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"Procédés de traitement de l'insuffisance cérébrale, produits pharmaceutiques appropriés à cet effet, nouveaux constituants actifs contenus dans ceux-ci et procédés de fabrication de ces derniers". par la Société : CIBA-GEIGY AG, Klybeckstrasse, 141, CH-4002 BALE. (Suisse).
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La présente invention concerne un procédé de traitement prophylactique et/ou thérapeutique de l'insuffisance cérébrale et, en particulier, des troubles de mémoires, des produits pharmaceutiques appropriés à cet effet, de nouveaux constituants actifs contenus dans ceuxci et un procédé de fabrication de ces derniers.
Le piracétame (BAN, DCF, désignation chimique 2-oxo-1-pyrrolidinacétamide) a pris une grande importance en médecine comme nootrope, par exemple pour le traitement
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des psycho-syndromes du cerveau et des des 4 s consequ troubles cérébraux ou de l'apoplexie. Les dérivés, et d'autres composés proches du piracétame, sont actuellement à l'examen clinique. Un des effets les plus évidents des nootropes du type du piracétame, dans le cadre de l'expérimentation animale usuelle pour l'évaluation de substances de ce genre (screening), est leur capacité de pouvoir protéger les informations fraîchement acquises contre l'action amnésiogène d'un électrochoc cérébral. Le piracétame, comme tous les autres dérivés qui ont subi jusqu'à présent un examen clinique, possède cette propriété.
On a constaté maintenant, avec étonnement, que l'effet amnésiogène de l'électrochoc pouvait être diminué dans une mesure au moins analogue, et même plus marquée, avec le piracétame, qu'il s'agisse d'un dosage capable d'éliminer complètement ou sensiblement les convulsions provoquées par l'électrochoc, par exemple, à raison de
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50%, ce qui correspond à l'action anti-convulsive Ex 50 ou bien également d'une manière partielle, mais avec des dosages plus faibles, pouvait être obtenu également grâce au 5H-dibenz (b, f) azépine-5-carboxamide répondant à la formule générale I
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où R1 et R sont des radicaux hydrogène ou alkyle inférieurs indépendants l'un de l'autre, ou bien des alkyles inférieurs réunis l'un à l'autre, ou encore des radicaux éthylènoxyéthylènes,
où les deux symboles X1 et X2 et/ou le symbole X3 représentent des radicaux alkyle inférieur, alkoxy inférieur, alkylthio inférieur, alkylsulfinyle inférieur, alkylsolfonyle inférieur ou trifluorométhyle et où X3 représente un élément halogène dont le nombre atomique ne dépasse pas 35, un radical cyano ou un radical dialkylsulfamoyle inférieur et où les deux autres
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symmboles X., et X3 de l'hydrogène, étant entendu toutefois que tant X1 que X2 peuvent représenter un alkyle inférieur pour autant qu'au moins un des radicaux R1 et RI ne soit pas de l'hydrogène ou que Y1 et Y représentent de l'hydrogène, X1, X2 et X3 peuvent représenter chacun de l'hydrogène,
X4 représente de
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l'hydrogène ou également un halogène ou un alkyle inférieur si X3 représente aussi un de ces radicaux et Y1 et Y2 représentent ensemble une liaison supplémentaire ou, pour autant que X1 et/ou X2 représentent un alkyle inférieur ou de l'hydrogène, ils peuvent représenter tous deux de l'hydrogène ou, au cas où au moins un des radicaux R.,
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R, X, et X4 n'est pas de l'hydrogène, X. peut représenter aussi un halogène dont le nombre atomique n'est pas supérieur à 35 ou un radical cyano, X2 ou X1 de l'hydrogène et Y. et Y ensemble une liaison supplémentaire, ou bien X1 et Y. ensemble le radical oxo et X2 et Y2 chacun
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un atome d'hydrogène ou bien X. un radical hydroxy et X2' Y..
et Y chacun un atome d'hydrogène, ou bien où R.. représente un alkyle inférieur, R, et Y2 des atomes d'hydrogène et X < et X2 ensemble représentent un radical époxy ou épiméthylène.
Les constatations résumées ci-dessus peuvent être obtenues en recourant à un test d'apprentissage en une phase, effectué avec des souris :
Le dispositif de test consiste en une grande boîte (35 x 20 x 10 cm) qui est en communication par une porte coulissante avec une petite boîte (10 x 10 x 18 cm).
La grande boîte est obscure, alors que la petite boîte est fortement éclairée par une lampe de 100 W placée au-dessus de celle-ci. Le fond des deux compartiments est constitué par un grillage pouvant être mis sous tension électrique.
En vue de l'entraînement, les souris sont placées une à une dans la petite boîte fortement éclairée.
Comme les souris ont une préférence spontanée pour l'obscurité, elles passent dans le compartiment obscur, en général dans les trente secondes. Dès qu'elles ont pénétré complètement dans celui-ci, la porte coulissante est refermée et une secousse est appliquée aux pattes (1 mA, 5 secondes). Les animaux sont ensuite retirés immédiatement du dispositif.
Pour vérifier l'effet d'apprentissage (Retest), les souris sont remises à nouveau une à une après 24 heures dans le compartiment vivement éclairé et on mesure l'intervalle jusqu'à ce qu'elles soient toutes dans le compartiment obscur. En général, la plupart des animaux restent alors dans le compartiment éclairé pendant toute
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1 la durée de la période d'observation de 150 secondes.
L'effet d'apprentissage est largement éliminé, c'est-à-dire que le souvenir du choc aux pattes est effacé au moins en partie si on pratique un traitement par électrochoc aux tempes immédiatement après le choc aux pattes dans le parcours d'entraînement, et cela à titre de traitement amnésiogène. Les paramètres de l'électrochoc sont : 50 mA, 0,4 secondes, 50 Hz, 0,6 msec de longueur d'impulsion.
Pour vérifier et comparer l'effet de protection contre l'action amnésiogène de l'électrochoc, les substances à essayer sont administrées chaque fois 30 minutes avant la séance d'entraînement sous forme de suspension en méthocel intrapéritonéal et les animaux sont soumis au traitement par électrochoc immédiatement après la séance d'entraînement. 24 heures plus tard, la durée de séjour dans le compartiment éclairé est mesurée afin de déterminer le degré d'effet d'apprentissage encore subsistant et est comparé à celui des autres substances à essayer, ainsi qu'avec les animaux témoins ayant subi simplement une administration par méthocel et une séance d'entraînement, sans traitement ultérieur par électrochoc, ainsi qu'avec les animaux ayant subi le traitement par électrochoc ultérieur.
Comme dose ayant un effet encore
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significatif au test U de Mann-Whitney, c'est-à-dire ayant un acceptable, on a utilisé par exemple 0, 2 mg/kg i. p. de 1 (b, f) azêpine-5-carboxamide, ainsi que 0,1 mg/kg i. p. de 3-méthylsulfonyle-SH-dibenz (b, f) azépine-5-carboxamide.
Comme référence bibliographique au sujet de recherches analogues, on peut mentionner : S. J. Sara et D.
Lefevre, Psychopharmacologia 25, 32-40 (1972), Hypoxiainduced amnesia in one-trial learning and pharmacological protection by piracétame ; ainsi que Boggan, W. O., et Schlesinger, K., dans Behavioral Biology 12, 127-134 (1974).
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Parmi les composés de la formule générale I définie ci-dessus, il en existe dans lesquels R < et R représentent de l'hydrogène ou un alkyle inférieur indépendamment l'un de l'autre, ou bien des alkyles ou des éthylènoxyéthylènes réunis entre eux et où un des symboles
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X < et X2 représente un radical alkylthio inférieur, alkylsulfinyle inférieur, alkylsulfonyl inférieur, triofluoro- méthyle, alkoxy inférieur, ou encore un halogène dont le nombre atomique n'est pas supérieur à 35, ou encore un radical cyano et l'autre symbole de l'hydrogène, un alkyle inférieur, un alkoxy unférieur, un alkylthio inférieur, un alkylsulfinyle inférieur, un alkylsulfonyle inférieur, ou encore un radical triofluorométhyle,
ou bien que les deux symboles X. et X représentent de l'hydrogène, X3 un alkyle inférieur, un alkoxy inférieur, un alkylthio inférieur, un alkylsulfinyle inférieur, un alkylsulfonyle inférieur, un radical triofluorométhyle, ou encore un halogène dont le nombre atomique n'est pas supérieur à 35, ou encore un radical cyano, ou un diakylsulfamoyle inférieur, ou bien, pour autant qu'au moins un des radicaux X. ou X2 ne soient pas de l'hydrogène et que également un halogène ou un radical cyano soit représenté
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par X < ou X2 et un atome d'hydrogène par X ou X., peut représenter de l'hydrogène ou un alkyle inférieur et RI un alkyle inférieur ou R1 avec R des alkyles inférieurs ou des éthylènoxyéthylènes et en même temps,
un radical alkoxy inférieur est représenté par X1 ou X2 et un atome
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d'hydrogène par X ou X < et que R. ainsi que R représentent ensemble des alkyles inférieurs ou des éthylènoxyéthylènes, et peuvent représenter de l'hydrogène, si X4 représente de l'hydrogène ou peut représenter également un alkyle inférieur ou un halogène, tout comme X3 peut représenter également un de ces radicaux, que les symboles Y. et y21 pour autant qu'un des symboles X. et 2 représentent un alkylthio inférieur, un
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J
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alkylsulfinyle inférieur, un alkylsulfonyle inférieur, ou un radical triofluorométhyle, et l'autre symbole de l'hydrogène, ou que tous deux représentent de l'hydrogène, représentent chacun de l'hydrogène ou,
pour autant qu'au moins un des radicaux R1, R2, X1 et X2 ne soit pas de l'hydrogène, ou que X3 ne soit pas un radical cyano, ou qu'au moins un des radicaux X3 ou X4 ne soit pas un halogène, ils représentent ensemble une liaison supplémentaire ou bien si R1 et R représentent ensemble des alkyles inférieurs ou de l'éthylènoxyéthylène, et X1 avec Y.
