2' - (metánsulf onyl )-3-metyl2'-fenylbutylhydrazidu 0,054 g (E)-2(R)-[l(S)-(hydroxykarbamoyl ) -4-f enyl-3-butenyl ]—2 · — (metánsulf onyl) -3-metyl-2' -f enylbutylhydrazidu vo forme špinavé bielej pevnej látky. MS: 460 (M+H)+.
HPLC: Elučný gradient pri použití rozpúšťadla A obsahujúceho % rozpúšťadla B zvyšujúci sa na 95 % rozpúšťadla B počas 15 minút; prietoková rýchlosť 1 ml za minútu. Retenčný čas: 11,72 minút. Rozpúšťadlo A: H20/0,1 % TFA; rozpúšťadlo B: CH3CN/ 0,085 % TFA. Typ Stĺpca: HYPERPEP 300A.
(E)-2(R)-[l(S)-[( tetrahydro-2 (RS) -pyranyloxy) karbamoyl ] 4-fenyl-3-butenyl ]-2' -(metánsulfonyl)-3-metyl-2 ' -fenylbutyl- 67 hydrazid, použitý ako východisková látka, sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
Obdobným spôsobom ako podlá príkladu 2 (i) až (v) sa z 4-terc.-butylhydrogen-2(R)-izopropylsukcinátu získa (E)-2(R)[1(S)-[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)karbamoyl]-4-fenyl-3-butenyl]-2'-(metánsulfonyl)-3-metyl-2'-fenylbutylhydrazid vo forme bielej pevnej látky.
MS: 544 (M+H)+.
Príklad 41 (E)-2'-Acetyl-2(R)-[1(S)-(hydroxykarbamoy1)-4-fenyl-3-butenyl]4-metyl-2'-fenylvalerohydrazid
Obdobným spôsobom ako podlá prvého odseku príkladu 2 sa pripraví z 0,23 g (E)-2'-acetyl-2(R)-[l(S)-[(tetrahydro-2(RS)pyranyloxy)karbamoyl]-4-fenyl-3-butenyl]-4-metyl-2'-fenylvalerohydrazidu 0,09 g (E)-2'-acetyl-2(R)-[l(S)-(hydroxykarbamoyl)4-fenyl-3-butenyl]-4-metyl-2'-fenylvalerohydrazidu vo forme bielej pevnej látky.
MS: 438 (M+H)+.
HPLC: Elučný gradient pri použití rozpúšťadla A obsahujúceho % rozpúšťadla B zvyšujúci sa na 95 % rozpúšťadla B počas 15 minút; prietoková rýchlosť 1 ml za minútu. Retenčný čas: 11,29 minút. Rozpúšťadlo A: H20/0,1 % TFA; rozpúšťadlo B: CH^CN/ 0,085 % TFA. Typ Stĺpca: HYPERPEP 300A.
(E)-2'-Acety1-2(R)-[l(S)-[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)karbamoyl]-4-fenyl-3-butenyl]-4-metyl-2'-fenylvalerohydrazid, použitý ako východisková látka, sa pripraví podobným spôsobom ako podlá príkladu 4 (i) a (ii) z (E)-2(R)-[l(R)-[(terc.-butoxykarbonyl )-4-fenyl-3-butenyl]-4-metylvalérovej kyseliny, pripravenej spôsobom podlá príkladu 2 (i).
Príklad 42 (E)- 2 '-(Etylkarbamoyl)-2(R)-[l(S)-(hydroxykarbamoyl)-4-fenyl-
3-butenyl]-4-metyl-2'-fenylvalerohydrazid
Roztok 0,190 g (E)-2'-(etylkarbamoyl)-2(R)-[l(S)-(tetrahydro-2 (RS) -pyranyloxy) karbamoyl ] -4-f enyl-3-butenyl ] -4-metyl2'-fenylvalerohydrazidu v zmesi 2 ml dichlórmetánu a 0,5 ml metanolu sa spracováva 9 ml metánsulfónovej kyseliny. Zmes sa mieša počas dvoch hodín pri teplote miestnosti a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa trituruje s 5% roztokom hydrogenuhličitanu sodného a rozpustí sa v dietylétere. Roztok sa vysuší síranom horečnatým a odparí sa za získania gumy. Chromatografiou na silikagéli pri použití ako elučného činidla systému dichlórmetán/metanol (19:1) sa získa 0,02 g (E)-2'-(etylkarbamoyl )-2(R)-[l(S)-(hydroxykarbamoyl)-4-feny1-3-butenyl]-
4-metyl-2'-fenylvalerohydrazidu vo forme bielej pevnej látky. MS: 467 (M+H)+.
HPLC: Elučný gradient pri použití rozpúšťadla A obsahujúceho 40 % rozpúšťadla B zvyšujúci sa na 60 % rozpúšťadla B počas 15 minút; prietoková rýchlosť 1 ml za minútu. Retenčný čas: 11,80 minút. Rozpúšťadlo A: H20/0,1 % TFA; rozpúšťadlo B: CH3CN/0,085 % TFA. Typ stĺpca: HYPERPEP 300A.
(E)-2'-(Etylkarbamoyl)-2(R)-[l(S)-(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy) karbamoyl ]-4-fenyl-3-butenyl]-4-metyl-2'-fenylvalerohydrazid, použitý ako východisková látka, sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
(i) Roztok 0,8 g (E)-2(R)-[l(S)-(terc.-butoxykarbonyl-4-fenyl3-butenylJ-4-metyl-2'-fenylvalerohydrazidu, pripravený spôsobom podía príkladu 2 (iii), v 8 ml suchého dichlórmetánu sa uvedie na teplotu 0’C v prostredí dusíka s 0,88 ml etylizokyanátu a reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti a potom sa odparí za získania gumy. Chromátografiou na silikagéli pri použití ako elučného činidla systému hexán/etylacetát (2:1) sa získa 0,65 g (E)-2'-(etylkarbamoyl)-2(R)[ 1 (S) - (terc.-butoxykarbamoyl)-4-fenyl-3-butenyl]-4-metyl-2'fenylvalerohydrazidu vo forme bielej peny.
(ii) Spracováva sa 0,64 g terc.-butylesteru, pripraveného podľa predchádzajúceho odseku, roztokom 50 % trifluóroctovej kyseliny v dichlórmetáne počas troch hodín pri teplote miestnosti a roztok sa odparí. Dvakrát sa pridá toluén a roztok sa vždy odparí. Zvyšok sa čistí chromátografiou na silikagéli pri použití ako elučného činidla systému dichlórmetán/metanol (19:1) za získania 0,36 g (E)-2'-(etylkarbamoyl)-2(R)-[l(S)karboxy-4-fenyl-3-butenyl]-4-metyl-2'-fenylvalerohydrazidu vo forme skla.
(iii) Rozpustí sa 0,35 g karboxylovej kyseliny, pripravenej podľa predchádzajúceho odseku, v 3 ml dimetylformamidu, ochladí sa na teplotu 0’C a spracováva sa 0,26 g 0-(tetrahydro-2H-pyrán-2(RS)-yl)hydroxylamínu a 0,215 g l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidhydrochloridu. Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti a vleje sa do vody. Pevná látka sa odfiltruje a premyje sa postupne 2M kyselinou chlorovodíkovou, vodou, 5% roztokom hydrogenuhličitanu sodného a vodou a vysuší sa vo vákuu. Chromátografiou na silikagéli pri použití ako elučného činidla systému hexán/etylacetát (1:1) sa získa 0,2 g (E)-2'-(etylkarbamoy1)-2(R)-[l(S)-[(tetrahydro-2(RS)-pyrany1oxy)karbamoyl]-4-fenyl-3-butenyl]-4-metyl-2'-fenylvalerohydrazidu vo forme bielej peny.
MS: 551 (M+H)+.
Príklad 43 (E)-2'-(Benzylkarbamoy1)-2(R)-[l(S)-(hydroxykarbamoyl)-4f enyl-3-buteny1]-4-metyl-2'-feny1valerohydra z id
ΊΟ
Mieša sa 0,17 g (E)-2'-(benzylkarbamoyl)-2(R)-[l(S)-{(Oterc. -butyldimetylsilyl)hydroxykarbamoyl} -4-fenyl-3-butenyl ] 4-metyl-2'-fenylvalerohydrazidu v 5 ml systému kyselina octová/voda/tetrahydrofurán (3:1:1) počas 1,5 hodiny pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa trituruje s dietyléterom, čím sa získa 0,03 g (E)-2'-(benzylkarbamoyl)-2(R)[ 1 (S) - (hydroxykarbamoyl) -4-f enyl-3-butenyl ] -4-metyl-2' -fenylvalerohydrazidu vo forme bielej pevnej látky, tlc: dichlórmetán/metanol (3:1) Rf = 0,43.
MS: 529 (M+H)+.
HPLC: Elučný gradient pri použití rozpúšťadla A obsahujúceho % rozpúšťadla B zvyšujúci sa na 95 % rozpúšťadla B počas 15 minút; prietoková rýchlosť 1 ml za minútu. Retenčný čas: 13,14 minút. Rozpúšťadlo A: H20/0,1 % TFA; rozpúšťadlo B: CH3CN/ 0,085 % TFA. Typ stĺpca: HYPERPEP 300A.
(E)-2'-(Benzylkarbamoyl)-2(R)-[l(S)-{(0-terc.-butyldimetylsilyl) hydroxykarbamoyl}-4-f enyl-3-butenyl ]-4-metyl-2 ' fenylvalerohydrazid, použitý ako východisková látka, sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
(E)-2'-(Benzylkarbamoyl)-2(R)-[l(S)-karboxy-4-fenyl-3butenyl]-4-metyl-2'-fenylvalerohydrazid sa pripraví obdobným spôsobom, ako je opísané v príklade 42 (i) až (ii).
Rozpustí sa 0,72 g karboxylovej kyseliny, pripravenej spôsobom podľa predchádzajúceho odseku, v 2 ml dimetylformamidu, ochladeného na teplotu 0’C, a spracuje sa 1,0 g O(terc.-butyldimetylsilyl)hydroxylamínu, 0,2 ml N-etylmorfolínu a 0,3 g l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidhydrochloridu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc a odparí sa. Zvyšok sa vyberie do dichlórmetánu, premyje sa postupne 5% roztokom hydrogenuhličitanu sodného, 2M kyselinou chlorovodíkovou, vodou, 5% roztokom hydrogenuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým a odparí sa, čím sa získa hnedá polotuhá hmota. Chromatografiou na silikagéli pri použití ako elučného činidla systému dichlórmetán/metanol (33:1) a následnou trituráciou s etylhexánom sa získa 0,19 g (E)-2'-(benzylkarbamoyl)-2(R)[ 1 (S) - ((0-terc. -butyldimetylsilyl )hydroxykarbamoyl} -4-fenyl3-butenyl]-4-metyl-2'-fenylvalerohydrazidu vo forme pevnej látky.
tlc: dichlórmetán/metanol (9:1): Rf = 0,65.
Príklad 44 (E) - 2' -Cyklohexyl-2 (R) - [ 1 (S) - (hydroxykarbamoyl) -4-fenyl-3butenyl ] - 2' - (metánsulf onyl) -4-metylvalerohydrazid
Rozpustí sa 0,09 g (E)-2'-cyklohexyl-2(R)-[l(S)-{(0-4metoxybenzyl} hydroxykarbamoyl) -4-fenyl-3-butenyl ] -2' - (metánsulf onyl)-4-metylvalerohydrazidu v zmesi 2,5 ml dichlórmetánu, 0,35 ml trifluóroctovej kyseliny a 0,1 ml anizolu pri teplote 0’C. Reakčná zmes sa mieša počas šiestich hodín pri teplote miestnosti, udržuje sa na teplote 4°C cez noc a odparí sa. Dvakrát sa pridá 10 ml toluénu a reakčná zmes sa vždy odparí. Triturovaním zvyšku s diétyléterom sa získa 0,06 g (E)-2'cyklohexyl-2(R)-[1(S)-(hydroxykarbamoyl)-4-fenyl-3-butenyl]2'-(metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazidu vo forme bielej pevnej látky.
MS: 480 (M+H)+.
HPLC: Elučný gradient pri použití rozpúšťadla A obsahujúceho % rozpúšťadla B zvyšujúci sa na 95 % rozpúšťadla B počas 15 minút; prietoková rýchlosť 1 ml za minútu. Retenčný čas: 12,39 minút. Rozpúšťadlo A: H2O/0,l % TFA; rozpúšťadlo B: CH3CN/ 0,085 % TFA. Typ stĺpca: HYPERPEP 300A.
(E) -2' -cyklohexyl- 2(R)-[l(S)-{( 0-4-metoxybenzy 1) hydroxykarbamoyl ) -4-f enyl-3-butenyl ] -2' - (metánsulf onyl) -4-metyl valerohydrazid, použitý ako východisková látka, sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
(i) Roztok 10 g (E)-2(R)-[l(S)-terc.-butoxykarbonyl)-4-fenyl3-butenyl]-4-metylvalérovej kyseliny v 100 ml dichlórmetánu sa spracováva pri teplote 0“C 0,61 g 4-dimetylaminopyridínu, 6,1 g l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidu a 2,4 ml metanolu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote 0°C počas jednej hodiny, nechá sa ohriať na teplotu miestnosti, mieša sa počas ďalších troch hodín a odparí sa. Zvyšok v diétylétere sa premyje postupne 2M kyselinou chlorovodíkovou, vodou a 5% roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vysuší sa síranom horečnatým a odparí sa, čím sa získa hnedý olej. Chromátografiou na silikagéli pri použití ako elučného činidla systému hexán/dietyléter (9:1) a následným odparením sa získa 6,9 g diesteru. Tento diester sa rozpustí v zmesi 45 ml dichlórmetánu a 45 ml trifluóroctovej kyseliny a roztok sa mieša počas dvoch hodín a odparí sa. Stopy trifluóroctovej kyseliny sa odstránia pridaním a odparením toluénu (2 x 30 ml) a produkt sa vysuší vo vákuu, čím sa získa sukcínimátmonometylester vo forme svetlo žltohnedo zafarbenej pevnej látky.
(ii) Rozpustia sa 2,0 g sukeinátmonometylestéru, pripraveného podlá odseku (i), v 20 ml dimetylformamidu a roztok sa ochladí na teplotu 0°C. Pridá sa 1,06 g hydroxybenzotriazolhydrátu, 1,5 g l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidhydrochloridu, 1,7 ml N-etylmorfolínu a 1,5 g 0-(4-metoxybenzyl)hydroxylamínu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote 5°C počas 0,5 hodiny a pri teplote miestnosti počas 2,5 hodín a odparí sa vo vysokom vákuu. Zvyšok v etylacetáte sa premyje postupne 5% roztokom hydrogenuhličitanu sodného, 2M kyselinou chlorovodíkovou, vodou, 5% roztokom hydrogenuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým a odparí sa, čím sa získa pevná látka. Chromátografiou na silikagéli pri použití ako elučného činidla systému etylacetát/hexán (1:4) sa získa 1,83 g (E)-2(R)-[l(S)-{(0-(4-metoxybenzyl}hydroxykarbamoyl)-4-fenyl-3-butenyl]-4-metylvalerátu vo forme oleja, ktorý tuhne státím za získania bielej pevnej látky.
MS: 440 (M+H)+.
(iii) Po kvapkách sa pridá 3,45 ml roztoku trimetylalumínia (2M v hexáne) do suspenzie 1,03 g cyklohexylhydrazínu v 5 ml dichlórmetánu v prostredí dusíka. Pozoruje sa intenzívny vývoj plynov a pevná látka sa postupne rozpúšťa počas jednej hodiny za získania roztoku A.
(iv) Rozpustí sa 0,44 g metylesteru, pripraveného podlá odseku (ii) v 4 ml dichlórmetánu, pridá sa roztok A a zmes sa zahrieva na vodnom kúpeli počas šiestich hodín (teplota kúpela 45’C). Roztok sa ochladí, spracuje sa velmi opatrne nadbytkom 2M chlorovodíkovej kyseliny (intenzívny vývoj plynu) a extrahuje sa dvakrát vždy 20 ml etylacetátu. Organická fáza sa postupne premyje 5% roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým a odparí sa, čím sa získa žltá guma. Chromatografiou na silikagéli pri použití ako elučného činidla systému dichlórmetán/metanol (24:1) sa získa 0,19 g hydrazidu.
MS: 522 (M+H)+.
(v) Suspenduje sa 0,11 g hydrazidu, pripraveného podlá odseku (iv) v zmesi 5 ml dichlórmetánu a 0,026 ml pyridínu v prostredí dusíka. Pridá sa 0,046 g anhydridu metánsulfónovej kyseliny a reakčná zmes sa mieša počas troch hodín pri teplote miestnosti a zriedi sa 15 ml dichlórmetánu. Roztok sa premyje postupne 2M kyselinou chlorovodíkovou, vodou a 5% roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vysuší sa síranom horečnatým a odparí sa, čím sa získa biela pena. Trituráciou s dietyléterom sa získa 0,095 g (E)-2'-cyklohexyl-2(R)-[l(S)-((0-(4-metoxybenzyl) hydroxykarbamoyl )-4-fenyl-3-butenyl]-2' - (metánsulf onyl)
4-metylvalerohydrazidu vo forme bielej pevnej látky. MS: 600 (M+H)+.
Príklad 45 (E)-(2(R)—[1(S)—(Hydroxykarbamoyl)-4-fenyl-3-butenyl]-2'izobutyl-2'-(metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazid
Roztok 0,246 g (E)—2(R)—[1(S)—[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxykarbamoyl]-4-fenyl-3-butenyl]-2'-izobutyl-2'-(metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazidu v zmesi 10 ml metanolu a 2 ml dichlórmetánu sa spracuje 0,006 ml metánsulfónovej kyseliny. Reakčná zmes sa mieša počas troch hodín pri teplote miestnosti a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Etylacetátová vrstva sa vysuší síranom horečnatým a odparí sa. Zvyšok sa trituruje s hexánom a získa sa 0,119 g (E)-2(R)-[l(S)-(hydroxykarbamoyl)-4-fenyl-3-butenyl]-2'-izobutyl-2'-(metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazidu vo forme bielej pevnej látky.
MS: 454 (M+H)+.
HPLC: Elučný gradient pri použití rozpúšťadla A obsahujúceho % rozpúšťadla B zvyšujúci sa na 95 % rozpúšťadla B počas 15 minút; prietoková rýchlosť 1 ml za minútu. Retenčný čas: 12,17 minút. Rozpúšťadlo A: H20/0,1 % TFA; rozpúšťadlo B: CH^CN/ 0,085 % TFA. Typ stĺpca: HYPERPEP 300A.
(E)-2(R)-[l(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxykarbamoyl] -4fenyl-3-butenyl]-2'-izobutyl-2'-(metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazid, použitý ako východisková látka, sa pripraví následujúcim spôsobom:
(i) Roztok 0,60 g (E)-2(R)-[l(S)-terc.-butoxykarbonyl)-4-fenyl-3-butenyl]-4-metylvalerohydrazidu, 0,166 ml izobutyraldehydu a kryštálu 4-toluénsulfónovej kyseliny v 10 ml dichlór- 75 -
metánu sa mieša počas jednej hodiny na 0,4 nm molekulárnom site. Reakčná zmes sa prefiltruje, rozpúšťadlo sa odparí a nahradí sa 10 ml metanolu. Pridá sa niekoľko kryštálov brómkrezolovej zelene za získania žltého roztoku. Do tohto roztoku sa pridá 0,116 g kyanobórhydridu sodného v malých dávkach. Žltá farba roztoku sa udržuje periodickým pridávaním 4M roztoku chlorovodíka v dioxáne. Metanol sa odparí a zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán a 5% vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Vodná vrstva sa premyje dvakrát dichlórmetánom a spojené organické vrstvy sa premyjú dvakrát 5% vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Dichlórmetánová vrstva sa vysuší síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli pri použití ako elučného činidla systému hexán/etylacetát (7:3). Získa sa 0,312 g (E)-2(R)-[l(S)-[(tetrc.-butoxykarbonyl)-4-fenyl3-butenyl]-2’-izobutyl-4-metylvalerohydrazidu vo forme bielej pevnej látky.
MS: 417 (M+H)+.
(ii) Obdobným spôsobom ako podľa príkladu 2 (iv) a (v) sa z (E)-2(R)-[l(S)-[( tetrc. -butoxykarbonyl) -4-f enyl-3-butenyl ] - 2' izobutyl-4-metylvalerohydrazidu ako východiskovej látky získa 0,249 g (E)-(2(R)-[l(S)-[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)karbamoyl ]-4-fenyl-3-butenyl]-2·-i zobutyl-2'-(metánsulfonyl)-4metylvalerohydrazid vo forme bielej pevnej látky.
MS: 538 (M+H)+.
Príklad 46 (E)-2(R)-[l(S)-(Hydroxykarbamoyl)-4-fenyl-3-butenyl] — 2' — izopropyl-2' - (metánsulf onyl)-4-metylvalerohydrazid
Podobným spôsobom, ako je opísané v príklade 45 avšak pri použití acetónu miesto izobutyraldehydu v stupni (i) sa získa (E) -2 (R) - [ 1 (S) - (hydroxykarbamoyl) -4-f enyl-3-butenyl ] -2' -izo propyl-2(metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazid vo forme bielej pevnej látky.
MS: 440 (M+H)+.
HPLC: Elučný gradient pri použití rozpúšťadla A obsahujúceho % rozpúšťadla B so zvýšením na 95 % rozpúšťadla B počas 15 minút; prietoková rýchlosť 1 ml za minútu. Retenčný čas: 11,16 minút. Rozpúšťadlo A: H2O/0,l % TFA; rozpúšťadlo B: CH-jCN/ 0,085 % TFA. Typ stĺpca: HYPERPEP 300A.
Príklad 47
(E)-2(R)-[l(S)-(Hydroxykarbamoyl)-4-fenyl-3-butenyl]—2' — cyklopentyl-2'-(metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazid
Podobným spôsobom, ako je opísané v príklade 45 avšak pri použití cyklopentanónu miesto izobutyraldehydu v stupni (i) sa získa (E)-2(R)-[l(S)-(hydroxykarbamoyl)-4-fenyl-3-butenyl] -2' cyklopentyl-2'-(metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazid vo forme bielej pevnej látky.
MS: 466 (M+H)+.
HPLC: Akceleračný elučný gradient pri použití rozpúšťadla A obsahujúceho 20 % rozpúšťadla B počas dvoch minút s následným zvýšením na 80 % rozpúšťadla B počas 18 minút; prietoková rýchlosť 1 ml za minútu. Retenčný čas: 17,57 minút. Rozpúšťadlo A: H2O/0,l % TFA; rozpúšťadlo B: CH3CN/0,085 % TFA. Typ stĺpca: HYPERPEP 300A.
Príklad 48 (E)-2(R)-[l(S)-(Hydroxykarbamoyl)-4-fenyl-3-butenyl] — 2' — (4— tetrahydropyranyl)-2'-(metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazid
Podobným spôsobom, ako je opísané v príklade 45 avšak pri použití tetrahydro-4-H-pyrán-4-onu miesto izobutýraldehydu v stupni (i) sa získa (E)-2(R)-[l(S)-(hydroxykarbamoyl)-4-fenyl3-butenyl]-2'-(4-tetrahydropyranyl)-2'-(metánsulfonyl)-4-mety1valerohydrazid vo forme bielej pevnej látky.
MS: 482 (M+H)+.
HPLC: Akceleračný elučný gradient pri použití rozpúšťadla A obsahujúceho 20 % rozpúšťadla B počas dvoch minút s následným zvýšením na 80 % rozpúšťadla B počas 18 minút; prietoková rýchlosť 1 ml za minútu. Retenčný čas: 13,72 minút. Rozpúšťadlo A: H2O/0,l % TFA; rozpúšťadlo B: CH3CN/0,085 % TFA. Typ Stĺpca: HYPERPEP 300A.
Príklad 49 (E)-2(R)-[l(S)-(Hydroxykarbamoyl)-4-fenyl-3-butenyl]-2'-(4tetrahydrotiopyranyl)-2'-(metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazid
Podobným spôsobom, ako je opísané v príklade 45 avšak pri použití tetrahydrotiopyrán-4-onu miesto izobutyraldehydu v stupni (i) sa získa (E)-2(R)-[l(S)-(hydroxykarbamoyl)-4-fenyl3-butenyl]-2'-(4-tetrahydrotiopyranyl)-2'-(metánsulfonyl)-4metylvalerohydrazid vo forme bielej pevnej látky. MS: 498 (M+H)+.
HPLC: Akceleračný elučný gradient pri použití rozpúšťadla A obsahujúceho 20 % rozpúšťadla B počas dvoch minút s následným zvýšením na 80 % rozpúšťadla B počas 18 minút; prietoková rýchlosť 1 ml za minútu. Retenčný čas: 17,35 minút. Rozpúšťadlo A: H2O/0,l % TFA; rozpúšťadlo B: CH3CN/0,085 % TFA. Typ stĺpca: HYPERPEP 300A.
Príklad 50 (E)-2(R)-[l(S)-( Hydroxykarbamoyl) -4-f enyl-3-butenyl ]—2' — (4— piperidinyl) -2' - (metánsulf onyl) -4-metylvalerohydrazid
Podobným spôsobom, ako je opísané v príklade 45 avšak pri použití l-terc.-butoxykarbonyl-4-piperidónu miesto izobutyraldehydu v stupni (i) sa získa (E)-2(R)-[l(S)-(hydroxykarbamoyl) -4-fenyl-3-butenyl ] - 2' - (4-piperidinyl) - 2' - (metánsulf onyl) 4-metylvalerohydrazid vo forme bielej pevnej látky. MS: 481 (M+H)+.
HPLC: Akceleračný elučný gradient pri použití rozpúšťadla A obsahujúceho 20 % rozpúšťadla B počas dvoch minút s následným zvýšením na 80 % rozpúšťadla B počas 18 minút; prietoková rýchlosť 1 ml za minútu. Retenčný čas: 11,39 minút. Rozpúšťadlo A: H20/0,1 % TFA; rozpúšťadlo B: CH3CN/0,085 % TFA. Typ stĺpca: HYPERPEP 300A.
Príklad 51 (E)-2(R)-[l(S)-(Hydroxykarbamoyl)-4-fenyl-3-butenyl]-2'(izobutyl) -2' - (izopentanoyl) -4-metylvalerohydrazid
Podobným spôsobom, ako je opísané v prvom odseku príkladu 2, sa z 0,097 g (E)—2(R) — [ 1 (S) — [ (tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)karbamoyl ] -4-f enyl-3-butenyl ] -2' - (izobutyl) - 2' - (izopentanoyl) 4-metylvalerohydrazidu získa 0,047 g (E)-2(R)-[l(S)-(hydroxykarbamoyl) -4-f enyl-3-butenyl ] -2' -izobutyl-2' - (izopentanoyl) -4metylvalerohydrazidu vo forme bielej pevnej látky.
MS: 460 (M+H)+, 482 (M+Na)+
HPLC: Elučný gradient pri použití rozpúšťadla A obsahujúceho % rozpúšťadla B zvyšujúci sa na 95 % rozpúšťadla B počas 15 minút; prietoková rýchlosť 1 ml za minútu. Retenčný čas: 12,79 minút. Rozpúšťadlo A: H20/0,1 % TFA; rozpúšťadlo B: CH3CN/ 0,085 % TFA. Typ stĺpca: HYPERPEP 300A.
(E)-2(R)-[l(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)karbamoyl]-4fenyl-3-butenyl]-2'-(izobutyl)-21-(izopentanoyl)-4-metylvalerohydrazid, použitý ako východisková látka, sa získa nasledujúcim spôsobom:
(i) Roztok 0,25 g (E)-2(R)-[l(S)-[(terc.-butoxykarbonyl)-4fenyl-3-butenyl]-2'-izobutyl-4-metylvalerohydrazid, 0,061 ml pyridínu a kryštálu 4-dimetylaminopyridínu v 6 ml dichlórmetánu sa ochladí na teplotu 0°C v prostredí dusíka. Pridá sa 0,091 ml izopentanoylchlorídu a reakčná zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti. Reakčná zmes sa mieša počas dvoch hodín pri teplote miestnosti, zriedi sa dichlórmetánom a premyje sa 2M vodnou kyselinou chlorovodíkovou a solankou. Dichlórmetánová fáza sa vysuší síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa rozpustí v 10 ml roztoku 20 % trifluóroctovej kyseliny v dichlórmetáne a mieša sa pri teplote miestnosti počas dvoch hodín. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa čistí rýchlou stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití ako elučného činidla 1 % metanolu v dichlórmetáne. Získa sa 0,16 g (E)-2(R)-[l(S)-(karboxy)-4-fenyl-3-butenyl]-2'-(izobutyl )—2'—(izopentanoyl)-4-metylvalerohydrazidu vo forme bielej peny.
MS: 445 (M+H)+.
(ii) Obdobným spôsobom ako podľa príkladu 2 (v) sa z 0,16 g (E)-2(R)-[1(S)-(karboxy)-4-fenyl-3-butenyl]-2'-(izobutyl)-2(izopentanoyl)-4-metylvalerohydrazidu získa 0,097 g (E)-2(R)[1(S)-[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)karbamoyl]-4-fenyl-3-butenyl]-2'-(izobutyl)-2'-(izopentanoyl)-4-metylvalerohydrazid vo forme bielej pevnej látky.
MS: 544 (M+H)+.
Príklad 52 (E)-2(R)-[1(S) - (Hydroxykarbamoyl) -4-f enyl-3-butenyl ] -21 (izopropyl) -2' - (cyklohexánkarbonyl) -4-metylvalerohydrazid
Podobným spôsobom, ako je opísané v príklade 51 avšak pri použití cyklohexánkarbonylchloridu miesto izopentanoylchloridu v stupni (i) sa získa (E)-2(R)-[l(S)-(hydroxykarbamoyl)-4-fenyl3-butenyl ] -2' - (izobutyl) -2' - (cyklohexánkarbonyl) -4-metylvalerohydrazid vo forme bielej pevnej látky.
MS: 486 (M+H)+.
HPLC: Akceleračný elučný gradient pri použití rozpúšťadla A obsahujúceho 35 % rozpúšťadla B počas 5 minút s následným zvýšením na 70 % rozpúšťadla B počas 15 minút; prietoková rýchlosť 1 ml za minútu. Retenčný čas: 15,44 minút. Rozpúšťadlo A: H20/0,1 % TFA; rozpúšťadlo B: CH-jCN/0,085 % TFA. Typ stĺpca: HYPERPEP 300A.
Príklad 53 (E) —2 (R) - [ 1 (S) - (Hydroxykarbamoyl) -4-f enyl-3-butenyl ] -4-metylN-(2,6-dioxopiperidino)valéramid
Podobným spôsobom, ako je opísané v prvom odseku príkladu 45 sa z 0,095 g (E) —2(R) — £ 1 (S) — [ (tetrahydro-2(RS)-pyranyloxykarbamoyl ] -4-f enyl-3-butenyl ] -4-metyl-N- (2,6-dioxopiperidino) valéramidu získa sa 0,027 g (E)-2(R)-[l(S)-(hydroxykarbamoyl)4-f enyl-3-butenyl ] -4-metyl-N- (2,6-dioxopiperidino) -valéramidu vo forme bielej pevnej látky.
MS: 416 (M+H)+.
