BE896275A

BE896275A - Articles medicaux

Info

Publication number: BE896275A
Application number: BE0/210405A
Authority: BE
Inventors: M Kasai; T Ichikawa; K Kosegaki
Original assignee: Terumo K K Faisant Les Affaire
Priority date: 1982-03-27
Filing date: 1983-03-25
Publication date: 1983-07-18
Also published as: JPS58165855A; JPS6121421B2

Description


  Articles médicaux.

  
(Inventeurs : M. KASAI, T. ICHIKAWA et K.KOSEGAKI)

  
La présente invention concerne des articles médicaux stérilisables par irradiation.

  
Plus particulièrement, elle concerne des articles médicaux stérilisables par irradiation qui sont moulés à partir de compositions de polymères du propylème auxquelles des stabilisants sont incorporés.

  
Les polymères du propylène, qui ont une transparence, une rigidité, une résistance aux chocs et différentes autres propriétés caractéristiques, sont beaucoup utilisés pour les articles médicaux, spécialement des articles médicaux à jeter après usage, comme les seringues, embases pour aiguilles, instruments de perfusion ou de transfusion du sang et instruments pour la collecte du sang. L'inconvénient des produits faits d'un polymère du propylène est toutefois qu'ils se dégradent ou se détériorent lors de la stérilisation par irradiation. Lors d'une exposition à une dose de rayonnement de 2 à 4 Mrad, les polymères du propylène subissent des réactions de dégradation et détérioration qui induisent une altération de coloration, une fissuration et une perte de résistance aux chocs du produit.

   En outre, d'autres inconvénients qui se manifestent sont l'élution des stabilisants incorporés au polymère en vue d'inhiber l'oxydation, d'éliminer les radicaux libres ou à d'autres fins, le dégagement d'odeurs et l'apparition d'une coloration marquée. Lorsque l'article médical est moulé par injection, la détérioration induite par l'irradiation devient particulièrement marquée.

  
Différents procédés ont déjà été proposés pour améliorer la résistance à l'irradiation des produits faits d'un polymère du propylène.

  
Ainsi, on a déjà proposé d'incorporer aux polymères du propylème comme stabilisant différents phénols et composés du phosphore ou du soufre (brevet des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 3.940.325) ou des amines à effet stérique (publication de brevet européen 7736) ou encore des additifs non cristallins pour les polymères du propylène dont le spectre de poids moléculaire est relativement étroit (brevet des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 4.274.932). La résistance à l'irradiation des polymères du propylème est beaucoup améliorée par ces procédés, mais laisse encore à désirer.

  
En fait, l'incorporation de phénols et de composés du phosphore ou du soufre ne donne pas satisfaction pour ce qui est de la résistance à l'altération de coloration, de la résistance à la détérioration thermique et de l'élution par le contenu se trouvant au contact de l'article moulé. Par exemple, un produit

  
 <EMI ID=1.1> 

  
hydrocinnamatoL7méthane décrit dans le brevet des Etats-Unis d'amérique n[deg.] 3.940.325 précité est notablement coloré par une dose de rayons gamma de 2,5 Mrad. Un produit additionné de 1,1,3-tris(2-méthyl-5-t-butyl4-hydroxyphényl)butane n'a plus qu'une résistance thermique insuffisante après irradiation.

  
L'addition d'amines à effet stérique, comme le sébacate de di-(2,2,6,6-tétraméthyl-4-pipéridyle), qui est une amine à effet stérique décrite dans la publication de brevet européen n[deg.] 7736 précité, conduit à des inconvénients, comme l'élution de substances cytotoxiques et l'exsudation de l'additif à la surface de l'article moulé lors de son vieillissement. L'addition de l'amine à effet stérique seule fait aussi baisser le poids moléculaire pendant le moulage et ainsi diminuer beaucoup la résistance mécanique.