un radical oxo et X, ainsi que DZ de l'hydrogène, ou bien si X1 représente un radical hydroxy et X2, Y1, ainsi que Y représentent de l'hydrogène, ou bien si R1 et R2 représentent, indépendamment l'un de l'autre des alkyles inférieurs, ou ensemble des alkyles inférieurs ou de l'éthylènoxyéthylène, et si X1 avec X2 représentent un radical époxy ou épiméthylène, et si Y1 ainsi que Y2 représentent chacun de l'hydrogène, si X3 représente de l'hydrogène, un alkyle inférieur, un alkoxy inférieur, un alkylthio inférieur, un alkylsulfinyle inférieur, un alkylsulfonyle inférieur, un radical triofluorométhyle, un halogène dont le nombre atomique n'est pas supérieur à 35, un radical cyano ou un dialkylsulfoamyle inférieur, et si X,
représente de l'hydrogène ou également un alkyle inférieur ou un halogène, tout comme X3 représente également un de ces radicaux, tous les composés suivants la formule ci-dessus étant nouveaux.
Les composés de la formule générale I, dans laquelle X. représente un alkoxy inférieur, R1 et RI de l'hydrogène ou un alkyle inférieur, X, X , X < chacun de l'hydrogène et Y1 et Y2 ensemble une liaison supplémentaire, sont décrits comme des produits intermédiaires dans le brevet suisse n 500. 196, à savoir le 10-méthoxy-SHdibenz (b, f) azépine-5- carboxamide, le N-méthyle-N, Ndiméthyle, le N-butyle et le N, N-dibutyle-10-méthoxy-SH-
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dibenz (b, f) azépine-5-carboxamide.
Les produits pharmaceutiques contenant comme constituants actifs un ou plusieurs composés des deux groupes définis d'une manière plus précise ci-dessus, dans le cadre de la formule générale I, doivent recevoir une préférence toute particulière.
Les autres composés compris dans la formule générale I sont englobés dans la formule générale des brevets. C'est ainsi que les brevets suisses 325. 662, 403.767, 500.101 et 501.196, le brevet britannique 906. 452, la demande de brevet 50.589, ainsi que le brevet BE 892. 882 ont proposé des composés de la formule I, où R. et R ont les significations indiquées, où X. et X2 représentent de l'hydrogène ou un alkyle inférieur, ou bien, pour autant que R.. et R représentent de l'hydrogène ou un alkyle inférieur, X1 représente un radical hydroxy, X2 de l'hydrogène, X3 et X4 de l'hydrogène, ou bien,
pour autant que X < et/ou X représentent de l'hydrogène ou un alkyle inférieur, X3 représente un halogène, un alkyle inférieur ou un alkoxy inférieur, et X4 un alkyle inférieur et dans lesquels Y1 et Y2 représentent chacun de l'hydrogène ou, ensemble, une liaison supplémentaire, tous ces composés pouvant servir d'anticonvulsifs. En outre, dans le brevet américain 3.842. 091 et dans la demande de brevet JP 7308631, on décrit comme étant des anticonvulsifs, les composés de la formule I où R. représente un alkyle inférieur, X1 avec X2 un radical époxy ou épiméthylène, et R, X , X., Y. et Y2 de l'hydrogène.
En outre, le brevet américain 4. 235. 985, le brevet BE 833.852, ainsi que la demande de brevet EP 50.589 décrivent comme anticonvulsifs des composés de la formule I où R1, R2, X3 et X4 représentent de l'hydrogène, X. un radical cyano ou hydroxy et X2 de l'hydrogène ou bien où X. représente un halogène et X2 de l'hydrogène ou un halogène, ou bien où X. et X2 représentent de l'hydrogène et où X3 est un radical cyano /
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et Y1 et Y2 constituent ensemble une liaison supplémentaire ou bien de l'hydrogène, pour autant que X1 représente un radical hydroxy et certains de ces composés ont été proposés comme nootropes dans le brevet non publié BE 892.882.
Quelques-un de ces composés sont décrits également d'une manière détaillée dans ces brevets, comme, par exemple, le 10, 11-dihydro-SH-dibenz (b, f) azépine-5carboxamide (brevet suisse 325.662), le 3, 7-dichlor-5Hdibenz (b, f) azépine-5-carboxamide, le 3, 7-dibrom-5H-dibenz- (bf) azépine-5-carboxamide, le N, N-diéthyl-SH-dibenz (b, f)azépine-5-carboxamide, le 5- ( (1-piperdinyle)-carbonyle),
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le 5- et le 5- carbonyle) (b, f) azépine, tous dans le brevet britannique 906.
452), le 10, 11-dihydro-10-méthyl-SH- dibenz (b, f) azépine-5-carboamide, le 10-méthyl-5H-dibenz- (b, f) azépine-5-carboxamide et le 10, 11-diméthyl-5H-dibenz- (b, f) azépine-5-carboxamide (tous dans le brevet suisse 403.767), et le N, méthyl, N, N-diméthyl, N-butyl et N, N-dibutyl-10, 11-dihydro-10-oxo-5H-dibenz (b, f)-azépine-- 5-carboxamide (tous comme produits finaux du brevet suisse 500.196), le N-méthyl, N, N-diméthyl et le N-butyl-10,11-
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dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz (b, f) azépine-5-carboxamide (tous dans le brevet suisse 505.101), le N-méthyl-1, 1a, 6,- 1 Ob-tétrahydro-cyclopropa (d) dibenz (b, f) azépine-6-carboxamide (JP-OLS 7308631) et le 1a,
10b-dihydro-N-propyl-6H-dibenz- (b, f) oxirène (d) azépine-6-carboxamide (brevet allemand OLS 2246842). Ces composés peuvent être utilisés également comme constituants actifs pour des produits pharmaceutiques et en vue de l'utilisation suivant le procédé conforme à l'invention. D'une importance particulière sont tous les constituants actifs conformes à l'invention, qui sont mentionnés dans les exemples de produits pharmaceutiques et de fabrication et, en particulier, les deux qui sont mentionnés ci-dessus.
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L'objet de la présente invention est donc un procédé prophylactique ou thérapeutique pour traiter l'insuffisance cérébrale et, en particulier, les troubles de mémoire d'origines diverses, tels que démence sénile, démence après infarctus multiples ou démence du type Alzheimer, ainsi que pour les séquelles des troubles cérébraux ou de l'apoplexie, ce procédé étant caractérisé par l'administration orale ou rectale d'une quantité à dose prophylactique ou thérapeutique d'un composé de la formule générale I définie ci-dessus.
Le dosage doit tenir compte de la nature des troubles, de l'état individuel, de l'âge, et du poids du patient, ainsi que de la durée du traitement, et est compris de préférence entre environ 0,2 et environ 17 mg/kg et par jour, c'està-dire environ 15 à 1200 mg par jour pour un adulte de poids normal d'environ 70 kg.
Sont également objets de l'invention, les produits pharmaceutiques qui conviennent pour le traitement prophylactique ou thérapeutique de l'insuffisance cérabrale, et qui contiennent au moins un composé de la formule générale définie ci-dessus, éventuellement en combinaison avec des supports pharmaceutiques.
Dans le procédé de traitement conforme à l'invention et dans les produits pharmaceutiques appropriés à cet effet, on utilise, par exemple, des composés de la formule I, où R < et R2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, de l'hydrogène ou un alkyle inférieur, ou des alkyles inférieurs ou des éthylènoxyéthylènes reliés ensemble, où les symboles X < et X2 représentent indépendamment l'un de l'autre, de l'hydrogène ou un alkyle inférieur, où le symbole X3'pour autant que X. et X2 représentent de l'hydrogène, correspond à un halogène de nombre atomique non supérieur à 35, ou également à l'hydrogène et si R et R2 représentent un radical cyano ou, pour autant que X.. et/ou X2 représentent un alkyle inférieur,
il correspond à de
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l'hydrogène, à un alkyle inférieur, à un alkoxy inférieur, ou à un halogène dont le nombre atomique n'est pas supérieur à 35, ou bien encore représente un alkylthio inférieur, un alkylsulfinyle inférieur, un alkyle sulfonyle inférieur, un radical triofluorométhyle, un radical cyano ou un dialkylsulfoyle inférieur, où X4 représente de l'hydrogène
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ou également un halogène si X3 également un halogène ou également un alkyle inférieur si X3 représente également un halogène ou un alkyle inférieur et Y1 et Y2 forment ensemble une liaison supplémentaire ou, pour autant que X1 et X2 représentent de l'hydrogène, représentent également de l'hydrogène, ou bien où R1 et R représentent un alkyle inférieur,
et X1 avec Y1 représentent un radical oxo et X2 ainsi que Z représentent de l'hydrogène ou bien que X1 représente un radical hydroxy et Y., X ,
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ainsi que Z représentent de l'hydrogène, tandis que X3 et X4 représentent de l'hydrogène, ou bien où R1 représente de l'hydrogène et R un alkyle inférieur, X1 avec X2 représentent un époxy ou un épiméthylène, tandis que Y1' Y, et X4 représentent de l'hydrogène.
