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"Procédé de préparation de la vincamine" Priorité de deux demandes de brevet déposées en Italie les 25 octobre 1982, sous le NI 23905 A/82 et 2 mars 1983, sous le NO 19861 A/83.
Inventeurs : Romano Vitali
Roberto Pighi
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Procédé de préparation de la vincamine.
La présente invention se rapporte à la préparation de la vincamine répondant à la formule :
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La vincamine est un alcaloïde indolique qui a été isolé à partir de la Vinca Minor, de laquelle on l'extrait encore.
La vincamine est douée de propriétés thérapeutiques intéressantes qui la rendent appropriée pour un traitement efficace de troubles cérébrovasculaires. On connait différentes méthodes de synthèse, partielle ou totale, de la vincamine, ainsi que d'autres alcaloïdes indoliques de la même famille.
En ce qui concerne la synthèse totale, on peut citer celle décrite dans le brevet US nO 3. 454. 583 (Kuehne) qui prévoit une série assez complexe de réactions à partir de triptamine et de 4-éthyl-formyl-diméthyl-pimélate.
La synthèse partielle englobe, par contre, la préparation de vincamine à partir d'autres alcaloïdes indoliques.
L'obtention par voie semi-synthétique de la vincamine et de ses dérivés à partir des alcaloïdes de type aspidosperma (tabersonine et son dérivé dihydraté, c'est-à-dire la vincadiformine) est décrite, par exemple dans les brevets belges n 761.628 et 763.730.
Selon ce procédé, on prépare la vincamine par un procédé qui prévoit schématiquement les étapes suivantes :
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a) hydrogénation de tabersonine en 14,15-dihydrotabersonine, ou vincadiformine ; b) oxydation en deux étapes par un peracide de la vincadiformine en N-oxy-16-hydroxy-vincadiformine, de préfé- rence avec isolement des composés intermédiaires ; c) réduction et transposition de l'intermédiaire précédent avec de la triphènyl-phosphine et en milieu acide, avec obtention d'un mélange de vincamine, d'épivincamine et d'apovincamine, dont on isole ensuite le composé désiré.
Dans le brevet belge n 837.049, on décrit un perfectionnement au procédé qui vient d'être décrit, consistant en ce qu'avant le traitement par un peracide, on salifie la vincadiformine avec un acide organique comme, par exemple, l'acide acétique, l'acide trichloro-acétique ou l'acide trifluoro-acétique. On fait réagir ensuite le sel obtenu comme dans le procédé général décrit précédemment, sauf qu'on supprime l'étape de réduction par la triphényl-phosphine.
Dans ce cas il s'avère en gros, qu'on utilise un enseignement fourni dans le brevet suisse n 625.239 au nom de Buskine, que l'on examinera avec davantage de détails dans la suite, consistant à empêcher la fixation oxydante au niveau de l'atome d'azote en position 4 de la tabersonine ou vincadiformine initiale, ce qui évite la formation du dérivé N-oxy-16-hydroxy par l'intermédiaire duquel passaient tous les procédés de semi-synthèse antérieurs.
C'est sur le principe même de ce procéda qu'est basé celui décrit dans la demande de brevet allemand n 2.
745.415, où l'on fait subir à la vincadiformine, transformée en sel d'addition par un acide, une oxydation par de l'eau oxygénée en présence d'un sel métallique soluble dans l'eau de vanadium, de chrome, de molybdène ou de tungstène.
Comme on l'a déjà indiqué, on avait décrit et revendiqué dans le brevet suisse nO 625.239 précité un procédé de préparation de vincamine à partir de tabersonine ou de vincadiformine, qui prévoyait un stade d'oxydation unique
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par l'oxygène en présence d'un sel organique ou minéral de Cu, Fe ou Co. Plus particulièrement, selon ce procédé, qui présentait l'avantage industriel indubitable de ne pas comporter de phases d'isolement de produits intermédiaires, on effectue la réaction à une température comprise entre 10 et 500C et pendant une durée variant de 5 à 15 jours.
L'un des problèmes restés encore insolubles par les procédés connus antérieurement est celui de la longue durée de la transformation de l'alcaloïde initiale, indépendamment du nombre d'étapes de traitement, durée qui est en moyenne de l'ordre de quelques jours.
A ce problème d'une importance indéniable s'ajoute celui des rendements en vincamine, en raison duquel des procédés plus simples et/ou de moins longue durée s'accompagnaient de rendements inférieurs.
Un autre problème, également très important sous l'angle industriel, est celui de la nécessité de séparer des composés intermédiaires, du fait que les différentes opérations ont une incidence sur la durée globale et donc sur le coût de la transformation.
L'invention a principalement pour objet un procédé de préparation de la vincamine, d'une courte durée et simple du point de vue industriel, tout en présentant de bons rendements en principe actif désiré.
On atteint ce résultat par un procédé de préparation de vincamine répondant à la formule (I) ou de 14-vincamine, par oxydation suivie de transposition à partir d'une solution de vincadiformine et respectivement de tabersonine, caractérisé en ce qu'on ajoute à la solution initiale, préparée dans un solvant polaire et maintenue à une température non suprérieure à 50C, un agent de protection, puis on effectue l'oxydation au moyen d'un peracide choisi parmi l'acide permaleique et l'acide peracétique, et à la fin de l'addition du peracide, on effectue la transposition par chauffage du mélange de réaction à une température comprise
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entre 20 et 50 C.