HPLC: Akceleračný elučný gradient pri použití rozpúšťadla A obsahujúceho 20 % rozpúšťadla B počas 5 minút s následným zvýšením na 70 % rozpúšťadla B počas 15 minút; prietoková rýchlosť 1 ml za minútu. Rozpúšťadlo A: H20/0,1 % TFA; rozpúšťadlo B: CH3CN/0,085 % TFA. Typ Stĺpca: HYPERPEP 300A.
(E)-2(R)-[l(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxykarbamoyl]4-fenyl-3-butenyl]-4-metyl-N-(2,6-dioxopiperidino)valéramid, použitý ako východisková látka, sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
(i) Roztok 1,0 g (E)-2(R)-[l(S)-terc.-butoxykarbonyl)-4-fenyl-3-butenyl]-4-metylvalerohydrazidu, 0,35 g glutáranhydridu a 0,85 ml trietylamínu v 30 ml suchého toluénu sa zahrieva pod spätným chladičom v prostredí dusíka počas siedmich hodín. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a premyje sa 2M vodnou chlorovodíkovou kyselinou, 5% vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Organická fáza sa vysuší bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa trituruje s dietyléterom. Získa sa 0,623 g (E)-2(R)-[l(S)-(terc.butoxykarbonyl)-4-fenyl-3-butenyl]-4-metyl-N-(2,6-dioxopiperidino) valéramid vo forme bielej pevnej látky.
MS: 457 (M+H)+.
(ii) Obdobným spôsobom ako podlá príkladu 2 (iv) a (v) sa z 0,62 g (E)-2(R)-[l(S)-(terc.-butoxykarbonyl)-4-fenyl-3-butenyl]-4-metyl-N-(2,6-dioxopiperidino)valéramidu získa 0,095 g (E)-2(R)-[1(S)-[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxykarbamoyl]-4-fenyl-3-butenyl]-4-metyl-N-(2,6-dioxopiperidino)valéramid vo forme bielej pevnej látky.
MS: 500 (M+H)+.
Príklad 54 (E)-N-(tetrahydro-1,2-tiazín-2-yl)-2(R)-[l(S)-(hydroxykarbamoyl)-4-fenyl-3-butenyl]-4-metylvaléramid
Podobným spôsobom, ako je opísané v prvom odseku príkladu 45 sa z 0,048 g (E)-N-(tetrahydro-l,2-tiazín-2-yl)-2(R)-[l(S)[ (tetrahydro-2(RS)-pyranyloxykarbamoyl]-4-fenyl-3-butenyl]-4metylvaléramidu získa 0,01 g (E)-N-(tetrahydro-l,2-tiazín-2-yl)2 (R)- [ 1(S)-(hydroxykarbamoyl)-4-fenyl-3-butenyl]-4-metylvaléramidu vo forme bielej pevnej látky.
MS: 438 (M+H)+.
(E)-N-(Tetrahydro-1,2-tiazín-2-yl)-2(R)-[l(S)-[(tetrahydro-2 (RS)-pyranyloxykarbamoyl]-4-fenyl-3-butenyl]-4-metylvaléramid, použitý ako východisková látka, sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
(i) Roztok 5,64 g terc.-butylesteru leucovej kyseliny a 3,6 ml pyridínu v 40 ml dichlórmetánu sa pridá po kvapkách do roztoku 6,0 ml anhydridu trifluórmetánsulfónovej kyseliny v 60 ml dichlórmetánu v prostredí dusíka pri teplote 0°C. Po 10 minútach sa zmes premyje dvakrát vodou a vysuší sa bezvodým síranom horečnatým. Zmes sa skoncentruje približne na tretinu pôvodného objemu a po kvapkách sa do chladného (0°C) roztoku aniónu, pripraveného spracovaním 5,22 g terc.-butylmetylmalonátu v 50 ml dimetylformamidu 1,32 g 60% suspenzie hydridu sodného v minerálnom oleji v prostredí dusíka počas dvoch hodín. Zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti cez noc a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte a roztok sa premyje vodou: Organická fáza sa vysuší bezvodým síranom horečnatým a odparí sa, čím sa získa 10,0 g 1,2-terc.butyl-l,4-dimetyl-l,l,2(R)-pentántrikarboxylátu vo forme červeného oleja.
(ii) Pridá sa 1,53 g 60% suspenzie hydridu sodného v minerálnom oleji do miešaného roztoku 12,55 g 1,2-terc.-butyl-l,4dimetyl-l,l,2(R)-pentántrikarboxylátu v 120 ml dimetylformamidu v prostredí dusíka. Reakčná zmes sa mieša až do ukončenia vývoja plynu (približne jednu hodinu), roztok 7,54 g cinamylbromidu v 70 ml dimetylformamidu sa pridá po kvapkách a reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa rozpustí v etylacetáte a premyje sa dvakrát vodou. Organická fáza sa vysuší bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli pri použití ako elučného činidla systému hexán/etylacetát (9:1). Získa sa 15,06 g (E)-1,2terc.-butyl-1,4-dimetyl-l-(3-fenylprop-2-en-l-yl)-1,1,2(R) pentántrikarboxylátu vo forme bledo žltého oleja.
(iii) Roztok 2,7 g (E)-l,2-terc.-butyl-1,4-dimetyl-l-(3-fenylprop-2-en-l-yl)-l,l,2(R)-pentántrikarboxylátu v 30 ml roztoku 20 % trifluóroctovej kyseliny v dichlórmetáne sa mieša pri teplote miestnosti počas jednej hodiny. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa rozpustí v 20 ml toluénu. Pridá sa 1,6 ml trietylamínu a zmes sa mieša pri teplote spätného toku počas dvoch hodín. Po ochladení sa zmes premyje 2M vodnou kyselinou chlorovodíkovou a vodou. Organická fáza sa vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí za získania bledo žltého oleja. Olej sa rozpustí v 10 ml hexánu a pridá sa 0,6 g cyklohexylamínu. Získaná soľ sa oddelí filtráciou, suspenduje sa v 20 ml éteru a premyje sa IM kyselinou sírovou. Éterová fáza sa vysuší bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí za získania 1,5 g (E)-2(R)-izobutyl-4-metyl-3-[(RS)-3fenylprop-2-en-l-yl]sukcinátu vo forme bielej pevnej látky.
(iv) Roztok 40 g 4-chlór-l-butánsulfonylchloridu v 400 ml diéty léteru sa pridá po kvapkách do roztoku 30,4 g terc.-butylkarbazátu a 17 ml pyridínu v 400 ml dietyléteru s teplotou miestnosti. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 72 hodín a premyje sa vodou. Oddelená organická fáza sa vysuší bezvodým síranom horečnatým. Získaný olejový zvyšok po odparení rozpúšťadla sa čistí rýchlou stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití ako elučného činidla systému hexán/ etylacetát (8:2 až do 6:4). Získa sa 10,25 g terc.-butyl-2[(4-chlórbutyl)sulfonyl]karbazátu vo forme bielej pevnej látky.
(v) Pridá sa 1,7 g 60% suspenzia hydridu sodného v minerálnom oleji do roztoku 10,25 g terc.-butyl-2-[(4-chlórbutyl)sulfonyljkarbazátu v 300 ml suchého tetrahydrofuránu pri teplote miestnosti v prostredí dusíka. Mieša sa pri teplote miestnosti počas 48 hodin, rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa rozpustí v etylacetátu a premyje sa vodou. Organická fáze sa vysuší bezvodým síranom horečnatým a odparí sa. Zvyšok sa prekryštalizuje zo systému etylacetát/hexán za získania 1,86 g terc.butyl-(tetrahydro-1,2-tiazín-2-yl)karbamát-S,S-dioxidu vo forme bledo žltej pevnej látky.
(vi) Roztok 1,86 g terc.-butyl-(tetrahydro-1,2-tiazín-2-yl)karbamát-S,S-dioxidu v 20 ml 4M chlorovodíka v etylacetáte sa mieša pri teplote miestnosti počas jednej hodiny. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa mieša počas piatich minút, prefiltruje sa a tak sa získa 1,24 g tetrahydro-1,2-tiazín-2-amín-S,S-dioxidu vo forme bielej pevnej látky.
(vii) Roztok 1,39 g (E)-2(R)-izobutyl-4-metyl-3-[(RS)-3-fenylprop-2-en-l-yl]sukcinátu v 15 ml dichlórmetánu sa ochladí na teplotu -10’C v prostredí dusíka. Pridajú sa 4 kvapky dimetylformamidu a 0,418 ml oxalylchloridu a zmes sa nechá zohriať na 0’C v priebehu jednej hodiny. Rozpúšťadlo sa odparí a nahradí sa 2 ml dichlórmetánu. Získaný roztok sa pridá po kvapkách do roztoku 1,24 g tetrahydro-1,2-tiazín-2-amín-S,Sdioxidu a 1,4 ml trietylamínu v 20 ml dichlórmetánu v prostredí dusíka pri teplote 0’C. Reakčná zmes sa udržuje na teplote 0‘C cez noc a premyje sa vodou. Organická fáza sa vysuší bezvodým síranom horečnatým. Zvyšok po odparení rozpúšťadla sa čistí rýchlou stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití ako elučného činidla systému etylacetát/hexán (2:8 až do 10:0). Získa sa 0,44 g (E)-N-(tetrahydro-1,2-tiazín-2yl) -2 (R)-[1(S)-(metoxykarbonyl)-4-fenyl-3-butenyl]-4-metylvaléramidu vo forme bielej pevnej látky.
(viii) Pridá sa 0,573 ml 2M roztoku trimetylalumínia v toluéne do roztoku 0,134 g 0-(tetrahydro-2H-pyrán-2(RS)-yl)-hydroxylamínu v 5 ml suchého toluénu s teplotou O’C v prostredí dusíka. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas jednej hodiny a naraz sa pridá 0,10 g (E)-N-(tetrahydro-1,2-tiazín-2yl)-2(R)-[l(S)-( metoxykarbonyl) -4-f enyl-3-butenyl ] -4-metylvaléramidu. Reakčná zmes sa zahrievaním udržuje na teplote 55’C počas troch hodín a nechá sa vychladnúť na teplotu miestnosti cez noc. Zmes sa zriedi etylacetátom a premyje sa postupne 2M kyselinou chlorovodíkovou a 5% vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a vysuší sa bezvodým síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odstráni a zvyšok sa trituruje s dietyléterom, čím sa získa 0,048 g (E)—N—(tetrahydro-1,2-tiazín-2-yl)-2(R)-[l(S)[ (tetrahydro-2 (RS) -pyranyloxy)karbamoyl ]- 4-feny 1-3-butenyl ]- 4metylvaléramid vo forme bielej pevnej látky.
MS: 522 (M+H)+.
Príklad 55 (E)- 2 (R) - [ 1 (S) - (Hydroxykarbamoyl) -4-f enyl-3-butenyl ] — 2' — (metánsulfonyl)-2'-fenylhexanohydrazid
Podobným spôsobom, ako je opísané v prvom odseku príkladu sa z 0,37 g (E)-2(R)-[l(S)-(karboxy)-4-fenyl-3-butenyl]-2'(metánsulfonyl)-2'-fenylhexanohydrazidu získa 0,1 g (E)-2(R)[ 1 (S) - (hydroxykarbamoyl) -4-f eny 1-3-butenyl ] -2' - (metánsulf onyl) 2’-fenylhexanohydrazidu vo forme bielej pevnej látky.
MS: 474 (M+H)+.
HPLC: Elučný gradient pri použití rozpúšťadla A obsahujúceho % rozpúšťadla B zvyšujúci sa na 95 % rozpúšťadla B počas 15 minút; prietoková rýchlosť 1 ml za minútu. Retenčný čas: 11,97 minút. Rozpúšťadlo A: H2O/0,l % TFA; rozpúšťadlo B: CH3CN/ 0,085 % TFA. Typ Stĺpca: HYPERPEP 300A.
(E)-2(R)-[l(S)-(Karboxy)-4-fenyl-3-buteny1]-2'-(metánsulfonyl)-2'-fenylhexanohydrazid, použitý ako východisková látka, sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
(i) Podobným spôsobom, ako je opísané v príklade 54 (i) a (ii) avšak pri použití benzyl-2-hydroxyhexanoátu miesto benzylterc.-butylmalonátu sa získa (E)-l,2-terc.-butyl-l-(3-fenylprop-2-en-l-yl)-l,l,2(R)-hexántrikarboxylátu vo forme žltého oleja.
(ii) Roztok 2,27 g hydroxidu sodného v 20 ml vody sa pridá do roztoku 6,47 g (E)-l,2-dibenzyl-l-terc.-butyl-l-(3-fenylprop-2-en-l-yl)-l,l,2(R)-hexántrikarboxylátu v 40 ml etanolu. Reakčná zmes sa zahrieva pod spätným chladičom cez noc, ochladí sa a odparí. Zvyšok sa zriedi vodou a okyslí sa na hodnotu pH 1 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Vodná fáza sa extrahuje dvakrát etylacetátom, spojené organické fázy sa premyjú vodou a vysušia sa bezvodým síranom horečnatým. Rozpúšťadlá sa odparia a zvyšok sa rozpustí v 50 ml toluénu. Pridá sa 1,53 ml trietylamínu do zmesi, ktorá sa potom zahrieva pod spätným chladičom počas 3,5 hodín a nechá sa vychladnúť cez noc. Zmes sa premyje 2M vodnou kyselinou chlorovodíkovou a vysuší sa bezvodým síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odparí a získaný žltý olej sa rozpustí v hexáne a spracováva sa s 1,09 g cyklohexylamínu za vzniku soli, ktorá sa odfiltruje. Soľ sa rozdelí medzi etylacetát a IN kyselinu sírovú a organická fáza sa premyje vodou, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a odparí sa. Získa sa 1,3 g (E)-2(R)-butyl-4-terc.butyl-3-[(RS)-(3-fenylprop-2-en-l-yl]sukcinátu vo forme bledožltej pevnej látky.
(iii) Obdobným spôsobom ako podľa príkladu 1 (i) a (ii) sa z (E)-2(R)-butyl-4-terc.-butyl-3-[(RS)-(3-fenylprop-2-en-l-yl]sukeinátu získa (E)-2(R)-[l(S)-(karboxy)-4-fenyl-3-butenylJ
2'-(metánsulfonyl)-2'-fenylhexanohydrazid vo forme bielej pevnej látky.
MS: 459 (M+H)+.
Príklad 56 (E)-2(R) — [ 1 (S) — (Hydroxykarbamoyl )-4-f enyl-3-butenyl ]—2' — (metánsulfonyl)-2' , 3-difenylpropionohydrazid
Podobným spôsobom, ako je opísané v prvom odseku príkladu 44 sa z 0,162 g (E)-2(R)-[l(S)-( (0-4-metoxybenzyl}hydroxykarbamoyl)-4-fenyl-3-butenyl ]-2' -(metánsulfonyl)-2', 3-difenylpropionohydrazidu získa 0,04 g (E)-2(R)-[l(S)-(hydroxykarbamoylJarený 1-3-butenyl ]-2' -(metánsulfonyl)-2', 3-difenylpropionohydrazidu vo forme bielej pevnej látky.
MS: 508 (M+H)+.
HPLC: Elučný gradient pri použití rozpúšťadla A obsahujúceho % rozpúšťadla B zvyšujúci sa na 95 % rozpúšťadla B počas 15 minút; prietoková rýchlosť 1 ml za minútu. Retenčný čas: 12,25 minút. Rozpúšťadlo A: H20/0,1 % TFA; rozpúšťadlo B: CH3CN/ 0,085 % TFA. Typ stĺpca: HYPERPEP 300A.
(E)-2(R)-[l(S)-({Ο-4-metoxybenzyl}-hydroxykarbamoyl)-4f enyl-3-butenyl ] -2' - (metánsulf onyl) -2', 3-dif enylpropionohydrazid, použitý ako východisková látka, sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
(i) Podobným spôsobom, ako je opísané v príklade 55 (i) až (iii) avšak pri použití benzyl-a-hydroxybenzénpropanoátu, ako východiskovej látky, sa získa (E)-2(R)-[l(S)-(karboxy)-4-fenyl3-butenyl]-2'-(metánsulfonyl)-2',3-difenylpropionohydrazid vo forme bielej pevnej látky.
(ii) Roztok 0,29 g (E)-2(R)-[l(S)-(karboxy)-4-fenyl-3-butenyl]-2'-(metánsulfonyl)-2',3-difenylpropionohydrazidu v 5 ml dimetylformamidu sa ochladí na teplotu 0°C v prostredí dusíka a pridá sa 0,18 g (0-4-metoxybenzyl)hydroxylamínu a 0,124 g l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidhydrochloridu. Zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti a mieša sa cez noc. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne a premyje sa vodou. Organické fázy sa vysušia bezvodým síranom horečnatým a odparia sa. Zvyšok sa trituruje s dietyléterom, čím sa získa 0,17 g (E)-2(R)-[l(S)-({0-4-metoxybenzyl}-hydroxykarbamoy 1 )-4-fenyl-3-butenyl]-2'-(metánsulfonyl)-2',3difenylpropionohydrazidu vo forme bielej pevnej látky.
Príklad 57 (E)-2(RS)-[1(RS)-(Hydroxykarbamoy1)-4-fenyl-3-butenyl]—2'— (metánsulfonyl)-2,2'-difenylacetohydrazid
Podobným spôsobom, ako je opísané v prvom odseku príkladu 45 sa z 1,05 g (E)-2(RS)-[l(RS)-(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)karbamoyl]-4-fenyl-3-butenyl]-2'-(metánsulfonyl)-2-2'-difenylacetohydrazidu získa 0,598 g (E)-2(RS)-[l(RS)-(hydroxykarbamoyl)-4-fenyl-3-butenyl]-2'-(metánsulfonyl)-2,2'-difenylacetohydrazidu vo forme bielej pevnej látky.
MS: 494 (M+H)+.
HPLC: Akceleračný elučný gradient pri použití rozpúšťadla A obsahujúceho 35 % rozpúšťadla B počas piatich minút s následným zvýšením na 80 % rozpúšťadla B počas 15 minút; prietoková rýchlosť 1 ml za minútu. Retenčný čas: 8,54 minút. Rozpúšťadlo A: H20/0,1 % TFA; rozpúšťadlo B: CH3CN/0,085 % TFA. Typ stĺpca: HYPERPEP 300A.
(E)-2(RS)-[1(RS)-(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)karbamoyl]4-fenyl-3-butenyl]-2·-(metánsulfonyl)-2,2'-difenylacetohydra zid použitý ako východisková látka, sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
(i) Podobným spôsobom, ako je opísané v príklade 55 (i) až (iii) avšak pri použití benzylmandelátu sa získa (E)-2(RS)[ 1 (RS) - (karboxy) -4-f enyl-3-butenyl ]—2' — (metánsulf onyl) -2,2'difenylacetohydrazid vo forme bielej pevnej látky.
MS: 479 (M+H)+.
(ii) Podobným spôsobom, ako je opísané v príklade 2 (v) sa z (E)- 2(RS)-[ 1 (RS) — (karboxy)-4-fenyl-3-butenyl]- 2'-(metánsulfonyl)-2,2'-difenylacetohydrazidu získa 1,1 g (E)-2(RS)-[1(RS)(tetrahydro-2 (RS) -pyranyloxy) karbamoyl ] - 4-f enyl-3-butenyl ]-2 ’ (metánsulfonyl)-2,2'-difenylacetohydrazidu vo forme bielej pevnej látky.
MS: 578 (M+H)+.
Príklad 58 (E)-2(R)-[l(S)-(Hydroxykarbamoyl)-4-(2-tiazolyl)-3-butenyl] 2' - (metánsulf onyl) -4-metyl-2' -f enylva lerohydra zid
Podobným spôsobom, ako je opísané v prvom odseku príkladu 45 sa z 0,29 g (E)-2(R)-[l(S)-(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)karbamoyl ] -4- (2-tiazolyl) -3-butenyl ] -2' - (metánsulf onyl) -4-metyl2 '—fénylvalerohydrazidu získa 0,17 g (E)-2(R)-[l(S)-(hydroxykarbamoyl )-4-( 2-tiazolyl) -3-butenyl ] -2' - (metánsulf onyl) -4-metyl2'-fénylvalerohydrazidu vo forme bielej pevnej látky. MS: 481 (M+H)+.
HPLC: Elučný gradient pri použití rozpúšťadla A obsahujúceho % rozpúšťadla B zvyšujúci sa na 95 % rozpúšťadla B počas 15 minút; prietoková rýchlosť 1 ml za minútu. Retenčný čas: 9,97 minút. Rozpúšťadlo A: H2O/0,l % TFA; rozpúšťadlo B: CH3CN/ 0,085 % TFA. Typ Stĺpca: HYPERPEP 300A.
(E) - 2 (R) - [ 1 (RS) - [ (Tetrahydro- 2 (RS) -pyranyloxy) karbamoyl ] 4-(2-tiazolyl)-3-butenyl]-2 (metánsulfonyl)-4-metyl—2 '—fenylvalerohydrazid, použitý ako východisková látka, sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
(i) Roztok 4,0 g (E)-2(R)-[l(RS)-(terc.-butoxykarbonyl)-4fenyl-3-butenyl]-4-metylvalérovej kyseliny v 200 ml dichlórmetánu sa ochladí na teplotu -78C a ozón sa prebubláva roztokom až do prešmyku na modrú farbu. Zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti a pridá sa 20 ml dimetylsulfoxidu. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas troch hodín a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí rýchlou stĺpcovou chromátografiou na silikagéli pri použití ako elučného činidla systému hexán/ etylacetát (1:1). Získa sa 1,8 g 2(R)-[l(S)-[(terc.-butoxykarbonyl)propán-3-al]-4-metylvalérová kyselina vo forme slabo žltej pevnej látky.
(ii) Pridá sa 0,25 g terc.-butoxidu draselného do roztoku 0,79 g trifenyl-(2-tiazolylmetyl)fosfoniumchloridu v 10 ml suchého toluénu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas troch hodín a pridá sa roztok 0,83 g 2(R)-[1(S)[ (terc.-butoxykarbonyl)propán-3-al]-4-metylvalérovej kyseliny v 5 ml toluénu a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas ďalších 48 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa čistí rýchlou chromátografiou na silikagéli pri použití ako elučného činidla systému dichlórmetán/metanol 95:5). Tak sa získa 0,43 g (E)-2(R)-[l(S)-[(terc.-butoxykarbonyl)-4-(2-tiazolyl)3-butenyl]-metylvalérová kyselina vo forme slabo žltého oleja. MS: 354 (M+H)+.
(iii) Podobným spôsobom, ako je opísané v príklade 1 (i) až (iii) a v príklade 2 (v) sa z (E)-2(R)-[l(S)-(terc.-butoxykarbonyl)-4-(2-tiazolyl)-3-butenyl]metylvalérovej kyseliny získa (E)-2(R)-[l(S)-[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)karbamoyl]-4-(2tiazolyl) -3-butenyl ] -2' - (metánsulf onyl) -4-metyl-2' -f enylvalero hydrazid vo forme bielej pevnej látky. MS: 565 (M+H)+.
Príklad 59 (E)-2(R)-[l(S)-(Hydroxykarbamoyl)-4-fenyl-3-butenyl]-2'-(izobutyryl-2'-izobutyl-4-metylvalerohydrazid
Roztok 0,32 g (E)-2(R)-[l(S)-[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)-karbamoyl]-4-fenyl-3-butenyl]-2'-(izobutyryl-2'-izobutyl4-metylvalerohydrazidu v 10 ml metanolu sa spracováva 0,03 g 4-toluénsulfónovej kyseliny. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas dvoch hodín a odparí sa, čím sa získa sklo. Tento zvyšok sa trituruje s dietyléterom, čím sa získa 0,15 g (E)-2(R)-[1(S)-(hydroxykarbamoyl)-4-fenyl-3-butenyl]-2'-(izo butyryl-2 ' -izobutyl-4-metylvalerohydrazidu vo forme bielej pevnej látky. MS: 446 (M+H)+.
HPLC: Elučný gradient pri použití rozpúšťadla A obsahujúceho 20 % rozpúšťadla B počas 5 minút zvyšujúci sa na 65 % rozpúšťadla B počas 5 až 20 minút; prietoková rýchlosť 1 ml za minútu. Retenčný čas: 17,48 minút. Rozpúšťadlo A: H20/0,1 % TFA; rozpúšťadlo B: CH3CN/0,085 % TFA. Typ stĺpca: HYPERPEP 300A.
(E)-2(R)-[1(RS)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)karbamoyl]4-fenyl-3-butenyl]-2'-(izobutyryl-2'-izobutyl-4-metylvalerohydrazid, použitý ako východisková látka, sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
(i) Roztok 0,70 g (E)-2(R)-[l(S)-(terc.-butoxykarbonyl)-4fenyl-3-butenyl]-2'-izobutyl-4-metylvalerohydrazidu, 0,38 ml pyridínu a kryštálu 4-dimetylaminopyridínu v 8 ml dichlórmetánu sa ochladí na teplotu 0’C v prostredí dusíka. Pridá sa 0,067 ml anhydridu izomaslovej kyseliny a reakčná zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti. Reakčná zmes sa mieša počas 16 hodín pri teplote miestnosti, zriedi sa dichlórmetánom a premyje sa 2M vodnou kyselinou chlorovodíkovou a solankou. Dichlórmetánová fáza sa vysuší bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití ako elučného činidla systému etylacetát/ hexán (1:5), pričom sa po odparení získa 0,56 g (E)-2(R)-[1(S)(terc. -butoxykarbonyl) -4-f enyl-3-butenyl ] -2' - (izobutyryl) — 2' — izobutyl-4-metylvalerohydrazidu vo forme bielej peny. MS: 487 (M+H)+.
(ii) Rozpustí sa 0,56 g (E)-2(R)-[l(S)-(terc.-butoxykarbonyl)4-f enyl-3-butenyl ] -2' - (izobutyryl) -2' -izobutyl-4-metylvalerohydrazidu v 20 ml roztoku 50 % trifluóroctovej kyseliny v dichlórmetáne a mieša sa pri teplote miestnosti počas 1,5 hodiny. Rozpúšťadlo sa odparí a stopy trifluóroctovej kyseliny sa odstránia pridaním a odparením toluénu (2 x 10 ml). Zvyšok sa trituruje so systémom dietyléter/hexán (1:1), čím sa získa 0,39 g (E)-2(R)-[l(S)-(karboxy)-4-fenyl-3-butenyl]-2'-(izobutyryl)-2'-izobutyl-4-metylvalerohydrazidu vo forme bielej pevnej látky.
MS: 431 (M+H)+.
(iii) Obdobným spôsobom ako podlá príkladu 2 (v) sa z 0,39 g (E)-2(R)-[1(S) - (karboxy) -4-f enyl-3-butenyl ] -2' - (izobutyryl) 2’-izobutyl-4-metylvalerohydrazidu získa 0,32 g (E)-2(R)[ 1 (S) - [ (tetrahydro-2 (RS)-pyranyloxy)karbamoyl ] -4-f enyl-3butenyl ] -2' - (izobutyryl) -2' -izobutyl-4-metylvalerohydrazidu vo forme bielej pevnej látky.
MS: 530 (M+H)+.
Príklad 60 (E) - 2' -Acety 1- 2 (R) - [ 1 (S) - (hydroxykarbamoyl) -4 -f enyl- 3 -butenyl]-2'-izobutyl-4-metylvalerohydrazid
Podobným spôsobom, ako je opísané v príklade 59 avšak pri použití acetánhydridu miesto anhydridu izomaslovej kyseliny v stupni (i) sa získa (E)-2'-acetyl-2(R)-[l(S)-(hydroxykarbamoyl) -4-f enyl-3-butenyl ] -2' -izobutyl-4-mety lvalerohydrazid vo forme bielej pevnej látky.
MS: 418 (M+H)+.
HPLC: Elučné rozpúšťadlo A; prietoková rýchlosť 1 ml za minútu. Retenčný čas: 4,86 minút. Rozpúšťadlo A: H20/0,1 % TFA. Typ stĺpca: HYPERPEP 300A.
Príklad 61 (E)-2'-Benzoyl-2'-izobutyl-2(R)-[1(S)-(hydroxykarbamoyl)-4fenyl-3-butenyl]-4-metylvalerohydrazid
Podobným spôsobom, ako je opísané v príklade 59 avšak pri použití benzoylchloridu miesto anhydridu izomaslovej kyseliny v stupni (i) sa získa (E)-2'-benzoyl-2'-izobutyl-2(R)-[1(S)(hydroxykarbamoyl)-4-fenyl-3-butenyl]-4-metylvalerohydrazid vo forme bielej pevnej látky.
MS: 480 (M+H)+.
HPLC: Elučný gradient pri použití rozpúšťadla A obsahujúceho % rozpúšťadla B zvyšujúci sa na 95 % rozpúšťadla B počas 15 minút; prietoková rýchlosť 1 ml za minútu. Retenčný čas: 12,37 minút. Rozpúšťadlo A: H20/0,1 % TFA; rozpúšťadlo B: CH3CN/ 0,085 % TFA. Typ stĺpca: HYPERPEP 300A.
Príklad 62
Metyl-(E)-[2(R)-[l(S)-(hydroxykarbamoyl)-4-fenyl-3-butenyl]4-metylvaleryl]-l-izobutylhydrazino]glyoxylát
Roztok 0,34 g metyl-(E)-[2(R)-[l(S)-[(tetrahydro-2(RS)pyranyloxy) karbamoyl ] -4-fenyl-3-butenyl ] -4-metylvaleryl ] -1-izobutylhydrazinojglyoxylátu v 5 ml metanolu sa spracováva 0,04 g 4-toluénsulfdnovej kyseliny. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 2,5 hodín a rozpúšťadlo sa odparí, čím sa získa biela polotuhá hmota. Tento zvyšok v etylacetáte sa premyje 5% roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vysuší sa síranom horečnatým a odparí sa za získania pevnej látky. Táto pevná látka sa trituruje s dietyléterom, čím sa získa 0,19 g metyl(E) — [ 2 (R) - [ 1 (S) - (hydroxykarbamoyl) -4-f enyl-3-butenyl ] -4-metylvaleryl]-l-izobutylhydrazino]glyoxylátu vo forme bielej pevnej látky.
MS: 462 (M+H)+.
HPLC: Elučný gradient pri použití rozpúšťadla A obsahujúceho % rozpúšťadla B zvyšujúci sa na 95 % rozpúšťadla B počas 15 minút; prietoková rýchlosť 1 ml za minútu. Retenčný čas: 12,26 minút. Rozpúšťadlo A: H20/0,1 % TFA; rozpúšťadlo B: CH3CN/ 0,085 % TFA. Typ Stĺpca: HYPERPEP 300A.
Mety 1- (E)-[2(R)-[l(S)-[( tetrahydro- 2 (RS) -pyrany loxy) karbamoyl ] -4-f enyl-3-butenyl ] -4-metylvaleryl ] -1-izobutylhydrazinojglyoxylát, použitý ako východisková látka, sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
(i) Roztok 1,0 g (E)-2(R)-[l(S)-(terc.-butoxykarbonyl)-4-fenyl-3-butenyl]-2'-izobutyl-4-metylvalerohydrazidu, 0,40 ml pyridínu a kryštálu 4-dimetylaminopyridínu v 10 ml dichlórmetánu sa ochladí na teplotu 0°C v prostredí dusíka. Pridá sa 0,27 ml metyloxalylchloridu a reakčná zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti. Reakčná zmes sa mieša počas 16 hodín pri teplote miestnosti a odparí sa k suchu. Zvyšok v etylacetáte sa premyje 2M vodnou kyselinou chlorovodíkovou, 5% roztokom hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Organická fáza sa vysuší bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa trituruje s hexánom, čím sa získa 0,91 g metyl-(E)-2(R)-[l(S)(terc. -butoxykarbonyl) -4-f enyl-3-butenyl ] -4-metylvaleryl ]-lizobutylhydrazinojglyoxylát vo forme bielej pevnej látky. MS: 503 (M+H)+.