On utilise en premier lieu les composés de la formule I, où R1 et R représentent indépendamment l'un de l'autre de l'hydrogène ou un alkyle inférieur, ou bien des
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alkyles inférieurs ou des éthylènoxyéthylènes reliés ensemble, où un des symboles X1 et X2 représente de l'hydrogène ou un alkyle inférieur, et l'autre un alkyle inférieur, ou bien, pour autant qu'au moins un des radicaux R1 et RI ne soient pas de l'hydrogène, représentent de l'hydrogène, ou bien X1 et X2 représentent ensemble un radical époxy ou épiméthylène, X3 de l'hydrogène ou un halogène dont le nombre atomique n'est pas supérieur à 35, un alkyle inférieur, un alkoxy inférieur, ou encore un alkylthio inférieur, un alkylsulfinyle inférieur, un alkylsulfonyle inférieur, un radical triofluorométhyle,
ou encore dialkylsulfanoyle
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inférieur, où X4 représente de l'hydrogène ou également un halogène ou un alkyle inférieur, si X3 peut représenter également un de ces radicaux et Y. et Z représentent chacun de l'hydrogène ou bien, pour autant que X. et X2 représentent de l'hydrogène et/ou un alkyle inférieur, représentent ensemble une liaison supplémentaire, à savoir 10, 11-dihydro-10-méthyl et 10, 11-dihydro-10, 11-dimétlyl- 5H-dibenz (b, f) azépine-5-carboxamide, 10-méthyl-SH-dibenz- (b, f) azépine-5-carboxamide et 10, 11-diméthyl-SH-dibenz- (b, f) azépine-5-carboxamide, 10, 11-dihydro-5H-dibenz (b, f)azépine-5-carboxamide,
N-N-diéthyl-5H-dibenz (b, f) azépine- 5-carboxamide et S- ( (l-pipéridinyle-carbonyle), 5- (1-pyrro- lidinyle)-carbonyle) et 5- ( (4-morpholinyle)-carbonyle)-5Hdibenz (b, f) azépine, N-méthyl-1, 1a, 10b-tétrahydrocyclo- propa (d) dibenz (b, f) azépine-6-carboxamide et N-propyl- 1a, 10b-dihydro-6H-dibenz (b, f)-oxyrène (d) azépine-6-carboxamide.
On utilise de préférence des composés de la
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formule I où R. et R représentent de l'hydrogène, où un des symboles X. et X2 représentent un halogène dont le nombre atomique n'est pas supérieur à 35, ou un radical cyano, tandis que l'autre représente de l'hydrogène, où X3 représente un halogène dont le nombre atomique n'est pas supérieur à 35, un alkyle inférieur, un alkoxy inférieur, ainsi qu'un alkylthio inférieur, un alkylsulfinyle inférieur, un alkylsulfonyl inférieur, un radical trifluorométhyle, cyano ou dialkylsulfamoyle inférieur, où X4 représente de l'hydrogène ou bien également un halogène ou un alkyle inférieur si X3 peut représenter également un de ces radicaux et où Y. et Y constituent ensemble une liaison supplémentaire, à savoir 3,
7-dichlo- et 3,7-dibrom- 5H-dibenz (b, f) azêpine-5-carboxamide.
On utilise également de préférence des composés de la formule I où R. et RI représentent indépendamment l'un de l'autre de l'hydrogène ou un alkyle inférieur ou
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bien représentent des alkyles inférieurs ou des éthylènoxyéthylènes liés ensemble, où X1 et Y représentent ensemble un radical oxo et X et Y représentent chacun de l'hydrogène, ou bien où X1 représente un radical hydroxy et X, Y et Z chacun de l'hydrogène, où X3 représente un halogène dont le nombre atomique n'est pas supérieur à 35, un alkyle inférieur, un alkoxy inférieur, ou encore un alkylthio inférieur, un alkylsulfinyle inférieur, un
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alkylsulfonyl inférieur, un radical triofluorométhyle,
cyano ou dialkylsulfamoyle inférieur, ou bien, pour autant qu'au moins un des radicaux R1 et RI ne soient pas de l'hydrogène, représente de l'hydrogène, tandis que X4 représente de l'hydrogène ou également un halogène ou un alkyle inférieur si X3 peut représenter également un de ces radicaux, à savoir N-méthyl-, N, N-diméthyl-, N-butylet N, N-dibutyl-10, 11-dihydro-10-oxo-5H-dibenz (b, f) azépine- 5-carboxamide, ainsi que N-méthyl-, N, N-diméthyl- et N-butyl-10, 11-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz (b, f) azépine-5carboxamide.
On utilise également de préférence des composés de la formule I, om R1 et R représentent indépendamment l'un de l'autre de l'hydrogène ou un alkyle inférieur ou bien des alkyles inférieurs ou des éthylènoxyéthylènes
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liés ensemble, où X1 et X2 représentent de l'hydrogène et X3 et X4 représentent un halogène dont le nombre atomique n'est pas supérieur à 35, ou bien où R., , et X4 représentent de l'hydrogène, tandis que X3 un radical cyano, tandis que Y1 et Y2 représentent chaque fois en commun une liaison supplémentaire, à savoir R2-cyano et 3-cyano-SH-dibenz (b, f) azépine-5-carboxamide ainsi que 3, 7-dichloro- et 3, 7-dibrom-SH-dibenz (b, f)azépine-5-carboxamide.
L'invention se rapporte également aux composés décrits ci-dessus et qui sont des produits intermédiaires nouveaux ou déjà connus de la formule I, par exemple, ceux
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dans lesquels R1 et R représentent de l'hydrogène ou un alkyle inférieur, où X. est un alkoxy inférieur, où X, X- et X4 représentent de l'hydrogène et/ou Y. et Z constituent ensemble une liaison supplémentaire, en vue de l'application dans un procédé de traitement thérapeutique du corps humain ou animal, par exemple, suivant le procédé de traitement mentionné au début, leur application comme constituants actifs pharmaceutiques et les produits pharmaceutiques contenant ces composés, qui sont de préférence des produits pharmaceutiques à effet nootrope.
Une place privilégiée est occupée, en particulier, par le 10-méthoxy-5H-dibenz (b, f) azépine-5-carboxamide, le N-méthyl-, le N, N-diméthyl-, le N-butyl-et le N, N-dibutyl- 10-méthoxy-5H-dibenz (b, f) zaépine-5-carboxamide.
En outre, l'invention concerne les composés de la formule I mentionnés comme étant nouveaux ci-dessus, les procédés de fabrication de ceux-ci, les produits pharmaceutiques contenant ces substances, et leur utilisation comme constituant actif à effet pharmaceutique.
L'invention concerne, par exemple, des composés de la formule I, dans lesquels R et ruz représentent indépendamment l'un de l'autre de l'hydrogène ou un alkyle inférieur, ou bien des alkyles inférieurs ou des éthylèn-
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oxyéthyles liés entre eux, ou un des deux symboles X1 et X et/ou le symbole X3 représente un alkylthio inférieur, un alkylsulfinyle inférieur, un alkylsulfonyle inférieur, ou bien un radical triofluorométhyle, tandis que X3 représente également un halogène, dont le nombre atomique n'est pas supérieur à 35, un dialkylsulfamoyle inférieur, un alkyle inférieur, un radical cyano ou un alkoxy inférieur, et où le ou les deux autres symboles du groupe X1, X2 et X3 représentent de l'hydrogène, mais où toutefois X.. ou X,
pour autant qu'au moins un des radicaux R. et R2 ne soit pas de l'hydrogène ni un alkyle
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inférieur, ou bien qu'au moins un des radicaux X3 et X4 ne 1
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soit pas de l'hydrogène, et que Y1 et Y représentent une liaison supplémentaire, peuvent signifier également un alkoxy inférieur, tandis que X2 ou X peut représenter de l'hydrogène, ou X4 représente de l'hydrogène ou également un halogène ou un alkyle inférieur, si X3 peut représenter également un de ces radicaux, où Y. et Z représentent ensemble une liaison supplémentaire, ou bien également de
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l'hydrogène, si X < et X2 peuvent également représenter de l'hydrogène, ou bien, au cas ou au moins un des radicaux R.
et R n'est pas de l'hydrogène, et où X3 et représentent de l'hydrogène, ils peuvent également représenter un halogène dont le nombre atomique n'est pas supérieur à 35, ou bien un radical cyano, où X2 représente de l'hydrogène et Y. et Y peuvent représenter ensemble une liaison supplémentaire.