Selon un premier mode d'éxécution du procédé selon l'invention, l'agent de protection est constitué par un sel de cuivre et, au moment de ladite augmentation de température du mélange de réaction, on additionne ce dernier d'un agent réducteur, comme par exemple le métabisulfite de sodium, l'anhydride sulfureux.
Dans ce cas, on effectue l'addition de sel de cuivre à la solution initiale dans le rapport entre composé initial et sel de cuivre compris entre 1 : 1 et 10 : 1 en poids, de préférence, 5 : 1.
La durée totale de transformation de l'alcaloïde de départ est extrêmement réduite, compte tenu du fait que la durée de la phase d'addition du peracide dépend uniquement de la nécessité de maintenir la température au-dessous de +50C, du fait que la réaction a une allure exothermique.
Du fait que la phase de transposition et donc de maintien à une température de 30 à 500C a en moyenne une durée de 2 à 3 heures, la totalité de la réaction demande une durée de l'ordre de 5 à 6 heures.
En ce qui concerne les rendements en vincamine, ou en le dérivé analogue présentant une double liaison en 14,15 lorsqu'on part de la tabersonine, le rendement est supérieur à 70 %, rapporté au composé initial.
Le solvant de réaction préféré est le méthanol et la température au cours de l'addition de l'oxydant est réglée, de préférence, à des valeurs comprises entre-5 C et 0oC.
Lorsque l'oxydant est l'acide permaléique, on peut le préparer directement et rapidement à partir d'anhydride maléique et d'eau oxygénée, de façon connue en soi (elle peut aussi éventuellement être formée dans le réacteur même).
De préférence, pour ajouter de peracide, lorsqu'on utilise l'acide permaléique, on effectue un filtrage ayant
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pour unique but de séparer le sel de cuivre qui est entretemps reprécipité et donc réutilisable.
Par contre, dans le cas où l'on utilise de l'acide peracétique comme oxydant, on traite le mélange de réaction, avant l'augmentation de température précitée, par une résine de chélation, de préférence de type polystyrénique à groupes fonctionnels aminophosphoniques, amino-diacétiques ou amino-oxymiques, ayant pour rôle de séparer le sel de cuivre.
En variante, on peut effectuer cette séparation par extraction du mélange de réaction par un solvant nonpolaire, comme le chloroforme, le toluène ou le chlorure de méthylène, et lavage par une solution ammoniacale.
Il y a lieu cependant de préciser que l'élimination du sel de cuivre n'est pas indispensable pour le stade de réaction ultérieur, mais seulement recommandé pour les rendements en principe actif.
La température de la phase de transposition ultérieure est, comme on l'a déjà mentionné, comprise entre 30 et 500C, de préférence entre 35 et 400C.
En liaison avec l'augmentation de température, il convient de faire en sorte que le pH du mélange de réaction soit acide et compris entre 6 et 2,5.
La valeur exacte dépend de la composition initiale et de la composition désirée (rapports entre vincamine et l'épivincamine) dans le mélange final obtenu.
Ce réglage éventuel est effectué de façon évidente en soi.
Bien que non indispensable, l'addition d'un agent réducteur au cours de cette phase s'avère préférable pour la purification ultérieure que l'on peut effectuer par des procédés calssiques et bien connus dans la technique de cette branche.
Dans le mélange de réaction final, lorsqu'on part de vincadiformine et qu'on opère à pH 3, on observe la
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présence prépondérante de vincamine, dont le rapport à l'épivincamine, également présente, est supérieur à 4 : 1.
Si par contre, le composé initial est la tabersonine, on prévoit un stade connu en soi d'hydrogénation catalytique pour la saturation de la double liaison en position 14,15.
Dans le second mode de réalisation, on additionne la solution maintenue sous agitation en atmosphère d'azote d'acide oxalique, en excès par rapport au proportions stoechiométriques avec l'alcaloïde initial qui constitue l'agent de protection, l'acide étant ajouté à la solution dans le méthanol sous forme solide.
Une fois l'acide complètement dissous, on refroidit le mélange réactionnel, de préférence à-5 C, et on l'oxyde par addition goutte à goutte d'une solution d'anhydride maléique dans de l'eau oxygénée.
Pendant l'addition de la solution oxydante (30 à 40 minutes), on refroidit le mélange de réaction à une température de préférence inférieure à-2 C.
Au lieu de l'acide permaléique, on peut utiliser l'acide peracétique.
A la même température, on ajoute ensuite une solution aqueuse de métabisulfate de sodium, tant pour décolorer le mélange de réaction que pour en éliminer l'éventuel résidu d'oxydant, dont la présence en phase de transposition déterminerait la formation de sous-produits non-désirés.
Après filtrage, on chauffe la solution obtenue à 30-350C, et on la maintient à cette température 3 à 4 heures ; on sépare le prcipité minéral et au filtrat limpide on ajoute une solution alcaline (de préférence une solution aqueuse ammoniacale), pour amener le mélange de réaction à pH = 9.