(ii) Rozpustí sa 0,90 g terc.-butylesteru, pripraveného podlá odseku (i), v 20 ml roztoku 50 % trifluóroctovej kyseliny v dichlórmetáne a mieša sa pri teplote miestnosti počas troch hodín. Rozpúšťadlo sa odparí a stopy trifluóroctovej kyseliny sa odstránia pridaním a odparením toluénu (2 x 20 ml). Zvyšok sa vysuší vo vákuu, čím sa získa 0,95 g metyl-(E)-2(R)-[1(S)(karboxy) -4-f enyl-3-butenyl ] -4-metylvaleryl ]-1-izobutylhydrazino]glyoxylát vo forme gumy.
MS: 446 (M+H)+.
(iii) Karboxylová kyselina, pripravená spôsobom podlá odseku (ii), sa rozpustí v 5 ml dimetylformamidu, ochladí sa na teplotu 0’C a spracováva sa postupne 0,75 g 0-(tetrahydro-2H-pyrán-2(RS)-yl)-hydroxylamínu a 0,48 g l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidhydrochloridu. Reakčná zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti a mieša sa cez noc. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa rozpustí v etylacetáte. Etylacetátová vrstva sa premyje vodou, 2M kyselinou chlorovodíkovou, 5% roztokom hydrogenuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí, čím sa získa pena. Chromatografiou na silikagéli pri použití ako elučného činidla systému etylacetát/hexán (2:3) a následným odparením sa získa 0,350 g metyl-(E)-2(R)-[l(S)[ (tetrahydro-2 (RS) -pyranyloxy)karbamoyl ] -4-f enyl-3-butenyl ] 4-metylvaleryl]-l-izobutylhydrazino]glyoxylát vo forme bielej pevnej látky.
MS: 546 (M+H)+.
Príklad 63 (E)-[2(R)-[l(S)-(Hydroxykarbamoyl)-4-fenyl-3-butenyl] — 2' — izobutyl-4-metyl-2'-(metylglyoxyloyl)valerohydrazid
Podobným spôsobom, ako je opísané v príklade 62, sa z (E)2(R)-[1(S)-[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)karbamoy1]-4-fenyl-3butenyl ]-2 ’-izobutyl-4-metyl-2'-(metylglyoxyloyl )valerohydrazidu získa (E)-[2(R)-[l(S)-(hydroxykarbamoyl)-4-fenyl-3-butenyl]-2'-izobutyl-4-metyl-2'-(metylglyoxyloyl)valerohydrazid vo forme bielej pevnej látky.
MS: 462 (M+H)+.
HPLC: Elučný gradient pri použití rozpúšťadla A obsahujúceho % rozpúšťadla B zvyšujúci sa na 95 % rozpúšťadla B počas 15 minút; prietoková rýchlosť 1 ml za minútu. Retenčný čas: 12,19 minút. Rozpúšťadlo A: H20/0,1 % TFA; rozpúšťadlo B: CH3CN/ 0,085 % TFA. Typ Stĺpca: HYPERPEP 300A.
(E)-2(R)-[l(S)-[( Tetrahydro-2 (RS) -pyranyloxy) karbamoy 1 ] 4-fenyl-3-butenyl]-2'-izobutyl-4-metyl-2'-(metylglyoxyloyl)valerohydrazid, použitý ako východisková látka, sa získa podobným spôsobom ako podía príkladu 62 (i) až (iii) pri použití pyruvoylchloridu miesto metyloxalylchloridu. MS: 530 (M+H)+.
Príklad 64 (E)-[2(R)-[l(S)-(Hydroxykarbamoyl)-4-(3-pyridýl)-3-butenyl]2'-(metánsulfonyl)-4-metyl-2'-fénylvalerohydrazid
Roztok 0,21 g (E)—2(R)-[1(RS)-[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy )karbamoyl]-4-(3-pyridyl)-3-butenyl]-2'-(metánsulfonyl) 4-metyl-2'-fénylvalerohydrazid v 5 ml metanolu sa spracováva 0,097 g 4-toluénsulfónovej kyseliny. Zmes sa mieša počas 2,5 hodín pri teplote miestnosti a zriedi sa vodou. Pevná látka sa odfiltruje, premyje sa vodou a dietyléterom a vysuší sa vo vákuu, čím sa získa 0,138 g (E)-[2(R)-[l(RS)-(hydroxykarbamoyl)-4-(3-pyridyl)-3-butenyl]-2'-(metánsulfonyl)-4-metyl-2'fenylvalerohydrazid vo forme bielej pevnej látky.
MS: 475 (M+H)+.
HPLC: Elučný gradient pri použití rozpúšťadla A obsahujúceho % rozpúšťadla B zvyšujúci sa na 95 % rozpúšťadla B počas 15 minút; prietoková rýchlosť 1 ml za minútu. Retenčný čas: 9,53 a 9,92 minút (pomer diastereoizomérov 3:1). Rozpúšťadlo A: H2O/0,l % TFA; rozpúšťadlo B: CH3CN/0,085 % TFA. Typ stĺpca: HYPERPEP 300A.
(E)-2(R)-[1(RS)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)karbamoyl]4-(3-pyridyl)-3-butenyl]-2'-(metánsulfonyl)-4-metyl-2'-fenylvalerohydrazid, použitý ako východisková látka, sa získa nasledujúcim spôsobom:
(i) Roztok 6,81 g l,2-dibenzyl-l-terc.-butyl-4-metyl-l(RS)l,2(R)-pentántrikarboxylátu v 50 ml suchého tetrahydrofuránu sa mieša v prostredí dusíka pri teplote miestnosti. Pridá sa 0,66 g 60% hydridu sodného a zmes sa mieša počas 10 minút. Pridá sa roztok 2,66 g 4-(3-pyridyl)alylacetátu a 0,87 g tetrakis(trifenylfosfín)paládia(O) v 40 ml suchého tetrahydrofuránu a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas štyroch hodín. Tetrahydrofurán sa odparí a zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán a nasýtený roztok chloridu sodného. Organická vrstva sa vysuší bezvodým síranom horečnatým a odparí sa za získania svetlo hnedého oleja. Chromatografiou na silikagéli pri použití ako elučného činidla systému etylacetát/hexán (2:3) a následným odparením rozpúšťadla sa získa 7,50 g (E)1,2-dibenzy1-1-terc.-butyl-4-mety1-1-(3-(3-pyridy1)prop-2-enl-yl]-l(RS)-l,2(R)-pentántrikarboxylátu.
MS: 572 (M+H)+.
(ii) Roztok 2,80 g hydroxidu sodného v 40 ml vody sa pridá do roztoku 4,00 g (E)-l,2-dibenzyl-l-terc.-butyl-4-metyl-l-[3(3-pyridýl)-prop-2-en-l-yl]-1(RS) -1,2(R)-pentántrikarboxylátu v 40 ml etanolu. Zmes sa zahrieva pod spätným chladičom počas 20 hodín, ochladí sa a odparí sa. Zvyšok sa zriedi vodou, okyslí sa na hodnotu pH 6,5 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Vodná fáza sa extrahuje dvakrát dietyléterom a spojené organické fázy sa extrahujú 50 ml 0,25M roztokom hydroxidu sodného. Roztok sa okyslí na hodnotu pH 6,5 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a reextrahuje sa dietyléterom (2 x 50 ml). Spojené organické fázy sa premyjú solankou, vysušia sa bezvodým síranom horečnatým a odparia sa, čím sa získa 1,73 g (E)[ 2(R)-butyl-4-terc.-butyl-3-[ (RS)-3-(3-pyridyl)prop-2-en-lyl)]sukeinátu vo forme červenej gumy.
MS: 348 (M+H)+.
(iii) Obdobným spôsobom ako podľa príkladu 1 (i) sa z 0,52 g karboxylovej kyseliny, pripravenej spôsobom podľa odseku (ii) tohto príkladu, získa 0,447 g (E)-2(R)-[l(RS)-(terc.-butoxykarbonyl) -4- (3-pyridyl) -3-butenyl ] -4-metyl-2' -fenylvalerohydrazidu vo forme bielej pevnej látky.
MS: 438 (M+H)+.
(iv) Obdobným spôsobom ako podľa príkladu 1 (ii) z 0,44 g (E) - 2 (R)-[1(RS)-(terc.-butoxykarbonyl)-4-(3-pyridýl)-3-butenyl]-4-metyl-2'-fenylvalerohydrazidu sa získa 0,51 g (E)-2(R)[ 1 (RS) - (terc. -butoxykarbonyl) -4- (3-pyridyl) -3-butenyl ] -4metyl-2'-(metánsulfonyl)-2'-fenylvalerohydrazidu vo forme bielej pevnej látky. MS: 516 (M+H)+.
(v) Obdobným spôsobom ako podľa príkladu 1 (iii) sa z 0,50 g (E) — 2 (R) — [ 1 (RS) - (terc. -butoxykarbonyl )-4-( 3-pyridyl) -3-butenyl ]-4-metyl-2' -(metánsulfonyl)-2' -fenylvalerohydrazidu získa 0,36 g (E)-2(R)-[l(RS)-(karboxy)-4-(3-pyridyl)-3-butenyl]99
4-metyl-2'-(metánsulfonyl)-2'-fenylvalerohydrazidu. MS: 460 (M+H)+.
(vi) Karboxylová kyselina, pripravená spôsobom podľa odseku (v), sa rozpustí v 2 ml dimetylformamidu, ochladí sa na O’C a spracováva sa postupne 0,27 g 0-(tetrahydro-2H-pyrán-2(RS)yl)-hydroxylamínu a 0,16 g l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidhydrochloridu. Reakčná zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti a mieša sa cez noc. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa rozdelí medzi vodu a etylacetát. Etylacetátová vrstva sa premyje vodou a 5% roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí. Získaná bledo žltá guma sa trituruje s dietyléterom, čím sa získa 0,22 g (E)-2(R)-[l(RS)-[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy )karbamoyl]— 4—(3-pyridyl)-3-butenyl]-2'-(metánsulfonyl)4-metyl-2'-fenylvalerohydrazidu vo forme bielej pevnej látky. MS: 559 (M+H)+.
Príklad 65 (R)- [ 1(S)-(Hydroxykarbamoyl)-4-(3-pyridyl)butyl]-2'-izobutyl]2'-(metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazid
Roztok 0,33 g 2(R)-[l(S)-[(benzyloxy)karbamoyl]-4-(3pyridyl)butyl]-2'-izobutyl-2'-(metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazidu v 10 ml metanolu sa hydrogenuje v prítomnosti 80 mg 10% paládia na uhlí počas 1,5 hodiny. Katalyzátor sa odfiltruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa trituruje s dietyléterom, čím sa získa 0,26 g 2(R)-[l(S)-(hydroxykarbamoyl)4-(3-pyridyl)butyl]-2'-izobutyl]-2'-(metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazidu vo forme bielej pevnej látky. MS: 457 (M+H)+.
HPLC: Elučný gradient pri použití rozpúšťadla A obsahujúceho 5 % rozpúšťadla B zvyšujúci sa na 95 % rozpúšťadla B počas 15
100 minút; prietoková rýchlosť 1 ml za minútu. Retenčný čas: 9,59 minút. Rozpúšťadlo A: H2O/0,l % TFA; rozpúšťadlo B: CH3CN/0,085 % TFA. Typ stĺpca: HYPERPEP 300A.
(R) - [ 1 (S) - [(Benzyloxy) karbamoyl ] -4- (3-pyr idy 1) butyl ] 2 ' -izobutyl-2 ' - (metánsulf onyl) -4-metylvalerohydrazid, použitý ako východisková látka, sa získa nasledujúcim spôsobom:
(i) Roztok 1,71 g (E)-l,2-dibenzyl-l-terc.-butyl-4-metyl-l[ 3- (3-pyridyl) prop-2-en-l-yl ] -1 (RS) -1,2 (R) -pentántrikarboxylátu v 35 ml izopropanolu sa hydrogenuje v prítomnosti 400 mg 10% paládia na uhlí počas piatich hodín. Katalyzátor sa odfiltruje a rozpúšťadlo sa odparí. Konečné stopy izopropanolu sa odstránia pridaním a odparením toluénu (2 x 10 ml). Zvyšok sa zahrieva pod spätným chladičom počas dvoch hodín v zmesi 40 ml toluénu a 0,42 ml trietylamínu a rozpúšťadlo sa odstráni odparením, čím sa získa červený olej. Olej v 10 ml dichlórmetánu sa ochladí na teplotu 0°C za miešania v prostredí dusíka a pridá sa 0,95 ml N-etylmorfolínu a následne 0,49 g 1-hydroxybenzotriazolu a 0,72 g l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidhydrochloridu. Reakčná zmes sa mieša počas 15 minút pri teplote 0’C a roztok sa spracuje 0,98 g izobutylhydrazíntozylátovej soli a zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti a mieša sa cez noc. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Etylacetátová vrstva sa premyje vodou, 5% roztokom hydrogenuhličitanu sodného a solankou a vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a odparí sa. Chromatografiou na silikagéli pri použití ako elučného činidla systému dichlórmetán/metanol (19:1) a odparením sa získa 0,63 g 2(R)-[1(S)[ (terc.-butoxykarbonyl)-4-(3-pyridyl)butyl]-2'-izobutyl-4metylvalerohydrazidu vo forme bielej pevnej látky. MS: 420 (M+H)+.
(ii) Obdobným spôsobom ako podía príkladu 1 (ii) sa z 0,62 g 2(R)-[l(S)-[( terc. -butoxykarbonyl )-4-( 3-pyridyl) butyl ] - 2 ' -i zo
101 butyl-4-metylvalerohydrazidu získa 0,68 g 2(R)-[l(S)-[(terc.butoxykarbonyl)-4-(3-pyridyl)butyl]-2'-izobutyl-2'-(metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazidu vo forme bielej pevnej látky. MS: 498 (M+H)+.
(iii) Obdobným spôsobom ako podľa príkladu 1 (iii) sa z 0,68 g 2(R)-[l(S)-[(terc.-butoxykarbonyl)-4-(3-pyridyl)butyl]-2'-izobutyl-2'-(metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazidu získa 0,55 g 2(R)-[l(S)-[(karboxy)-4-(3-pyridyl)butyl]-2'izobutyl-2'-(metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazidu.
MS: 442 (M+H)+.
(iv) Karboxylová kyselina, pripravená podľa odseku (iii), sa rozpustí v 3 ml dimetylformamidu, zmes sa ochladí na teplotu O’C a spracuje sa postupne 0,45 g O-benzylhydroxylamínu a 0,26 g l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidhydrochloridu. Reakčná zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti a mieša sa cez noc. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa rozdelí medzi vodu a etylacetát. Etylacetátová vrstva sa premyje vodou a 5% roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí. Získaná guma sa trituruje s dietyléterom a získa sa 0,34 g 2(R)-[1(S)[(benzyloxy)karbamoyl]-4-(3-pyridyl)butyl]-2'-izobutyl-2'(metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazid vo forme bielej pevnej látky. MS: 547 (M+H)+.
Príklad 66
4D (E)-2(R)-[l(S)-(Hydroxykarbamoyl)-4-(4-metoxyfenyl)-3-butenyl]-2'-(metánsulfonyl)-4-metyl-2'-fenylvalerohydrazid
Podobným spôsobom, ako je opísané v prvom odseku príkladu 2, sa z 0,079 g (E)-2(R)-[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)karbamoyl]-4-[(4-metoxyfenyl)-3-butenyl]-21-(metánsulfonyl)-4mety1-2'-fenylvalerohydrazidu získa 0,041 g (E)-2(R)-[1(S)
102 (hydroxykarbamoyl) — 4 — [ (4-metoxyf enyl) -3-butenyl ] -2' -(metánsulf onyl)-4-metyl-2'-fenylvalerohydrazidu vo forme bielej pevnej látky.
MS: 504 (M+H)+.
HPLC: Elučný gradient pri použití rozpúšťadla A obsahujúceho % rozpúšťadla B zvyšujúci sa na 95 % rozpúšťadla B počas 15 minút; prietoková rýchlosť 1 ml za minútu. Retenčný čas: 11,22 minút. Rozpúšťadlo A: H2O; rozpúšťadlo B:CH3CN. Typ stĺpca: HYPERPEP 300A.
(E)-2(R)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)karbamoyl]-4-[(4metoxyf enyl) -3-butenyl ] -2' - (metánsulf onyl) -4-metyl-2' -f enylvalerohydrazid, použitý ako východisková látka, sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
Podobne ako podía príkladu 64 (i) až (vi) sa z 1,2-dibenzyl-l-terc. -butyl-4-metyl-l (RS) -1,2 (R) -pentántrikarboxylátu a 4-(4-metoxyfenyl)alylacetátu získa (E)-2(R)-[(tetrahydro2 (RS) -pyranyloxy)karbamoyl]-4-[(4-metoxyfenyl)-3-butenyl]—2' — (metánsulfonyl)-4-metyl-2'-fenylvalerohydrazid vo forme špinavo bielej pevnej látky.
MS: 588 (M+H)+.
Príklad 67 (R)-[4-Cyklohexyl-l(S)-(hydroxykarbamoyl)butyl]-2'-izobuty12'-(metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazid
Podobným spôsobom, ako je opísané v prvom odseku príkladu 2, sa z 0,170 g 2(R)-[4-cyklohexyl-l(s)-[(tetrahydro-2(RS)pyrany loxy) karbamoyl ] butyl ] - 2' - i zobuty 1- 2' - (metánsulf ony 1) 4-metylvalerohydrazidu získa 0,110 g 2(R)-[4-cyklohexyl-l(S)(hydroxykarbamoyl) butyl ] - 2' - i zobuty 1-2' - (metánsulf onyl) -4
103 metylvalerohydrazidu vo forme bielej pevnej látky.
MS: 462 (M+H)+.
HPLC: Elučný gradient pri použití rozpúšťadla A obsahujúceho % rozpúšťadla B zvyšujúci sa na 95 % rozpúšťadla B počas 15 minút; prietoková rýchlosť 1 ml za minútu. Retenčný čas: 13,82 minút. Rozpúšťadlo A: H20; rozpúšťadlo B:CH3CN. Typ stĺpca: HYPERPEP 300A.
(R) - [4-Cyklohexyl-l(S) - [ (tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy) karbamoyl ] butyl ] — 2' -izobutyl-2' - (metánsulf onyl) -4-metylvalerohydrazid, použitý ako východisková látka, sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
(i) Roztok 1,0 g 2(R)-[1(S)-(terc.-butoxykarbonyl)-4-fenylbutyl]-4-metylValérovej kyseliny v 30 ml kyseliny octovej sa hydrogenuje v prítomnosti 300 mg oxidu platiny počas 1,5 hodiny. Katalyzátor sa odfiltruje a rozpúšťadlo sa odparí. Konečné stopy kyseliny octovej sa odstránia pridaním a odparením toluénu (3 x 10 ml). Chromátografiou na silikagéli pri použití ako elučného činidla systému diétyléter/hexán (1:7) a odparením sa získa 0,67 g 2(R)-[l(S)-[(terc.-butoxykarbonyl)-4cyklohexylbutyl]-4-metylvalérovej kyseliny vo forme bielej pevnej látky.
TLC: metanol/dichlórmetán (1:19): Rf = 0,51.
(ii) Obdobným spôsobom ako podía príkladu 1 (i) sa z 0,66 g 2(R)-[l(S)-[(terc.-butoxykarbonyl)-4-cyklohexylbutyl]-4-metylvalérovej kyseliny získa 0,27 g 2(R)-[l(S)-[(terc.-butoxykarbonyl )-4-(4-cyklohexyl)butyl]-2'-izobuty1-4-metylvalerohydrazidu vo forme bielej pevnej látky.
MS: 425 (M+H)+.
(iii) Obdobným spôsobom ako podía príkladu 1 (ii) sa z 0,26 g 2(R)-[l(S)-[(terc.-butoxykarbonyl)-4-(4-cyklohexyl)butyl]-2'
104 izobutyl-4-metylvalerohydrazidu získa 0,31 g 2(R)-[1(S)[ (terc.-butoxykarbonyl)-4-(4-cyklohexyl)butyl]-2'-izobutyl2'-(metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazidu.
MS: 503 (M+H)+.
(v) Obdobným spôsobom ako podlá príkladu 1 (iii) sa z 0,30 g 2(R)-[l(S)-[(terc.-butoxykarbonyl)-4-(4-cyklohexyl)butyl]-
2' -izobutyl-2'-(metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazidu získa 0,24 2(R)-[ 1(S)-[(karboxy)-4-(4-cyklohexyl)butyl]-2'-izobutyl2'-(metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazidu.
MS: 447 (M+H)+.
(vi) Karboxylová kyselina, získaná podlá odseku (v), sa rozpustí v 3 ml dimetylformamidu, zmes sa ochladí na teplotu 0sC a spracuje sa postupne 0,19 g O-(tetrahydro-2H-pyrán-2(RS)yl)hydroxylamínu a 0,113 g l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidhydrochloridu. Reakčná zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti a mieša sa cez noc. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa rozdelí medzi vodu a etylacetát. Etylacetátová vrstva sa premyje vodou, 5% roztokom hydrogénuhličitanu sodného a solankou, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí. Získaná pevná látka sa trituruje s dietyléterom a získa sa 0,18 g 2(R)-[4-cyklohexyl-l(S)-[(te trahydro-2 (RS)-pyranyloxy) karbamoyl ] butyl ]-2' - izobutyl-2' (metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazidu vo forme bielej pevnej látky.
MS: 546 (M+H)+.
Príklad 68 (E)-2(R)-[l(S)-(Hydroxykarbamoyl)-4-(4-(metoxykarbony1)fenyl)-3-butenyl]-2'-(metánsulfonyl)-4-metyl-2'-fenylvalerohydrazid
105
Podobným spôsobom, ako je opísané v prvom odseku príkladu 2, sa z 0,11 g (E)-2(R)-[l(S)-[ (tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)karbamoyl ] - 4- (4-metoxykarbonyl) f enyl-3-butenyl ]—2' — (metánsulf onyl)-4-metyl-2'-fenylvalerohydrazidu získa 0,059 g (E)— 2(R)-[l(S)-( hydroxykarbamoyl )-4-(4-( metoxykarbonyl) f enyl-3butenyl ] -2' - (metánsulf onyl) -4-metyl-2' -fenylvalerohydrazidu vo forme bielej pevnej látky.
MS: 532 (M+H)+.
HPLC: Elučný gradient pri použití rozpúšťadla A obsahujúceho % rozpúšťadla B zvyšujúci sa na 95 % rozpúšťadla B počas 15 minút; prietoková rýchlosť 1 ml za minútu. Retenčný čas: 12,09 minút. Rozpúšťadlo A: H20; rozpúšťadlo B:CH3CN. Typ stĺpca: HYPERPEP 300A.
(E)-2(R)-[l(S)-[( Te trahydro- 2 (RS) -pyrany loxy) karbamoyl ] 4- (4-metoxykarbonylf enyl) -3-butenyl ] -2' - (metánsulf onyl) -4metyl-2'-fenylvalerohydrazid, použitý ako východisková látka, sa pripraví v podobe bielej pevnej látky spôsobom podobným ako podlá príkladu 2 (i) až (v) avšak za náhrady cinamylbromidu v stupni (i) 4-metoxykarbonylcinamylbromidom. MS: 616 (M+H)+.
Príklad 69
(E)-2(R)-[l(S)-( Hydroxykarbamoyl )-4-( 4-nitrof enyl) - 3-butenyl ] 2 '-(metánsulfonyl)-4-metyl-2'-fenylvalerohydrazid
Roztok 0,080 g (E)-2(R)-[l(S)-[ (tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy) karbamoyl ] - 4- (4-nitrof enyl) - 3-butenyl ] - 2' - (metánsulf onyl) 4-metyl-2'-fenylvalerohydrazidu v zmesi 3 ml metanolu a 1,5 ml dichlórmetánu sa spracováva 0,02 g 4-toluénsulfónovej kyseliny. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 5 hodín a rozpúšťadlo sa odparí. Získaná guma sa trituruje s dietyléterom, čím sa získa 0,063 g (E)-2(R)-[l(S)-(hydroxykarbamoyl)
106
4-(4-nitrofenyl)-3-butenyl]-2'-(metánsulfonyl)-4-metyl-2'fenylvalerohydrazidu vo forme svetlohnedej pevnej látky. MS: 519 (M+H)+.
HPLC: Elučný gradient pri použití rozpúšťadla A obsahujúceho % rozpúšťadla B zvyšujúci sa na 95 % rozpúšťadla B počas 15 minút; prietoková rýchlosť 1 ml za minútu. Retenčný čas: 12,07 minút. Rozpúšťadlo A: H2O; rozpúšťadlo B:CH3CN. Typ stĺpca: HYPERPEP 300A.
(E)-2(R)-[1(S)[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)karbamoyl]-4(4-nitrofenyl)-3-butenyl]-2'-(metánsulfonyl)-4-metyl-2'-fenylvalerohydrazid, použitý ako východisková látka, sa pripraví v podobe bielej pevnej látky spôsobom podobným ako podlá príkladu 64 (i) až (vi) avšak za náhrady 4-(3-pyridyl)alylacetátu a tetrakis(trifenylfosfín)paládia(O) v stupni (i) 4-nitrocinamylbromidom.
MS: 603 (M+H)+.
Príklad 70
(E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxykarbamoyl)-4-fenyl-3-butenyl]—2'— (metánsulfonyl)-4-metyl-2'-[(morfolinokarbonyl)metyl]valerohydrazid
Podobným spôsobom, ako je opísané v prvom odseku príkladu 2, sa z 0,10 g (E)-2(R)-[l(S)-[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)karbamoyl]-4-fenyl-3-butenyl]-2'-(metánsulfonyl)-4-metyl-2'[(morfolinokarbonyl)metyl]valerohydrazidu získa 0,08 g (E)— 2(R)-[l(S)-(hydroxykarbamoyl)-4-fenyl-3-buteny1]-2'-(metánsulf onyl )-4-metyl-2'-[(morfolinokarbonyl)metyl]valerohydrazidu vo forme bielej pevnej látky.
MS: 525 (M+H)+.
107 nmr (d6 DMSO): 10.52 (lH,s); 10,47 (1H, s); 8,82 (1H, s); 7,35-7,25 (4H, m); 7,23-7,17 (1H, m); 6,28 (lH,d,J = 15z5 Hz); 6,09-5,98 (1H, m); 4,404,26 (2H, m); 3,64-3,30 (8H, m); 3,15 (3H, s); 2,63-2,54 (1H, m); 2,372,08 (3H, m); ^50-^.28 (2H, m); 0,98-0,89 (1H, m); 0,78 (6H, m).
HPLC: Elučný gradient pri použití rozpúšťadla A obsahujúceho % rozpúšťadla B zvyšujúci sa na 95 % rozpúšťadla B počas 15 minút; prietoková rýchlosť 1 ml za minútu. Retenčný čas: 10,19 minút. Rozpúšťadlo A: H20/0,1 % TFA; rozpúšťadlo B: CH3CN/ 0,085 % TFA. Typ stĺpca: HYPERPEP 300A.
Východisková látka sa pripraví podobným spôsobom ako podľa príkladu 15 (iii) z (E)-2(R)-[l(S)-[ (tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy ) karbamoyl ] - 4 - f eny 1- 3 -buteny 1 ] - 21 - (metánsulf onyl) -4 -mety 1valerohydrazidu a z N-brómacetylmorfolínu.
MS: 609 (M+H)+.
Príklad 71 (E)-2(R)-[l(S)-( Hydroxykarbamoyl) -4-f eny 1-3-buteny 1 ] - 2' (metánsulf onyl) -4-metyl-2' - (2-morfolinoetyl) va lerohydra zid
Podobným spôsobom, ako je opísané v prvom odseku príkladu 2, sa po premytí etylacetátového roztoku produktu roztokom hydrogenuhličitanu sodného na získanie voľnej zásady z 0,13 g (E)-2(R)-[l(S)-[( tetrahydro-2 (RS) -pyranyloxy) karbamoyl ] -4feny 1-3-buteny 1 ]-2 ' -(metánsulfonyl)-4-metyl-2' -(2-morfolinoetyl)valerohydrazidu získa 0,1 g (E)-2(R)-[l(S)-(hydroxykarbamoyl)-4-fenyl-3-butenyl]-2 '-(metánsulfonyl)-4-metyl-2 '-(2 morfolinoetyl)valerohydrazidu vo forme bielej pevnej látky. MS: 511 (M+H)+.
HPLC: Elučný gradient pri použití rozpúšťadla A obsahujúceho 5 % rozpúšťadla B zvyšujúci sa na 95 % rozpúšťadla B počas 15 minút; prietoková rýchlosť 1 ml za minútu. Retenčný čas: 10,71
108 minút. Rozpúšťadlo A: H20/0,1 % TFA; rozpúšťadlo B: CH^CN/ 0,085 % TFA. Typ stĺpca: HYPERPEP 300A.
Východisková látka sa pripraví podobným spôsobom ako podlá príkladu 15 (iii) z (E)-2(R)-[l(S)-[ (tetrahydro-2(RS)-pyrany1oxy) karbamoyl ] -4-f enyl-3-butenyl ] -2' - (metánsulf onyl) -4-metylvalerohydrazidu a z 4-(2-chlóretyl)morfolínu.
MS: 595 (M+H)+.
Príklad 72
Metyl-(E)-2-[2-[2(R)-[1(S)-(hydroxykarbamoyl)-4-fenyl-3butenyl J -4-metylvaleryl ] -1- [ (metánsulf onyl)hyrazino]acetát
Podobným spôsobom, ako je opísané v prvom odseku príkladu 2, sa z 0,12 g metyl-(E)-2-[2-[2(R)-[l(S)-[(tetrahydro2 (RS) -pyranyloxy) karbamoyl ] - 4-f enyl-3-butenyl ] -4-metylvaleryl]-l-[(metánsulfonyl)hyrazino]acetátu získa 0,09 g metyl(E)-2-[2-[2(R)-[1(S)-(hydroxykarbamoyl)-4-fenyl-3-butenyl ] 4-metylvaleryl]-l-[(metánsulfonyl)hyrazino]acetátu vo forme bielej pevnej látky.
MS: 470 (M+H)+.
nmr (d6 DMSO): 10,77 (1H, s); 10,53 (1H, m); 8,83 (1H, m); 7,35-^25 (4H, m); 7,22-7,16 (1H, m); 6,27 lH,d, J = 15,5 Hz);6,08-5,99 (1H, m);
4,41-4,17 (2H, m); 3,66 (3H, s); 3,14 (3H, s); 2,62-2,53 (1H, m); 2,35-^07 (3H, m); 1,50-1,40 (1H, m); 1,38-1,25 (1H, m); 1,00-^92 (1H, m); 0,79 (6H, m).
HPLC: Elučný gradient pri použití rozpúšťadla A obsahujúceho 5 % rozpúšťadla B zvyšujúci sa na 95 % rozpúšťadla B počas 15 minút; prietoková rýchlosť 1 ml za minútu. Retenčný čas: 10,93 minút. Rozpúšťadlo A: H20/0,1 % TFA; rozpúšťadlo B: CH3CN/ 0,085 % TFA. Typ stĺpca: HYPERPEP 300A.