L'invention concerne en premier lieu les composés de la formule I où R1 et RI représentent indépendamment l'un de l'autre de l'hydrogène ou un alkyle inférieur, ou bien des alkyles inférieurs ou éthylènoxyéthyles liés ensemble, où un des deux symboles X.. et X2 représente un alkylthio inférieur, un alkylsulfinyle inférieur, un alkylsulfonyle inférieur ou un radical trifluorométhyle et où l'autre représente de l'hydrogène, où X3 représente de l'hydrogène, un alkylthio inférieur, un alkylsulfinyle inférieur, un alkylsulfonyle inférieur, un radical trifluorométhyle, cyano ou encore un halogène dont le nombre atomique n'est pas supérieur à 35, un dialkylsulfamoyle supérieur, un alkyle inférieur ou un alkoxy inférieur, où
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X4 représente de l'hydrogène ou également un halogène,
ou encore un alkyle inférieur si X3 représenter également un de ces radicaux et où Y. et Y2 représentent ensemble une liaison supplémentaire, ou bien chacun individuellement un atome d'hydrogène.
L'invention concerne en premier lieu également les composés de la formule I où R. et R représentent indépendamment l'un de l'autre de l'hydrogène ou un alkyle /
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inférieur, ou des alkyles inférieurs ou des éthylènoxy- éthyles liés entre eux, où X1 et X2 représentent de l'hydrogène, X3 un halogène dont le nombre supérieur n'est pas supérieur à 35, un alkyle inférieur, un alkoxy inférieur, un alkylsulfinyle inférieur, un alkylsulfonyle inférieur, un radical trifluorométhyle, un radical cyano ou un dialkylsulfamoyle inférieur, où X4 représente de l'hydrogène ou également un halogène ou un alkyle inférieur
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si X3 peut représenter également un de ces radicaux, et où Y1 et Y2 représentent chacun de l'hydrogène,
pour autant qu'au moins un des radicaux R1 et R ne soient pas de l'hydrogène, ou bien que X3 ne soit pas un radical cyano ou X4 ne soit pas un halogène, ils peuvent représenter ensemble une liaison supplémentaire.
L'invention concerne en premier lieu également les composés de la formule I, où un des symboles R1 et R2 représente un alkyle inférieur, tandis que l'autre représente de l'hydrogène, ou bien où tous deux représentent des alkyles inférieurs, ou bien où ils représentent
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ensemble des alkyles inférieurs ou des éthylènoxyéthyles, où un des symboles X1 et X2 représente un halogène dont le nombre atomique n'est pas supérieur à 35 ou un radical cyano, tandis que l'autre représente de l'hydrogène, tout comme X3 et X., tandis que Y1 et Y2 constituent ensemble une liaison supplémentaire.
L'invention concerne en premier lieu également les composés de la formule I, où R1 et R représentent indépendamment l'un de l'autre de l'hydrogène ou un alkyle
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inférieur, ou bien des alkyles inférieurs ou des éthylènoxyéthyles liés ensemble, où X1 et Y2 représentent ensemble un radical oxo, et X et chacun de l'hydrogène ou bien où X1 représente un alkoxy inférieur ou un radical hydroxy, tandis que X, représentent chacun de l'hydrogène, X3 un halogène dont le nombre atomique n'est pas supérieur à 35, un alkyle inférieur, un alkoxy ,
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inférieur ou encore un alkylthio inférieur, un alkylsul- finyle inférieur, un alkylsulfonyl inférieur, un radical triofluorométhyle, cyano ou dialkylsulfamoyle inférieur, ou bien,
pour autant que R1 et R représentent ensemble des alkyles inférieurs ou des éthylènoxyéthyles, ils représentent de l'hydrogène, tandis que X4 représente de l'hydrogène ou également un halogène ou un alkyle inférieur, si X3 peut représenter également un de ces radicaux.
L'invention concerne surtout des composés de la formule I, où d'une part, R., R , X. et X2 représentent de l'hydrogène, X3 un alkylthio inférieur, un alkylsulfinyle inférieur ou un alkylsulfonyl inférieur, avec chaque fois jusqu'à 4 atomes de carbone, tels de méthylthio ou méthylsulfonyle, dialkylsulfamoyle inférieur, avec jusqu'à 4 atomes de carbone dans chaque radical alkyle, tel que diméthylsulfamoyle, un alkyle inférieur ou un alkoxy inférieur, avec jusqu'à 4 atomes de carbone tel que méthyle ou méthoxy, un halogène dont le nombre atomique n'est pas supérieur à 35 tel que le chlore, ou bien du triofluorométhyle, où X4 représente de l'hydrogène ou également un alkyle inférieur ou un halogène si X3 peut également représenter un alkyle inférieur,
et où Y1 et Y représentent chacun de l'hydrogène ou, ensemble, une
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liaison supplémentaire, ou bien où, d'autre part, R1 et R représentent indépendamment l'un de l'autre de l'hydrogène ou un alkyle inférieur, comportant chaque fois au maximum 4 atomes de carbone et, par exemple, représentent un radical méthyle, où un des radicaux X1 et X2 est un alkylthio inférieur, un alkylsulfinyle inférieur ou un alkyl- sulfonyle inférieur avec, chaque fois, au maximum 4 atomes de carbone, tels les radicaux méthylthio ou méthylsulfonyle, triofluorométhyle ou bien, pour autant qu'au moins un des radicaux R1 et R représente un alkyle inférieur, un halogène dont le nombre atomique ne dépasse pas 35, tel
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que le chlore ou le brome, ou bien un radical cyano,
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tandis que l'autre, tout comme X3 et X., est de l'hydrogène, tandis que Y1 et Y représentent ensemble une liaison supplémentaire.
L'invention concerne en particulier des composés
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de la formule I où 5 des symboles R., , , représentent de l'hydrogène, et où l'un d'eux est un radical différent, R1 et/ou R étant un alkyle inférieur
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avec au maximum 4 atomes de carbone, tels que méthyle ou butyle, un des radicaux différents X1 ou X2 étant un alkylthio inférieur, un alkylsulfinyle inférieur ou un alkylsulfonyl inférieur, avec chaque fois 4 atomes de carbone au maximum, tels que les radicaux méthylthio ou méthylsulfonyle, ou bien triofluorométhyle, ou bien où un des radicaux différents X3 est un alkylthio inférieur, un alkylsulfinyle inférieur, ou un alkyle sulfonyle inférieur, avec chaque fois 4 atomes de carbone au maximum, tel que les radicaux méthylthio ou méthylsulfonyle, dialkylsulfamoyle inférieur,
avec jusqu'à 4 atomes de carbone dans chaque radical alkyle, tel que le diméthylsulfamoyle, les alkyles inférieurs ou les alkoxy inférieurs, avec au maximum 4 atomes de carbone tels que les radicaux méthyle ou méthoxy, un halogène dont le nombre atomique n'est pas supérieur à 35, tel que le chlore, ou un radical trifluorométhyle, tandis que Y1 et Y2 représentent ensemble une liaison supplémentaire.
L'invention concerne, notamment, les nouveaux composés décrits dans les exemples de fabrication.
Dans ce qui suit et ce qui précède, il faut entendre de préférence par radicaux ou composés inférieurs, ceux qui comportent au maximum 7, et en particulier au maximum 4 atomes de carbone. Dans les composés de la formule générale I, les concepts généralement utilisés peuvent être concrétisés, par exemple, par les radicaux mentionnés ci-après :
un alkyle inférieur est, par exemple, un radical propyle, butyle, isobutyle, pentyle, isopentyle,
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néopentyle, hexyle, heptyle et, surtout, méthyle, ou bien, en particulier si X3 représente de l'hydrogène, tandis que X4 représente un radical éthyle ou alkyle inférieur, par exemple à 4 à 6 atomes, et constituent donc ensemble avec l'atome d'azote correspondant, par exemple le 1-pyrrolidinyle, le 2,5 et 3, 4-diméthyl-1-pyrolidinyle, le 1-pipéri- dinyle, le 4-méthyle, le 2,6-diméthyle ou le 4, 4-diméthyl- 1-pipéridinyle ou bien encore l'hexahydro-1H-azépine-1-yle.
Un radical alkoxy inférieur est, par exemple, un radical éthoxy, propoxy, isopropoxy, butopropoxy, pentyloxy, isopentyloxy, neopentyloxy, hexyloxy, heptyloxy et, surtout, méthoxy. Un radical alkylthio inférieur est, par exemple, un radical éthylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio ou isobutylthio et, surtout, méthylthio. Un radical alkylsulfinyle inférieur est, par exemple, un radical méthylsulfinyle ou éthylsulfinyle et un radical alkylsulfonyl inférieur est, par exemple, un radical éthylsulfonyle, propylsulfonyle, isopropylsulfonyle, butylsulfonyle ou isobutylsulfonyle et, surtout, méthylsulfonyle. Un halogène dont le nombre atomique n'est pas supérieur à 35 peut être le fluor, le brome, et surtout le chlore, tandis que le dialkylsulfamoyle inférieur est, par exemple, un radical diméthylsulfamoyle ou diéthylsulfamoyle.
Un radical de substitution X3 se trouve, par exemple, en position 2 ou, de préférence, en position 3.
Au cas où X4 représente, tout comme X, un alkyle inférieur ou un halogène, X4 se trouve de préférence à la même distance de l'atome d'azote de l'anneau central, c'est-àdire par exemple que les groupes méthyle ou les atomes de chlore X3 et X4 se trouvent en position 2,8 ou, de préférence, en position 3,7 de l'anneau triple.