On effectue ensuite l'isolement du composé désire, respectivement la vincamine ou la 14-vincamine, selon le composé initial. On pourrait également effectuer la phase de transposition à une température inférieure à 300C, sans
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cependant descendre au-dessous de 20 C, bien qu'on augmente corrélativement la durée de ladite phase. L'idée de la variation nette de température entre les phases d'oxydation et de transposition reste ainsi inchangée.
Les exemples non limitatifs qui suivent servent à illustrer l'invention.
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On additionne une solution de vincadiformine (20g) dans du méthanol (600ml), refroidie àO-5 C, de CUS04'5H20 (4g), ce qui produit une solution pratiquement complète.
Au mélange, maintenu sous agitation, on ajoutte goutte à goutte, au cours de 30 minutes, une solution d'anhydride maléique (11,7g) dans H202 à 40 % (10ml). Après filtration du sel de cuivre reprécipité en utilisant de la célite (2,5g) comme adjuvant, on additionne la solution d'une solution aqueuse à 10 % de Na2s205 (150ml) et on la chauffe à 35-400C au cours de 2,5 heures.
On dilue ensuite le mélange de réaction avec une solution aqueuse à 5 % de NaCl (1 1) et, tout en agitant, on l'amène à pH 8,5 en ajoutant une solution aqueuse d'ammoniac à 30 %.
Le précipité, filtré, lavé à l'eau, puis avec un. peu de méthanol froid et séché à 70 C, fournit un mélange (à peu près 9 : 1) de vincamine et d'épivincamine. A partir de cette matière, reprise au méthanol (200ml), bouillie au
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reflux 15 minutes, refroidie à la température ambiante et filtrée, on obtient de la vincamine (10, lg).
On extrait au chloroforme (3 x 250 ml) les eauxmères de filtration du produit brut.
On lave l'extrait au chloroforme, successivement avec NaOH à 2 % et une solution aqueuse à 10 % de NaCl ; on le sèche sur NaSO., on le filtre et on l'évapore à siccité, sous pression réduite. On combine le résidu avec les
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eaux-mères méthyliques de la première récolte de vincamine, et on l'additionne de méthylate de sodium (1 g). On fait bouillir le mélange de raction au reflux 30 minutes, puis on concentre par distillation, jusqu'à ce qu'on obtienne un résidu d'environ 50 ml.
On filtre le précipité cristallin, après l'avoir refroidi à la température ambiante, on le lave avec un peu de méthanol, puis à l'eau, et on le sèche à 70 C, pour obtenir une seconde récolte de vincamine (2,4 g).
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On traite une solution de vincadiformine (20 g) dans le méthanol (600 ml) par CuSO., 5H20 (4 g), et on la refroidit à 00C ; ensuite, tout en agitant, on ajoute goutte à goutte 17 ml d'acide peracétique à 34 % au cours de 30 minutes, en maintenant la température au-dessous de 40C.
Après avoir ajouté de l'acide acétique (250 ml), on additionne le mélange de réaction de résine de chélation "Duolite ES 466" (20 ml) et on le maintient sous agitation 60 minutes, en le chauffant à 40-45 C. Après filtration de la résine, on dilue le mélange de réaction avec H20 (500 ml), on l'amène à pH 9 avec de l'ammoniaque à 30 %, et on l'extrait au chloroforme (3 x 250 ml).
On concentre sous pression réduite les extraits au chloroforme, lavés avec une solution de NaOH à 1 % et une solution de NaCl à 5 %, et on les sèche sur NaSO., on les concentre sous pression réduite et on les reprend au méthanol. On concentre ensuite la solution par distillation jusqu'au début de la cristallisation (250 ml), on l'additionne de méthylate de sodium (3 g) et on la chauffe au reflux 30 minutes.
Après concentration à mi-volume et refroidissement à la température ambiante, on récupère le produit de réaction par filtration, on le lave à l'eau et ensuite, avec un peu
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de méthanol, et on le sèche à 700C pour obtenir de la vincamine (11,6 g).
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- -------------- a) on ajoutte à une solution de tabersonine (40 g) dans le méthanol (1 l) maintenue sous agitation, CuS0, 5H20 (4 g) et on la refroidit à OOC.
On ajoute ensuite de l'acide peracétique à 34 % (34 ml) goutte à goutte, pendant 75 minutes, en maintenant la température entre 2 et 4oC. On laisse ensuite le mélange de réaction reposer une nuit à la température ambiante, on le dilue avec H20, on l'amène à pH 9 avec le l'ammoniaque à 30 % et on l'extrait au chloroforme (3 x 400 ml). On combine les extraits, on les lave avec NaOH à 2 %, puis à l'eau, on les sèche sur Na2s04 et les concentre à environ 200 ml.
Après précipitation à l'n-hexane, filtration et séchage à 700C, on obtient un produit (26,5 g) constitué par de la
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14 14 A-épivincamineet -vincamine, une proportion d'environ 13 : 1.
La concentration des eaux-mères qui suit fournit un autre produit (5,6 g) constitué par de la/-\-épivinca-
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A 14 mine et de dans une proportion de 2 : 1. b) En répétant l'expérience, à la fin de l'addition de peracide, on traite le mélange de réaction avec de la résine de chélation"Duolite ES-467" (50 ml) et on le maintient sous agitation 30 minutes à 35-400C.