Východisková látka sa pripraví podobným spôsobom ako podľa príkladu 15 (iii) z (E)-2(R)-[l(S)-[(tetrahydro-2(RS)-pyranyl
109 oxy) karbamoyl ] -4-f enyl-3-butenyl ] -2' - (metánsulf onyl) -4-metylvalerohydrazidu a z metylbrómacetátu.
MS: 554 (M+H)+.
Príklad 73 (E) -2 (R)- [ 1(S)-(Hydroxykarbamoyl)-4-fenyl-3-butenyl]-2 ’ (metánsulfonyl)-4-metyl-2'-(3-fenylpropyl Jvalerohydrazid
Podobným spôsobom, ako je opísané v prvom odseku príkladu 2, sa z 0,166 g (E)-2(R)-[l(S)-[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)karbamoyl ] -4-f enyl-3-butenyl ] -2' - (metánsulf onyl) -4-metyl-2' (3-fenylpropyl)valerohydrazidu získa 0,091g (E)-2(R)-[1(S)(hydroxykarbamoyl) -4-f enyl-3-butenyl ]-2' - (metánsulf onyl) -4metyl-2'-(3-fenylpropyl)valerohydrazidu vo forme bielej pevnej látky.
MS: 516 (M+H)+.
HPLC: Elučný gradient pri použití rozpúšťadla A obsahujúceho % rozpúšťadla B zvyšujúci sa na 95 % rozpúšťadla B počas 15 minút; prietoková rýchlosť 1 ml za minútu. Retenčný čas: 13,01 a 13,19 minút (podvojný pik). Rozpúšťadlo A: H20/0,1 % TFA; rozpúšťadlo B: CH3CN/0,085 % TFA. Typ stĺpca: HYPERPEP 300A.
Východisková látka sa pripraví podobným spôsobom ako podľa príkladu 15 (iii) z (E)-2(R)-[l(S)-[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy ) karbamoyl ] - 4 - f enyl- 3 -buteny 1 ] - 2' - (me tánsul f onyl) - 4 -mety1valerohydrazidu a z l-bróm-3-fenylpropánu.
MS: 600 (M+H)+.
Príklad 74 (E) -2 (R)-[1(S)-(Hydroxykarbamoyl)-4-fenyl-3-buteny1]-2'(metánsulf onyl) -4-metyl-2' - [ (2-naf tyl )metyl ] valerohydrazid
110
Podobným spôsobom, ako je opísané v prvom odseku príkladu 2, sa z 0,156 g (E)—2(R)—[1(S)—[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)karbamoyl ] -4-fenyl-3-butenyl ] -2' - (metánsulf onyl) -4-metyl-2' [(2-naftyl)metyl]valerohydrazidu získa 0,109 g (E)-2(R)-[1(S)(hydroxykarbamoyl) -4-f enyl-3-butenyl ] -2' - (metánsulf onyl) -4metyl-2'-[(2-naftyl)metyljvalerohydrazidu vo forme bielej pevnej látky.
MS: 538 (M+H)+.
HPLC: Elučný gradient pri použití rozpúšťadla A obsahujúceho % rozpúšťadla B zvyšujúci sa na 95 % rozpúšťadla B počas 15 minút; prietoková rýchlosť 1 ml za minútu. Retenčný čas: 13,09 minút. Rozpúšťadlo A: H20/0,1 % TFA; rozpúšťadlo B: CH3CN/ 0,085 % TFA. Typ stĺpca: HYPERPEP 300A.
Východisková látka sa pripraví podobným spôsobom ako podlá príkladu 15 (iii) z (E)-2(R)-[l(S)-[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy ) karbamoyl ] -4-f enyl-3-butenyl ] -2' - (metánsulf onyl) -4-metyl2'—[(2-naftyl)metyl]valerohydrazidu a z 2-brómmetylnaftalénu. MS: 622 (M+H)+.
Príklad 75
(E)-2(R)-[1(S) - (Hydroxykarbamoyl) -4-f enyl-3-butenyl ] -2' (metánsulf onyl)-2' - (2-metoxyetyl )-4-metylvalerohydrazid
Podobným spôsobom, ako je opísané v prvom odseku príkladu 2 sa z 0,133 g (E)-2(R)-[1(S)[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)karbamoyl ] -4-f enyl-3-butenyl ] -2' - (metánsulf onyl) -4-metyl-2' (2-metoxyetyl)l-4-metylvalerohydrazidu získa 0,073 g (E)-2(R)[ 1 (S) - (hydroxykarbamoyl) -4-f enyl-3-butenyl ] -2' - (metánsulf onyl) 21-(2-metoxyetyl)-4-metylvalerohydrazidu vo forme bielej pevnej látky.
MS: 456 (M+H)+.
111
HPLC: Elučný gradient pri použití rozpúšťadla A obsahujúceho % rozpúšťadla B zvyšujúci sa na 95 % rozpúšťadla B počas 15 minút; prietoková rýchlosť 1 ml za minútu. Retenčný čas: 10,67 minút. Rozpúšťadlo A: H20/0,1 % TFA; rozpúšťadlo B: CH3CN/ 0,085 % TFA. Typ Stĺpca: HYPERPEP 300A.
Východisková látka sa pripraví podobným spôsobom ako podlá príkladu 15 (iii) z (E)-2(R)-[1(S)-[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)karbamoyl]-4-fenyl-3-butenyl]-2'-(metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazidu a z 2-brómetylmetyléteru.
MS: 540 (M+H)+.
Príklad 76 (E)-2(R)-[l(S)-(Hydroxykarbamoyl)-4-fenyl-3-butenyl]-2'-(2hydroxyetyl)-2'-(metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazid
Podobným spôsobom, ako je opísané v prvom odseku príkladu 2, sa z 0,148 g (E)-2(R)-[1(S)-[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)karbamoyl]-4-fenyl-3-butenyl]-2'-(2-hydroxyetyl)-2'-(metánsulfonyl) -4-metylvalerohydrazidu získa 0,041 g (E)-2(R)-[1(S)(hydroxykarbamoyl)-4-fenyl-3-butenyl]-2'-(2-hydroxyetyl)—2'— (metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazidu vo forme krémovej pevnej látky.
MS: 442 (M+H)+.
HPLC: Elučný gradient pri použití rozpúšťadla A obsahujúceho % rozpúšťadla B zvyšujúci sa na 95 % rozpúšťadla B počas 15 minút; prietoková rýchlosť 1 ml za minútu. Retenčný čas: 10,06 minút. Rozpúšťadlo A: H20/0,1 % TFA; rozpúšťadlo B: CH3CN/ 0,085 % TFA. Typ Stĺpca: HYPERPEP 300A.
Východisková látka sa pripraví podobným spôsobom ako podía príkladu 15 (iii) z (E)-2(R)-(1(S)-[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy )karbamoyl]-4-fenyl-3-butenyl]-2'-(metánsulfonyl)-4-metyl
112 valerohydrazidu a z 2-brómetanolu. MS: 526 (M+H)+.
Príklad 77 (E) - 2 (R)-[1(S)-(Hydroxykarbamoyl)-4-fenyl-3-buteny1]-2'(metánsulfonyl) -4-metyl-2' -[ (4-pyridýl)mety 1 ]valerohydrazid p-toluénsulfonát
Podobným spôsobom, ako je opísané v prvom odseku príkladu 2, sa z 0,097 g (E)—2(R)—[1(S)—[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)karbamoyl ] -4-f enyl-3-butenyl ] -2' - (metánsulf onyl) -4-metyl-2' [(4-pyridýl)metyl]valerohydrazidu získa 0,077 g (E)-2(R)-[1(S)(Hydroxykarbamoyl) -4-f enyl-3-butenyl ] — 2 * — (metánsulf onyl) -4metyl-2'-[(4-pyridyl)metyl]valerohydrazid p-toluénsulfonátu vo forme špinavo bielej pevnej látky.
MS: 489 (M+H)+.
HPLC: Elučný gradient pri použití rozpúšťadla A obsahujúceho % rozpúšťadla B zvyšujúci sa na 95 % rozpúšťadla B počas 15 minút; prietoková rýchlosť 1 ml za minútu. Retenčný čas: 9,59 minút. Rozpúšťadlo A: H20/0,1 % TFA; rozpúšťadlo B: CH^CN/ 0,085 % TFA. Typ stĺpca: HYPERPEP 300A.
Východisková látka sa pripraví podobným spôsobom ako podlá príkladu 15 (iii) z (E)-2(R)-[l(S)-[(tetrahydro-2(RS)-pyrany1oxy) karbamoyl ] -4-f enyl-3-butenyl ] -2' - (metánsulf onyl) -4-metyllvalerohydrazidu a z 4-brómmetylpyridínhydrobromidu. MS: 573 (M+H)+.
Príklad 78 (E) - 2' - (Cyklopropylmetyl)- 2(R) - [ 1 (S) — (hydroxykarbamoyl ) -4f enyl-3-butenyl ] -2' - (metánsulf onyl) -4-metylvalerohydrazid
113
Podobným spôsobom, ako je opísané v prvom odseku príkladu 2, sa z 0,13 g (E)-2'-(cyklopropylmetyl)-2(R)-[l(S)-[(tetrahydro-2 (RS)-pyranyloxy)karbamoyl]-4-fenyl-3-butenyl] - 2' (metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazidu získa 0,092 g (E)-2'(cyklopropylmetyl )-2(R)-[l(S)-( hydroxykarbamoyl) - 4-f enyl-3butenyl]-2'-(metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazidu vo forme bielej pevnej látky.
MS: 452 (M+H)+.
HPLC: Elučný gradient pri použití rozpúšťadla A obsahujúceho % rozpúšťadla B zvyšujúci sa na 95 % rozpúšťadla B počas 15 minút; prietoková rýchlosť 1 ml za minútu. Retenčný čas: 11,47 minút. Rozpúšťadlo A: H20/0,1 % TFA; rozpúšťadlo B: CH3CN/ 0,085 % TFA. Typ stĺpca: HYPERPEP 300A.
Východisková látka sa pripraví podobným spôsobom ako podía príkladu 15 (iii) z (E)-2(R)-[l(S)-[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy ) karbamoyl ] -4-f enyl-3-butenyl ] -2' - (metánsulf onyl) -4-metyllvalerohydrazidu a z cyklopropylmetylbromidu.
Príklad 79 (E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxykarbamoyl)-4-fenyl-3-butenyl] — 2' — (metánsulfonyl)-4-metyl-2'-[2(S)-metylbutyllvalerohydrazid
Podobným spôsobom, ako je opísané v prvom odseku príkladu 2, sa z 0,135 g (E)-2(R)-[1(S)-[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)karbamoyl]-4-fenyl-3-butenyl]-2'-(metánsulfonyl)-4-metyl-2'[2(S)-metylbutyl]valerohydrazidu získa 0,101 g (E)-2(R)-[1(S)(hydroxykarbamoyl)-4-fenyl-3-butenyl]-2'-(metánsulfonyl)-4metyl-2'-[2(S)-metylbutyl]valerohydrazidu vo forme bielej pevnej látky.
MS: 468 (M+H)+.
HPLC: Elučný gradient pri použití rozpúšťadla A obsahujúceho 5 % rozpúšťadla B zvyšujúci sa na 95 % rozpúšťadla B počas 15
114 minút; prietoková rýchlosť 1 ml za minútu. Retenčný čas: 12,70 minút. Rozpúšťadlo A: H2O/0,l % TFA; rozpúšťadlo B: CH3CN/ 0,085 % TFA. Typ stĺpca: HYPERPEP 300A.
Východisková látka sa pripraví podobným spôsobom ako podía príkladu 15 (iii) z (E)-2(R)-[l(S)-[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy ) karbamoyl ]-4-fenyl-3-butenyl]-2'-(metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazidu a z (S)-(+)-l-bróm-2-metylbutánu.
Príklad 80
(E)-2(R)-[l(S)-(Hydroxykarbamoyl)-4-fenyl-3-butenyl]—2'—[3— hydroxy-2 (R) -metylpropyl ] -2' - (metánsulf onyl) -4-metylvalerohydrazid
Podobným spôsobom, ako je opísané v prvom odseku príkladu 2, sa z 0,13 g (E)-2(R)-[1(S)-[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)karbamoyl]-4-fenyl-3-butenyl]-2'-[3-hydroxy-2(R)-metylpropyl]2'-(metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazidu získa 0,095 g (E)2 (R)- [ 1(S)-(hydroxykarbamoyl)-4-fenyl-3-butenyl]-21-[3-hydroxy2(R)-metylpropyl]-2'-(metánsulfonyl)-4-mety1valerohydra z idu vo forme bielej pevnej látky.
MS: 470 (M+H)+.
HPLC: Elučný gradient pri použití rozpúšťadla A obsahujúceho % rozpúšťadla B zvyšujúci sa na 95 % rozpúšťadla B počas 15 minút; prietoková rýchlosť 1 ml za minútu. Retenčný čas: 10,20 minút. Rozpúšťadlo A: H20/0,1 % TFA; rozpúšťadlo B: CH3CN/ 0,085 % TFA. Typ stĺpca: HYPERPEP 300A.
Východisková látka sa pripraví podobným spôsobom ako podía príkladu 15 (iii) z (E)-2(R)-[l(S)-[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)karbamoyl]-4-fenyl-3-butenyl]-2'-(metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazidu a z (s)-(+)-3-bróm-2-metyl-l-propanolu.
115
Príklad 81 (E)- 2 (R) - [ 1 (S) — (Hydroxykarbamoyl) -4-fenyl-3-butenyl ] — 2' — [ 3— hydroxy-2 (S) -metylpropyl ] -21 - (metánsulf onyl) -4-metylvalerohydrazid
Podobným spôsobom, ako je opísané v prvom odseku príkladu 2, sa z 0,13 g (E)-2(R)-[l(S)-[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)karbamoyl ] -4-f enyl-3-butenyl ] -2' - [ 3-hydroxy-2 (S) -metylpropyl ] 2'-(metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazidu získa 0,09 g (E)-2(R) [ 1 (S) - (hydroxykarbamoyl) -4-f enyl-3-butenyl ] -2' - [ 3-hydroxy-2 (S) metylpropyl ] -2' - (metánsulfonyl) -4-metylvalerohydrazidu vo forme bielej pevnej látky.
MS: 470 (M+H)+.
HPLC: Elučný grádient pri použití rozpúšťadla A obsahujúceho % rozpúšťadla B zvyšujúci sa na 95 % rozpúšťadla B počas 15 minút; prietoková rýchlosť 1 ml za minútu. Retenčný čas: 10,11 minút. Rozpúšťadlo A: H20/0,1 % TFA; rozpúšťadlo B: CH^CN/ 0,085 % TFA. Typ stĺpca: HYPERPEP 300A.
Východisková látka sa pripraví podobným spôsobom ako podlá príkladu 15 (iii) z (E)-2(R)-[1(S)[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy ) karbamoyl ] -4-f enyl-3-butenyl ] - 2' - (metánsulf onyl) -4-metylvalerohydrazidu a z (R)-(-)-3-bróm-2-metyl-l-propanolu.
Príklad 82 (E)-2(R)-[l(S)-( Hydroxykarbamoyl) -4-f enyl-3-butenyl ] - 2' -izopentyl-2' - (metánsulf onyl) -4-metylvalerohydrazid
Podobným spôsobom, ako je opísané v prvom odseku príkladu 2, sa z 0,12 g (E)-2(R)-[l(S)-[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)karbamoyl ] -4-f enyl-3-butenyl ] -2' -izopentyl-2 1 - (metánsulf onyl) 4-metylvalerohydrazidu získa 0,08 g (E)-2(R)-[l(S)-(hydroxy116 karbamoyl)-4-fenyl-3-butenyl]-2'-izopentyl-2'-(metánsulfonyl)4-metylvalerohydrazidu vo forme bielej pevnej látky.
MS: 468 (M+H)+.
HPLC: Elučný gradient pri použití rozpúšťadla A obsahujúceho % rozpúšťadla B zvyšujúci sa na 95 % rozpúšťadla B počas 15 minút; prietoková rýchlosť 1 ml za minútu. Retenčný čas: 12,63 minút. Rozpúšťadlo A: H20/0,1 % TFA; rozpúšťadlo B: CH3CN/ 0,085 % TFA. Typ stĺpca: HYPERPEP 300A.
Východisková látka sa pripraví podobným spôsobom ako podía príkladu 15 (iii) z (E)-2(R)-[l(S)-[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy )karbamoyl]-4-fenyl-3-buteny1]-2'-(metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazidu a z l-bróm-3-metylbutánu.
Príklad 83 (E)-2'-(Cyklobutylmetyl)-2(R)-[l(S)-(hydroxykarbamoyl)-4fenyl-3-buteny1]-2'-(metánsulfonyl)-4-mety1valerohydra z id
Podobným spôsobom, ako je opísané v prvom odseku príkladu
2, sa z 0,13 g (E)-2'-(cyklobutylmetyl)-2(R)-[1(S)-[(tetrahydro2(RS)-pyranyloxy)karbamoyl]-4-fenyl-3-buteny1]-2'-(metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazidu získa 0,075 g (E)-2'-(cyklobutylmetyl )-2(R)-[1(S)-(hydroxykarbamoyl)-4-fenyl-3-buteny1] -2' (metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazidu vo forme bielej pevnej látky.
MS: 466 (M+H)+.
HPLC: Elučný gradient pri použití rozpúšťadla A obsahujúceho % rozpúšťadla B zvyšujúci sa na 95 % rozpúšťadla B počas 15 minút; prietoková rýchlosť 1 ml za minútu. Retenčný čas: 12,34 minút. Rozpúšťadlo A: H20/0,1 % TFA; rozpúšťadlo B: CH3CN/ 0,085 % TFA. Typ stĺpca: HYPERPEP 300A.
117
Východisková látka sa pripraví podobným spôsobom ako podlá príkladu 15 (iii) z (E)-2(R)-[l(S)-[ (tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy ) karbamoyl ] -4-f enyl-3-butenyl ] -2' - (metánsulf onyl) -4-metylvalerohydrazidu a z cyklobutylmetylbromidu.
Príklad 84 (E)-2(R)-[l(S)-( Hydroxykarbamoyl) -4-f enyl-3-butenyl ] -2' - (metánsulf onyl )-4-metyl-2'-(3-metyl-2-butenyl)valerohydrazid
Podobným spôsobom, ako je opísané v prvom odseku príkladu 2, sa z 0,222 g (E) —2(R) — [ 1 (S) — [ (tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)karbamoyl ] -4-f enyl-3-butenyl ] -2' - (metánsulfonyl) -4-metyl-2 ' (3-metyl-2-butenyl)valerohydrazidu získa 0,137 g (E)-2(R)[ 1 (S) - (hydroxykarbamoyl) -4-f enyl-3-butenyl ] -2' - (metánsulf onyl) 4-metyl-2'-(3-metyl-2-butenyl)valerohydrazidu vo forme bielej pevnej látky.
MS: 466 (M+H)+.
HPLC: Elučný gradient pri použití rozpúšťadla A obsahujúceho % rozpúšťadla B zvyšujúci sa na 95 % rozpúšťadla B počas 15 minút; prietoková rýchlosť 1 ml za minútu. Retenčný čas: 11,95 minút. Rozpúšťadlo A: H20/0,1 % TFA; rozpúšťadlo B: CH3CN/ 0,085 % TFA. Typ stĺpca: HYPERPEP 300A.
Východisková látka sa pripraví podobným spôsobom ako podlá príkladu 15 (iii) z (E)-2(R)-[l(S)-[ (tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy ) karbamoyl ] -4-f enyl-3-butenyl ] -2' - (metánsulf onyl) -4-metylvalerohydrazidu a z 3,3-dimetylalylbromidu.
Príklad 85 (E) - 2' -Benzyl- 2' - (butánsul f ony 1) - 2(R) - [ 1 (S) — (hydroxykarbamoyl) 4-fenyl-3-butenyl]-4-metylvalerohydrazid
118
Podobným spôsobom, ako je opísané v prvom odseku príkladu 2, sa z 0,117 g (E)-2'-benzyl-2'-(butánsulfonyl)-2(R)-[l(S)[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)karbamoyl]-4-fenyl-3-butenyl]4-metylvalerohydrazidu získa 0,115 g (E)-2'-benzyl-2'-(butánsulfonyl)-2(R)-[l(S)-(hydroxykarbamoyl)-4-fenyl-3-butenyl]-4metylvalerohydrazidu vo forme bielej pevnej látky. MS: 530 (M+H)+.
HPLC: Elučný gradient pri použití rozpúšťadla A obsahujúceho % rozpúšťadla B zvyšujúci sa na 95 % rozpúšťadla B počas 15 minút; prietoková rýchlosť 1 ml za minútu. Retenčný čas: 13,83 minút. Rozpúšťadlo A: H20/0,1 % TFA; rozpúšťadlo B: CH3CN/ 0,085 % TFA. Typ stĺpca: HYPERPEP 300A.
Východisková látka sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
(i) Podobným spôsobom, ako je opísané v príklade 1 (ii), sa z 0,54 g (E)-2(R)-[1(S)-(terc.-butoxykarbonyl)-4-fenyl-3-butenyl]-4-metylvalerohydrazidu a z 1-butánsulfonylchloridu získa 0,425 g (E)-2'-(butánsulfonyl)-2(R)-[l(S)-(terc.-butoxykarbonyl)-4-fenyl-3-butenyl]-4-metylvalerohydrazidu vo forme bielej peny.
MS: 481 (M+H)+.
(ii) Podobným spôsobom, ako je opísané v príklade 15 (iii), sa z 0,416 g (E)-2'-(butánsulfonyl)-2(R)-[l(S)-(terc.-butoxykarbonyl) -4-f enyl-3-butenyl] -4-metylvalerohydrazidu a z benzylbromidu získa 0,463 g (E)-2'-benzyl-2'-(butánsulfonyl)-2(R)[1(S)-(terc.-butoxykarbonyl)-4-fenyl-3-butenyl]-4-metylvalerohydrazidu vo forme bledožltej gumy.
MS: 571 (M+H)+.
(iii) Podobným spôsobom, ako je opísané v príklade 1 (iii), a následne podlá príkladu 2 (v) sa z 0,46 g (E)-2'-benzyl-2'(butánsulfonyl)-2(R)-[l(S)-(terc.-butoxykarbonyl)-4-fenyl-3
119 butenyl]-4-metylvalerohydrazidu získa 0,174 g (E)-2'-benzyl2' - (butánsulfonyl)-2(R)-[l(S)-[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)karbonyl]-4-fenyl-3-butenyl]-4-metylvalerohydrazidu vo forme bielej pevnej látky.
MS: 614 (M+H)+.
Príklad 86 (E)-2(R)-[l(S)-(Hydroxykarbamoyl)-4-fenyl-3-butenyl] -2' (metánsul f onyl) - 4 -me ty 1 - 2' - (2 -me ty la ly 1) va ler ohydra z id
Podobným spôsobom, ako je opísané v prvom odseku príkladu 2, sa z 0,14 g (E)—2(R)—[1(S)—[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)karbamoyl ] -4-f enyl-3-butenyl ] -2' - (metánsulf onyl) -4-metyl-2' (2-metylalyl)valerohydrazidu získa 0,063 g (E)-2(R)-[1(S)(hydroxykarbamoyl) - 4-f enyl-3-butenyl ] - 2' - (metánsulf onyl ) - 4metyl-21-(2-metylalyl)valerohydrazidu vo forme bielej pevnej látky.
MS: 452 (M+H)+.
HPLC: Elučný gradient pri použití rozpúšťadla A obsahujúceho % rozpúšťadla B zvyšujúci sa na 95 % rozpúšťadla B počas 15 minút; prietoková rýchlosť 1 ml za minútu. Retenčný čas: 11,75 minút. Rozpúšťadlo A: H2O/0,l % TFA; rozpúšťadlo B: CH-jCN/ 0,085 % TFA. Typ stĺpca: HYPERPEP 300A.
Východisková látka sa pripraví podobným spôsobom ako podía príkladu 15 (iii) z (E)-2(R)-[l(S)-[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy ) karbamoyl ] -4-f enyl-3-butenyl ] -2' - (metánsulf onyl) -4-metylvalerohydrazidu a z metylalylchloridu.
Príklad 87 (E)-21-(2-Cyklohexyletyl)-2(R)-[l(S)-(hydroxykarbamoyl)-4f enyl-3-butenyl ] -2' - (metánsulf onyl) -4-metylvalerohydrazid
120
Podobným spôsobom, ako je opísané v prvom odseku príkladu 2, sa z 0,183 g (E)-2'-(2-cyklohexyletyl)-2(R)-[l(S)-[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)karbamoyl]-4-fenyl-3-butenyl] -2' (metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazidu získa 0,120 g (E)-2‘(2-cyklohexyletyl)-2(R)-[1(S)—(hydroxykarbamoyl)-4-fenyl-3butenyl]-2'-(metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazidu vo forme bielej pevnej látky.
MS: 508 (M+H)+.
HPLC: Elučný gradient pri použití rozpúšťadla A obsahujúceho 5 % rozpúšťadla B zvyšujúci sa na 95 % rozpúšťadla B počas 15 minút; prietoková rýchlosť 1 ml za minútu. Retenčný čas: 13,93, a 14,02 minút (dvojitý pík). Rozpúšťadlo A: H2O/0,l % TFA; rozpúšťadlo B: CH3CN/0,085 % TFA. Typ stĺpca: HYPERPEP 300A.
Východisková látka sa pripraví podobným spôsobom ako podía príkladu 15 (iii) z (E)-2(R)-[l(S)-[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy )karbamoyl]-4-fenyl-3-butenyl]-2'-(metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazidu a z 2-cyklohexyletylbromidu.
Príklad 88
(E)-2(R)-[l(S)-(Hydroxykarbamoyl)-4-fenyl-3-butenyl]-2'-[2(3-indolyl)etyl]-2'-(metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazid
Podobným spôsobom, ako je opísané v prvom odseku príkladu 2, sa z 0,128 g (E)-2(R)-[1(S)-[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)karbamoyl]-4-fenyl-3-butenyl]-2'-[2-(3-indolyl)etyl] -2' (metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazidu získa 0,063 g (E)2(R)-[1(S)-(hydroxykarbamoyl)-4-fenyl-3-butenylJ—2' — [2—(3— indolyl)etyl]-2'-(metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazidu vo forme bledej oranžové peny.
MS: 541 (M+H)+.
121
HPLC: Elučný gradient pri použití rozpúšťadla A obsahujúceho % rozpúšťadla B zvyšujúci sa na 95 % rozpúšťadla B počas 15 minút; prietoková rýchlosť 1 ml za minútu. Retenčný čas: 12,52 minút. Rozpúšťadlo A: H20/0,1 % TFA; rozpúšťadlo B: CH3CN/ 0,085 % TFA. Typ stĺpca: HYPERPEP 300A.
Východisková látka sa pripraví podobným spôsobom ako podía príkladu 15 (iii) z (E)-2(R)-[l(S)-[(tetrahydro-2(RS)-pyrany1oxy) karbamoyl ] -4-f enyl-3-butenyl ] -2' - (metánsulf onyl) -4-metylvalerohydrazidu a z 3-(2-brómetyl)indolu.
Príklad 89 (E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxykarbamoyl)-4-fenyl-3-butenyl]—2 · — (metánsulfonyl)-4-metyl-2 ' -(3-fenylalyl) valerohydrazid
Podobným spôsobom, ako je opísané v prvom odseku príklade 2, sa z 0,18 g (E)-2(R)-[l(S)-[(tetrahydro-2(RS)pyranyloxy) karbamoyl ] -4-f enyl-3-butenyl ] -2' - (metánsulfonyl)-4-metyl-2'-(3-fenylalyl)valerohydrazidu získa 0,123 g (E)-2(R)-[l(S)-(hydroxykarbamoyl)-4-fenyl-3-butenyl] -2' (metánsulfonyl )-4-metyl-2 ’ - (3-fenylalyl)valerohydrazidu vo forme slabo žltej pevnej látky.
MS: 514 (M+H)+.
HPLC: Elučný gradient pri použití rozpúšťadla A obsahujúceho % rozpúšťadla B zvyšujúci sa na 95 % rozpúšťadla B počas 15 minút; prietoková rýchlosť 1 ml za minútu. Retenčný čas: 12,69 minút. Rozpúšťadlo A: H20/0,1 % TFA; rozpúšťadlo B: CH3CN/ 0,085 % TFA. Typ stĺpca: HYPERPEP 300A.
Východisková látka sa pripraví podobným spôsobom ako podía príkladu 15 (iii) z (E)-2(R)-[l(S)-[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy) karbamoyl ] -4-f enyl-3-butenyl ] -2' - (metánsulf onyl) -4-metylvalerohydrazidu a z cinamylbromidu.
122
Príklad 90 (E)-2' -Benzyl-2' - (etánsulf onyl )-2(R)-[l(S)-( hydroxykarbamoyl) 4 - fény 1- 3 -buteny 1 ] - 4 -me ty 1 va ler ohydra z id
Podobným spôsobom, ako je opísané v prvom odseku príkladu 2, sa z 0,10 g (E)-2'-benzyl-2'-(etánsulfonyl)-2(R)-[l(S)[ (tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)karbamoyl]-4-feny 1-3-butenyl]4-metylvalerohydrazidu získa 0,054 g (E)-2'-benzyl-2'-(etánsulf onyl )-2(R)-[l(S)-( hydroxykarbamoyl) -4-f enyl-3-butenyl ] 4-metylvalerohydrazidu vo forme špinavo bielej pevnej látky. MS: 502 (M+H)+.
HPLC: Elučný gradient pri použití rozpúšťadla A obsahujúceho % rozpúšťadla B zvyšujúci sa na 95 % rozpúšťadla B počas 15 minút; prietoková rýchlosť 1 ml za minútu. Retenčný čas: 12,70 minút. Rozpúšťadlo A: H20/0,1 % TFA; rozpúšťadlo B: CH3CN/ 0,085 % TFA. Typ stĺpca: HYPERPEP 300A.
Východisková látka sa pripraví podobným spôsobom ako podía príkladu 85 (i) až (iii) z (E)—2(R)—[1(S)—[(terc.-butoxykarbonyl) -4-fenyl-3-butenyl]-4-metylvalerohydrazidu a z etánsulfonylchloridu.
Príklad 91 (E)-2'-(2,2,2-Trif luóretánsulfonyl)-2(R)-[l(S)-(hydroxykarbamoyl) -4-f enyl-3-butenyl ] -4-metyl-2' -f enylvalerohydrazid
Podobným spôsobom, ako je opísané v prvom odseku príkladu 2, sa z 0,125 g (E)-2'-(2,2,2-trifluóretánsulfonyl)-2(R)-[l(S)[ (tetrahydro-2 (RS)-pyranyloxy)karbamoyl]-4-feny 1-3-butenyl ]-4metyl-2'-fenylvalerohydrazidu získa 0,093 g (E)-2'-(2,2,2tr if luóretánsulf onyl )-2(R)-[l(S)-( hydroxykarbamoyl) -4-f enyl
123
3-butenyl]-4-metyl-2'-fenylvalerohydrazidu vo forme špinavo bielej pevnej látky.
MS: 542 (M+H)+.
HPLC: Elučný gradient pri použití rozpúšťadla A obsahujúceho % rozpúšťadla B zvyšujúci sa na 95 % rozpúšťadla B počas 15 minút; prietoková rýchlosť 1 ml za minútu. Retenčný čas: 13,42 minút. Rozpúšťadlo A: H20/0,1 % TFA; rozpúšťadlo B: CH3CN/ 0,085 % TFA. Typ Stĺpca: HYPERPEP 300A.