  
Par ailleurs, l'incorporation d'additifs non cristallins aux polymères du propylène d'un spectre de poids moléculaire relativement étroit n'est pas applicable en pratique en raison de l'insuffisance de l'inhibition exercée sur la détérioration et des risques d'exsudation et de toxicité des additifs.

  
Comme indiqué ci-dessus, les différents procédés proposés jusqu'à présent laissent à désirer sous l'un ou l'autre rapport, de sorte qu'ils ne donnent pas satisfaction pour une application industrielle. 

  
Il est d'usage courant d'ajouter un agent de nucléation aux compositions de polymères du propylène pour améliorer la transparence du produit. Le dibenzylidènesorbitol, qui est un agent de nucléation l'emportant de loin par l'aptitude à améliorer la transparence sur les autres agents de nucléation actuellement disponibles, est dégradé par irradiation et dégage des odeurs. Par conséquent, les articles médicaux contenant cet agent de nucléation ne se prêtent pas à la stérilisation par irradiation.

  
La présente invention a donc pour but de procurer des articles médicaux faits de polymères du propylène permettant une stérilisation par irradiation à l'échelle industrielle.

  
L'invention a aussi pour but de procurer des articles médicaux faits de polymères du propylène donnant satisfaction dans tous les domaines de la sécurité et de l'hygiène, notamment la toxicité et le dégagement d'odeurs et conservant leurs propriétés favorables, comme la transparence, la rigidité et la résistance aux chocs.

  
L'invention a pour objet des articles médicaux stérilisables par irradiation qui sont produits par moulage d'une composition comprenant comme stabilisants 0,01 à 0,4 partie en poids d'une amine à empêchement stérique de formule (I) ou (II) ci-après et 0,01 à 0, 4 partie en poids d'un phénol ou de son phosphite de formule (III), (IV) ou (V) ci-après pour 100 parties en poids de polymère du propylène présentant un rapport du poids moléculaire moyen en poids au poids moléculaire moyen en nombre de 5 sinon moins. 

  

 <EMI ID=2.1> 
 

  

 <EMI ID=3.1> 


  
 <EMI ID=4.1> 

  
carbone;

  
R2 représente un radical alcoyle de 3 à 12 atomes de carbone;

  
R3 représente un radical alcoyle de 1 à 18 atomes de carbone;

  
X représente un atome d'hydrogène ou le radical
-P(OR4)2 où R4 représente un radical alcoyle de 1 à
30 atomes de carbone;

  
Y représente un radical hydrocarboné divalent de 1 à
18 atomes de carbone ou un atome de soufre;

  
Z représente un radical hydrocarboné divalent de 1 à 8 atomes de carbone entre lesquels un radical carbonyloxy peut être interposé;

  
k représente un nombre entier de 1 à 10;

  
1 représente un nombre entier de 1 à 16, et

  
m représente un nombre entier de 1 à 6.

  
L'invention a également pour objet des arti-clés médicaux stérilisables par irradiation qui sont produits par moulage d'une composition contenant, en outre, 0,01 à 0,4 partie en poids d'un composé de formule (VI) ci-après comme agent de nucléation dans les compositions de polymères de propylène précitées :

  

 <EMI ID=5.1> 


  
où R5 et R6 représentent chacun un radical alcoyle ou alcoxy de 1 à 8 atomes de carbone, un radical hydroxyle

  
 <EMI ID=6.1> 

  
indépendamment un nombre entier de 1 à 3 et p représente 0 ou 1.

  
Les articles médicaux faisant l'objet de l'invention sont des produits moulés faits d'une composition contenant comme stabilisants 0,01 à 0,4 partie en poids d'une amine à empêchement stérique de formule (I) ou (II) ci-dessus et 0,01 à 0,4 partie en poids d'un phénol ou de son phosphite de formule
(III), (IV) ou (V) ci-dessus pour 100 parties en poids d'un polymère du propylène présentant un rapport du poids moléculaire moyen en masse au poids moléculaire moyen en nombre (dit ci-après indice Q) de 5 sinon moins.