A la fin de cette période, un examen par chromatographie sur couche mince montre la transformation pratique-
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',, 14,../'14 ment -épivincamineeti--vincamine.
Après séparation de la résine par filtration, le traitement effectué comme décrit plus haut donne des résultats comparables. c) Au cours d'une répitition ultérieure de l'expérience (effectuée comme en b), on évapore l'extramit au
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chloroforme séché sur Na2 S04 à siccité sous vide. On reprend le résidu solide obtenu au méthanol (800 ml), on l'additionne de méthylate de sodium (5 g) et on le fait bouillir au reflux 2,5 heures, puis on le concentre jusqu'à 500 ml.
Après refroidissement à la température ambiante, on filtre le produit cristallin qui s'est séparé, on la lave au méthanol, puis à l'eau, et on le sèche à 700C pour obtenir
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A 14 de la (17 g).
A 14 On obtient une seconde récolte (3, 5 g) -vincamine par concentration des eaux-mères.
EXEMPLE4 On ajoute- une solution de tabersonine (20 g) dans du méthanol (600 ml) refroidie à 0-50C, maintenue sous agitation, CUS04'5H20 (2 g). Au mélange, on ajoute ensuite goutte à goutte, au cours de 20 minutes, une solution d'anhydride maléique (11,7 g) dans H202 à 40 % (10 ml). A la fin de l'addition, on sature le mélange de réaction avec du gaz S02 au cours d'environ 10 minutes, tandis qu'on augmente la température à 35-400C.
Après maintien pendant 90 minutes à cette température, on traite le mélange de réaction selon l'exemple 3.
Une analyse par chromatographie en phase liquide à haute pression du contenu de l'extrait au chloroforme montre que l'on a obtenu de la ss14 -épivincamine et de la 24-vina- mine dans un rapport d'environ 1 : 1 pour 16,4 g au total.
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A une solution de vincadiformine (50 g) dans le méthanol (1.500 ml) refroidie à-5 C en atmosphère d'azote, on ajoute de l'acide oxalique dihydraté (27 g).
Ensuite, tout en continuant à agiter en atmosphère d'azote, on ajoute goutte à goutte, au cours de 30 minutes,
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une solution 9réparée à part et constituée par de l'anhydride maléique (23,2 g) dans de l'eau oxygénée à 130 volumes
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(20, 2 ml) en maintenant la température au-dessous de
Enfin, à la même température, on ajoute goutte à goutte au cours de 20 minutes une solution aqueuse à 20 % poids/volume de métabisulfite de sodium (75 ml).
Après avoir agité 30 minutes, on filtre sur de la célite les sels minéraux précipités et l'on agite la solution limpide 4 heures à 350C. On amène ensuite le mélange de réaction à pH 9 en ajoutant une solution aqueuse d'ammoniaque à 30 % (120 ml).
Le précipité obtenu, filtré, lavé au méthanol (50 ml), puis à fond à l'eau, et séché à 70 C, fournit un premier jet de vincamine (31,5 g).
On concentre les eaux-mères sous vide jusqu'à ce qu'on élimine la plus grande partie du méthanol, on les dilue à l'eau (600 ml) et on les extrait au chloroforme (2 x 200 ml).
Les extraits au chloroforme, lavés successivement avec une solution aqueuse à 2 % poids/volume de soude (120 ml) et avec une solution aqueuse à 5 % poids/volume de chlorure de sodium (2 x 120 ml), et séchés sur du sulfate anhydre, sont évaporés ensuite à siccité sous pression réduite, et sort repris au méthanol (200 ml). On fait bouillir la solution, additionnée de méthylate de sodium (1,5 g) au reflux 30 minutes, puis on la concentre par distillation, jusqu'à ce qu'on obtienne un résidu d'environ 80 ml.
Après refroidissement à la température ambiante, on filtre le précipité cristallin, on le lave au méthanol froid (15 ml), puis à l'eau jusqu'à la neutralité, et on le sèche à 70oC, pour obtenir un second jet de vincamine (9, 8g).
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E A une solution de tabersonine (50 g) dans le
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méthanol (1.500 ml), maintenue sous agitation en atmosphère d'azote, on ajoute de l'acide oxalique dihydraté (27 g) et, après avoir refroidi à -50C, on ajoute goutte à goutte au cours de 40 minutes une solution préparée à part et constituée par l'anhydride maléique (27,5 g) dans de l'eau oxygénée à 130 volumes (23, 7ml). On maintient la température au-dessous de -20C.
A la même température, on ajoute ensuite goutte à goutte, au cours de 20 minutes, une solution aqueuse à 20 % poids/volume de métabisulfite de sodium (75 ml). Au bout de 30 minutes d'agitation, on filtre sur de la céliteles sels minéraux précipités et l'on agite la solution limpide 3 heures à 30-350C.
On dilue le mélange de réaction à l'eau, on l'amène à pH 9 en ajoutant une solution aqueuse d'ammoniaque à 30 % (130 ml) et on l'extrait au chloroforme (4 x 300 ml).
On réunit les extraits, on les lave successivement avec une solution à 2 % de soude (300 ml) et avec une solution aqueuse à 5 % poids/volume de chlorure de sodium (2 x 300 ml), on les sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on les évapore sous pression réduite jusqu'à obtenir un volume de 300 ml. On ajoute du méthanol (800 ml) et l'on distille jusqu'à élimination totale du chloroforme.