Východisková látka sa pripraví podobným spôsobom ako podía príkladu 17 (i) až (iii) z (E)-2(R)-[l(S)-[(terc.-butoxykarbonyl)-4-fenyl-3-butenyl]-4-metylvalerohydrazidu a z 2,2,2trifluóretánsulfonylchloridu.
Príklad 92 (E)-2(R)-[l(S)-(Hydroxykarbamoyl)-4-fenyl-3-butenyl]-2'-[3hydroxypropyl]-2'-(metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazid
Podobným spôsobom, ako je opísané v prvom odseku príkladu 2, sa z 0,191 g (E)-2(R)-[1(S)-[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)karbamoyl]-4-fenyl-3-butenyl]-2'-[3-hydroxypropyl]-2'-(metánsulf onyl) -4-metylvalerohydrazidu získa 0,119 g (E)-2(R)-[1(S)(hydroxykarbamoyl)-4-fenyl-3-butenyl]-2'-[3-hydroxypropyl] -2' (metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazidu vo forme bielej pevnej látky.
MS: 456 (M+H)+.
HPLC: Elučný gradient pri použití rozpúšťadla A obsahujúceho % rozpúšťadla B zvyšujúci sa na 95 % rozpúšťadla B počas 15 minút; prietoková rýchlosť 1 ml za minútu. Retenčný čas: 9,61 minút. Rozpúšťadlo A: H20/0,1 % TFA; rozpúšťadlo B: CH3CN/ 0,085 % TFA. Typ stĺpca: HYPERPEP 300A.
124
Východisková látka sa pripraví podobným spôsobom ako podľa príkladu 15 (iii) z (E) —2(R) — E1(S) — [(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy ) karbamoyl ] -4-f enyl-3-butenyl ] -2' - (metánsulf onyl) -4-metylvalerohydrazidu a z 3-bróm-l-propanolu.
Príklad 93 (E)-2(R)-[l(S)-( Hydroxykarbamoyl) -4-f enyl-3-butenyl ] -2' (metánsulf onyl) -4-metyl-2 '-[2-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxol-imidazolidinyl)etyl]valerohydrazid
Podobným spôsobom, ako je opísané v prvom odseku príklade 2, sa z 0,196 g (E)-2(R)-[ 1 (S)-[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)karbamoyl ] -4-f enyl-3-butenyl ] -2' - (metánsulf onyl) -4-metyl-2' [2-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)etyl]valerohydrazidu získa 0,094 g (E)-2(R)-[l(S)-(hydroxykarbamoyl)4-f enyl-3-butenyl ] -2' - (metánsulf onyl) -4-metyl-2'—[2—(3,4,4— trimetyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)etyl ]valerohydrazidu vo forme bielej pevnej látky.
MS: 566 (M+H)+.
HPLC: Elučný gradient pri použití rozpúšťadla A obsahujúceho % rozpúšťadla B zvyšujúci sa na 95 % rozpúšťadla B počas 15 minút; prietoková rýchlosť 1 ml za minútu. Retenčný čas: 11,37 minút. Rozpúšťadlo A: H20/0,1 % TFA; rozpúšťadlo B: CH^CN/ 0,085 % TFA. Typ stĺpca: HYPERPEP 300A.
Východisková látka sa pripraví podobným spôsobom ako podľa príkladu 15 (iii) z (E) —2(R) — [ 1 (S) — [ (tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy) karbamoyl ]-4-fenyl-3-butenyl]-2'-(metánsulfonyl)-4-metylhydrazidu a z 3-(2-brómetyl-l,5,5-trimetylhydantoinu.
Príklad 94 (E) —2 (R) — [ 1 (S) - (Hydroxykarbamoyl) -4-f enyl-3-butenyl ] -2' 125 (met-ánsulfonyl)-4-metyl-2'-(4-pentenyl)valerohydrazid
Podobným spôsobom, ako je opísané v prvom odseku príkladu 2, sa z 0,168 g (E)-2(R)-[1(S)-[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)karbamoyl]-4-feny1-3-butenyl]-2'-(metánsulfonyl)-4-metyl-2'(4-pentenyl)valerohydrazidu získa 0,105 g (E)-2(R)-[1(S)(hydroxykarbamoyl)-4-feny1-3-buteny1]— 21 — (metánsulfonyl) - 4metyl-2'-(4-pentenyl)valerohydrazidu vo forme bielej pevnej látky.
MS: 466 (M+H)+.
HPLC: Elučný gradient pri použití rozpúšťadla A obsahujúceho % rozpúšťadla B zvyšujúci sa na 95 % rozpúšťadla B počas 15 minút; prietoková rýchlosť 1 ml za minútu. Retenčný čas: 12,31 minút. Rozpúšťadlo A: H2O/0,l % TFA; rozpúšťadlo B: CH3CN/ 0,085 % TFA. Typ stĺpca: HYPERPEP 300A.
Východisková látka sa pripraví podobným spôsobom ako podlá príkladu 15 (iii) z (E)-2(R)-[l(S)-[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy )karbamoy1]-4-feny1-3-buteny1]-2'-(metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazidu a z 5-bróm-l-penténu.
Príklad 95
(E)-2'-(3-Butenyl)-2(R)-[l(S)-(hydroxykarbamoyl)-4-feny1-3butenyl]-21-(metánsulfonyl)-4-valerohydrazid
Podobným spôsobom, ako je opísané v prvom odseku príkladu
2, sa z 0,137 g (E)-2'-(3-butenyl)-2(R)-[l(S)-[(tetrahydro-2(RS)pyranyloxy)karbamoyl]-4-fenyl-3-butenyl]-2'-(metánsulfonyl)-4valerohydrazidu získa 0,081 g (E)-2'-(3-butenyl)-2(R)-[l(S)(hydroxykarbamoyl)-4-fenyl-3-butenyl]-2'-(metánsulfonyl)-4valerohydrazidu vo forme bielej pevnej látky.
MS: 452 (M+H)+.
126
HPLC: Elučný gradient pri použití rozpúšťadla A obsahujúceho % rozpúšťadla B zvyšujúci sa na 95 % rozpúšťadla B počas 15 minút; prietoková rýchlosť 1 ml za minútu. Retenčný čas: 11,80 Rozpúšťadlo A: H2O/0,l % TFA; rozpúšťadlo B: CH3CN/0,085 % TFA. Typ stĺpca: HYPERPEP 300A.
Východisková látka sa pripraví podobným spôsobom ako podlá príkladu 15 (iii) z (E)-2(R)-[l(S)-[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy ) karbamoyl ] -4-f enyl-3-butenyl ]-2'-(metánsulfonyl) -4-metylvalerohydrazidu a z 4-bróm-1-butánu.
Príklad 96 (E)-2(R)-[l(S)-( Hydroxykarbamoyl) -4-f enyl-3-butenyl ]-2 · (metánsulfonyl) -4-metyl-2' -propylvalerohydrazid
Podobným spôsobom, ako je opísané v prvom odseku príkladu 2, sa z 0,211 g (E)-2(R)-[1(S)-[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)karbamoyl ] -4-f enyl-3-butenyl ] -2' - (metánsulfonyl) -4-metyl-2' propylvalerohydrazidu získa 0,129 g (E)-2(R)-[l(S)-(hydroxykarbamoyl)-4-fenyl-3-butenyl ]-2' -(metánsulfonyl)-4-metyl-2 ' propylvalerohydrazidu vo forme bielej pevnej látky. MS: 440 (M+H)+.
HPLC: Elučný gradient pri použití rozpúšťadla A obsahujúceho % rozpúšťadla B zvyšujúci sa na 95 % rozpúšťadla B počas 15 minút; prietoková rýchlosť 1 ml za minútu. Retenčný čas: 9,77 minút. Rozpúšťadlo A: H20/0,1 % TFA; rozpúšťadlo B: CH3CN/ 0,085 % TFA. Typ Stĺpca: HYPERPEP 300A.
Východisková látka sa pripraví podobným spôsobom ako podía príkladu 15 (iii) z (E)—2(R)—[1(S)—[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy ) karbamoyl ] -4-f enyl-3-butenyl ] -2' - (metánsulfonyl) -4-metylvalerohydrazidu a z 1-brómpropánu.
127
Príklad 97 (E)-2'-Butyl-2(R)-[1(S)-(hydroxykarbamoyl)-4-fenyl-3-butenyl ] 2'-(metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazid
Podobným spôsobom, ako je opísané v prvom odseku príkladu 2, sa z 0,181 g (E)-2*-butyl-2(R)-[l(S)-[(tetrahydro-2(RS)pyranyloxy)karbamoyl]-4-fenyl-3-butenyl]-2'-(metánsulfonyl) 4-metylvalerohydrazidu získa 0,129 g (E)-2'-butyl-2(R)[1(S)-(hydroxykarbamoyl)-4-fenyl-3-butenyl]-2'-(metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazidu vo forme bielej pevnej látky. MS: 454 (M+H)+.
HPLC: Elučný gradient pri použití rozpúšťadla A obsahujúceho % rozpúšťadla B zvyšujúci sa na 95 % rozpúšťadla B počas 15 minút; prietoková rýchlosť 1 ml za minútu. Retenčný čas: 12,12 minút. Rozpúšťadlo A: H20/0,1 % TFA; rozpúšťadlo B: CH3CN/ 0,085 % TFA. Typ stĺpca: HYPERPEP 300A.
Východisková látka sa pripraví podobným spôsobom ako podlá príkladu 15 (iii) z (E)-2(R)-[l(S)-[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy ) karbamoyl ] - 4 - f enyl - 3 -buteny 1 ] - 2' - (metánsulf ony 1) - 4 -me ty 1 valerohydrazidu a z 1-brómbutánu.
Príklad 98 (E)-2'-(2-Aminoetyl)-2(R)-[l(S)-(hydroxykarbamoyl)-4-fenyl-3butenyl]-2'-(metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazid-p-toluénsulfonát
Podobným spôsobom, ako je opísané v prvom odseku príkladu 2, sa z 0,1 g (E)-2'-(2-aminoetyl)-2(R)-[l(S)-[(tetrahydro2(RS)-pyranyloxy)karbamoyl]-4-fenyl-3-butenyl]-2'-(metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazidu získa 0,086 g (E)-21-(2-aminoetyl)-2(R)-[l(S)-(hydroxykarbamoyl)-4-fenyl-3-butenyl]-2'128 (metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazid-p-toluénsulfonátu vo forme špinavo bielej pevnej látky.
MSí 441 (M+H)+.
HPLC: Elučný gradient pri použití rozpúšťadla A obsahujúceho % rozpúšťadla B zvyšujúci sa na 95 % rozpúšťadla B počas 15 minút; prietoková rýchlosť 1 ml za minútu. Retenčný čas: 9,58 minút. Rozpúšťadlo A: H20/0,1 % TFA; rozpúšťadlo B: CH3CN/ 0,085 % TFA. Typ stĺpca: HYPERPEP 300A.
Východisková látka sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
Suspenzia 0,926 g (E)-2(R)-[l(S)-[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy )karbamoyl]-4-fenyl-3-butenyl]-2'-(metánsulfonyl)-4metyl-2'-(2-ftalimidoetyl)valerohydrazidu v 10 ml metanolu sa spracuje 0,25 ml hydrazínhydrátu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Suspendovaná biela látka sa odfiltruje, filtrát sa skoncentruje a zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagéli pri použití ako elučného činidla systému 5 % metanolu v dichlórmetáne. Získa sa 0,23 g (E)-2'-(2-aminoetyl)-2(R)-[l(S)-[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)karbamoyl]4-fenyl-3-butenyl]-2'-(metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazidu vo forme bielej pevnej látky po triturovaní produktu s éterom. MS: 525 (M+H)+.
Príklad 99 (E)-2(R)-[l(S)-(Hydroxykarbamoyl)-4-fenyl-3-buteny1] — 2' — (metánsulfonyl)-4-metyl-2'-[2-(1-pyrolyl)etyl]valerohydrazid
Podobným spôsobom, ako je opísané v prvom odseku príkladu 2, sa z 0,163 g (E)-2(R)-[l(S)-[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)karbamoyl]-4-fenyl-3-buteny1]-2'-(metánsulfonyl)-4-metyl-2'[2-(1-pyrolyl)etyl]valerohydrazidu získa 0,041 g (E)-2(R)[1(S)-(hydroxykarbamoyl)-4-fenyl-3-buteny1]-2'-(metánsulfonyl)
129
4-metyl-2'-[ 2-(l-pyrolyl)etyl]valerohydrazidu vo forme špinavo bielej pevnej látky.
MS: 491 (M+H)+.
HPLC: Elučný gradient pri použití rozpúšťadla A obsahujúceho % rozpúšťadla B zvyšujúci sa na 95 % rozpúšťadla B počas 15 minút; prietoková rýchlosť 1 ml za minútu. Retenčný čas: 12,05 Rozpúšťadlo A: H2O/0,l % TFA; rozpúšťadlo B: CH3CN/0,085 % TFA. Typ stĺpca: HYPERPEP 300A.
Východisková látka sa pripraví podobným spôsobom ako podía príkladu 15 (iii) z (E)-2(R)-[l(S)-[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy ) karbamoy 1 ] -4-fenyl-3-butenyl J -2' - (metánsulf onyl) -4-metylvalerohydrazidu a z 1—(2-brómmetyl)pyrolu.
Príklad 100 (E) -2' - [ 2- (1,3-Dioxolán-2-yl) etyl ]-2(R)-[l(S)-( hydroxykarbamoyl ) -4-f enyl-3-buteny 1 ] -2' - (metánsulf onyl) -4-metylvalerohydrazid
Podobným spôsobom, ako je opísané v prvom odseku príkladu 2, sa z 0,145 g (E)-2'-[2-(l,3-dioxolán-2-yl)etyl]-2(R)-[l(S)[ (tetrahydro-2 (RS)-pyranyloxy)karbamoyl]-4-fenyl-3-buteny 1 ]-2' (metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazidu získa 0,067 g (E)-2'[ 2- (1,3-dioxolán- 2-yl) etyl ]-2(R)-[l(S)-( hydroxykarbamoyl) -4fenyl-3-butenyl]-2'-(metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazidu vo forme slabo oranžovej pevnej látky.
MS: 498 (M+H)+.
HPLC: Elučný gradient pri použití rozpúšťadla A obsahujúceho % rozpúšťadla B zvyšujúci sa na 95 % rozpúšťadla B počas 15 minút; prietoková rýchlosť 1 ml za minútu. Retenčný čas: 10,63 minút. Rozpúšťadlo A: H2O/0,l % TFA; rozpúšťadlo B: CH3CN/ 0,085 % TFA. Typ Stĺpca: HYPERPEP 300A.
130
Východisková látka sa pripraví podobným spôsobom ako podlá príkladu 15 (iii) z (E)—2(R)—[1(S)—[(tetrahydro-2(RS)-pyrany1oxy)karbamoyl]-4-fenyl-3-butenyl]-2'-(metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazidu a z 2-(2-brómetyl)-l,3-dioxolánu.
Príklad 101 (E)-2(R)-[l(S)-(Hydroxykarbamoyl)-4-fenyl-3-butenyl]—2' — (4— metoxybenzénsulfonyl)-4-metylvalerohydrazid
Podobným spôsobom, ako je opísané v prvom odseku príkladu 2 sa z 0,19 g (E)-2(R)-[l(S)-[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)karbamoyl]-4-fenyl-3-butenyl]-2'-(4-metoxybenzénsulfonyl)-4metylvalerohydrazidu získa 0,115 g (E)-2(R)-[l(S)-(hydroxykarbamoyl)-4-fenyl-3-butenyl]-2'-(4-metoxybenzénsulfonyl)4-metylvalerohydrazidu vo forme bielej pevnej látky. MS: 490 (M+H)+.
HPLC: Elučný gradient pri použití rozpúšťadla A obsahujúceho % rozpúšťadla B zvyšujúci sa na 95 % rozpúšťadla B počas 15 minút; prietoková rýchlosť 1 ml za minútu. Retenčný čas: 11,53 minút. Rozpúšťadlo A: H20/0,1 % TFA; rozpúšťadlo B: CH3CN/ 0,085 % TFA. Typ stĺpca: HYPERPEP 300A.
Východisková látka sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
(i) Podobným spôsobom, ako je opísané v príklade 1 (ii), sa z 0,54 g (E)-2(R)-[l(S)-(terc.-butoxykarbonyl)-4-fenyl-3-butenyl]-4-metylvalerohydrazidu a z 4-metoxybenzénsulfonylchloridu získa 0,492 g (E)-2(R)-[l(S)-(terc.-butoxykarbonyl)4-fenyl-3-butenyl]-2'-(4-metoxybenzénsulfonyl)-4-metylvalerohydrazidu vo forme bielej pevnej látky.
MS: 531 (M+H)+.
131 (íl) Podobným spôsobom, ako je opísané v príklade 1 (iii), a následne v príklade 2 (v) sa z 0,482 g (E)-2(R)-[1(S)(terc. -butoxykarbonyl) -4-f enyl-3-butenyl ] -2' - (4-metoxybenzénsulfonyl)-4-metylvalerohydrazidu získa 0,194 g (E)-2(R)[ 1 (S)-[ (tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)karbamoyl]-4-fenyl-3butenyl ] -2' - (4-metoxybenzénsulf onyl) -4-metylvalerohydrazidu vo forme bielej pevnej látky.
MS: 574 (M+H)+.
Príklad 102
(E, E) -2 (R) - [ 1 (S) - (Hydroxykarbamoyl) -4-f enyl-3-butenyl ] -4metyl-2' -f enyl-2' - [ (2-fenylvinyl)sulfonyl])valerohydrazid
Podobným spôsobom, ako je opísané v prvom odseku príkladu 2, sa z 0,245 g (E,E)-2(R)-[l(S)-[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy) karbamoyl]-4-f enyl-3-butenyl]-4-metyl-2 ' -fenyl-2 ' — [(2— fenylvinyl)sulfonyl])valerohydrazidu získa 0,086 g (E,E)2 (R) — [ 1 (S) - (hydroxykarbamoyl) -4-f enyl-3-butenyl ] -4-metyl-2' fenyl-2 ’ -[ (2-fenylvinyl)sulfonyl ])valerohydrazidu vo forme bielej pevnej látky.
MS: 562 (M+H)+.
HPLC: Elučný grádient pri použití rozpúšťadla A obsahujúceho % rozpúšťadla B zvyšujúci sa na 95 % rozpúšťadla B počas 15 minút; prietoková rýchlosť 1 ml za minútu. Retenčný čas: 13,94 minút. Rozpúšťadlo A: H20/0,1 % TFA; rozpúšťadlo B: CH3CN/ 0,085 % TFA. Typ stĺpca: HYPERPEP 300A.
Východisková látka sa pripraví podobným spôsobom ako podía príkladu 1 (ii) a (iii) a následne podía príkladu 2 (v) z (E)2(R)-[l(S)-[( terc. -butoxykarbonyl) -4-f enyl-3-butenyl ] -4-metyl2'-fenylhydrazidu a z trans-8-styrénsulfonylchloridu.
132
Príklad 103 (E)-2'-Furyl-2(R)-[1(S)-(hydroxykarbamoyl)-4-fenyl-3-butenyl]2'-(metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazid
Podobným spôsobom, ako je opísané v prvom odseku príkladu 2, sa z 0,071 g (E)-2'-furyl-2(R)-[l(S)-[(tetrahydro-2(RS)pyranyloxy)karbamoyl]-4-fenyl-3-buteny1] - 2' - (metánsulfonyl)4-metylvalerohydrazidu získa 0,042 g (E)-2'-furyl-2(R)-[l(S)(hydroxykarbamoyl)-4-fenyl-3-butenyl]-2'-(metánsulfonyl)-4metylvalerohydrazidu vo forme bielej pevnej látky. MS: 478 (M+H)+.
HPLC: Izokratické elučné činidlo pri použití systému 50 % CH3CN/voda; prietoková rýchlosť 1 ml za minútu. Retenčný čas: 3,82. Typ stĺpca: Waters symmetry 10 cm, C18, 0,46 cm vnútorný priemer.
Východisková látka sa pripraví podobným spôsobom ako podía príkladu 45 (i) a (ii) z (E)-2(R)-[l(S)-[(terc.-butoxykarbonyl)4-fenyl-3-butenyl]-4-metylvalerohydrazidu a z 2-furaldehydu.
Príklad 104
(E)-2'-Etyl-2(R)-[1(S)-(Hydroxykarbamoyl)-4-fenyl-3-buteny 1 ] 21-(metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazid
Podobným spôsobom, ako je opísané v prvom odseku príkladu 2, sa z 0,136 g (E)-2'-etyl-2(R)-[l(S)-[(tetrahydro-2(RS)pyranyloxy)karbamoyl]-4-fenyl-3-buteny1]-2'-(metánsulfonyl)4-metylvalerohydrazidu získa 0,087 g (E)-2’-etyl-2(R)-[l(S)(hydroxykarbamoyl)-4-fenyl-3-butenyl]-2'-(metánsulfonyl) -4metylvalerohydrazidu vo forme bielej pevnej látky. MS: 426 (M+H)+.
133
HPLC: Elučný gradient pri použití rozpúšťadla A obsahujúceho 20 % rozpúšťadla B zvyšujúci sa na 80 % rozpúšťadla B počas 15 minút; prietoková rýchlosť 1 ml za minútu. Retenčný čas: 14,12 minút. Rozpúšťadlo A: 100% 0,05M trietylamóniumfosfátový tlmivý roztok, hodnota pH 2,5 (TEAP); rozpúšťadlo B: 80 % CH3CN/ (TEAP). Typ stĺpca: Waters symmetry 10 cm, C18, 0,46 cm vnútorný priemer.
Východisková látka sa pripraví podobným spôsobom ako podía príkladu 15 (iii) z (E)-2(R)-[l(S)-[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy ) karbamoyl ] - 4-f enyl-3-butenyl ] - 2' - (metánsulf onyl) - 4-metylvalerohydrazidu a z etyljodidu.
Príklad 105 (E)-2'-(2,6-dichlórbenzyl)-2(R)-[l(S)-(hydroxykarbamoyl)-4f enyl-3-buteny 1 ] -2 ' -(metánsulf onyl) -4-mety 1 valerohydrazid
Podobným spôsobom, ako je opísané v prvom odseku príkladu 2, sa z 0,09 g (E)-2'-(2,6-dichlórbenzyl)-2(R)-[l(S)-[(tetrahydro-2 ( RS)-pyranyloxy)karbamoyl]-4-fenyl-3-butenyl] - 2' (metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazidu získa 0,05 g (E)-2'~ (2,6-dichlórbenzyl)-2(R)-[1(S)-(hydroxykarbamoyl)-4-fenyl-3butenyl]-2'-(metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazidu vo forme bielej pevnej látky. MS: 556/558 (M+H)+.
HPLC: Elučný gradient pri použití rozpúšťadla A obsahujúceho 30 % rozpúšťadla B zvyšujúci sa na 95 % rozpúšťadla B počas 7 minút; prietoková rýchlosť 1 ml za minútu. Retenčný čas: 7,30 minút. Rozpúšťadlo A: H2O/0,l % TFA; rozpúšťadlo B: CH3CN/0,085 % TFA. Typ stĺpca: HYPERSIL ODS.
Východisková látka sa pripraví podobným spôsobom ako podía príkladu 15 (iii) z (E)-2(R)-[!(S)-[(tetrahydro-2(RS)-pyrany1
134 oxy)karbamoyl]-4-fenyl-3-butenyl]-2'-(metánsulfonyl)-4-metyl valerohydrazidu a z 2,6-dichlórbenzylbromidu.
Príklad 106 (E) - 2' - (Cyklopentylmetyl )-2(R)-[l(S)-( hydroxykarbamoyl) -4fenyl-3-butenyl]-2'-(metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazid
Podobným spôsobom, ako je opísané v prvom odseku príkladu 2, sa z 0,04 g (E)-2'-(cyklopentylmetyl)-2(R)-[1(S)-[(tetrahydro-2 (RS)-pyranyloxy)karbamoyl]-4-fenyl-3-butenyl] - 2' (metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazidu získa 0,041 g (E)-2'~ (cyklopentylmetyl )-2(R)-[l(S)-( hydroxykarbamoyl) -4-f enyl-3butenyl ] -2' - (metánsulfonyl) -4-metylvalerohydrazidu vo forme bielej pevnej látky.
MS: 480 (M+H)+.
HPLC: Izokratické elučné činidlo pri použití systému 60 % CH^CN/TEAP; prietoková rýchlosť 1 ml za minútu. Retenčný čas: 3,25. Typ stĺpca: Waters symmetry 10 cm, C18, 0,46 cm vnútorný priemer.
Východisková látka sa pripraví podobným spôsobom ako podlá príkladu 15 (iii) z (E)-2(R)-[l(S)-[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)karbamoyl]-4-fenyl-3-butenyl]-2'-(metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazidu a z cyklopentylmetylmetánsulfonátu.
Príklad 107
2(R)-[2-(2-Benzofurány1)-1(S)-(hydroxykarbamoyl)etyl]-2'-izobutyl-2'-(metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazid
Podobným spôsobom, ako je opísané v prvom odseku príkladu 2, sa z 0,066 g 2(R)-[2-(2-benzofuranyl)-l(S)-[(tetrahydro2(RS)-pyranyloxy)karbamoyl]etyl]-2'-i zobuty1]-2'-(metánsul
135 fonyl)-4-metylvalerohydrazidu získa 0,015 g 2(R)-[2-(2-benzof uranyl)-1(S)-(hydroxykarbamoyl)etyl]-2'-izobutyl]-2'-(metánsulf onyl)-4-metylvalerohydrazidu vo forme bielej pevnej látky. MS: 468 (M+H)+.
HPLC: Elučný gradient pri použití rozpúšťadla A obsahujúceho % rozpúšťadla B zvyšujúci sa na 98 % rozpúšťadla B počas 15 minút; prietoková rýchlosť 1 ml za minútu. Retenčný čas: 12,34 minút. Rozpúšťadlo A: H2O/0,l % TFA; rozpúšťadlo B: CH3CN/ 0,085 % TFA. Typ Stĺpca: HYPERPEP 300A.
Východisková látka sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
(i) Pridá sa 1,14 g 60% hydridu sodného do miešaného roztoku 12,35 g l,2-dibenzyl-l-terc.-butyl-4-metyl-l,l,2(R)-pentántrikarboxylátu v 150 ml suchého, ladovo chladného dimetylformamidu v prostredí dusíka. Reakčná zmes sa mieša pri teplote 0“C počas 30 minút a pri teplote miestnosti počas ďalšej 1,5 hodiny. Zmes sa opäť ochladí na teplotu ľadu pred pridaním 5,76 g 2-brómmetylbenzofuránu. Teplota zmesi sa opäť nechá vrátiť pomaly na teplotu miestnosti a mieša sa cez noc. Roztok sa odparí a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a 5% roztok kyseliny citrónovej. Etylacetátová vrstva sa premyje vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli pri použití ako elučného činidla systému hexán/éter (9:1). Získa 14,64 g 1,2di-benzyl-l-terc.-butyl-1-(2-benzofuranyl)metyl-4-metyl-l,12(R)-pentántrikarboxylátu vo forme bezfarbého oleja.
(ii) Destiluje sa 14,64 g 1,2-dibenzyl-l-terc.-butyl-1-(2benzofuranyl)metyl-4-metyl-l, 1,2(R)-pentántrikarboxylátu v 150 etanolu a pridá sa roztok 9,8 g hydroxidu sodného v 55 ml vody. Reakčná zmes sa zahrieva pod spätným chladičom počas 24 hodín, ochladí sa a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa rozpustí
136
v 400 ml vody a hodnota pH sa nastaví na 3 pridaním 4M roztoku kyseliny sírovej. Vodný roztok sa extrahuje 400 ml etalycetátu a extrakt sa premyje postupne vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného a vysuší sa bezvodým síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa rozpustí v 150 ml toluénu obsahujúceho 3,8 ml trietylamínu. Zmes sa zahrieva pod spätným chladičom počas dvoch hodín, ochladí sa a premyje sa postupne 5% roztokom kyseliny citrónovej, vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného a vysuší sa bezvodým síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa rozpustí v 50 ml hexánu a spracuje sa 2,43 g cyklohexánu. Zmes sa udržuje v mrazničke počas dvoch hodín a vytvorená biela pevná látka sa odfiltruje a premyje sa hexánom. Pevná látka sa suspenduje v 150 ml etylacetátu a vytrepe sa sa dvoma 50 ml podielmi 2M kyseliny sírovej. Etylacetátový roztok sa premyje postupne vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí. Získa sa 3,701 g 4-terc.-butylhydrogen-3(S)-(2-benzof uranyl )metyl-2 (R) -izobutylsukcinátu vo forme bledožltej gumy.
Obdobným spôsobom ako podlá príkladu 15 (i) až (iii) sa z 4-terc.-butylhydrogen-3(S)-(2-benzofuranyl)metyl-2(R)-izobutylsukcinátu a pri použití l-bróm-2-metánpropánu pri spôsobu podlá odseku (iii) získa 2(R)-[2-(2-benzofuranyl)-l(S)-[(tetra hydro-2 (RS) -pyranyloxy) karbamoyl ] etyl ] - 2' -izobutyl ] - 2' - (metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazid vo forme bielej pevnej látky. MS: 552 (M+H)+.
Príklad 108 (E)-2(R)-[l(S)-( Hydroxykarbamoyl) -4-f enyl-3-butenyl ] -2 · (metánsulfonyl)-4-metyl-2'-[ (3-pyridyl)metyl]valerohydrazidmetánsulfát
137
Podobným spôsobom, ako je opísané v prvom odseku príkladu 2, avšak pri použití metánsulfónovej kyseliny miesto p-toluénsulfónovej kyseliny sa z 0,2 g (E)—2(R)—[1(S)—[(tetrahydro2(RS)-pyranyloxy)karbamoyl]-4-feny1-3-butenyl]-2'-(metánsulfonyl )-4-metyl-2 ' -[ (3-pyridyl)metyl]valerohydrazidu získa 0,177 g (E)-2(R)-[l(S)-(hydroxykarbamoyl)-4-fenyl-3-butenyl]21-(metánsulfonyl)-4-metyl-2'-[(3-pyridyl)metylJvalerohydrazidu vo forme oranžovej pevnej látky.
MS: 489 (M+H)+.
HPLC: Elučný gradient pri použití rozpúšťadla A obsahujúceho % rozpúšťadla B zvyšujúci sa na 95 % rozpúšťadla B počas 15 minút; prietoková rýchlosť 1 ml za minútu. Retenčný čas: 8,05 minút. Rozpúšťadlo A: H2O/0,l % TFA; rozpúšťadlo B: CH3CN/ 0,085 % TFA. Typ stĺpca: HYPERPEP 300A.
Východisková látka sa pripraví podobným spôsobom ako podlá príkladu 15 (iii) z (E)-2(R)-[l(S)-[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy )karbamoyl]-4-fenyl-3-butenyl]-2'-(metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazidu a z 3-brómmetylpyridínhydrobromidu.