Les produits pharmaceutiques conformes à l'in- vention peuvent être des substances pharmaceutiques administrées isolément, c'est-à-dire sous forme de doses unitaires, en vue de l'administration orale, telles que
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tablettes, dragées ou capsules, ou bien pour l'administration rectale, telles que suppositoires, ou encore sous forme de médicaments qui ne sont pas préparés sous forme de doses unitaires, en vue de l'administration orale, tels que des sirops.
Les formulations endoses unitaires contiennent un composé de la formule I en quantité appropriée pour permettre l'absorption de la dose journalière mentionnée ci-dessus par une administration répétée une ou plusieurs, et de préférence au maximum 3 fois, mais de préférence encore au maximum 2 fois, chaque administration comportant de préférence une ou deux unités de dosage, c'est-à-dire que l'ensemble ou un tiers ou, en particulier, la moitié d'une dose journalière, ou encore la moitié, ou un sixième ou un quart, ce qui correspond environ à 2,5 jusqu'à environ 600 mg et, de préférence, d'environ 5 à environ 300 mg.
A la place d'un seul composé de la formule générale I, on peut également administrer simultanément plusieurs de ceux-ci, les doses et quantités totales mentionnées ci-dessus pour les composés uniques restant encore d'application.
Les formulations par unités de dosage divisibles, telles que tablettes cassables, et celles qui comportent une mise en liberté ralentie de la substance active, peuvent contenir également des quantités plus élevées de substance active, et, d'autre part, les formulations d'unités de dosage en vue de l'administration aux enfants peuvent contenir des quantités de substances actives qui sont réduites en conséquence.
Les formulations pour l'administration par voie orale sans dosage unitaire, telles que sirops, contiennent les quantités correspondantes à chacune des unités de dosage pour les substances actives, en quantité convenable ou en unité de volume de par exemple 2,5, 5 ou 10 ml.
Les produits pharmaceutiques utilisables et conformes à l'invention contiennent un ou, éventuellement,
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plusieurs composés de la formule générale I, de préférence avec des supports inorganiques ou organiques, solides ou liquides, utilisables en pharmacie, qui conviennent pour l'absorption par l'intestion, par exemple avec administration par voie orale.
Pour préparer les tablettes ou les noyaux des dragées, on combine les constituants actifs, par exemple, avec des supports solides pulvérulents tels que lactose, dextrose, saccharose, mannite, sorbite, cellulose, et/ou glycine, éventuellement avec addition de produits lubrifiants comme, par exemple, le dioxyde de silicium, le talc, l'acide stéarique ou les sels de celuici tels que le stéarate de magnésium ou de calcium, et/ou du polyéthylène glycol, éventuellement également avec addition de liants, comme par exemple du silicate de magnésium et d'aluminium, des amidons tels que amidon de mais, de froment ou de riz, gélatine, gomme adragante, méthylcellulose, carboxyméthylcellulose de sodium et/ou polyvinylpyrrolidone et, si cela est souhaitable, des dispersants, comme par exemple à nouveau des amidons, de l'agar-agar,
de l'acide alginique ou les sels de celui-ci tels que l'alginate de sodium, et/ou des mélanges effervescents, ou des produits absorbants, des colorants, des édulcorants et des produits améliorant le goût. On enveloppe le noyau de la dragée avec, par exemple, des solutions de sucre concentrées qui peuvent contenir de la gomme arabique, du talc et/ou du bioxyde de titane, ou bien avec un vernis dissous dans des solvants organiques volatils ou dans des mélanges de ces solvants. Ces couches de recouvrement peuvent contenir des colorants, par exemple pour identifier les différentes doses de constituants actifs.
Comme autres formes d'unités de dosage par voie orale, on peut utiliser des capsules dures en gélatine, ou bien des capsules molles et fermées en gélatine, avec un produit ramollissant tel que la glycérine. Les capsules
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dures à remplir contiennent le constituant actif, de i
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préférence sous forme de granulés, par exemple en mélange avec des matières inertes, telles qu'amidon de mais et/ou des lubrifiants tels que le talc ou le stéarate de magnésium, et éventuellement des stabilisateurs tels que, par exemple, l'acide ascorbique. Dans le cas des capsules molles, le constituant actif est mis en solution ou en suspension, de préférence dans des liquides appropriés, tels que du polyéthylène-glycol liquide, avec également addition éventuelle de stabilisateurs.
Parmi les préparations pharmaceutiques sans dosage unitaire, on peut citer, en particulier, les sirops préparés de la manière habituelle et qui contiennent un constituant de la formule générale I, de préférence en suspension.
Les produits pharmaceutiques peuvent être stérilisés et/ou contenir des adjuvants, comme par exemple des produits de conservation, de stabilisation, de réticulation et/ou d'émulsification, des produits augmentant la solubilité, des sels pour la régulation de la pression osmotique et/ou des tampons. Les produits pharmaceutiques en question qui, si cela est souhaitable, peuvent contenir d'autres substances pharmaceutiquement actives, sont préparées d'une manière connue en soi, comme par exemple, par les procédés classiques de mélange, de granulation, de dissolution ou de fabrication de dragées et contiennent depuis environ 5% jusqu'à 100% et, en particulier, d'environ 10% jusqu'à environ 80% d'un ou, éventuellement, de plusieurs composés de formule générale I.
La présente invention concerne également les composés de la formule générale I, qui ont été désignés comme nouveaux, d'une manière générale ci-dessus, ainsi que les autres composés qui ne sont pas mentionnés spécifiquement dans les brevets cités ci-dessus comme étant des substances nouvelles, ainsi qu'un procédé pour la fabrication de ceux-ci.
Ce procédé est caractérisé en ce que :
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a) un composé de la formule générale II
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dans lequel Z représente un atome d'halogène, est transformé en un composé de la formule générale III
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ou bien b) un composé de la formule générale IV
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dans lequel R1, R2, X3 et X4 ont la signification indiquée sous la formule I est transformé avec un alkylmercaptan inférieur ou avec un alkylmercaptide inférieur d'un métal alcalin en un composé de la formule générale 1, dans
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laquelle X1 ou X2 présentent un alkylthio inférieur, X2 ou X. un atome d'hydrogène et Y. et Y2 ensemble une liaison supplémentaire, tandis que R1, R2, X3 et X4 ont la signification indiquée sous la formule I, ou bien c)
un composé de la formule
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où Z < représente un groupe mercapto-éthéré et Z2 un groupe de la formule n = NR, (NHR,) A (=N (R) (R2)) dans laquelle A un anion acide, est soumis à une hydrolyse du groupe Z..-C ) en groupe correspondant ouO=C (NR1R2) et, si cela est souhaitable, un composé de la formule générale 1, où X1 ou X2 représente un alkoxy inférieur, et Y1 et Y2 représentent ensemble une liaison supplémentaire, est transformé en composé correspondant où X.. est un radical hydroxy, ou bien subit une hydrolyse tautomérique du composé oxo, celui-ci étant réduit, si cela est souhaitable, en composé correspondant avec un radical hydroxy X. et des atomes d'hydrogène en Y., X2 et Y2,
ou bien un composé de la formule générale I dans lequel X < , X et/ou X3 représentent un alkylthio inférieur, est oxydé en composé correspondant de la formule générale I, avec un alkylsulfonyle inférieur, ou un alkylsulfinyle inférieur, occupant les positions X., X2
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et/ou X30
La transformation suivant a) s'effectue, de préférence, dans un solvant organique comme, par exemple, un alcool inférieur tel que l'éthanol, l'isopropanol ou le butanol, dans un liquide éthéré, tel que le tétrahydrofurane ou le dioxane, ou dans un hydrocarbure, tel que le benzène ou le toluène, à température ambiante ou, de préférence, à chaud, par exemple à la température d'ébullition du solvant utilisé.
L'ammoniaque éventuellement utilisé comme matière première, et les autres matières premières gazeuses de la formule général III, peuvent être introduites initialement ou pendant toute la durée de la réaction, ou bien, en cas d'utilisation d'un solvant miscible avec l'eau, également sous forme de solution aqueuse concentrée. On peut utiliser également de l'ammoniaque liquide ou de la méthylamine et effectuer la conversion en enceinte fermée, si cela est nécessaire.
Les matières premières de la formule générale II
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s'obtiennent, par exemple, par la conversion du SH-dibenz- (b, f) azépine non substitué en 5 et correspondant à cette formule par le phosgène ou le dibromure de carboxyle en un solvant organique inerte, comme, par exemple, le benzène ou, en particulier, le toluène, à température ambiante ou à température modérément élevée comme, par exemple, jusqu'à la température d'ébullition des solvants précités.
Les 5H-dibenz (b, f) azépines nécessaires pour cette conversion, sont connus en un certain nombre et les autres peuvent être préparés d'une manière connue en soi.
L'hydrolyse consécutive à la conversion suivant a), et éventuellement souhaitable, des composés avec un alkoxy inférieur en position X1 ou X2 s'effectue, compte tenu du caractère d'éther ênolique de ces composés, par exemple par chauffage dans un acide minéral en solution aqueuse ou en solution aqueuse organique, comme par exemple dans de l'acide chlorhydrique dilué, par exemple en solution 2 normale, ou dans de l'acide sulfurique dilué, à des températures modérément élevées, pouvant
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atteindre la température de fusion, c'est-à-dire depuis environ 60 jusqu'à environ un peu plus de 100 C.