Après refroidissement à température ambiante, on filtre le produit cristallin, on le lave avec un peu de méthanol et on le sèche à 700C pour obtenir un premier jet de
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(22 g).
L114 -vincamineOn fait bouillir les eaux-mères méthyliques, additionnées de méthylate de sodium (2 g) au reflux 30 minutes, puis on les concentre à environ 80 ml. On filtre le produit cristallin qui s'est séparé après refroidissement à la température ambiante, on le lave au méthanol, puis à l'eau jusqu'à la neutralité, et on le sèche à 700C pour obtenir un
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14 second jet de (17, 3 g).
Les exemples qui précèdent font ressortir
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clairement les avantages du procédé selon l'invention.
Bien entendu, dans les exemples concernant l'utilisation de la tabersonine, il est possible, de façon connue en soi et à un stade quelconque du procédé, de réaliser une hydrogénation de la double liaison en position 14-15.
Il est également important d'observer, et cela constitue en toute probabilité l'un des aspects caractéristiques de la présente invention, qu'à la fin de l'addition du peracide, l'oxydation du composé initial est complète : en effet, l'analyse du mélange de réaction à ce point confirme la formation important du dérivé 16-hydroxy de la vincadiformine, qui était à l'époque simplement supposée dans le brevet suisse précité.
Ce dérivé subit directement lui-même, par simple augmentation de température et en milieu acide, la transposition en vincamine et épivincamine (ou en les dérivés 14 correspondants, si le composé inital est la tabersonine). Au même moment, la même analyse montre la présence de traces
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seulement des composés intermédiaires (-)-N-oxy-vincadiformine et (-)-l, 2-déshydro-N-16-carbométoxy-16-hydroxy-N-oxy- aspidospermidine, décrits et revendiqués dans les brevets belges n 761.628 et 736.730, en qualité d'intermédiaires obligés de la préparation de la vincamine.
Cela confirme l'explication d'une action de protection, par respectivement l'acide oxalique et le sel de cuivre, en inhibant ou en réduisant au niveau de traces la formation de N-oxydes (précités) responsables de la complexité et la durée notablement supérieure des procédés connus antérieurement.
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"Process for the preparation of vincamine" Priority of two patent applications filed in Italy on October 25, 1982, under NI 23905 A / 82 and March 2, 1983, under NO 19861 A / 83.
Inventors: Romano Vitali
Roberto Pighi
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Process for the preparation of vincamine.
The present invention relates to the preparation of vincamine corresponding to the formula:
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Vincamine is an indolic alkaloid that was isolated from Vinca Minor, from which it is still extracted.
Vincamine is endowed with interesting therapeutic properties which make it suitable for the effective treatment of cerebrovascular disorders. Various methods of synthesis, partial or total, of vincamine are known, as well as other indole alkaloids of the same family.
With regard to the total synthesis, mention may be made of that described in US Pat. No. 3,454,583 (Kuehne) which provides for a fairly complex series of reactions from triptamine and 4-ethyl-formyl-dimethyl-pimelate.
Partial synthesis, on the other hand, includes the preparation of vincamine from other indole alkaloids.
The semi-synthetic production of vincamine and its derivatives from aspidosperma-type alkaloids (tabersonin and its dihydrate derivative, i.e. vincadiformin) is described, for example in Belgian patents No. 761,628 and 763,730.
According to this process, the vincamine is prepared by a process which schematically provides for the following steps:
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a) hydrogenation of tabersonine to 14,15-dihydrotabersonine, or vincadiformine; b) two-stage oxidation with a peracid of vincadiformin to N-oxy-16-hydroxy-vincadiformin, preferably with isolation of the intermediate compounds; c) reduction and transposition of the above intermediate with triphenylphosphine and in an acid medium, obtaining a mixture of vincamine, epivincamine and apovincamine, from which the desired compound is then isolated.
In the Belgian patent n 837.049, an improvement to the process which has just been described is described, consisting in that before the treatment with a peracid, vincadiformine is salified with an organic acid such as, for example, acetic acid, trichloroacetic acid or trifluoroacetic acid. The salt obtained is then reacted as in the general process described above, except that the reduction step by triphenylphosphine is omitted.
In this case it turns out to be broad, that one uses a teaching provided in the Swiss patent n 625.239 in the name of Buskine, which one will examine with more details in the continuation, consisting in preventing the oxidative fixing at the level the nitrogen atom in position 4 of the initial tabersonine or vincadiformine, which avoids the formation of the N-oxy-16-hydroxy derivative through which all the previous semi-synthetic processes passed.
It is on the very principle of this procedure that is based that described in the German patent application n 2.
745.415, in which vincadiformin, transformed into an addition salt by an acid, is subjected to oxidation by hydrogen peroxide in the presence of a water-soluble metal salt of vanadium, chromium, molybdenum or tungsten.
As already indicated, a process for the preparation of vincamine from tabersonin or vincadiformin, which provided for a single oxidation stage, had been described and claimed in Swiss patent No. 625.239, cited above.
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by oxygen in the presence of an organic or inorganic salt of Cu, Fe or Co. More particularly, according to this process, which had the indubitable industrial advantage of not comprising phases of isolation of intermediate products, the reaction at a temperature between 10 and 500C and for a period varying from 5 to 15 days.