Príklad 109
(E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxykarbamoyl)-4-feny1-3-butenylJ—2' — (metánsulfonyl)-4-metyl-2'-[2-(pyridyl)etyl]valerohydrazidmetánsulfonát
Podobným spôsobom, ako je opísané v prvom odseku príkladu
2, avšak pri použití metánsulfónovej kyseliny miesto p-toluénsulfónovej kyseliny sa z 0,176 g (E)-2(R)-[l(S)-[(tetrahydro(RS)-pyranyloxy)karbamoyl] - 4 - fenyl-3-butenyl]-2'-(metánsulfonyl)4-metyl-2'-[2-(pyridyl)etyl]valerohydrazidu získa 0,13 g (E)2(R)-[1(S)-(hydroxykarbamoyl)-4-fenyl-3-butenyl]-2'-(metánsulfonyl )-4-metyl-2'-[2-(pyridyl)etyl]valerohydrazidmetán
138 sulfonátu vo forme bledo oranžovej pevnej látky. MS: 503 (M+H)+.
HPLC: Elučný gradient pri použití rozpúšťadla A obsahujúceho % rozpúšťadla B zvyšujúci sa na 95 % rozpúšťadla B počas 15 minút; prietoková rýchlosť 1 ml za minútu. Retenčný čas: 9,97 minút. Rozpúšťadlo A: H20/0,1 % TFA; rozpúšťadlo B: CH3CN/ 0,085 % TFA. Typ stĺpca: HYPERPEP 300A.
Východisková látka sa pripraví podobným spôsobom ako podía príkladu 15 (iii) z (E)-2(R)-[l(S)-[ (tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy) karbamoyl ] - 4-f enyl-3-butenyl ] - 2' - (metánsulf onyl) - 4-metylvalerohydrazidu a z 2-(2-brómmetyl)pyridínhydrobromidu.
Príklad 110 (E)-2(R)-[l(S)-( Hydroxykarbamoyl) - 4-f enyl-3-butenyl ]—2' — (metánsulf onyl)-4-mety 1-2' -[2-(4-pyridyl)etyl]valerohydrazidmetánsulfonát
Podobným spôsobom, ako je opísané v prvom odseku príkladu 2, avšak pri použití metánsulfónovej kyseliny miesto p-toluénsulfónovej kyseliny sa z 0,146 g (E)—2(R)—[1(S)—[(tetrahydro2 (RS) -pyranyloxy) karbamoyl ] - 4-f enyl-3-butenyl ] - 2' - (metánsulfonyl)-4-metyl-2 ' -[ 2- (4-pyridyl)etyl ]valerohydrazidu získa 0,104 g (E)-2(R) —[1 (S)-(hydroxykarbamoyl)-4-fenyl-3-butenyl]2' - (metánsulf onyl) -4-metyl-2' — [ 2 — (4-pyridyl) etyl ] valerohydrazidmetánsulfonátu vo forme bledo oranžovej pevnej látky. MS: 503 (M+H)+.
HPLC: Elučný gradient pri použití rozpúšťadla A obsahujúceho % rozpúšťadla B zvyšujúci sa na 95 % rozpúšťadla B počas 15 minút; prietoková rýchlosť 1 ml za minútu. Retenčný čas: 9,74 minút. Rozpúšťadlo A: H2/ 0,1 % TFA; rozpúšťadlo B: CH3CN/ 0,085 % TFA. Typ Stĺpca: HYPERPEP 300A.
139
Východisková látka sa pripraví podobným spôsobom ako podlá príkladu 15 (iii) z (E)-2(R)-[l(S)-[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy )karbamoyl]-4-fenyl-3-butenyl]-2'-(metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazidu a z 4-(2-brómetyl)pyridínhydrobromidu.
Príklad 111
2(R)-[3-Cyklohexylidén-l(S)-(hydroxykarbamoyl)-propyl]-2'i zobuty1-2'-(metánsulfonyl)-4-mety1valerohydra z id
Podobným spôsobom, ako je opísané v prvom odseku príkladu 2, sa z 0,085 g 2(R)-[3-cyklohexylidén-l(S)-[(tetrahydro-2(RS)pyranyloxy)karbamoyl]propyl]-2'-izobutyl-2'-(metánsulfonyl)4-metylvalerohydrazídu získa 0,042 g 2(R)-[3-cyklohexylidén[1(S)-(hydroxykarbamoyl)propyl]-2'-izobutyl-2'-(metánsulfonyl)4-metylvalerohydrazidu vo forme bielej pevnej látky. MS: 446 (M+H)+.
HPLC: Elučný gradient pri použití rozpúšťadla A obsahujúceho % rozpúšťadla B zvyšujúci sa na 95 % rozpúšťadla B počas 15 minút; prietoková rýchlosť 1 ml za minútu. Retenčný čas: 12,20 minút. Rozpúšťadlo A: H2O/0,l % TFA; rozpúšťadlo B: CH^CN/ 0,085 % TFA. Typ stĺpca: HYPERPEP 300A.
Východisková látka sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
(i) Podobným spôsobom, ako je opísané v príklade 107 (i) a (ii) , pričom sa však produkt čistí rýchlou chromátografiou na silikagéli pri použití ako elučného činidla systému hexán/ éter (4:1) miesto kryštalizáciou cyklohexylamínovej soli sa z 1,2-dibenzyl-l-terc.-butyl-4-metyl-l,1,2(R)-pentántrikarboxylátu a z (2-brómetylidén)cyklohexánu získa 4-terc.-butylhydrogen-3(S)-[(2-cyklohexylidénetyl]-2(R)-izobutylsukcinát vo forme slabo žltej gumy.
MS: 339 (M+H)+.
140 (ii) Podobným spôsobom, ako je opísané v príklade 2 (iii) až (v), sa z 4-terc.-butylhydrogen-3(S)-[(2-cyklohexylidénetyl]2(R)-izobutylsukcinátu a izobutylhydrazínu pri použití trimetylsilyltrifluórmetánsulfonátu v 1,4-dioxáne miesto v trifluóroctovej kyseline na odstránenie chrániacej skupiny z terc.butylesteru získa 2(R)-[3-cyklohexylidén-l(S)-[(tetrahydro2 (RS) -pyranyloxy)karbamoyl]propyl]-2' -izobutyl-2' -(metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazid vo forme žltej pevnej látky. MS: 530 (M+H)+.
Príklad 112 (R) - [ 3-(Tetrahydro-2H-pyrán-4-ylidén-l(S)-(hydroxykarbamoyl)propyl]-2'-izobutyl-2'-(metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazid
Podobným spôsobom, ako je opísané v prvom odseku príkladu 2, sa z 0,09 g 2(R)-[3-(tetrahydro-2H-pyrán-4-ylidén)-l(S)[ (tetrahydro-2 (RS)-pyranyloxy)karbamoyl ]propyl]- 2' -izobutyl2'-(metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazidu získa 0,046 g 2(R)[ 3- (tetrahydro-2H-pyrán-4-ylidén) -1 (S) - (hydroxykarbamoyl) propyl ]—2 '-izobutyl-2'- (metánsulf onyl)-4-metylvalerohydrazidu vo forme bielej pevnej látky.
MS: 448 (M+H)+.
HPLC: Elučný gradient pri použití rozpúšťadla A obsahujúceho % rozpúšťadla B zvyšujúci sa na 95 % rozpúšťadla B počas 15 minút; prietoková rýchlosť 1 ml za minútu. Retenčný čas: 10,22 minút. Rozpúšťadlo A: H20/0,1 % TFA; rozpúšťadlo B: CH^CN/ 0,085 % TFA. Typ stĺpca: HYPERPEP 300A.
Východisková látka sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
(i) Podobným spôsobom, ako je opísané v príklade 107 (i) a (ii) , pričom sa však produkt čistí rýchlou chromátografiou
141 na silikagéli pri použití ako elučného činidla systému hexán/ éter (4:1) miesto kryštalizáciou cyklohexylamínovej soli sa z 1,2-dibenzyl-l-terc.-butyl-4-metyl-l,1,2,2(R)-pentántrikarboxylátu a z 4-(2-brómetylidén)tetrahydro-2H-pyránu získa 4-terc.-butylhydrogen-3(S)-[(tetrahydro-2H-pyrán-4-ylidén) etyl]-2(R)-izobutylsukcinát vo forme slabo žltej gumy. MS: 341 (M+H)+.
(ii) Podobným spôsobom, ako je opísané v príklade 2 (iii) až (v), sa z 4-terc.-butylhydrogen-3(S)-[(tetrahydro-2Hpyrán-4-ylidén)etyl]-2(R)-izobutylsukcinátu a z izobutylhydrazínu pri použití trimetylsilyltrifluórmetánsulfonátu v 1,4-dioxánu miesto trifluóroctovej kyseliny na odstránenie chrániacej skupiny z terc.-butylesteru získa 2(R)-[3-(tetrahydro- 2H-py rán- 4-y lidén )-1(S)-[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)karbamoyl]-propyl]-2'-izobutyl-2'-(metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazid vo forme špinavo bielej pevnej látky. MS: 532 (M+H)+.
Príklad 113
2(R)-[3-(Tetrahydro-2H-pyrán-4-yl)-1(S)-(hydroxykarbamoyl)propyl]-2'-izobutyl-2'-(metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazid
Podobným spôsobom, ako je opísané v prvom odseku príkladu 2, sa z 0,14 g 2(R)-[3-(tetrahydro-2H-pyrán-4-yl)-l(S)-[(tetrahydro- 2 (RS) -pyranyloxy) karbamoyl ] propyl ] - 2' - i zobuty 1- 2' - (metánsulf onyl)-4-mety lvalerohydrazidu získa 0,083 g 2(R)-[3-(tetrahydro- 2H-pyrán-4-ylidén)-1(S)-(hydroxykarbamoyl)propyl] - 2' izobutyl-2'-(metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazidu vo forme špinavo bielej pevnej látky.
MS: 450 (M+H)+.
HPLC: Elučný gradient pri použití rozpúšťadla A obsahujúceho 5 % rozpúšťadla B zvyšujúci sa na 95 % rozpúšťadla B počas 15
142 minút; prietoková rýchlosť 1 ml za minútu. Retenčný čas: 10,15 minút. Rozpúšťadlo A: H2O/0,l % TFA; rozpúšťadlo B: CH^CN/ 0,085 % TFA. Typ stĺpca: HYPERPEP 300A.
Východisková látka sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
(i) Roztok 0,397 g 4-terc.-butylhydrogen-3(S)-[(tetrahydro2H-pyrán-4-ylidén)etyl]-2(R)-izobutylsukcinátu v 10 ml metanolu sa pretrepáva v prostredí vodíka v prítomnosti 0,196 g 10% paládia na uhlí až do okamihu, keď sa už žiadny vodík neprijíma. Katalyzátor sa odfiltruje a filtrát sa odparí. Tak sa získa 0,331 g 4-terc.-butylhydrogen-3(S)-[(tetrahydro-2Hpyrán-4-yl)etyl]-2(R)-izobutylsukcinátu vo forme bezfarbej gumy.
MS: 343 (M+H)+.
(ii) Podobným spôsobom ako je opísané v príklade 2 (iii) až (v) sa z 4-terc.-butylhydrogen-3(S)-[(tetrahydro-2H-pyrán4-yl)etyl]-2(R)-izobutylsukcinátu a z izobutylhydrazínu získa 2 (R)-[3-(tetrahydro-2H-pyrán-4-yl)-1(S)-[(tetrahydro2 (RS)-pyranyloxy)karbamoyl]propyl]-2'-izobutyl-2'-(metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazid vo forme bielej pevnej látky. MS: 534 (M+H)+.
Príklad 114 (R)-[3-Cyklohexyl-l(S)-(hydroxykarbamoyl)propyl]-2'-izobutyl-2 '-(metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazid
Podobným spôsobom, ako je opísané v prvom odseku príkladu 2, sa z 0,145 g 2(R)-[3-cyklohexyl-l(S)-[(tetrahydro-2(RS)pyranyloxy)karbamoyl]propyl] - 2' -i zobuty1-2'-(metánsulfony1)4-metylvalerohydrazidu získa 0,093 g 2(R)-[3-cyklohexyl-l(s)(hydroxykarbamoyl)propyl]-2'-izobutyl-2'-(metánsulfonyl)-4
143 metylvalerohydrazidu vo forme bielej pevnej látky. MS: 448 (M+H)+.
HPLC: Elučný gradient pri použití rozpúšťadla A obsahujúceho % rozpúšťadla B zvyšujúci sa na 95 % rozpúšťadla B počas 15 minút; prietoková rýchlosť 1 ml za minútu. Retenčný čas: 12,82 minút. Rozpúšťadlo A: H20; rozpúšťadlo B:CH3CN. Typ stĺpca: HYPERPEP 300A.
Východisková látka sa pripraví podobným spôsobom ako podľa príkladu 113 (i) a (ii) z 4-terc.-butoxyhydrogen-3(S) —(2-cyklohexy 1 idén) etyl - 2 (R) - i zobuty 1 suke iná tu.
Príklad 115
2(R)-[l(S)-( Hydroxykarbamoyl) -4-f enyl-3-butinyl ] -2' -izobutyl2' - (metánsulf onyl) -4-metylvalerohydrazid
Podobným spôsobom, ako je opísané v prvom odseku príkladu 2, sa z 0,189 g 2(R)-l(S)-[ (tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)karbamoyl ] -4-f enyl-3-butinyl ] -2' -izobutyl-2' - (metánsulf onyl) -4-metylvalerohydrazidu získa 0,098 g 2(R)-l(S)-(hydroxykarbamoyl)4-fenyl-3-butinyl ] -2' -izobutyl-2' - (metánsulf onyl) -4-metylvalerohydrazidu vo forme bielej pevnej látky.
MS: 452 (M+H)+.
HPLC: Elučný gradient pri použití rozpúšťadla A obsahujúceho % rozpúšťadla B zvyšujúci sa na 95 % rozpúšťadla B počas 15 minút; prietoková rýchlosť 1 ml za minútu. Retenčný čas: 12,42 minút. Rozpúšťadlo A: H20/0,1 % TFA; rozpúšťadlo B: CH3CN/ 0,085 % TFA. Typ Stĺpca: HYPERPEP 300A.
Východisková látka sa pripraví nasledujúcim spôsobom (i) Podobným spôsobom, ako je opísané v príklade 107 (i) a (ii) , sa z l,2-dibenzyl-l-terc.-butyl-4-metyl-l,l,2(R)-pen
144 tántrikarboxylátu a z l-bróm-3-fenyl-2-propínu získa 2(R)[1(S)-terc.-butoxykarbonyl)-4-fenyl-3-butinyl]-4-metylvalérová kyselina vo forme slabo žltej pevnej látky.
(ii) Podobným spôsobom, ako je opísané v príklade 2 (iii) až (v), sa z 2(R)-[l(S)-terc.-butoxykarbonyl)-4-fenyl-3-butinyl]4-metylvalérovej kyseliny a z izobutylhydrazínu získa 2(R)1(S)-[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)karbamoyl]-4-fenyl-3-butinyl]-21-izobutyl-2'-(metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazid vo forme bielej pevnej látky.
MS: 536 (M+H)+.
Príklad 116
2(R)-[l(S)-(Hydroxykarbamoyl)-3-fenoxypropyl]-2'-izobutyl-2'(metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazid
Podobným spôsobom, ako je opísané v prvom odseku príkladu 2, sa z 0,23 g 2(R)-[l(S)-[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)karbamoyl]-3-fenoxypropyl]-2'-izobutyl-2'-(metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazidu získa 0,143 g 2(R)-[1(S)-(hydroxykarbamoyl)3-fenoxypropyl]-2'-izobutyl-2'-(metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazidu vo forme krémové bielej pevnej látky. MS: 458 (M+H)+.
HPLC: Elučný gradient pri použití rozpúšťadla A obsahujúceho % rozpúšťadla B zvyšujúci sa na 95 % rozpúšťadla B počas 15 minút; prietoková rýchlosť 1 ml za minútu. Retenčný čas: 11,89 minút. Rozpúšťadlo A: H20/0,1 % TFA; rozpúšťadlo B: CH3CN/ 0,085 % TFA. Typ Stĺpca: HYPERPEP 300A.
Východisková látka sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
(i) Podobným spôsobom, ako je opísané v príklade 107 (i) a (ii) , pričom sa však produkt čistí rýchlou chromatografiou
145 na silikagéli pri použití ako elučného činidla systému hexán/ éter (4:1) miesto kryštalizáciou cyklohexylamínovej soli sa z 1,2-dibenzyl-l-terc. -butyl-4-metyl-l, 1,2 (R) -pentántrikarboxylátu a z (2-jódetoxy)benzénu získa 4-terc.-butylhydrogen3(S)-(2-fenoxy)etyl-2(R)-izobutylsukcinát vo forme slabo žltého oleje.
MS: 351 (M+H)+.
(ii) Podobným spôsobom ako je opísané v príklade 2 (iii) až (v), sa z 4-terc.-butylhydrogen-3(S)-(2-fenoxy)etyl-2(R)izobutylsukcinátu a z izobutylhydrazínu získa 2(R)-[1(S)[ (tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)karbamoyl]-3-fenoxypropyl]-2'izobutyl-2'-(metánsulf onyl)-4-metylvalerohydrazid vo forme bielej pevnej látky.
MS: 542 (M+H)+.
Príklad 117 (E) —2 (R) — [ 1 (S) - (Hydroxykarbamoyl) -4-f eny 1-3-butenyl ] -2' (metánsulfonyl )-4-metyl-2' - [ (3-metyl-3-oxetányl )metyl ]valerohydrazid
Podobným spôsobom, ako je opísané v prvom odseku príkladu 2, sa z 0,34 g (E)-2(R)-[l(S)-[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)karbamoyl ]-4-f enyl-3-butenyl]-2'-(metánsulf onyl)-4-metyl-2'[ (3-metyl-3-oxetányl)metyllvalerohydrazidu získa 0,220 g (E)2 (R) — [ 1 (S) - (hydroxykarbamoyl) -4-f enyl-3-butenyl ] -2 ’ - (metánsulf onyl )-4-metyl-2' -[ (3-metyl-3-oxetányl )metyl ]valerohydrazidu vo forme bielej pevnej látky.
MS: 482 (M+H)+.
HPLC: Elučný gradient pri použití rozpúšťadla A obsahujúceho % rozpúšťadla B zvyšujúci sa na 95 % rozpúšťadla B počas 15 minút; prietoková rýchlosť 1 ml za minútu. Retenčný čas: 10,76
146 minút. Rozpúšťadlo A: H20/O,l % TFA; rozpúšťadlo B: CH3CN/ 0,085 % TFA. Typ Stĺpca: HYPERPEP 300A.
Východisková látka sa pripraví podobne ako podía príkladu 45 (i) a (ii) z (E)-2(R)-[l(S)-[(terc.-butoxykarbonyl)-4-fenyl3-butenyl]-4-metylvalerohydrazidu a z 3-metyl-3-oxoetánkarboxaldehydu.
Príklad 118
2(R)-[1(S)-(Hydroxykarbamoyl)-3-butenyl]-2'-(metánsulfonyl)4-metyl-2'-fenylvalerohydrazid
Podobným spôsobom, ako je opísané v prvom odseku príkladu 2, sa z 0,58 g 2(R)-[l(S)-[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)karbamoyl]-3-butenyl]-2'-(metánsulfonyl)-4-metyl-2'-fenylvalerohydrazidu získa 0,41 g 2(R)-[1(S)-(hydroxykarbamoy1)-3-butenyl]2'-(metánsulfonyl)-4-metyl-2 *-fenylvalerohydrazidu vo forme bielej pevnej látky.
MS: 398 (M+H)+.
HPLC: Elučný gradient pri použití rozpúšťadla A obsahujúceho % rozpúšťadla B zvyšujúci sa na 95 % rozpúšťadla B počas 15 minút; prietoková rýchlosť 1 ml za minútu. Retenčný čas: 9,97 minút. Rozpúšťadlo A: H20/0,1 % TFA; rozpúšťadlo B: CH3CN/ 0,085 % TFA. Typ stĺpca: HYPERPEP 300A.
2(R)-[l(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)karbamoyl]-3butenyl]-2'-(metánsulfonyl)-4-metyl-2’-fenylvalerohydrazid, použitý ako východisková látka, sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
Podobným spôsobom, ako je opísané v príklade 1 (i) a v príklade 2 (iii) až (v), sa z 2(R)-l(S)-[(terc.-butoxykarbonyl)-3-butenyl-4-metylvalérovej kyseliny získa 2(R)-[1(S)[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)karbamoyl]-3-butenylJ-2’-(me
147 tánsulfonyl)-4-metyl-2'-fénylvalerohydrazid vo forme bielej pevnej látky.
MS: 482 (M+H)+.
Príklad 119
2(R)-[l(S)-(Hydroxykarbamoyl)butyl]-2'-(metánsulfonyl)-4metyl-2'-fénylvalerohydrazid
Podobným spôsobom, ako je opísané v prvom odseku príkladu 65, sa z 0,50 g 2(R)-l(S)-[(benzyloxy)karbamoyl]butyl]-2 (metánsulfonyl)-4-metyl-2’-fenylvalerohydrazidu získa 0,360 g 2(R)-l(S)-( hydroxykarbamoyl) butyl ] - 2' - (metánsulfonyl) -4-metyl2'-fenylvalerohydrazidu vo forme bielej pevnej látky. MS: 400 (M+H)+.
HPLC: Elučný gradient pri použití rozpúšťadla A obsahujúceho % rozpúšťadla B zvyšujúci sa na 95 % rozpúšťadla B počas 15 minút; prietoková rýchlosť 1 ml za minútu. Retenčný čas: 10,14 minút. Rozpúšťadlo A: H20/0,1 % TFA; rozpúšťadlo B: CH3CN/ 0,085 % TFA. Typ stĺpca: HYPERPEP 300A.
(R)-1 (S)-[(Benzyloxy)karbamoyl]butyl]-2'-(metánsulfonyl)4-metyl-2'-fénylvalerohydrazid, použitý ako východisková látka, sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
(i) Roztok 3,0 g 2(R)-[l(S)-(terc.-butoxykarbonyl)-3-butenyl]4-metylvalérovej kyseliny v 30 ml etanolu sa hydrogenuje v prítomnosti 0,3 g 5% paládia na uhlí počas štyroch hodín. Katalyzátor sa odfiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa rozpustí v 30 ml toluénu a rozpúšťadlo sa opäť odparí. Opakovaním tohto spôsobu sa získa 2,83 g 2(R)-[l(S)-(terc.-butoxykarbonyl)butyl]4-metylvalérovej kyseliny vo forme bezfarbého oleja.
(ii) Podobným spôsobom ako je opísané v príklade 1 (i) a v príklade 65 (ii) až (iv), sa z 2(R)-[(1(S)-(terc.-butoxykar148 bonyl)butyl]-4-metylvalérovej kyseliny získa 2(R)-1(S)[(benzyloxy)karbamoyl]butyl]-2'-(metánsulfonyl)-4-metyl-2'fenylvalerohydrazid vo forme bielej pevnej látky.
MS: 490 (M+H)+.
Príklad 120 (E)—2(R)-[1(S)-(Hydroxykarbamoyl)-4-fenyl-3-butenyl]-4-metylN-ftalimidovaléramid
Podobným spôsobom, ako je opísané v prvom odseku príkladu 45, sa z 0,126 g (E)-2(R)-[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)karbamoyl ]-4-fenyl-3-butenyl]-4-metyl-N-ftalimidovaléramidu 0,034 g (E)-2(R)-[l(S)-(hydroxykarbamoyl)-4-fenyl-3-butenyl]4-metyl-N-ftalimidovaléramidu vo forme bielej pevnej látky. MS: 450 (M+H)+.
HPLC: Elučný gradient pri použití rozpúšťadla A obsahujúceho % rozpúšťadla B zvyšujúci sa na 95 % rozpúšťadla B počas 15 minút; prietoková rýchlosť 1 ml za minútu. Retenčný čas: 12,00 minút. Rozpúšťadlo A: H2O/0,l % TFA; rozpúšťadlo B: CH3CN/ 0,085 % TFA. Typ stĺpca: HYPERPEP 300A.
(E)-2(R)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)karbamoyl] - 4 fenyl-3-butenyl]-4-metyl-N-ftalimidovaléramid, použitý ako východisková látka, sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
(i) Roztok 1,0 g (E)-2(R)-[l(S)-(terc.-butoxykarbonyl)-4-fenyl]-3-butenyl]-4-metylvalerohydrazidu a 0,41 g ftalanhydridu v 50 ml toluénu sa zahrieva pod spätným chladičom počas dvoch hodín. Reakčná zmes sa ochladí, rozpúšťadlo sa odstráni a nahradí sa etylacetátom. Etylacetátový roztok sa premyje 2M vodnou kyselinou chlorovodíkovou, 5% vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Etylacetátová fáza sa vysuší bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa trituruje s dietyléterom, čím sa získa 0,60 g (E)-2(R)
149 [ 1 (S)- (terc.-butoxykarbonyl)-4-fenyl-3-butenyl]-4-metyl-Nftalimidovaléramid vo forme bielej pevnej látky.
MS: 4430 (M+H)+.
(ii) Podobným spôsobom ako je opísané v príklade 2 (iv) a (v) sa z 0,44 g (E)-2(R)-[l(S)-(terc.-butoxykarbonyl)-4-fenyl-3butenyl]-4-metyl-N-ftalimidovaléramidu sa získa 0,13 g (E)—2(R)— [ (tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)karbamoyl]-4-fenyl-3-butenyl]-4metyl-N-ftalimidovaléramidu vo forme bielej pevnej látky. MS: 534 (M+H)+.
Príklad 121
Metyl- (E)-3-[2(R)-[l(S)-(hydroxykarbamoyl)-4-fenyl-3-butenyl]4-metylvaleryl]-2-izobutylkarbazátu
Podobným spôsobom, ako je opísané v prvom odseku príkladu
2, sa z 0,27 g metyl-(E)-3-[2(R)-[l(S)-[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy ) karbamoyl]-4-fenyl-3-butenyl]-4-metylvaleryl]-2-izobutylkarbazátu získa 0,19 g metyl-(E)-3-[2(R)-[l(S)-(hydroxykarbamoyl)4-fenyl-3-butenyl]-4-metylvaleryl]-2-izobutylkarbazátu vo forme bielej pevnej látky.
MS: 434 (M+H)+.
HPLC: Elučný gradient pri použití rozpúšťadla A obsahujúceho % rozpúšťadla B zvyšujúci sa na 95 % rozpúšťadla B počas 15 minút; prietoková rýchlosť 1 ml za minútu. Retenčný čas: 12,08 minút. Rozpúšťadlo A: H20/0,1 % TFA; rozpúšťadlo B: CH3CN/ 0,085 % TFA. Typ stĺpca: HYPERPEP 300A.
Metyl-(E)-3-[2(R)-[l(S)-[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)karbamoyl ] -4-f enyl-3-butenyl ] -4-metylvaleryl ] -2-izobutylkarbazát, použitý ako východisková látka, sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
150
(i) Rozpustí sa 0,50 g (E)-2(R)-[l(S)-(terc.-butoxykarbonyl)4-fenyl-3-butenyl]-2'-izobutyl-4-metylvalerohydrazidu a 0,12 ml pyridínu v 10 ml dichlórmetánu a sa ochladí na teplotu O’C v prostredí dusíka. Postupne sa pridá 0,12 ml metylchlórformátu a niekolko kryštálov 4-dimetylaminopyridínu, reakčná zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti a mieša sa jednu hodinu pri teplote miestnosti, zriedi sa dichlórmetánom a premyje sa postupne 5% vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vodou, 2M vodnou kyselinou chlorovodíkovou a vodou. Dichlórmetánová fáza sa vysuší síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí. Získa sa 0,54 g metyl-(E)-3-[2(R)-[l(S)-(terc.-butoxykarbonyl) 4-fenyl-3-butenyl ]-4-metylvaleryl]-2-izobutylkarbazátu vo forme bielej peny.
MS: 475 (M+H)+.
(ii) Podobným spôsobom, ako je opísané v prvom príklade 2 (iv) a (v), sa z 0,54 g metyl-(E)-3-[2(R)-[l(S)-(terc.-butoxykarbonyl) 4-f enyl-3-butenyl ] -4-metylvaleryl ] -2-izobutylkarbazátu získa 0,27 g metyl-(E)-3-[2(R)-[l(S)-[(tetrahydro2 (RS) -pyranyloxy) karbamoyl ] -4-f enyl-3-buteny 1 ] -4-metylvaleryl]-2-izobutylkarbazátu vo forme bielej pevnej látky. MS: 518 (M+H)+.
Príklad 122 (E) -2' - (Cykloheptyl )-2(R)-[l(S)-( hydroxykarbamoyl) -4 -fenyl3-buteny 1 ] - 2' - (metánsulf onyl) - 4-metylvalerohydrazid
Podobným spôsobom, ako je opísané v príklade 45, avšak pri použití cykloheptanónu miesto izobutyraldehydu v stupni (i) sa získa (E)-2'-(cykloheptyl)-2(R)-[l(S)-(hydroxykarbamoyl)-4fenyl-3-buteny 1 ]-2'-(metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazid vo forme bielej pevnej látky.
MS: 494 (M+H)+.
151
HPLC: Elučný gradient pri použití rozpúšťadla A obsahujúceho % rozpúšťadla B zvyšujúci sa na 95 % rozpúšťadla B počas 15 minút; prietoková rýchlosť 1 ml za minútu. Retenčný čas: 12,99 minút. Rozpúšťadlo A: H20/O,l % TFA; rozpúšťadlo B: CH-jCN/
0,085 % TFA. Typ stĺpca: HYPERPEP 300A.
Príklad 123 (E)-2(R)-[1(S)—(Hydroxykarbamoyl)-4-fenyl-3-buteny1]-2' (metánsulfonyl)-4-mety1-2-neopenty1valerohydraz id
Podobným spôsobom, ako je opísané v príklade 45, avšak pri použití pivalaldehydu miesto izobutyraldehydu v stupni (i) sa získa (E)-2(R)-[l(S)-(hydroxykarbamoyl)-4-fenyl-3-butenylJ2'-(metánsulfonyl)-4-metyl-2-neopentylvalerohydrazid ako biela pevná látka.
MS: 468 (M+H)+.
HPLC: Elučný gradient pri použití rozpúšťadla A obsahujúceho % rozpúšťadla B zvyšujúci sa na 95 % rozpúšťadla B počas 15 minút; prietoková rýchlosť 1 ml za minútu. Retenčný čas: 12,79 minút. Rozpúšťadlo A: H2O/0,l % TFA; rozpúšťadlo B: CH3CN/ 0,085 % TFA. Typ stĺpca: HYPERPEP 300A.
Príklad 124 (E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxykarbamoyl)-4-fenyl-3-butenyl]-2'-izobutyl-2'-(trifluóracetyl)-4-metylvalerohydrazid
Podobným spôsobom, ako je opísané v príklade 59, avšak pri použití anhydridu trifluóroctovej kyseliny miesto anhydridu izomaslovej kyseliny v stupni (i) sa získa (E)-2(R)-[l(S)-(hydroxykarbamoyl )-4-fenyl-3-butenyl]-2'-izobutyl-2'-(trifluóracetyl)4-metylvalerohydrazid vo forme bielej pevnej látky. MS: 472 (M+H)+.
152
HPLC: Elučný gradient pri použití rozpúšťadla A obsahujúceho % rozpúšťadla B zvyšujúci sa na 95 % rozpúšťadla B počas 15 minút; prietoková rýchlosť 1 ml za minútu. Retenčný čas: 13,36 minút. Rozpúšťadlo A: H2O/0,l % TFA; rozpúšťadlo B: CH3CN/
0,085 % TFA. Typ stĺpca: HYPERPEP 300A.