L'hydro- lyse peut toutefois être effectuée également dans un milieu organique/aqueux, comme par exemple un mélange d'eau avec un alcool inférieur ou de la dioxane en présence d'un échangeur d'ions acide, comme par exemple
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l'Amberlite @ IR-100 (marque commerciale de la firme Rohm & Haas, Philadelphie) ou Dowex @ (marque commerciale de la firme Dow Chemical Co., Midland, Michigan).
La conversion suivant b) s'effectue de préférence en présence d'un agent de condensation alcalin tel qu'un alkoxyde inférieur de métal alcalin, ou bien un alkyl-mercaptan inférieur est introduit sous forme d'un mercaptide de métal alcalin, comme par exemple le mercaptide de sodium. La conversion s'effectue, par exemple, dans un alcool inférieur, tel que l'éthanol, à température
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ambiante, à des températures modérément élevées, comme par exemple jusqu'à 1000 ou jusqu'à la température de fusion du solvant utilisé. Parmi les matières premières de la formule générale IV, le 1a, 10b-dihydro-6H-dibenz (b, f) oxy-
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réno (d) azépine-6H-carboxamide est connu et d'autres composés analogues à celui-ci peuvent être facilement fabriqués.
Pour la conversion suivant c), on utilise, par exemple, des composés de la formule 5 dans lesquels le groupe mercapto-éthéré 21 est un mercapto aliphatique éthéré, tel qu'un alkylthio inférieur comme, par exemple le méthylthio, et un anion acide A- est, par exemple, l'anion d'un acide fort donneur de protons, comme, par exemple, un acide halogéné, tel qu'un halogénure, par exemple l'ion iodure. L'hydrolyse s'effectue, de préférence, en milieu alcalin, par exemple dans une solution aqueuse alcaline, telle qu'une solution de soude ou de potasse, de préférence dans la gamme de températures comprises entre environ 60 et environ 100 C, et de préférence à température de fusion.
L'hydrolyse des alkoxy inférieurs en hydroxy s'effectue, par exemple, par traitement par un acide minéral en solution aqueuse ; la réduction de la double
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liaison existant également dans d'autres composés de la formule I, où Y1 et Y2 représentent une telle liaison, peut s'effectuer par hydrogénation catalytique, par exemple en présence de bromite de cuivre.
L'oxydation des groupes alkylthio inférieur en alkylsulfinyle ou sulfonyle inférieur s'effectue, par exemple, au moyen de peroxyde d'hydrogène dans un solvant organique ou organique/aqueux inerte vis-à-vis de celui-ci comme, par exemple, dans de l'eau contenant éventuellement de l'acide acétique ou dans le mélange obtenu à partir d'acide acétique glacial et d'une solution aqueuse de pèroxyde d'hydrogène, à des températures modérément élevées, comprises entre environ 60 et 100 C, si on doit obtenir comme produit d'oxydation
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un composé substitué par un alkylsulfonyl inférieur.
L'oxydation des groupes alkylthio inférieurs en groupes alkylsulfinyle inférieurs s'effectue, par exemple, soit suivant le procédé ci-dessus dans la gamme des températures comprises entre environ 20 et 60 C ou bien, et en particulier avec utilisation d'un periodate de métal alcalin, et plus particulièrement de periodate de sodium ou de potassium, comme le métaperiodate de sodium, en milieu organique/aqueux, par exemple en milieu formé d'une solution aqueuse d'un alcool inférieur et, en particulier d'une solution aqueuse d'éthanol, et à froid, par exemple à une température comprise entre 0 C et la température ambiante ; comparer à ce sujet avec le brevet britannique 1.114. 970.
Les matières premières pour les opérations d'oxydation peuvent être produites, par exemple, suivant le procédé a) ou, au cas où X. ou X2 est un alkylthio inférieur, également suivant le procédé b).
L'invention concerne également les formes d'exécution du procédé décrit, dans lesquelles on part du composé pouvant être obtenu comme produit intermédiaire dans l'une quelconque des étapes du procédé, et où l'on effectue les étapes du procédé encore manquantes, ou bien où l'on forme une matière première dans les conditions de la réaction, ou bien on la met en oeuvre sous forme d'un dérivé de celle-ci. De préférence, on utilise les matières premières qui conduisent à de nouveaux composés qui ont été décrits précédemment, étant donné que les nouvelles matières premières et les nouveaux procédés permettant leur fabrication constituent également un objet de la nouvelle invention.
Dans les exemples 1 à 9 ci-après, on expliquera plus en détail le mode de fabrication des composés de la formule générale 1 et, dans les autres exemples, le mode
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de fabrication des produits pharmaceutiques conformes à l'invention, sans limiter d'une manière quelconque 1
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l'étendue de l'invention.
Exemple 1 : On introduit 27,1 g (0,1 mole) de 3-méthylsulfonyl-5H-dibenz (b, f) azépine avec agitation dans une solution de 19,8 g (0,2 mole) de phosgène dissous dans 300 ml de toluène absolu. Le mélange est mis à ébullition sous reflux pendant 20 heures. Ensuite, on effectue une évaporation complète dans un évaporateur rotatif, le résidu étant constitué de chlorure de 3-méthylsulfonyl- 5H-dibenz (b, f) azépine-5-carbonyle brut ayant un point de fusion de 160-1620C.
Le produit brut précité est dissous avec agitation à 70 C dans 600 ml d'éthanol absolu. On introduit alors pendant deux heures de l'ammoniac gazeux dans cette solution, la solution en réaction étant toujours tenue en ébullition avec reflux. Ensuite, on évapore le mélange de la réaction dans un évaporateur rotatif, on lave le résidu à l'eau et l'on cristallise le 3-méthylsulfonyl-5H--dibenz (b, f) azépine-5-carboxamide après séchage par séparation de l'acétonitryle ; point de fusion 195-197 C.
La matière première peut être produite de la manière suivante : a) A une solution de 27,3 g (0,1 mole) de 10,11-dihydro- 3-méthylsulfonyl-SH-dibenz (b, f) azépine (voir brevet britannique 1.000. 191) dissous dans 100 ml de toluène, on ajoute goutte à goutte avec agitation, en 30 minutes, 9 g (0,115 mole) de chlorure d'acétyle, en maintenant la température entre 20 et SO'C. Ensuite, on fait bouillir le mélange de réaction pendant 5 heures, avec reflux, et on le refroidit ensuite à 5 C, ce qui produit la cristallisation du 5-acétyl-10,11) dihydro-3-méthylsulfonyl-SH- dibenz (b, f) azépine.
Ce produit est récolté sur un filtre à entonnoir, bien lavé à l'eau et séché à 80 C dans une étuve à vide ; point de fusion 157-159 C. b) 31, 5 g (0,1 mole) de 5-acétyle-10,11-dihydro-3-méthyl-
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osulfonyl-SH-dibenz (b, f) azépine sont dissous dans 2000 ml de tétrachlorure de carbone et la solution est déplacée par 17,8 g (0,1 mole) de N-bromosuccinimide. Le mélange est chauffé à ébullition sous agitation et en atmosphère d'azote avec éclairage par une lampe à ultraviolets. On maintient l'ébullition jusqu'à ce que tout le N-bromosuccinimide qui se trouve dans le fond du récipient ait été transformé en succinimide flottant sur la solution ; ceci demande environ 1 heure.
Ensuite, on refroidit le mélange de réaction à 200C et on le lave à l'eau dans un entonnoir séparateur. Après séchage sur sulfate de sodium, le solvant est éliminé par distillation dans un évaporateur rotatif et le résidu huileux est dissous dans 60 ml d'éthanol absolu. Cette solution est déplacée par une solution de 60 g d'hydroxyde de potassium dans 240 ml d'éthanol absolu et est mise à ébullition sous reflux pendant une heure.
Après le refroidissement du mélange de réaction à 20 C, on y ajoute 2000 ml d'eau et les cristaux de 3-méthylsulfonyl-SH-dibenz (b, f) azépine qui se forment sont séparés sur filtre à entonnoir, puis sont lavés à l'eau et ensuite avec de l'éther diéthylique et mis à sécher à 800C dans une étuve à vide ; point de fusion 141-1430C.
Exemple 2 : Comme dans le cas de l'exemple 1, on utilise 23,9 g (0,1 mole) de 3-méthylthio-SH-dibenz (b, f)azépine et 19,8 g (0,2 mole) de phosgène dissous dans 300 ml de toluène absolu pour obtenir du chlorure de 3-méthylthio-SH-dibenz (b, f) azépine-5-carbonyle sous forme de produit bruit huileux et on prépare ensuite le 3-méthyl- thio-5H-dibenz (b, f) azépine-5-carboxamide (point de fusion 179-180 C) par traitement avec de l'ammoniac gazeux dans 600 ml d'éthanol absolu (à partir de méthanol).