One of the problems which have remained insoluble by the previously known methods is that of the long duration of the transformation of the initial alkaloid, independently of the number of treatment steps, which duration is on the order of a few days on average.
To this problem of undeniable importance is added that of the yields of vincamine, because of which simpler processes and / or of shorter duration were accompanied by lower yields.
Another problem, also very important from the industrial point of view, is that of the need to separate intermediate compounds, since the different operations have an impact on the overall duration and therefore on the cost of the transformation.
The main object of the invention is a process for the preparation of vincamine, of short duration and simple from an industrial point of view, while exhibiting good yields of the desired active principle.
This is achieved by a process for the preparation of vincamine corresponding to formula (I) or of 14-vincamine, by oxidation followed by transposition from a solution of vincadiformine and tabersonine respectively, characterized in that one adds to the initial solution, prepared in a polar solvent and maintained at a temperature not higher than 50C, a protective agent, then the oxidation is carried out using a peracid chosen from permaleic acid and peracetic acid, and at at the end of the addition of the peracid, the reaction mixture is transposed by heating to a temperature comprised
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between 20 and 50 C.
According to a first embodiment of the process according to the invention, the protective agent consists of a copper salt and, at the time of said increase in temperature of the reaction mixture, the latter is added with a reducing agent, such as for example sodium metabisulfite, sulfur dioxide.
In this case, the addition of copper salt to the initial solution is carried out in the ratio between initial compound and copper salt of between 1: 1 and 10: 1 by weight, preferably 5: 1.
The total transformation time of the starting alkaloid is extremely reduced, taking into account that the duration of the peracid addition phase depends solely on the need to keep the temperature below + 50C, since the reaction has an exothermic appearance.
Because the phase of transposition and therefore of maintaining at a temperature of 30 to 500 ° C. has on average a duration of 2 to 3 hours, the entire reaction requires a duration of the order of 5 to 6 hours.
As regards the yields of vincamine, or of the analogous derivative exhibiting a double bond at 14.15 when starting from tabersonine, the yield is greater than 70%, relative to the initial compound.
The preferred reaction solvent is methanol and the temperature during the addition of the oxidant is preferably adjusted to values between -5 ° C. and 0 ° C.
When the oxidant is permaleic acid, it can be prepared directly and quickly from maleic anhydride and hydrogen peroxide, in a manner known per se (it can also optionally be formed in the reactor itself).
Preferably, to add peracid, when using permaleic acid, filtering is carried out having
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the sole purpose of separating the copper salt which has since been reprecipitated and therefore reusable.
On the other hand, in the case where peracetic acid is used as oxidant, the reaction mixture is treated, before the aforementioned temperature increase, with a chelating resin, preferably of the polystyrenic type with aminophosphonic functional groups, amino-diacetic or amino-oxymic, having the role of separating the copper salt.
Alternatively, this separation can be carried out by extracting the reaction mixture with a nonpolar solvent, such as chloroform, toluene or methylene chloride, and washing with an ammoniacal solution.
It should however be pointed out that the elimination of the copper salt is not essential for the subsequent reaction stage, but only recommended for the yields of active principle.
The temperature of the subsequent transposition phase is, as already mentioned, between 30 and 500C, preferably between 35 and 400C.
In connection with the increase in temperature, it is necessary to ensure that the pH of the reaction mixture is acidic and between 6 and 2.5.
The exact value depends on the initial composition and the desired composition (ratios between vincamine and epivincamine) in the final mixture obtained.
This possible adjustment is carried out in itself obvious.
Although not essential, the addition of a reducing agent during this phase proves preferable for the subsequent purification which can be carried out by calsic methods and well known in the art of this branch.
In the final reaction mixture, when starting from vincadiformin and operating at pH 3, the
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predominant presence of vincamine, whose ratio to epivincamine, also present, is greater than 4: 1.
If, on the other hand, the initial compound is tabersonine, provision is made for a stage known per se of catalytic hydrogenation for the saturation of the double bond in position 14.15.
In the second embodiment, the solution maintained under stirring is added in an atmosphere of nitrogen of oxalic acid, in excess relative to the stoichiometric proportions with the initial alkaloid which constitutes the protective agent, the acid being added to the solution in methanol in solid form.
Once the acid is completely dissolved, the reaction mixture is cooled, preferably to −5 ° C., and it is oxidized by the dropwise addition of a solution of maleic anhydride in hydrogen peroxide.
During the addition of the oxidizing solution (30 to 40 minutes), the reaction mixture is cooled to a temperature preferably below -2 ° C.
Instead of permaleic acid, peracetic acid can be used.
At the same temperature, an aqueous solution of sodium metabisulphate is then added, both to discolor the reaction mixture and to remove any oxidant residue therefrom, the presence of which in the transposition phase would determine the formation of non-by-products. - desired.
After filtering, the solution obtained is heated to 30-350C, and maintained at this temperature for 3 to 4 hours; the mineral precipitate is separated and to the clear filtrate an alkaline solution (preferably an aqueous ammonia solution) is added, to bring the reaction mixture to pH = 9.