Príklad 125 (E)- 2 (R) - [ 1 (S) - (Hydroxykarbamoyl) -4-f enyl-3-butenyl ] - 2' -izobutyl-4-metyl-2 ’ - (2-f enylacetyl) valerohydrazid
Podobným spôsobom, ako je opísané v príklade 59, avšak pri použití fenylacetylchloridu miesto anhydridu izomaslovej kyseliny v stupni (i) sa získa (E)-2(R)-[l(S)-(hydroxykarbamoyl) -4-f enyl-3-butenyl ] -2' -izobutyl-4-metyl-2' - (2-f enylacetyl) valerohydrazid vo forme bielej pevnej látky.
MS: 494 (M+H)+.
HPLC: Elučný gradient pri použití rozpúšťadla A obsahujúceho % rozpúšťadla B zvyšujúci sa na 95 % rozpúšťadla B počas 15 minút; prietoková rýchlosť 1 ml za minútu. Retenčný čas: 13,03 minút. Rozpúšťadlo A: H20/0,1 % TFA; rozpúšťadlo B: CH3CN/ 0,085 % TFA. Typ Stĺpca: HYPERPEP 300A.
Príklad 126 (E)- 2 (R) - [ 1 (S) - (Hydroxykarbamoyl) -4-f enyl-3-butenyl ] -N- (2-izotiazolidinyl) -4-metylvaléramid-S, S-dioxid
Podobným spôsobom, ako je opísané v prvom odseku príkladu 2, sa z 0,12 g (E)-2(R)-[l(S)-[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)karbamoyl ] -4-f enyl-3-butenyl ] -N- (2-izotiazolidinyl) -4-metylvaléramid-S, S-dioxidu získa 0,03 g (E)-2(R)-[l(S)-(hydroxykarbamoyl) -4-f enyl-3-butenyl ] -N- (2-izotiazolidinyl) -4-metylvaléramid-S,S-dioxidu vo forme bielej pevnej látky. MS: 424 (M+H)+.
153
HPLC: Elučný gradient pri použití rozpúšťadla A obsahujúceho % rozpúšťadla B zvyšujúci sa na 95 % rozpúšťadla B počas 15 minút; prietoková rýchlosť 1 ml za minútu. Retenčný čas: 9,90 minút. Rozpúšťadlo A: H2O/0,l % TFA; rozpúšťadlo B: CH-jCN/
0,085 % TFA. Typ stĺpca: HYPERPEP 300A.
(E)-2(R)-[l(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)karbamoyl]4-fenyl-3-butenyl]-N-(2-izotiazolidinyl)-4-metylvaléramid-S,Sdioxid, použitý ako východisková látka, sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
(i) Pridá sa 1,85 g 3-chlórpropylsulfonylchloridu a 0,85 g pyridínu do roztoku 3 g (E)-2(R)-[l(S)-(terc.-butoxykarbonyl)4-fenyl-3-butenyl]-4-metylvalerohydrazidu v 40 ml dichlórmetánu. Mieša sa počas dvoch hodín pri teplote miestnosti, rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa trituruje s dietyléterom. Zmes sa prefiltruje a rozpúšťadlo sa odparí, čím sa získa 1,92 g (E)-2(R)-[l(S)-(terc.-butoxykarbonyl)-4-fenyl-3-butenyl]-2'-(3-chlórpropylsulfonyl)-4-metylvalerohydrazidu vo forme bledo žltého oleje.
MS: 445 (M+H-tBu)+.
(ii) Pridá sa 1,59 g uhličitanu draselného do roztoku 1,92 g (E)-2(R)-[1(S)-(terc.-butoxykarbonyl)-4-fenyl-3-butenyl]—2'— (3-chlórpropylsulfonyl)-4-metylvalerohydrazidu v 50 ml suchého dimetylformamidu. Mieša sa cez noc pri teplote miestnosti a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa rozpustí v dietylétere a premyje sa vodou. Organická fáza sa vysuší bezvodým síranom horečnatým a odparí sa. Zvyšok sa čistí rýchlou chromátografiou na silikagéli pri použití ako elučného činidla systému etylacetát/hexán (1:2). Získa sa 0,93 g (E)-2(R)-[l(S)-(terc.butoxykarbonyl)-4-fenyl-3-butenyl]-N-(2-izotiazolidinyl)-4metylvaléramid-S,S-dioxidu vo forme bledo žltého oleja. MS: 409 (M+H-tBu)+.
154 (iii) Odobným spôsobom, ako je opísané v príklade 2 (iv) a (v), sa z 0,90 g (E)-2(R)-[l(S)-(terc.-butoxykarbonyl)-4f enyl-3-butenyl ] -N- (2-izotiazolidinyl) -4-metylvaléramidS,S-dioxidu získa 0,12 g (E)-2(R)-[l(S)-[(tetrahydro-2(RS)pyranyloxy) karbamoyl ] -4-f enyl-3-butenyl ] -N- (2-izotiazolidinyl )-4-metylvaléramid-S,S-dioxidu vo forme bielej pevnej látky. MS: 508 (M+H)+.
Príklad 127
(E)-2(R)-[l(S)-(Hydroxykarbamoyl)-4-fenyl-3-butenyl]-4-metylN-(2-oxo-3-oxazolidinyl)valéramid
Podobným spôsobom, ako je opísané v príklade 126, avšak pri použití 2-brómetylchlórformátu miesto 3-chlórpropylsulfonylchloridu v stupni (i) sa získa (E)-2(R)-[l(S)-(hydroxykarbamoyl) -4-f enyl-3-butenyl ] -4-metyl-N- (2-oxo-3-oxazolidinyl) valéramid vo forme bielej pevnej látky.
MS: 390 (M+H)+.
HPLC: Elučný grádient pri použití rozpúšťadla A obsahujúceho % rozpúšťadla B zvyšujúci sa na 95 % rozpúšťadla B počas 15 minút; prietoková rýchlosť 1 ml za minútu. Retenčný čas: 9,79 minút. Rozpúšťadlo A: H20/0,1 % TFA; rozpúšťadlo B: CH3CN/ 0,085 % TFA. Typ stĺpca: HYPERPEP 300A.
Príklad 128 (S) - [ 1(RS)-(Hydroxykarbamoyl)(fenyltio)metyl]-2'-izobutyl2' - (metánsulfony1)-4-metylvalerohydrazid
Podobným spôsobom, ako je opísané v prvom odseku príkladu 2, sa z 2,98 g 2(S)-[1(RS)-(feny1tio)[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy) karbamoyl ] metyl ] -2' -izobutyl-2' - (metánsulf onyl) -4-metylvalerohydrazidu získa 1,92 g 2(S)-[l(RS)-(hydroxykarbamoyl)155 (f enyltio)metyl]-2 '-izobutyl-2 '-(metánsulf onyl)-4-metyl vale rohydrazidu vo forme bielej pevnej látky.
MS: 446 (M+H)+.
HPLC: Elučný gradient pri použití rozpúšťadla A obsahujúceho rozpúšťadlo B v množstve zvyšujúcom sa na 95 % rozpúšťadla B počas 15 minút; prietoková rýchlosť 1 ml za minútu. Retenčný čas: 11,36 až 12,64 minút. Rozpúšťadlo A: H20/0,1 % TFA; rozpúšťadlo B: CH3CN/0,085 % TFA. Typ stĺpca: HYPERPEP 300A.
2(S) -[1(RS)-(Fenyltio)[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)karbamoyl ] metyl] -2 '-izobutyl-2'-(metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazid, použitý ako východisková látka, sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
Obdobným spôsobom, ako je opísané v príklade 131 (v), v príklade 1 (iii) a v príklade 2 (iii) a (v) sa z 3,45 g 4terc.-butylesteru 2(S)-izobutyl-3(RS)-fenyltiobután-1,4-dioovej kyseliny (pripraveného spôsobom podía svetového patentového spisu číslo WO 97/42168) získa 2,98 g 2(S)-[l(RS)-(fenyltio)[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)karbamoylJmetyl]-2'-izobutyl-2'(metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazidu vo forme bielej pevnej látky.
MS: 530 (M+H)+.
Príklad 129
2(R)-[l(S)-(Hydroxykarbamoyl)-4-metylpentyl]-2'-izobutyl-2'(metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazid
Podobným spôsobom, ako je opísané v prvom odseku príkladu 2, sa z 0,77 g 2(R)-[l(S)-[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)karbamoyl]-4-metylpentyl]-2'-izobutyl-2'-(metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazidu získa 0,48 g 2(R)-[1(S)-(hydroxykarbamoy1)4-metylpentyl]-2'-izobutyl-2'-(metánsulfonyl)-4-metylvalero
156 hydrazidu vo forme bielej pevnej látky.
MS: 408 (M+H)+.
HPLC: Akceleračný elučný gradient pri použití rozpúšťadla A obsahujúceho 40 % rozpúšťadla B počas 5 minút zvyšujúci sa na 80 % rozpúšťadla B počas 10 minút; prietoková rýchlosť 1 ml za minútu. Retenčný čas: 5,61 minút. Rozpúšťadlo A: H2O/0,l % TFA; rozpúšťadlo B: CH3CN/0,085 % TFA. Typ stĺpca: HYPERSIL 120 A.
2(R)-[l(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)karbamoyl]-4metylpentylJ-2'-izobutyl-2'-(metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazid, použitý ako východisková látka, sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
(i) Roztok 1,5 g 2(R)-[1(S)-(terc.-butoxykarbonyl)-4-metyl-
3-pentenyl ] -2' -izobutyl-21 - (metánsulf onyl) -4-metylvalerohydrazidu v 50 ml metanolu sa hydrogenuje v prítomnosti 0,15 g 10% paládia na uhlí počas šiestich hodín. Katalyzátor sa odfiltruje a rozpúšťadlo sa odparí. Získa sa 1,5 g 2(R)-[1(S)-(terc.-butoxykarbonyl )-4-metylpentyl]-2'-izobutyl-2'-(metánsulfonyl)-4metylvalerohydrazidu vo forme bezfarbého oleja.
MS: 449 (M+H)+.
(ii) Podobným spôsobom, ako je opísané v príklade 1 (iii) a v príklade 2 (v), sa z 1,5 g 2(R)-[1(S)-(terc.-butoxykarbonyl)-
4-metylpentyl]-2'-izobutyl-2'-(metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazidu získa 0,77 g 2(R)-[l(S)-[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy )karbamoyl]-4-metylpentyl]-2'-izobutyl-2'-(metánsulfonyl)4-metylvalerohydrazidu vo forme bielej pevnej látky.
MS: 492 (M+H)+.
Príklad 130 (R) — [ 1(S)-(Hydroxykarbamoyl)-4-metyl-3-pentenyl]-2'-izobutyl2'-(metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazid
157
Podobným spôsobom, ako je opísané v prvom odseku príkladu
2, sa z 0,25 g 2(R)-[l(S)-[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)karbamoyl ]-4-metyl-3-pentenyl]-21-izobutyl-2'-(metánsulfonyl) - 4metylvalerohydrazidu získa 0,16 g 2(R)-[1(S)-(hydroxykarbamoy1)4-metyl-3-pentenyl ]-2' -izobutyl-2 '-(metánsulf onyl )-4-metylvalerohydrazidu vo forme bielej pevnej látky.
MS: 406 (M+H)+.
HPLC: Elučný gradient pri použití rozpúšťadla A obsahujúceho 5 % rozpúšťadla B zvyšujúci sa na 98 % rozpúšťadla B počas 15 minút; prietoková rýchlosť 1 ml za minútu. Retenčný čas: 11,59 minút. Rozpúšťadlo A: H20/0,1 % TFA; rozpúšťadlo B: CH3CN/0,085 % TFA. Typ stĺpca: HYPERPEP 300 A.
2(R)-[l(S)-[( Tetrahydro-2 (RS) -pyranyloxy) karbamoyl ] -4metyl-3-pentenyl ] -2' -izobutyl-2' - (metánsulf onyl) -4-metylvalerohydrazid, použitý ako východisková látka, sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
(i) Roztok 1,5 g 2(R)-[l(S)-(terc.-butoxykarbonyl)-4-metyl3-pentenyl ] -2' -izobutyl-2' - (metánsulf onyl) -4-metylvalerohydrazldu, 0,51 g trietylamínu a 0,93 g trimetylsilyltriflátu v 20 ml 1,4-dioxánu sa zahrieva pod spätným chladičom v prostredí dusíka počas štyroch hodín. Reakčná zmes sa ochladí a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte a premyje sa 2M vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou a solankou. Etylacetátová fáza sa vysuší bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí, čím sa získa 1,31 g 2(R)-[l(S)-(karboxy)-4metyl-3-pentenyl ]-2 '-izobutyl-2'-(metánsulf onyl)-4-metylvalerohydrazidu vo forme žltej peny.
MS: 391 (M+H)+.
(ii) Podobným spôsobom, ako je opísané v príklade 2 (v), sa z 1,31 g 2(R)-[l(S)-(karboxy)-4-metyl-3-pentenyl]-2’-izobutyl
158
2'-(metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazidu získa 0,25 g 2(R)[1(S)-[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)karbamoyl]-4-metyl-3-pentenyl]-2'-izobutyl-2'-(metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazidu vo forme bledo žltej peny. MS: 490 (M+H)+.
Príklad 131
2(R)-[(S)-(Benzyloxy)-(hydroxykarbamoyl)metyl]-21-izobutyl2'-(metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazid
Podobným spôsobom, ako je opísané v prvom odseku príkladu 45, sa z 0,12 g 2(R)-[(S)-(benzyloxy)-[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy ) karbamoyl ] metyl ]-2·-izobutyl-2'-(metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazidu získa 0,07 g 2(R)-[(S)-benzyloxy)(hydroxykarbamoyl )metyl ]-2'-izobutyl-2'-(metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazidu vo forme bielej pevnej látky.
MS: 444 (M+H)+.
HPLC: Elučný gradient pri použití rozpúšťadla A obsahujúceho 5 % rozpúšťadla B zvyšujúci sa na 98 % rozpúšťadla B počas 15 minút; prietoková rýchlosť 1 ml za minútu. Retenčný čas: 11,86 minút. Rozpúšťadlo A: H20/0,1 % TFA; rozpúšťadlo B: CH3CN/0,085 % TFA. Typ stĺpca: HYPERPEP 300A.
2(R)-[(S)-(Benzyloxy)-[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)karbamoyl ] metyl ] -2 '-izobutyl-2'-(metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazid, použitý ako východisková látka, sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
(i) Mieša sa 4,48 g 3(R)-karboxy-2(S)-hydroxy-5-metylhexánovej kyseliny v prostredí dusíka v 10 ml anhydridu trifluóroctovej kyseliny počas 1,5 hodiny. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa rozpustí v 20 ml suchého metanolu a mieša sa cez noc pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparí, čím sa získa 5,3 g metyl-3(R)-karboxy-2(S)-hydroxy-5-metylhexanoátu vo forme oranžového oleja.
159
(ii) Pridá sa 2,1 ml alylbromidu do roztoku 4,52 g metyl-3(R)karboxy-2(S)-hydroxy-5-metylhexanoátu a 7,9 g uhličitanu cézneho v 30 ml dimetylformamidu. Reakčná zmes sa mieša cez noc a odparí sa. Zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne a premyje sa 2M vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Dichlórmetánová fáza sa vysuší bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli pri použití ako elučného činidla systému etylacetát/hexán (1:9 až 2:8). Získa sa 2,88 g metyl-3(R)-(alyloxykarbonyl)-2(S)hydroxy-5-metylhexanoátu vo forme slabo žltého oleja.
(iii) Pridá sa 0,51 g oxidu strieborného a 0,33 ml benzylbromidu do roztoku 0,27 g metyl-3(R)-(alyloxykarbonyl)-2(S)hydroxy-5-metylhexanoátu v 5 ml dimetylformamidu. Reakčná zmes sa mieša počas 24 hodín, pridá sa 0,36 g uhličitanu cézneho a v miešaní sa pokračuje počas troch hodín. Reakčná zmes sa zriedi dietyléterom a prefiltruje sa. Filtrát sa premyje postupne 5% vodným roztokom kyseliny citrónovej, vodou, 5% vodným roztokom uhličitanu sodného, vodou a solankou. Dietyléterová fáza sa vysuší bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli pri použití ako elučného činidla systému etylacetát/ hexán (1:19) a tak sa získa 0,16 g metyl-3(R)-(alyloxykarbonyl)2(S)-benzyloxy-5-metylhexanoátu vo forme číreho oleja.
(iv) Pridá sa 0,39 ml morfolínu a 0,05 g tetrakis(trifenylfosfín)paládia(O) do miešaného roztoku 0,15 g metyl-3(R)(alyloxykarbonyl)-2(S)-benzyloxy-5-metylhexanoátu v 5 ml tetrahydrofuránu v prostredí dusíka. Reakčná zmes sa mieša počas 0,5 hodiny a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne a premyje sa postupne 2M vodnou kyselinou chlorovodíkovou a vodou. Organická fáza sa vysuší bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa rozpustí v diétylétere a prefiltruje sa. Diétyléterový roztok sa od
160 parí a tak sa získa 0,16 g metyl-3(R)-karboxy-2(S)-benzyloxy-
5-metylhexanoátu vo forme žltého oleja.
(v) Podobným spôsobom, ako je opísané v príklade 1 (i), avšak pri použití izobutylhydrazínu miesto fenylhydrazínu a príkladu 1 (ii), sa z 0,43 g metyl-3(R)-karboxy-2(S)-benzyloxy-5-metylhexanoátu získa 0,34 g 2(R)-[ (S)-(benzyloxy)-(metoxykarbonyl)metyl]-2' -izobutyl-2' - (metánsulf onyl)-4-metylvalerohydrazidu vo forme žltého oleje.
MS: 443 (M+H)+.
(vi) Pridá sa 0,530 2M roztoku trimetylalumínia v toluéne do roztoku 0,124 g 0-(tetrahydro-2H-pyrán-2(RS)-yl)hydroxylamínu v 5 ml suchého toluénu s teplotou 0’C v prostredí dusíka. Zmes sa mieša pri teplote 0°C počas 0,5 hodiny a pridá sa naraz 0,335 g 2(R)-[ (S)-(benzyloxy)-(metoxykarbonyl)metyl]-2'izobutyl-2'- (metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazidu. Reakčná zmes sa nechá zohriať cez noc na teplotu miestnosti. Zmes sa zriedi etylacetátom a premyje postupne 2M vodnou kyselinou chlorovodíkovou a 5% vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa trituruje so systémom hexán/dietyléter (2:1) a získa sa 0,119 g 2(R)-[(S)-(benzyloxy)-[(tetrahydro-2(RS)pyranyloxy)karbamoyl]metyl]-2 '-izobutyl-2 '-(metánsulfonyl)4-metylvalerohydrazidu vo forme bielej pevnej látky. MS: 528 (M+H)+.
Príklad 132 (R)-[(1S)-(Hydroxykarbamoyl)-2-fenyletyl]-2'-izobutyl-2'(metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazid
Podobným spôsobom, ako je opísané v prvom odseku príkladu 65, sa z 0,063 g 2(R)-[ (1S)-(benzyloxykarbamoyl)-2-fenyletyl]2'-izobutyl-2'- (metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazidu získa
161
0,014 g 2(R)-[(lS)-(hydroxykarbamoyl)-2-fenyletyl]-2'-izobutyl21-(metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazidu vo forme bielej pevnej látky.
MS: 428 (M+H)+.
HPLC: Elučný gradient pri použití rozpúšťadla A obsahujúceho % rozpúšťadla B zvyšujúci sa na 95 % rozpúšťadla B počas 10 minút; prietoková rýchlosť 2 ml za minútu. Retenčný čas: 7,55 minút. Rozpúšťadlo A: H20/0,1 % TFA; rozpúšťadlo B: CH^CN/ 0,085 % TFA. Typ stĺpca: DYNAMAX 300A.
2(R)-[(lS)-(Benzyloxykarbamoyl)-2-fenyletyl]-2'-izobutyl 2(metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazid, použitý ako východisková látka, sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
(i) Obdobným spôsobom, ako je opísané v príklade 2 (i) a (ii), avšak pri použití benzylbromidu miesto cinamylbromidu v stupni (i) sa získa 2(R)-[l(S)-(terc.-butoxykarbonyl)-2-fenyletyl]4-metylvalérová kyselina vo forme číreho oleje.
MS: 321 (M+H)+.
(ii) Odobným spôsobom, ako je opísané v príklade 131 (v) a v príklade 65 (iii) a (iv), sa z 1,49 g 2(R)-[l(S)-(terc.butoxykarbonyl)-2-fenyletyl]-4-metylvalérovej kyseliny získa 0,063 g 2(R)-[(1S)-(benzyloxykarbamoyl)-2-fenyletyl]-2'-izobutyl-2'-(metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazidu vo forme bielej pevnej látky.
MS: 518 (M+H)+.
Príklad 133
2(R)-[l(S)-(Hydroxykarbamoyl)-2-(fenyltio)etyl]-2'-izobutyl2’-(metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazid
Podobným spôsobom, ako je opísané v prvom odseku príkladu
162
2, sa z 0,315 g 2(R)-[l(S)-[ (tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)karbamoyl ] -2- (f enyltio) etyl ] -2' -izobutyl-21 - (metánsulf onyl) -4-metylvalerohydrazidu získa 0,116 g 2 (R)-[1(S)-(hydroxykarbamoyl)-2(fenyltio)etyl]-2' -izobutyl-2 ' - (metánsulf onyl)-4-metylvalerohydrazidu vo forme bielej pevnej látky.
MS: 460 (M+H)+.
HPLC: Elučný gradient pri použití rozpúšťadla A obsahujúceho 5 % rozpúšťadla B zvyšujúci sa na 95 % rozpúšťadla B počas 15 minút; prietoková rýchlosť 1 ml za minútu. Retenčný čas: 11,95 minút. Rozpúšťadlo A: H2O/0,l % TFA; rozpúšťadlo B: CH3CN/0,085 % TFA. Typ stĺpca: HYPERPEP 300A.
2(R)-[l(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)karbamoyl]-2(f enyltio) etyl ] - 2' - izobutyl-2' - (metánsulf onyl) -4-mety lvalerohydrazid, použitý ako východisková látka, sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
(i) Pridá sa 7,8 ml piperidínu a 20 ml 40% vodného roztoku formaldehydu do roztoku 6,0 g l-terc.-butyldihydrogen-4-metyl1(RS)-1,2(R)-pentántrikarboxylátu v 80 ml izopropylalkoholu a zmes sa mieša cez noc v prostredí dusíka. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa rozpustí v etylacetáte. Etylacetátová fáza sa premyje postupne IM vodnou kyselinou chlorovodíkovou, teplou vodou a solankou a vysuší sa bezvodým síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odparí a tak sa získa 3,94 g 2(R)-[1(terc.-butoxykarbonyl)viny 1]-4-metylvalérovej kyseliny vo forme číreho oleja.
(ii) Obdobným spôsobom, ako je opísané v príklade 131 (v), sa z 3,4 g 2(R) — [1—(terc.-butoxykarbonyl)vinyl]-4-metylvalérovej kyseliny získa 3,57 g 2(R)-[l(terc.-butoxykarbonyl)vinyl]-2'izobutyl-2(metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazidu vo forme číreho oleja.
163
(iii) Pridá sa 0,183 g tiofenolu a 0,356 ml trietylamínu do roztoku 0,5 g 2(R)-[1(terc.-butoxykarbonyl)vinyl]-2'-izobutyl2'-(metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazidu v 20 ml toluénu a pokračuje sa v miešaní počas 48 hodín v prostredí dusíka. Pridá sa ďalších 0,183 g tiofenolu a pokračuje sa v miešaní počas 48 hodín pri teplote 60’C. Reakčná zmes sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti, zriedi sa etylacetátom a premyje postupne IM vodnou kyselinou chlorovodíkovou, IM vodným roztokom hydroxidu sodného a solankou. Organická fáza sa vysuší bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa trituruje s hexánom a tak sa získa 0,307 g 2(R)-[1(S)(terc.-butoxykarbonyl)-2-(fenyltio)etyl]-2'-izobutyl-2'(metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazidu vo forme bielej pevnej látky.
MS: 501 (M+H)+.
(iv) Obdobným spôsobom, ako je opísané v príklade 2 (iv) a (v), sa získa z 0,307 g 2(R)-[l(S)-(terc.-butoxykarbonyl)-2-(fenyltio)etyl]-2'-izobutyl-2'-(metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazidu 0,315 g 2(R)-[(lS)-[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)karbamoyl]-2-(fenyltio)etyl]-2'-izobutyl-2'-(metánsulfonyl) -4metylvalerohydrazidu vo forme bielej pevnej látky.
MS: 544 (M+H)+.
Príklad 134 (E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxykarbamoyl)-4-(1-naftyl)-3-butenyl]-2'izobutyl-2'-(metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazid
Podobným spôsobom, ako je opísané v prvom odseku príkladu 2, sa z 0,240 g (E)-2(R)-[l(S)-[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)karbamoyl]-4-(1-naftyl)-3-butenyl]-2'-izobutyl-2'-(metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazidu získa 0,155 g (E)-2(R)-[1(S)(hydroxykarbamoyl)-4-(1-naftyl)-3-butenyl]-2'-izobutyl-2'164 (metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazidu vo forme bielej pevnej látky.
MS: 504 (M+H)+.
HPLC: Elučný gradient pri použití rozpúšťadla A obsahujúceho 5 % rozpúšťadla B zvyšujúci sa na 95 % rozpúšťadla B počas 15 minút; prietoková rýchlosť 1 ml za minútu. Retenčný čas: 13,19 minút. Rozpúšťadlo A: H20/0,1 % TFA; rozpúšťadlo B: CH3CN/0,085 % TFA. Typ stĺpca: HYPERPEP 300A.
(E)-2(R)-[l(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)karbamoyl]4- (1-naf tyl) -3-butenyl ] -2' -izobutyl-2' - (metánsulf onyl) -4-metylvalerohydrazid, použitý ako východisková látka, sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
Rozpustí sa 0,500 g 2(R)-[l(S)-[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy ) karbamoyl ] - 3-butenyl ] - 2' - (metánsulf onyl) -4-metyl-2' fenylvalerohydrazidu, pripraveného spôsobom podía príkladu 118, 0,449 g 1-brómnaftalénu, 0,219 g trietylamínu, 0,012 g acetátu paladnatého a 0,033 g tri-o-tolylfosfínu v 5 ml dimetylformamidu a mieša sa pri teplote 100°C počas 24 hodín. Reakčná zmes sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti a rozdelí sa medzi vodu a etylacetát. Vodná fáza sa extrahuje dvakrát etylacetátom a spojené organické fázy sa vysušia bezvodým síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí rýchlou chromátografiou na silikagéli pri použití ako elučného činidla systému dichlórmetán/metanol (9,5:0,5) a tak sa získa 0,260 g (E)-2(R)-[l(S)-[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy ) karbamoyl]-4-(1-naftyl)-3-butenyl]-2'-izobutyl-2'(metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazidu vo forme bielej pevnej látky.
MS: 504 (M+THP+H)+.
165
Príklad 135 (E)-2(R)-[l(S)-( Hydroxykarbamoyl) -4- (5-pyrimidinyl) -3-butenyl ] 21-izobutyl-2'-(metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazid
Podobným spôsobom, ako je opísané v príklade 134, avšak pri použití 5-brómpyrimidínu miesto 1-brómnaftalénu sa získa (E)-2(R)-[l(S)-(hydroxykarbamoyl)-4-(5-pyrimidinyl)-3-butenyl]2'-izobutyl-2'-(metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazid vo forme bielej pevnej látky.
MS: 456 (M+H)+.
HPLC: Elučný gradient pri použití rozpúšťadla A obsahujúceho % rozpúšťadla B zvyšujúci sa na 95 % rozpúšťadla B počas 15 minút; prietoková rýchlosť 1 ml za minútu. Retenčný čas: 9,89 minút. Rozpúšťadlo A: H20/0,1 % TFA; rozpúšťadlo B: CH-jCN/ 0,085 % TFA. Typ stĺpca: HYPERPEP 300A.
Príklad 136
2(R)-[(S)-(Cyklopentyl)(hydroxykarbamoyl)metyl]-2'-izobutyl2'-(metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazid a 2(R)-[(S)-(cyklopentyl) (hydroxykarbamoyl)mety 1 ]-2' -izobutyl-2' - (metánsulfonyl) 4-mety1-3-pentenohydra z id
Podobným spôsobom, ako je opísané v prvom odseku príkladu 45, sa z 0,357 g zmesi 2(R)-[(S)-(cyklopentyl)[(tetrahydro2(RS)-pyranyloxy)karbamoyl]mety1]-2'-izobutyl-2'-(metánsulfonyl) -4-metylvalerohydrazidu a 2(R)-[(S)-(cyklopentyl)[(tetrahydro- 2(RS)-pyranyloxy)karbamoyl]mety1]-2'-i zobuty1-2'(metánsulfonyl)-4-metyl-3-pentenohydrazidu získa 0,219 g zmesi 2(R)-[(S)-(cyklopentyl)(hydroxykarbamoyl)metyl]-2'izobutyl-2'-(metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazidu (zlúčenina A) a 2(R)-[(S)-(cyklopentyl)(hydroxykarbamoyl)metyl]-2'-izobutyl-2 '-(metánsulfonyl)-4-metyl-3-pentenohydrazidu (zlúčenina
166
B) vo forme bielej pevnej látky. Tieto zlúčeniny sa oddelia preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromátografiou na stĺpci DYNAMAX 5 μιη C18 300A s rozmermi 21,4 x 50 mm pri použití gradientu elučného činidla za nasledujúcich podmienok: zlúčenina A: MS: 405 (M+H)+.
HPLC: elučný gradient pri použití rozpúšťadla B počas 15 minút; prietoková rýchlosť 1 ml za minútu. Retenčný čas: 11,00 minút.
zlúčenina B: MS: 403 (M+H)+.
HPLC: elučný gradient uvedený pre zlúčeninu A. Retenčný čas: 10,77 minút.
Zmes 2(R)-[(S)-(cyklopentyl)[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy ) karbamoyl ] mety 1 ]-2'-izobutyl-2’-(metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazidu a 2(R)-[(S)—(cyklopentyl)[(tetrahydro-2(RS)pyranyloxy)karbamoyl]mety1]-2'-i zobuty1-2'-(metánsulfonyl)4-metyl-3-pentenohydrazidu, použitá ako východisková látka, sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
(i) Podobným spôsobom, ako je opísané v príklade 131 (v), sa získa z 1,1 g 4-benzylesteru 2(S)-cykopentyl-3(R)-(2-metylalyl)jantárovej kyseliny (pripraveného spôsobom podlá svetového patentového spisu WO 97/19053) 1,14 g 2(R)-[(S)-(benzyloxykarbonyl)(cyklopentyl)mety1]-2'-izobutyl-2'-(metánsulfonyl )-4-metyl-4-pentenohydrazidu vo forme bielej peny, ktorá by sa mohla prekryštalizovať z hexánu.
(ii) Roztok 1,14 g 2(R)-[(S)-(benzyloxykarbonyl)(cyklopentyl )metyl ] -2 '-izobutyl-2'-(metánsulfonyl)-4-metyl-4-pentenohydrazidu v 10 ml etanolu sa hydrogenuje v prítomnosti 0,05 g 10% paládia na uhlí počas 48 hodín. Katalyzátor sa odfiltruje a rozpúšťadlo sa odparí, čím sa získa 0,91 g zmesi 2(R)-[(S)(karboxy)(cyklopentyl)metyl]-2'-izobutyl-2'-(metánsulfonyl)4-metylvalerohydrazidu a 2(R)-[(S)-(karboxy)-(cyklopentyl)
167 metyl ]-2'-izobutyl-2'-(metánsulf onyl )-4-metyl-3-pentenohydrazidu vo forme bielej peny.