La matière première est produite d'une manière analogue à celle des exemples la) et 1b) : a) A partir de 24,1 g (0,1 mole) de 10,11-dihydro-3-méthyl-
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thio-SH-dibenz (b, f)-azépine (brevet britannique 1.114. 970) et de 9 g (0,115 mole) de chlorure d'acétyle dissous dans
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100 ml de toluène, on prépare le 5-acétyl-10, 11-dihydro- 3-méthylthio-SH-dibenz (b, f) azépine, (point de fusion 69-74 C) dans l'éther de pétrole.
b) A partir de 28,3 g de 5-acétyl-3-10, 11-dihydro-10, 11- dihydro-3-méthylthio-SH-dibenz (b, f) azépine et 17,8 g (0,1 mole) de N-bromosuccinimide dissous dans 2000 ml de tétrachlorure de carbone, on prépare, avec traitement ultérieur par 60 g d'hydroxyde de potassium dissous dans 300 ml d'éthanol absolu, le 3-méthylthio-5H-dibenz (b, f)azépine (point de fusion 167-169 C) dans l'éthanol.
Exemple 3 : Tout comme dans l'exemple 1, on obtient à partir de 22,3 g (0,1 mole) de 3-méthoxy-SII- dibenz (b, f) azépine et 19,8 g (0,2 mole) de phosgène dissous dans 300 ml de toluène absolu, le chlorure de 3-méthoxy-5H-dibenz (b, f) azépine-5-carbonyle sous forme de produit brut huileux et, par traitement dans 600 ml d'éthanol absolu, par l'ammoniac gazeux, on obtient le 3-méthoxy-5H-dibenz (b, f) azépine-5-carboxamide (point de fusion 154-1560C) dans le benzène.
La matière première est obtenue d'une manière analogue aux exemples la) et 1b), à partir du 10,11- dihydro-3-méthoxy-SH-dibenz (b, f) azépine (voir brevet britannique 926.816) par acétylation, bromation et formation de bromure d'hydrogène.
Exemple 4 : Tout comme dans le cas de l'exemple 1, on obtient, à partir de 30 g (0,1 mole) de 3- (diméthyl- sulfamoyle) -5H-dibenz (b, f) azépine (voir brevet suisse 408.927) et de 19,8 g 0,2 mole) de phosgène dissous dans 300 ml de toluène absolu, le chlorure de 3-diméthylsulfamoyle-5H-dibenz (b, f) azépine-5-carbonyle sous forme de produit brut huileux, puis, par traitement par l'ammoniac gazeux, dans 600 ml d'éthanol absolu, on obtient le 3- (diméthylsulfamoyle) -SH-dibenz (b, f) azépine-S-carboxamide
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(point de fusion 215-2170C) dans le méthanol.
Exemple 5 : Tout comme dans le cas de l'exemple 1, on obtient à partir de 21,8 g (0,1 mole) de 5H-dibenz- (b, f) azépine-3-carbonitryle et de 19,8 g (0,2 mole de phosgène dissous dans 300 ml de toluène absolu, le chlorure de 3-cyano-5H-dibenz (b, f) azépine-5-carbonyle (point de fusion 168-170 C-produit brut) et ensuite, par traitement par l'ammoniac gazeux dans 600 ml d'éthanol absolu, le 3-cyano-SH-dibenz (b, f) azépine-5-carboxamide (point de fusion 269-272 C) dans le chloroforme.
La matière première se prépare de la manière suivante : a) Tout comme dans l'exemple 1a), on obtient, à partir de 27,2 g (0, 1 mole) de 3-brom-10, 11-dihydro-5H-dibenz (b, f)azépine et de 9 g (0, 115 mole) de chlorure d'acétyle dissous dans 300 ml de toluène absolu, le 5-acétyl-3brom-10, 11-dihydro-5H-dibenz (b, f) azépine (produit brut) (voir brevet américain 3.056. 774). b) Tout comme dans l'exemple 1b), on obtient à partir de 31,4 g (0,1 mole) de 5-acétyl-3-brom-10, 11-dihydro-5Hdibenz (b, f) azépine (produit brut) et de 17,8 g (0,1 mole) de N-bromosuccinimide dissous dans 350 ml de tétrachlorure de carbone, avec traitement ultérieur par 60 g d'hydroxyde de potassium dissous dans 300 ml d'éthanol absolu, le 3-brom-5H-dibenz (b, f) azépine (point de fusion 218-220 C) dans le toluol.
c) On met à ébullition sous reflux avec agitation et pendant 4 heures, 27, 2 g (0,1 mole) de 3-brom-5H-dibenz- (b, f) azépine, 10,7 g (0,12 mole) de cyanure de cuivre et 50 ml de diméthylformamide. Ensuite, le mélange de réaction est refroidi à 40 C et est mélangé avec forte agitation avec 200 ml d'une solution aqueuse à 50% d'éthylène diamine et avec 200 ml de chlorure de méthylène. Ensuite, la phase organique est séparée et la phase aqueuse est encore extraite deux fois par le
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chlorure de méthylène.
L'ensemble des solutions organiques est lavé à l'eau, est séché sur sulfate de sodium, et est concentré sous un volume plus faible, ce qui permet d'obtenir, par cristallisation au refroidissement, le 5H-dibenz (b, f) azépine-3-carbonitrile (point de fusion 181-1820C).
Exemple 6 : Tout comme dans le cas de l'exemple 1, on obtient à partir de 21,8 g (0,1 mole) de 5H-dibenz (b, f) azépine-3-carbonitrile et de 19,8 g (0,2 mole) de phosgène dissous dans 300 ml de toluène absolu, le chlorure de 2-Cyano-SH-dibenz (b, f) azêpine-5-carbonyle (point de fusion 208-209 C-produit brut) et ensuite, par traitement avec l'ammoniac gazeux dans 600 ml d'éthanol absolu, le 2-cyano-SH-dibenz (b, f) azépine-5-carboxamide (point de fusion à partir de 2840C) dans le chlorure de méthylène par décomposition.
La matière première se prépare de la manière suivante : a) Tout comme dans le cas de l'exemple la), on obtient, à partir de 27,2 g (0,1 mole) de 2-brom-10, 11-dihydro-5H- dibenz (b, f) azépine et de 9 g de chlorure d'acétyle dissous
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dans 300 ml de toluène absolu le 5-acétyl-2-brom-10, 11dihydro-5H-dibenz (b, f) azépine (point de fusion 136-1420C, produit brut).
b) Tout comme dans le cas de l'exemple lb), on obtient, à partir de 31,4 g (0,1 mole) de 5-acétyl-2-brom-10, 11- dihydro-5H-dibenz (b, f) azépine et de 17,8 g (0,1 mol) de N-bromosuccinimide dissous dans 350 ml de tétrachlorure de carbone, et avec traitement ultérieur par 60 g d'hydroxyde de potassium dissous dans 300 ml d'éthanol absolu, le 2-brom-SH-dibenz (b, f) azépine (point de fusion 111-1130C), dans l'hexane. c) Tout comme dans le cas de l'exemple Sc), on obtient, à partir de 27,2 g (0,1 mole) de 2-brom-SH-dibenz (b, f) azépine, de 10, 7 g (0,12 mole) de cyanure de cuivre et de 50 ml de
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diméthylformamide, le 5H-dibenz (b, f) azépine-2-carbonitrile (point de fusion 171-173 C) dans le chlorure de méthylène.
Exemple 7 : On dissout avec agitation à 700C dans 600 ml d'éthanol absolu, 25,6 g (0,1 mole) de chlorure de 5H-dibenz (b, f) azépine-5-carbonyle (voir brevet britannique 906.452). On introduit la méthylamine gazeuse dans ce mélange pendant deux heures, en faisant bouillir continuellement sous reflux la solution de réaction. Ensuite, on évapore le mélange de réaction dans un évaporateur rotatif et on agite le résidu dans de l'eau. Le produit est séparé sur filtre à entonnoir, est bien lavé à l'eau, puis est séché à 700C dans une étuve à vide. Après cristallisation dans l'éthanol, on obtient le N-méthyl-SHdibenz (b, f) azépine-5-carboxamide (point de fusion 210-212 C).
D'une manière analogue, on obtient, par utilisation de 27,0 g (0,1 mole) de chlorure de 10-méthyl-SH- dibenz (b, f) azépine-5-carbonyle (voir brevet suisse 403.767), le N, 10-diméthyl-5H-dibenz (b, f) azépine-5- carboxamide.
Exemple 8 : On dissout sous agitation dans 200 ml d'éthanol absolu 11,5 g (0,5 mole) de sodium. On introduit dans cette solution à 20-40 C 24 g (0,5 mole) de méthylmercaptan gazeux. Ensuite, on ajoute 25,1 g (0,1 mole) de la, 10b-dihydro-6H-dibenz (b, f) oxyreno (d) azé- pine-6-carboxamide (voir DE-OS 2.246. 842) et on met le mélange à ébullition sous reflux pendant 12 heures.
Ensuite, le mélange de réaction est évaporé sous vide, et le résidu est agité pendant 3 heures à 2-5 C dans 1500 ml d'eau et 300 ml d'éther diéthylique. La suspension est séparée sur filtre à entonnoir et est lavée avec de l'eau et de l'éther diéthylique. Le 10-méthylthio-5H-bidenz- (b, f) azêpine-5-carboxamide humide est mis à sécher sous vide à 800C et, après cristallisation dans le méthanol à 175-177 C.
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Exemple 9 : On chauffe à 85 C avec agitation et pendant une heure 28,2 g (0,1 mole) de 10-méthylthio-SHdibenz (b, f) azêpine-5-carboxamide, 100 ml d'acide acétique glacial et 42 ml d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène.