Is then carried out the isolation of the desired compound, respectively vincamine or 14-vincamine, depending on the initial compound. We could also carry out the transposition phase at a temperature below 300C, without
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however, fall below 20 C, although the duration of the said phase is correspondingly increased. The idea of the net variation in temperature between the oxidation and transposition phases thus remains unchanged.
The nonlimiting examples which follow serve to illustrate the invention.
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A solution of vincadiformin (20g) in methanol (600ml), cooled to O-5 C, of CUS0'5H20 (4g) is added, which produces a practically complete solution.
To the mixture, kept stirring, a solution of maleic anhydride (11.7 g) in 40% H 2 O 2 (10 ml) is added dropwise over 30 minutes. After filtration of the reprecipitated copper salt using celite (2.5 g) as an adjuvant, the solution of a 10% aqueous solution of Na2s205 (150 ml) is added and it is heated to 35-400C during 2, 5 hours.
The reaction mixture is then diluted with a 5% aqueous NaCl solution (1 L) and, while stirring, it is brought to pH 8.5 by adding a 30% aqueous ammonia solution.
The precipitate, filtered, washed with water, then with a. little cold methanol and dried at 70 C, provides a mixture (about 9: 1) of vincamine and epivincamine. From this material, taken up in methanol (200ml), boiled in
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reflux 15 minutes, cooled to room temperature and filtered, to obtain vincamine (10, lg).
The filtration water from the crude product is extracted with chloroform (3 × 250 ml).
The extract is washed with chloroform, successively with 2% NaOH and a 10% aqueous NaCl solution; it is dried over NaSO 4, filtered and evaporated to dryness under reduced pressure. We combine the residue with the
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methyl mother liquors from the first vincamine crop, and sodium methylate (1 g) is added. The reaction mixture is boiled at reflux for 30 minutes, then concentrated by distillation until a residue of about 50 ml is obtained.
The crystalline precipitate is filtered, after having cooled it to room temperature, it is washed with a little methanol, then with water, and it is dried at 70 ° C., to obtain a second crop of vincamine (2.4 g).
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-L- "
A solution of vincadiformin (20 g) in methanol (600 ml) is treated with CuSO 4, 5H 2 O (4 g), and cooled to 00C; then, while stirring, 17 ml of 34% peracetic acid are added dropwise over 30 minutes, keeping the temperature below 40C.
After adding acetic acid (250 ml), add the reaction mixture of chelating resin "Duolite ES 466" (20 ml) and keep stirring for 60 minutes, heating it to 40-45 C. After filtration of the resin, the reaction mixture is diluted with H2O (500 ml), it is brought to pH 9 with 30% ammonia, and it is extracted with chloroform (3 x 250 ml).
The chloroform extracts are concentrated under reduced pressure, washed with a 1% NaOH solution and a 5% NaCl solution, and they are dried over NaSO 4, they are concentrated under reduced pressure and they are taken up in methanol. The solution is then concentrated by distillation until the start of crystallization (250 ml), sodium methoxide (3 g) is added and the mixture is refluxed for 30 minutes.
After concentration to mid-volume and cooling to room temperature, the reaction product is recovered by filtration, washed with water and then, with a little
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of methanol, and dried at 700C to obtain vincamine (11.6 g).
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- -------------- a) add to a solution of tabersonin (40 g) in methanol (1 l) maintained with stirring, CuSO, 5H20 (4 g) and it is cooled at OOC.
34% peracetic acid (34 ml) is then added dropwise over 75 minutes, keeping the temperature between 2 and 4oC. The reaction mixture is then left to stand overnight at room temperature, diluted with H2O, brought to pH 9 with 30% ammonia and extracted with chloroform (3 x 400 ml). The extracts are combined, washed with 2% NaOH, then with water, dried over Na2SO4 and concentrated to about 200 ml.
After precipitation with n-hexane, filtration and drying at 700C, a product (26.5 g) consisting of
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14 14 A-epivincamine and -vincamine, a proportion of approximately 13: 1.
The concentration of mother liquors which follows provides another product (5.6 g) consisting of / - \ - epivinca-
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A 14 mine and a ratio of 2: 1. b) By repeating the experiment, at the end of the addition of peracid, the reaction mixture is treated with chelating resin "Duolite ES-467" ( 50 ml) and kept stirring for 30 minutes at 35-400C.
At the end of this period, examination by thin layer chromatography shows the practical transformation-
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',, 14, .. /' 14 ment -épivincamineeti - vincamine.
After separation of the resin by filtration, the treatment carried out as described above gives comparable results. c) During a subsequent repetition of the experiment (carried out as in b), the extramit is evaporated at
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chloroform dried over Na2 S04 to dryness under vacuum. The solid residue obtained is taken up in methanol (800 ml), sodium methoxide (5 g) is added and it is boiled at reflux for 2.5 hours, then it is concentrated to 500 ml.
After cooling to room temperature, the crystalline product which has separated is filtered, washed with methanol, then with water, and dried at 700C to obtain
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At 14 from the (17 g).
A 14 A second harvest (3.5 g) -vincamine is obtained by concentration of the mother liquors.
EXAMPLE 4 A solution of tabersonine (20 g) in methanol (600 ml) cooled to 0-50C, added with stirring, CUS04.5H20 (2 g) is added. To the mixture, a solution of maleic anhydride (11.7 g) in 40% H 2 O 2 (10 ml) is then added dropwise over 20 minutes. At the end of the addition, the reaction mixture is saturated with SO 2 gas for about 10 minutes, while the temperature is increased to 35-400C.