(iii) Podobným spôsobom, ako je opísané v príklade 2 (v), sa z 0,91 g zmesi 2(R)-[(S)-(karboxy)(cyklopentyl)metyl]-2'izobutyl-2'-(metánsulf onyl)-4-metylvalerohydrazidu a 2(R)[ (S)-(karboxy) (cyklopentyl)metyl ]- 2' -izobutyl-2' -(metánsulfonyl)-4-metyl-3-pentenohydrazidu získa 0,357 g zmesi 2(R)[ (S) - (cyklopentyl) [ (tetrahydro- 2 (RS) -pyranyloxy) karbamoyl ] metyl]-2' -izobutyl-2 '-(metánsulf onyl)-4-metylvalerohydrazidu a 2(R)-[ (S)-(cyklopentyl) [ (tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)karbamoyl ]metyl ] -2' -izobutyl-2' - (metánsulf onyl) -4-metyl-3-pentenohydrazidu vo forme bielej pevnej látky.
MS: 512 (M+Na)+ a 510 (M+Na)+
Príklad 137 (E)-2(R)-[l(S)-( Hydroxykarbamoyl) -4-f enyl-3-butenyl ] -2' - [ 2(1-imidazolyl) etyl ] -2' - (metánsulf onyl) -4-metylvalerohydrazid, sodná sol metánsulfónovej kyseliny
Podobným spôsobom, ako je opísané v prvom odseku príkladu 45, sa z (E)-2(R)-[l(S)-[ (tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)-karbamoyl ]-4-f enyl-3-butenyl]-2' -[ 2-(1-imidazolyl)etyl ] -2 ' -(metánsulf onyl)-4-metylvalerohydrazidu získa (E)-2(R)-[l(S)-(hydroxykarbamoyl) -4-f enyl-3-butenyl ] -2' - [ 2- (1-imidazolyl) etyl ] -2' (metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazid v podobe sodnej soli metánsulfónovej kyseliny vo forme bielej pevnej látky. MS: 492 (M+H)+.
HPLC: Elučný gradient pri použití rozpúšťadla A obsahujúceho % rozpúšťadla B zvyšujúci sa na 95 % rozpúšťadla B počas 15 minút; prietoková rýchlosť 1 ml za minútu. Retenčný čas: 9,84 minút. Rozpúšťadlo A: H2O/0,l % TFA; rozpúšťadlo B: CH3CN/ 0,085 % TFA. Typ stĺpca: HYPERPEP 300A.
168 (E)-2(R)-[1(S)-[(Tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)karbamoyl]4-fenyl-3-butenyl]-2'-[2-(1-imidazolyl)etyl]-2'-(metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazid, použitý ako východisková látka, sa pripraví obdobným spôsobom, ako je opísané v príklade 15 (iii), z (E)-2(R)-[(S)-[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)karbamoyl ]-4-fenyl-3-buteny1]-2'-(metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazidu a z l-(2-brómetyl)imidazolu.
Príklad 138
(Z)-2(R)-[l(S)-(Hydroxykarbamoyl)-4-fenyl-3-butenyl]-2'-izobutyl-2'-(metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazid
Podobným spôsobom, ako je opísané v prvom odseku príkladu 2, sa z 0,075 g (Z)-2(R)-[l(S)-[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)karbamoyl]-4-fenyl-3-buteny1]-2'-izobutyl-2'-(metánsulfonyl)4-metylvalerohydrazidu získa 0,047 g (Z)-2(R)-[l(S)-(hydroxykarbamoyl)-4-fenyl-3-buteny1]-2'-izobutyl-2'-(metánsulfonyl)4-metylvalerohydrazidu vo forme bielej pevnej látky. MS: 454 (M+H)+.
HPLC: Elučný gradient pri použití rozpúšťadla A obsahujúceho 5 % rozpúšťadla B zvyšujúci sa na 95 % rozpúšťadla B počas 15 minút; prietoková rýchlosť 1 ml za minútu. Retenčný čas: 12,19 minút. Rozpúšťadlo A: H2O/0,l % TFA; rozpúšťadlo B: CH3CN/0,085 % TFA. Typ stĺpca: HYPERPEP 300A.
Východisková látka sa získa nasledujúcim spôsobom:
(i) Roztok 0,1 g 2(R)-[l(S)-terc.-butoxykarbonyl)-4-fenyl-3butinyl]-2'-izobutyl-4-metylvalerohydrazidu v 10 ml pyridínu sa pretrepáva v prostredí vodíka v prítomnosti 5% paládia na sírane bárnatom ako katalyzátoru. Po 45 minútach sa katalyzátor odfiltruje a pyridín sa odparí. Zvyšok sa trikrát odparí
169 s toluénom a tak sa získa 0,1 g (Z)-2(R)-[l(S)-[ (terc.-butoxykarbonyl ) -4-f enyl-3-butenyl ] -2' -izobutyl-4-metylvalerohydrazidu vo forme slamovo zafarbenej pevnej látky.
MS: 417 (M+H)+.
(ii) Podobným spôsobom, ako je opísané v príklade 2 (iv) a (v), sa z (Z)-2(R)-[l(S)-[(terc.-butoxykarbonyl)-4-fenyl-3butenyl]-2'-izobutyl-4-metylvalerohydrazidu získa 0,075 g (Z)-2(R)-[l(S)-[( tetrahydro-2 (RS) -pyrany loxy) karbamoyl ] - 4f enyl-3-butenyl ] -2' -izobutyl-2' - (metánsulf onyl) -4-metylvalerohydrazidu vo forme bielej pevnej látky.
MS: 538 (M+H)+.
Príklad 139 (E)-2(R)-[l(S)-( Hydroxykarbamoyl) -4-f enyl- 3-butenyl ] - 2' (metánsulfonyl)-4-metyl-2' - [ (2-pyridinyl) metyl ]valerohydra z idmetánsulfonát
Podobným spôsobom, ako je opísané v prvom odseku príkladu 2, avšak pri použití metánsulfónovej kyseliny miesto p-toluénsulfónovej kyseliny sa z 0,266 g (E)-2(R)-[l(S)-[(tetrahydro2 (RS) -pyranyloxy) karbamoyl ] - 4-f enyl-3-butenyl ] - 2' -(metánsulfonyl)-4-metyl-21-[ (2-pyridinyl)metyl]valerohydrazidu získa 0,24 g (E)-2(R)-[l(S)-(hydroxykarbamoyl)-4-fenyl-3-butenyl]2' -(metánsulfonyl)-4-metyl-2' -[ (2-pyridinyl)metyl ] valerohydrazidmetánsulfonátu vo forme špinavo bielej pevnej látky. MS: 489 (M+H)+.
HPLC: Elučný gradient pri použití rozpúšťadla A obsahujúceho 5 % rozpúšťadla B zvyšujúci sa na 95 % rozpúšťadla B počas 15 minút; prietoková rýchlosť 1 ml za minútu. Retenčný čas: 9,95 minút. Rozpúšťadlo A: H20/0,1 % TFA; rozpúšťadlo B: CH3CN/ 0,085 % TFA. Typ stĺpca: HYPERPEP 300A.
170
Východisková látka sa získa podobným spôsobom ako podľa príkladu 15 (iii) z (E)-2(R)-[l(S)-[(tetrahydro-2(RS)-pyranyloxy)karbamoyl]-4-fenyl-3-buteny1]-21-(metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazidu a z 2-brómmetylpyridínhydrobromidu.
Príklad 140 (E)-2(R)-[l(S)-(Hydroxykarbamoyl)-4-fenyl-3-butenyl]-2'(metánsulfonyl)-4-metyl-2'-(2,6-dimetyl-4-pyrimidinyl)valerohydrazidmetánsulfonát
Podobným spôsobom, ako je opísané v prvom odseku príkladu 2, avšak pri použití metánsulfónovej kyseliny miesto p-toluénsulfónovej kyseliny sa z 0,049 g (E)-2(R)-[l(s)-[(tetrahydro2(RS)-pyranyloxy)karbamoyl]-4-fenyl-3-butenyl]-2'-(metánsulf onyl )-4-metyl-2'-(2,6-dimetyl-4-pyrimidinyl)valerohydrazidu získa 0,039 g (E)-2(R)-[l(S)-(hydroxykarbamoyl)-4-fenyl3-butenyl]-2'-(metánsulfonyl)-4-metyl-2’-(2,6-dimetyl-4-pyrimidinyl)valerohydrazidmetánsulfonátu vo forme špinavo bielej pevnej látky.
MS: 504 (M+H)+.
HPLC: Elučný gradient pri použití rozpúšťadla A obsahujúceho 5 % rozpúšťadla B zvyšujúci sa na 95 % rozpúšťadla B počas 15 minút; prietoková rýchlosť 1 ml za minútu. Retenčný čas: 12,00 minút. Rozpúšťadlo A: H20/0,1 % TFA; rozpúšťadlo B: CH3CN/0,085 % TFA. Typ stĺpca: HYPERPEP 300A.
Východisková látka sa získa podobným spôsobom ako podľa príkladu 2 (iii) až (v) z (E)-2(R)-[l(S)-(terc.-butoxykarbonyl)4-fenyl-3-butenyl]-4-metylvalérovej kyseliny a z 2,4-dimetyl6-hydraz inopyrimidínu.
Nasledujúce príklady objasňujú typické farmaceutické prostriedky obsahujúce deriváty hydrazínu podľa vynálezu.
171
Príklad A
Tablety, obsahujúce nasledujúce zložky, sa pripravia známym spôsobom.
Zložka derivát hydrazínu laktóza kukuričný škrob mastenec stearát horečnatý
Množstvo v tablete (mg)
10,0
125,0
75,0
4,0
1,0
215,0
Príklad B
Kapsuly, obsahujúce nasledujúce zložky, sa pripravia známym spôsobom.
Zložka derivát hydrazínu laktóza kukuričný škrob mastenec
Množstvo v tablete (mg)
10,0
165,0
20,0
5,0
200,0
Priemyselná využiteľnosť
Deriváty hydrazínu vhodné ako inhibítory faktoru nádorovej nekrózy, transformanty rastového faktoru z buniek a schopné inhibovať proliferáciu keratinocytov sú vhodné na výrobu farmaceutických prostriedkov, najmä na ošetrovaní zápalov, horúčky, hemoragie, sepse, reumatickej artritídy, osteoartritídy, roztrúsenej sklerózy a psoriázy.

Claims (25)

1. Derivát hydrazínu všeobecného vzorca I (I) kde znamená skupinu CO alebo S02, nižšiu skupinu alkylovú, alkenylovú, cykloalkylovú, cykloalkyl nižšiu alkylovú, arylovú alebo aryl nižšiu alkylovú skupinu, skupinu nižšiu alkylovú, halogén nižšiu alkylovú, aryl nižšiu alkylovú, aryl nižšiu alkenylovú alebo arylovú skupinu, keď Y znamená skupinu S02 a skupinu nižšiu alkylovú, halogén nižšiu alkylovú, nižšiu alkoxyskupinu, skupinu nižšiu alkoxykarbonylovú, acylovú, nižšiu cykloalkylovú, arylovú, aryl nižšiu alkylovú, aryl nižšiu alkoxyskupinu alebo skupinu NR5R6, keď Y znamená skupinu CO,
R3 atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu prípadne substituovanú skupinou zo súboru zahŕňajúceho kyanoskupinu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, nižšiu alkoxyskupinu, skupinu nižšiu alkoxykarbonylovú, heterocyklylovú alebo heterocyklylkarbonylovú, nižšiu alkenylovú, nižšiu alkinylovú, nižšiu cykloalkylovú, nižšiu cykloalkyl nižšiu alkylovú, aryl nižšiu alkylovú, aryl nižšiu alkenylovú, arylovú alebo heterocyklylovú alebo
173
R2 a R3 spolu dohromady vytvárajú päťčlennú, šesťčlennú alebo sedemčlennú cyklickú amidoskupinu, cyklickú imidoskupinu, cyklickú sulfónamidoskupinu alebo cyklickú uretánovú skupinu,
R4 skupinu nižšiu alkylovú, nižšiu alkenylovú, nižšiu cykloalkylovú, nižšiu cykloalkyl nižšiu alkylovú alebo skupinu X-arylovú, X-heteroarylovú alebo -(ch2)1_2-ch=cr7r8, medzerníkovú skupinu,
R5 a R6 od seba nezávisle atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu alebo aryl nižšiu alkylovú skupinu a
R7 a R8 spolu dohromady nižšiu alkylénovú skupinu, v ktorej je prípadne jedna metylénová skupina nahradená heteroatomom, a jeho farmaceutický prijateľné soli.
2. Derivát hydrazínu podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde znamená Y skupinu CO alebo S02, R1 skupinu nižšiu alkylovú, nižšiu cykloalkylovú, nižšiu cykloalkyl nižšiu alkylovú, arylovú alebo aryl nižšiu alkylovú skupinu, R2 nižšiu alkylovú skupinu, aryl nižšiu alkylovú skupinu alebo arylovú skupinu, keď Y znamená S02 skupinu a nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alkoxyskupinu, nižšiu cykloalkylovú skupinu, aryl nižšiu alkoxyskupinu alebo skupinu NR5R6, keď Y znamená skupinu CO, R3 atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu prípadne substituovanú kyanoskupinou, aminoskupinou alebo ftalimidoskupinou, nižšiu alkenylovú skupinu, nižšiu alkinylovú skupinu, nižšiu cykloalkylovú skupinu, nižšiu cykloalkyl nižšiu alkylovú skupinu, aryl nižšiu alkylovú skupinu, arylovú skupinu alebo heterocy
174 klylovú skupinu alebo R2 a R3 spolu dohromady vytvárajú päťčlennú, šesťčlennú alebo sedemčlennú cyklickú amidoskupinu, cyklickú imidoskupinu, cyklickú sulfónamidoskupinu, R4 skupinu ftalimido nižšiu alkylovú, alebo skupinu X-arylovú alebo Xheteroarylovú, X medzerníkovú skupinu, pričom heteroarylová skupina je viazaná na atóm uhlíka a R5 a R6 znamenajú od seba nezávisle atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu alebo aryl nižšiu alkylovú skupinu a jeho farmaceutický prijateľné soli.
3. Derivát hydrazínu podlá nároku 1 alebo 2 všeobecného vzorca I, kde znamená Y skupinu CO a R2 nižšiu alkoxyskupinu, alebo Y znamená skupinu S02 a R2 nižšiu alkylovú skupinu a R1, R3 a R4 majú v nároku 1 alebo 2 uvedený význam.
4. Derivát hydrazínu podľa nároku 3 všeobecného vzorca I, kde znamená Y skupinu CO a R2 metoxyskupinu a R1, R3 a R4 majú v nároku 3 uvedený význam.
5. Derivát hydrazínu podľa nároku 3 všeobecného vzorca I, kde znamená Y skupinu S02 a R2 metylovú skupinu a R1, R3 a
R4 majú v nároku 3 uvedený význam.
6. Derivát hydrazínu podlá nároku 1 vzorca I, kde znamená R1 nižšiu alkylovú R4 majú v nároku 1 až 5 uvedený význam.
až 5 všeobecného skupinu a Y, R2, R3,
7. Derivát hydrazínu podlá nároku 1 až 6 všeobecného vzorca I, kde znamená R1 izobutylovú skupinu a Y, R2, R3, R4 majú v nároku 1 až 6 uvedený význam.
8. Derivát hydrazínu podlá nároku 1 až 7 všeobecného vzorca I, kde znamená R3 skupinu nižšiu alkylovú, nižšiu alkenylovú, aryl nižšiu alkylovú alebo arylovú skupinu a Y, R1, R2 a R4 majú v nároku 1 až 7 uvedený význam.
175
9. Derivát hydrazínu podľa nároku 8 všeobecného vzorca I, kde znamená R3 skupinu izobutylovú, 2-metylbutylovú, 2-metylalylovú, nesubstituovanú skupinu benzylovú alebo nesubstituovanú skupinu fénylovú a Y, R1, R2 a R4 majú v nároku 8 uvedený význam.
10. Derivát hydrazínu podľa nároku 1 až 9 všeobecného vzorca I, kde znamená X skupinu vzorca ~(CH2^1-5-' -CH2-CH=CH-, -CH2-CsC, -CH2-NHCO-, -(CH2)1 alebo 2NHCONH-, -(CH^.g-S-, -CH2NHSO2-, -CH2NHCH2-, -(CH2)1_5-O-, -O-(CH2)1_5 alebo —s- a Y, R1, R2 a R3 majú v nároku 1 až 9 uvedený význam.
11. Derivát hydrazínu podľa nároku 10 všeobecného vzorca I, kde znamená X skupinu vzorca -(CH2)j_5-, -CH2-CH=CH-, -CH2-CsC, -CH2-NHCO-, -(CH2)1 alebo 2NHCONH-, -CH2S-, -CH2NHSO2-, -CH2NHCH2- a Y, R1, R2 a R3 majú v nároku 10 uvedený význam.
12. Derivát hydrazínu podľa nároku 1 až 11 všeobecného vzorca I, kde znamená R4 skupinu X-arylovú a Y, R1, R2 a R3 majú v nároku 1 až 11 uvedený význam.
13. Derivát hydrazínu podľa nároku 12 všeobecného vzorca
I, kde znamená X skupinu vzorca -CH2-CH=CH- a arylom sa rozumie nesubstituovaná skupina fenylová a Y, R1, R2 a R3 majú v nároku 12 uvedený význam.
14. Derivát hydrazínu podľa nároku 1 až 13 všeobecného vzorca I zo súboru zahŕňajúceho (E)-2(R)-[l(s)-(hydroxykarbamoyl)-4-fenyl-3-buteny1] — 2' — izobutyl-2'-(metánsulfonyl)-4-metylvalerohydrazid, (E)-2(R)-[l(S)-(hydroxykarbamoyl)-4-fenyl-3-buteny1]—2'— (metánsulfonyl)-4-metyl-2'-fenylvalerohydrazid, (E)-2(R)-[1(S)-(hydroxykarbamoyl)-4-fenyl-3-butenyl]-2'(metánsulfonyl)-4-metyl-2'-2(S)-metylbutyl)valerohydrazid,
176 (E)-2 (R)-[1(S)-(hydroxykarbamoyl)-4-fenyl-3-buteny1]—2' — (metánsulfonyl)-4-metyl-2’-(2-metylalyl)valerohydrazid a metyl- (E)-3-[2(R)-[1(S)-( hydroxykarbamoyl) -4-f enyl-3-buteny 1 ] 4-metylvaleryl]-2-izobutylkarbazát.
15. Derivát hydrazínu všeobecného vzorca II
O R1
R4 O R3 (II) kde Y, R1, R2, R3 a R4 majú v nároku 1 uvedený význam a R9 znamená chrániacu skupinu.
16. Derivát hydrazínu podlá nároku 15 všeobecného vzorca II, kde R9 znamená skupinu tetrahydroparanylovú, 4-metoxybenzylovú, benzylovú alebo tri(nižší alkyl)silylovú skupinu.
17. Karboxylová kyselina všeobecného vzorca IX kde Y, R1, R2,
18. Derivát hydrazínu podlá nároku vzorca I ako terapeuticky účinná látka horúčky, hemoragie, sepse, reumatickej tídy, rozptýlenej sklerózy a psoriázy.
1 až 14 všeobecného na ošetrovanie zápalov, artritídy, osteoartri-
19. Spôsob prípravy derivátov hydrazínu podlá nároku 1 až 14 všeobecného vzorca I, kde jednotlivé symboly majú v nároku
177
1 až 14 uvedený význam, vyznačujúci sa tým, že sa odštepuje chrániaca skupina symbolu R9 zo zlúčeniny všeobecného vzorca II (II) kde Y, R1, R2, R3 a R4 majú hore uvedený význam a R9 znamená chrániacu skupinu, a prípadne sa získaná zlúčenina všeobecného vzorca I mení na svoju farmaceutický vhodnú soľ.
20. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje derivát hydrazínu pódia nároku 1 až 14 všeobecného vzorca I a terapeuticky inertný nosičový materiál.
21. Farmaceutický prostriedok na ošetrovanie zápalov, horúčky, hemoragie, sepse, reumatickej artritídy, osteoartritídy, rozptýlenej sklerózy a psoriázy, vyznačujúci sa tým, že obsahuje derivát hydrazínu podľa nároku 1 až 14 všeobecného vzorca I a terapeuticky inertný nosičový materiál.
22. Spôsob výroby farmaceutického prostriedku na ošetrovanie zápalov, horúčky, hemoragie, sepse, reumatickej artritídy, osteoartritídy, rozptýlenej sklerózy a psoriázy, vyznačujúci sa tým, že sa derivát hydrazínu podľa nároku 1 až 14 všeobecného vzorca I uvádza na galenicky podávateľnú formu spolu s terapeuticky inertným nosičovým materiálom a prípadne s ďalšou jednou alebo s niekoľkými prídavnými terapeuticky účinnými látkami.
23. Použitie derivátu hydrazínu podľa nároku 1 až 14 všeobecného vzorca I na ošetrovanie chorôb osobitne na ošetrovanie zápalov, horúčky, hemoragie, sepse, reumatickej artritídy, osteoartritídy, rozptýlenej sklerózy a psoriázy.
178
24. Derivát hydrazínu podľa nároku 1 až 14 všeobecného vzorca I pripravený spôsobom podľa nároku 19 alebo rovnocenným spôsobom.
25. Nové zlúčeniny, medziprodukty, spôsoby, farmaceutické prostriedky a spôsoby tu opísané.
SK1806-99A 1997-06-30 1998-06-18 HYDRAZINE DERIVATIVES, PREAPARATION PROCESS THEREOF, ITS USE ANDì (54) PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMTAINING IT SK180699A3 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9713833.3A GB9713833D0 (en) 1997-06-30 1997-06-30 Novel hydrazine derivatives
GBGB9803335.0A GB9803335D0 (en) 1997-06-30 1998-02-17 Novel hydrazine derivatives
PCT/EP1998/003683 WO1999001428A1 (en) 1997-06-30 1998-06-18 Hydrazine derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK180699A3 true SK180699A3 (en) 2000-09-12

Family

ID=26311813

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1806-99A SK180699A3 (en) 1997-06-30 1998-06-18 HYDRAZINE DERIVATIVES, PREAPARATION PROCESS THEREOF, ITS USE ANDì (54) PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMTAINING IT

Country Status (27)

Country Link
US (1) US6235787B1 (sk)
EP (1) EP0993442B1 (sk)
JP (1) JP3801653B2 (sk)
CN (1) CN1161331C (sk)
AT (1) ATE238277T1 (sk)
AU (1) AU725039B2 (sk)
BG (1) BG104050A (sk)
BR (1) BR9810952A (sk)
CA (1) CA2295062A1 (sk)
DE (2) DE69813815T2 (sk)
DK (1) DK0993442T3 (sk)
ES (2) ES2195365T3 (sk)
FR (1) FR2765219B1 (sk)
GB (1) GB2326881A (sk)
HU (1) HUP0002424A3 (sk)
ID (1) ID24705A (sk)
IL (1) IL133712A0 (sk)
IS (1) IS5322A (sk)
IT (1) IT1301792B1 (sk)
MA (1) MA26517A1 (sk)
NO (1) NO996534L (sk)
NZ (1) NZ501455A (sk)
PL (1) PL337793A1 (sk)
PT (1) PT993442E (sk)
SK (1) SK180699A3 (sk)
TR (1) TR199903281T2 (sk)
WO (1) WO1999001428A1 (sk)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2298399A (en) * 1998-02-06 1999-08-23 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Novel azapeptide type hydroxamic acid derivatives
US6239151B1 (en) 1998-06-26 2001-05-29 Hoffmann-La Roche Inc. Compounds as inhibitor of tumor necrosis factor alpha release
GB9826153D0 (en) 1998-11-27 1999-01-20 Hoffmann La Roche Hydrazine derivatives
DK1137640T3 (da) * 1998-12-11 2006-02-06 Hoffmann La Roche Cykliske hydrazinderivater som TNF-alfa-inhibitorer
US20040122011A1 (en) * 1998-12-23 2004-06-24 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and a TACE inhibitors as a combination therapy
KR100465353B1 (ko) * 1999-04-22 2005-01-13 주식회사유한양행 하이드라진 유도체 및 그의 제조방법
US6808902B1 (en) 1999-11-12 2004-10-26 Amgen Inc. Process for correction of a disulfide misfold in IL-1Ra Fc fusion molecules
TR201809008T4 (tr) 2001-06-26 2018-07-23 Amgen Fremont Inc Opgl ye karşi antikorlar.
TWI332943B (en) * 2001-07-10 2010-11-11 Synta Pharmaceuticals Corp Taxol enhancer compounds
TWI297335B (en) * 2001-07-10 2008-06-01 Synta Pharmaceuticals Corp Taxol enhancer compounds
TWI252847B (en) * 2001-07-10 2006-04-11 Synta Pharmaceuticals Corp Synthesis of taxol enhancers
US6924312B2 (en) * 2001-07-10 2005-08-02 Synta Pharmaceuticals Corp. Taxol enhancer compounds
UY27813A1 (es) * 2002-05-31 2003-12-31 Smithkline Beecham Corp Inhibidores de la peptido-desformilasa
GB0229673D0 (en) * 2002-12-19 2003-01-29 British Biotech Pharm Antibacterial agents
PL378879A1 (pl) 2002-12-30 2006-05-29 Amgen Inc. Terapia skojarzona z czynnikami kostymulującymi
TWI330079B (en) * 2003-01-15 2010-09-11 Synta Pharmaceuticals Corp Treatment for cancers
UA89035C2 (ru) 2003-12-03 2009-12-25 Лео Фарма А/С Эфиры гидроксамовых кислот и их фармацевтическое применение
JP5362986B2 (ja) * 2004-06-23 2013-12-11 シンタ ファーマスーティカルズ コーポレイション 癌治療のためのビス（チオ‐ヒドラジドアミド）塩
JP5204489B2 (ja) * 2004-11-19 2013-06-05 シンタ ファーマスーティカルズ コーポレイション Ｈｓｐ７０発現を増加するためのビス（チオ‐ヒドラジドアミド）
US7662824B2 (en) * 2005-03-18 2010-02-16 Janssen Pharmaceutica Nv Acylhydrazones as kinase modulators
BRPI0610219A2 (pt) * 2005-04-15 2010-06-08 Synta Pharmaceuticals Corp métodos de tratamento de um ser humano com cáncer e composição de farmacêutica
JP2008540658A (ja) 2005-05-16 2008-11-20 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション ビス（チオ−ヒドラジドアミド）塩の合成
DE102005038344A1 (de) * 2005-08-13 2007-02-15 Tetra Laval Holdings & Finance S.A. Vorrichtung zum Ultraschallbearbeiten von Werkstücken
WO2007021881A1 (en) 2005-08-16 2007-02-22 Synta Pharmaceuticals Corp. Bis(thio-hydrazide amide) formulation
ATE509956T1 (de) * 2006-06-08 2011-06-15 Helmholtz Zentrum Muenchen Spezifische proteaseinhibitoren und ihre verwendung in der krebstherapie
KR20090045354A (ko) 2006-08-21 2009-05-07 신타 파마슈티칼스 코프. 증식성 장애를 치료하기 위한 화합물
AU2007290490B2 (en) * 2006-08-31 2011-09-08 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination with bis(thiohydrazide amides) for treating cancer
TW200829543A (en) * 2006-09-15 2008-07-16 Synta Pharmaceuticals Corp Purification of bis(thiohydrazide amides)
TW200838501A (en) * 2007-02-02 2008-10-01 Theravance Inc Dual-acting antihypertensive agents
CN102153490A (zh) * 2011-02-16 2011-08-17 东营柯林维尔化工有限公司 肼基甲酸酯类的合成
WO2014019092A1 (en) 2012-08-01 2014-02-06 The Hospital For Sick Children Inhibitors of peptidyl arginine deiminase (pad) enzymes and uses thereof
CN104031081B (zh) * 2014-03-06 2017-03-29 苏州大学 一种多酰胺抗菌剂、制备方法及其应用

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2058797A1 (en) 1991-02-01 1992-08-02 Michael John Broadhurst Amino acid derivatives
US5399589A (en) 1992-12-17 1995-03-21 Basf Aktiengesellschaft Oxalyl hydrazide-hydroxamic acid derivatives, their preparation and their use as fungicides
AU2298399A (en) 1998-02-06 1999-08-23 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Novel azapeptide type hydroxamic acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
JP2000513750A (ja) 2000-10-17
IT1301792B1 (it) 2000-07-07
BR9810952A (pt) 2000-09-26
DE19829229A1 (de) 1999-01-07
GB9814027D0 (en) 1998-08-26
AU725039B2 (en) 2000-10-05
HUP0002424A2 (hu) 2001-06-28
IS5322A (is) 1999-12-23
ES2140348B1 (es) 2000-10-16
CN1161331C (zh) 2004-08-11
DK0993442T3 (da) 2003-08-04
NO996534L (no) 2000-02-23
BG104050A (bg) 2000-12-29
NZ501455A (en) 2001-08-31
FR2765219B1 (fr) 1999-10-29
EP0993442B1 (en) 2003-04-23
US6235787B1 (en) 2001-05-22
ATE238277T1 (de) 2003-05-15
TR199903281T2 (xx) 2000-09-21
IL133712A0 (en) 2001-04-30
ES2195365T3 (es) 2003-12-01
WO1999001428A1 (en) 1999-01-14
JP3801653B2 (ja) 2006-07-26
FR2765219A1 (fr) 1998-12-31
CN1265096A (zh) 2000-08-30
DE69813815D1 (de) 2003-05-28
MA26517A1 (fr) 2004-12-20
PL337793A1 (en) 2000-09-11
EP0993442A1 (en) 2000-04-19
ES2140348A1 (es) 2000-02-16
GB2326881A (en) 1999-01-06
PT993442E (pt) 2003-09-30
DE69813815T2 (de) 2004-01-22
ID24705A (id) 2000-08-03
AU8627398A (en) 1999-01-25
HUP0002424A3 (en) 2001-12-28
NO996534D0 (no) 1999-12-29
CA2295062A1 (en) 1999-01-14
ITMI981441A1 (it) 1999-12-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK180699A3 (en) HYDRAZINE DERIVATIVES, PREAPARATION PROCESS THEREOF, ITS USE ANDì (54) PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMTAINING IT
AU604635B2 (en) Hydroxamates
US6239151B1 (en) Compounds as inhibitor of tumor necrosis factor alpha release
DE69203780T2 (de) Aminosäurederivate und ihre Verwendung als antiviral Wirkstoffe.
US6100265A (en) Thiopyran derivatives
DE68917049T2 (de) Furylthiazol-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten.
KR100449793B1 (ko) 하이드라진 유도체
KR100371122B1 (ko) 하이드라진 유도체
DE60113406T2 (de) N-substituierte peptidylnitrile als cystein-cathepsin-inhibitoren
CZ462399A3 (cs) Derivát hydrazinu, způsob jeho přípravy, jeho pOužitrafarmaceutický-prostředekykterý-ho---- obsahuje
JPH0987237A (ja) 芳香族誘導体
US6166052A (en) Heteroaryl alkyl alpha substituted peptidylamine calcium channel blockers
KR100402561B1 (ko) 하이드라진 유도체
MXPA01005299A (en) Hydrazine derivatives
ZA200209971B (en) Thienopyrrolidinones.