Ensuite, on fait refroidir le mélange de réaction à 5 C, ce qui provoque la cristallisation du diméthylsulfonyl-5H-dibenz (b, f) azépine-5-carboxamide. Le produit est séparé sur filtre à entonnoir, est lavé avec de l'acide acétique 2N puis à l'eau, et enfin à l'acétone.
Après séchage à 100 C dans une étuve à vide, la substance fond à 275-2780C, avec décomposition.
Exemple 10 : 26,3 g (0,1 mole) de 10-trifluorométhyl-10, 11-dihydro-5H-dibenz (b, f) azépine sont introduits avec agitation dans une solution de 19,8 g (0,2 mole) de phosgène dissous dans 350 ml de toluène. Le mélange est chauffé sous reflux pendant 20 heures, avec introduction continuelle de phosgène. Ensuite, on évapore à sec, dans un évaporateur rotatif, on y ajoute 50 ml d'éther de pétrole éther (2 : 1) et on le fait refroidir sous agitation à 5 C. Le chlorure de 10-trifluorométhyl-10, 11-dihydro- 5H-dibenz (b, f) azépine-5-carbonyle cristallise alors et est séparé ensuite sur filtre à entonnoir et est séché (point de fusion 154-158 C).
Le produit ci-dessus est dissous sous agitation à 700C dans 400 ml d'éthanol à 95%. On fait passer de l'ammoniac gazeux dans cette solution pendant 5 heures, en maintenant continuellement la solution de réaction à l'ébullition sous reflux. Ensuite, on évapore à sec le mélange de réaction dans un évaporateur rotatif et on agite le résidu avec de l'eau et un peu d'éther très froid. Le 10-triflurorométhyl-10, 11-dihydro-SH-dibenz- (b, f) azêpine-5-carboxamide, ainsi cristallisé, est séparé sur filtre à entonnoir, est lavé avec un peu d'eau et d'éther froid et est séché (point de fusion 172-1740C).
La matière première peut se préparer de la
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manière suivante : a) On mélange à l'autoclave à 150 C pendant 70 heures, 3, 3 g (0, 1 mole) de 10-brom-5-acétyl-5H-dibenz (b, f) azépine avec 83, 2 g (0,42 molE) d'iodure de trifluorométhyle et 31, 6 g (0,5 MOLE) de poudre de cuivre dans 250 ml de diméhylformamide. Ensuite, on élimine 200 ml de diméthylformamide par distillation dans un évaporateur rotatif, et le résidu est extrait 4 fois avec chaque fois 800 ml d'éther. L'ensemble des extraits éthérés est lavé trois fois à l'eau et est mis à sécher sur sulfate de sodium.
Après clarification SUR terre de diatomée et charbon actif, la solution éthérée est concentrée à 50 ml et est refroidie à 5 C. Le 10-trifluorométhyl-5-acétyl-5H- dibenz (b, f) azépine est séparé sur filtre entonnoir et est séché (point de fusion 144-147 C). b) On chauffe sous reflux et avec agitation pendant 2,5 h 30,3 g (0,1 mole) de 10-trifluorométhyl-5-acétyl-5H- dibenz (b, f) azépine dans une solution de 30 g de paillettes d'hydroxyde de sodium (85%) dissoutes dans 120 ml d'éthanol. Le mélange de réaction est versé alors dans 300 ml d'eau et est extrait 3 fois avec chaque fois 300 ml d'éther. L'ensemble des extraits éthérés est lavé deux fois à l'eau, puis est séché sur sulfate de sodium. Le solvant est éliminé par distillation dans un évaporateur rotatif.
Le résidu huileux est dissous dans 90 ml d'hexane et 10 ml d'éther. Le 10-trifluorométhyle-5H-dibenz (b, f)azépine cristallise au refroidissement à 200C et est séparé sur filtre à entonnoir puis est séché (point de fusion 123-1260C). c) On effectue l'hydrogénation à 20-22 C sous pression normale et pendant 40 heures, de 26,1 g (0,1 mole) de 10- trifluorométhyl-5H-dibenz (b, f) azépine dissous dans 500 ml d'ester acétique, avec 4,4 g de Pd/C à 10%. Ensuite, le catalyseur est séparé par filtration et le filtrat est évaporé dans un évaporateur rotatif. Le résidu huileux est
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purifié par chromatographie sur 400 g de gel de silice.
Le 10-trifluorométhyl-SH-dibenz (b, f) azépine est dilué ensuite avec de l'éther de pétrole/toluène (4 : 1) (point de fusion 57-591, C).
Exemple 11 : Tout comme dans le cas de l'exemple 1, on prépare le chlorure de 10- trifluorométhyl-sH- dibenz (b, f) carbonyle à partir de 26,1 g (0,1 mole) de 10-trifluorométhyl-5H-dibenz (b, f) azépine et de 19,8 g (0,2 mole) de phosgène dissous dans 350 ml de toluène, le produit obtenu ayant un point de fusion de 140-144 C.
Celui-ci est transformé alors, tout comme dans l'exemple 1 par traitement à l'ammoniaque gazeux dans 400 ml d'éthanol en 10-trifluorométhyl-sH-dibenz (b, f) azépine-5-carboxamide (point de fusion 194-196 C).
Exemple 12 : On fait bouillir sous reflux pendant 3 heures dans 600 ml d'éthanol 28, 2 g (0,1 mole) de 10-méthylthio-5H-dibenz (b, f) azépine-5-carboxamide avec 130 ml de peroxyde d'hydrogène à 30%. Ensuite, on évapore à sec le mélange de réaction dans un évaporateur rotatif.
Le résidu est dissous dans 100 ml d'acétone et est déplacé par 500 ml d'éther absolu. Le 10-méthylsulfinyl-sH- dibenz (b, f) azépine-5-carboxamide est séparé sur filtre à entonnoir et est séché (point de fusion 242-247 C).
Exemple 13 : D'une manière analogue aux exemples 1 à 12, il est possible de produire également : - le 10-méthoxy-11-méthyl-5H-dibenz (b, f) azépine-5-carboxamide - le 10-cyano-11-méthoxy-5H-dibenz (b, f) azépine-5-carboxamide,
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- (b, f) azépine-S (N-méthyl) carboxamide, - le 10-brom-sH-dibenz- le 3, 7-dichlor-10, 11-dihydro-5H-dibenz (b, f) azépine-5- carboxamide, - le 3, 7-diméthyl-10, 11-dihydro-sH-dibenz (b, f) azépine-5- carboxamide, - le 2, 8-diméthyl-10, 11-dihydro-5H-dibenz (b, f) azépine-5- carboxamide, /
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- le 3-méthylthio-l0,
11-dihydro-SH-dibenz (b, f) azépine-S- carboxamide, - le 3-diméthylsulfamoyl-10, 11-dihydro-SH-dibenz (b, f) azé- pine-5-carboxamide, - le S- ( (1-pipéridinyle) -carbonyle) -10, 11-dihydro-10- hydroxy-5H-dibenz (b, f) azépine,
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- le
5- ( (1-pipéridinyl)-carbonyl)-10, 11-dihydro-10-oxo-5H-dibenz (b, f) azépine, - et le 3-méthylesulfonyl-10, 11-dihydro-5H-dibenz (b, f) azépine-5-carboxamide.
Exemple 14 : Des tablettes contenant chacune 25 mg de 3-méthylsulfonyl-5H-dibenz (b, f) azêpine-5-carboxamide peuvent être préparées de la manière suivante : Composition (pour 1000 tablettes)
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<tb>
<tb> 3-méthylsulfonyl-5H-dibenz <SEP> (b, <SEP> f) <SEP> azépine-5carboxamide <SEP> 25,0 <SEP> g
<tb> Lactose <SEP> 250, <SEP> 0 <SEP> g <SEP>
<tb> Amidon <SEP> de <SEP> pomme <SEP> de <SEP> terre <SEP> 176, <SEP> 0 <SEP> g <SEP>
<tb> Gélatine <SEP> 4, <SEP> 0 <SEP> g <SEP>
<tb> Talc <SEP> 31, <SEP> 0 <SEP> g <SEP>
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 5, <SEP> 0 <SEP> g <SEP>
<tb> Dioxyde <SEP> de <SEP> silicium <SEP> (fortement <SEP> dispersé) <SEP> 10, <SEP> 0 <SEP> g <SEP>
<tb> Ethanol <SEP> solvant
<tb>
La substance active est mélangée avec du lactose et 146 g d'amidon de pomme de terre.
Le mélange est humidifié par une solution alcoolique de gélatine et est granulé sur tamis. Après séchage, on y mélange le reste de l'amidon de pomme de terre, le talc, le stéarate de magnésium et le dioxyde de silicium fortement dispersé, et l'on comprime le mélange en tablettes ayant un poids unitaire de 73,0 mg et ayant la teneur en substances actives mentionnée ci-dessus, lesdites pastilles pouvant être pourvues, si cela est souhaitable, d'entailles permettant leur fractionnement pour adapter le dosage.
La substance active mentionnée ci-dessus peut /
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être remplacée également, par exemple, par une quantité égale de 10-méthylthio-5H-dibenz (b, f) azépine-5-carboxamide.
D'une manière analogue, on peut fabriquer également des tablettes contenant un autre composé mentionné dans les exemples ou, d'une manière spécifique, dans la description et conforme à la formule générale I.