After maintaining for 90 minutes at this temperature, the reaction mixture is treated according to Example 3.
Analysis by high pressure liquid chromatography of the content of the chloroform extract shows that ss14-epivincamine and 24-vinegar were obtained in a ratio of about 1: 1 to 16, 4 g in total.
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To a solution of vincadiformin (50 g) in methanol (1,500 ml) cooled to -5 ° C. in a nitrogen atmosphere, oxalic acid dihydrate (27 g) is added.
Then, while continuing to stir in a nitrogen atmosphere, the following are added dropwise over 30 minutes,
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a solution 9repared apart and consisting of maleic anhydride (23.2 g) in hydrogen peroxide at 130 volumes
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(20, 2 ml) keeping the temperature below
Finally, at the same temperature, a 20% w / v aqueous solution of sodium metabisulfite (75 ml) is added dropwise over 20 minutes.
After having stirred for 30 minutes, the precipitated mineral salts are filtered through celite and the clear solution is stirred for 4 hours at 350C. The reaction mixture is then brought to pH 9 by adding a 30% aqueous ammonia solution (120 ml).
The precipitate obtained, filtered, washed with methanol (50 ml), then thoroughly with water, and dried at 70 ° C., provides a first jet of vincamine (31.5 g).
The mother liquors are concentrated in vacuo until most of the methanol is removed, diluted with water (600 ml) and extracted with chloroform (2 x 200 ml).
The chloroform extracts, washed successively with a 2% w / v aqueous solution of sodium hydroxide (120 ml) and with a 5% w / v aqueous solution of sodium chloride (2 x 120 ml), and dried over sulphate anhydrous, are then evaporated to dryness under reduced pressure, and leaves taken up in methanol (200 ml). The solution is boiled, supplemented with sodium methylate (1.5 g) at reflux for 30 minutes, then concentrated by distillation, until a residue of about 80 ml is obtained.
After cooling to room temperature, the crystalline precipitate is filtered, washed with cold methanol (15 ml), then with water until neutral, and dried at 70oC, to obtain a second jet of vincamine ( 9, 8g).
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E Has a tabersonin solution (50 g) in the
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methanol (1,500 ml), maintained under stirring in a nitrogen atmosphere, oxalic acid dihydrate (27 g) is added and, after having cooled to -50 ° C., a solution prepared at 40 ° C. is added dropwise. part and constituted by maleic anhydride (27.5 g) in hydrogen peroxide at 130 volumes (23.7 ml). The temperature is kept below -20C.
At the same temperature, a 20% w / v aqueous solution of sodium metabisulfite (75 ml) is then added dropwise over 20 minutes. After 30 minutes of stirring, the mixture is filtered through precipitated mineral salts and the clear solution is stirred for 3 hours at 30-350C.
The reaction mixture is diluted with water, brought to pH 9 by adding a 30% aqueous ammonia solution (130 ml) and extracted with chloroform (4 x 300 ml).
The extracts are combined, washed successively with a 2% sodium hydroxide solution (300 ml) and with a 5% weight / volume aqueous solution of sodium chloride (2 x 300 ml), dried over sodium sulfate. anhydrous sodium and they are evaporated under reduced pressure until a volume of 300 ml is obtained. Methanol (800 ml) is added and distilled until the chloroform is completely eliminated.
After cooling to room temperature, the crystalline product is filtered, washed with a little methanol and dried at 700C to obtain a first jet of
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(22 g).
L114 -vincamineOne boil the methyl mother liquors, supplemented with sodium methoxide (2 g) at reflux for 30 minutes, then they are concentrated to approximately 80 ml. The crystalline product which has separated after cooling to room temperature is filtered, washed with methanol, then with water until neutral, and dried at 700C to obtain a
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14 second jet of (17.3 g).
The above examples show
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clearly the advantages of the process according to the invention.
Of course, in the examples concerning the use of tabersonin, it is possible, in a manner known per se and at any stage of the process, to carry out a hydrogenation of the double bond in position 14-15.
It is also important to observe, and this in all probability constitutes one of the characteristic aspects of the present invention, that at the end of the addition of the peracid, the oxidation of the initial compound is complete: in fact, the analysis of the reaction mixture at this point confirms the significant formation of the 16-hydroxy derivative of vincadiformin, which at the time was simply assumed in the aforementioned Swiss patent.
This derivative undergoes directly itself, by simple temperature increase and in an acid medium, the transposition into vincamine and epivincamine (or into the corresponding derivatives 14, if the initial compound is tabersonine). At the same time, the same analysis shows the presence of traces
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only intermediate compounds (-) - N-oxy-vincadiformin and (-) - 1,2-dehydro-N-16-carbometoxy-16-hydroxy-N-oxy-aspidospermidine, described and claimed in Belgian patents n 761,628 and 736,730, as obligatory intermediaries in the preparation of vincamine.
This confirms the explanation of a protective action, by oxalic acid and copper salt respectively, by inhibiting or reducing to the level of traces the formation of N-oxides (mentioned above) responsible for the complexity and the duration notably. higher than previously known methods.