  
En outre, les articles médicaux faisant l'objet de l'invention sont des produits moulés faits d'une composition d'un polymère du propylène décrite ci-dessus additionnée de 0,01 à 0,4 partie en poids d'un composé de formule (VI) ci-dessus comme agent de nucléation.

  
Dans les articles médicaux conformes à l'invention, on utilise des polymères du propylène ayant un coefficient Q de 5 sinon moins, de préférence de 2,5 à 4,8. Le coefficient Q est représentatif du spectre depoids moléculaire, celui-ci étant d'autant plus étroit que le coefficient Q est moins élevé. Les polymères du propylène ayant un coefficient Q supérieur à 5 ne conviennent pas aux fins de l'invention parce qu'ils perdent beaucoup trop en résistance aux chocs lorsqu'ils sont stérilisés par irradiation. Le coefficient Q peut être imposé de manière connue.

   Des polymères du propylène présentant un coefficient Q de la valeur désirée peuvent être obtenus, par exemple, par le choix du catalyseur utilisé pour la production du polymère, par le mode d'admission du monomère ou par le choix des conditions de polymérisation, notamment la pression et la température, de même que par pyrolyse du polymère en poudre façonné en pastilles ou dégradation consécutive à l'addition d'un peroxyde.

  
Les polymères du propylène que l'invention concerne sont notamment les copolymères de propylène et d'éthylène contenant 5% en poids sinon moins d'éthylène et les mélanges d'un homopolymère du propylène avec un copolymère de propylène et d'éthylène apportant dans le mélange 5% en poids sinon moins d'éthylène, outre les polymères du seul propylène, c'est-à-dire les homopolymères de propylène. Les copolymères peuvent être des copolymères statistiques ou séquencés, la préférence étant donnée aux copolymères statistiques. Du fait que l'homopolymère du propylène présente après moulage une rigidité élevée, il est intéressant de limiter la rigidité du produit moulé destiné à un usage médical exigeant une certaine souplesse en copolymérisant une petite quantité d'éthylène comme indiqué précédemment. 

  
L'indice de fluidité à l'état fondu (IFF) du polymère est avantageusement d'environ 5 à 30 g par 10 minutes, suivant la nature du produit. Par exemple, il est intéressant d'utiliser un polymère d'une teneur en éthylène de 1,5 à 3,0% en poids et d'un IFF de 10 à 20 pour le corps d'une seringue, mais d'une teneur en éthylène de 0 à 3,0% en poids et d'un IFF de 6 à 20 pour l'embout de l'aiguille de la seringue et raccord antibulles d'air dans un matériel de transfusion.

  
Des exemples des amines à empêchement stérique préférées utilisées comme stabilisants sont les compo-

  
 <EMI ID=7.1> 

  
et k représente 3 ou 4, et les composés de formule (II)

  
 <EMI ID=8.1> 

  
Les combinaisons de deux ou plusieurs amines à empêchement stérique de formule (I) ou (II) conviennent aux fins de l'invention. Les amines à empêchement stérique sont incorporées en une proportion de 0,01 à 0,4, et de préférence de 0,03 à 0,3 partie en poids pour 100 parties en poids du polymère du propylène.

  
Des exemples d'un autre stabilisant préféré, à savoir les phénols et leurs phosphites sont des composés de formule (III) où R2 représente- un radical tbutyle (en position 5), R3 représente un radical méthyle (en position 2), X représente un atome d'hydrogène et m représente 1, ou bien R2 représente un radical t-butyle (en position 5), R3 représente un radical méthyle (en position 2), X représente le radical -P(OC18H37)2 et m représente 1, les composés de formule (IV) où R2 représente un radical t-butyle (en position 5), R3 représente un radical méthyle (en position 2), X représente un atome d'hydrogène et Y

  
 <EMI ID=9.1> 

  
sente un radical t-butyle (en position 5), R3 représente un radical méthyle (en position 2), X représente un atome d'hydrogène et Y représente -S-, ou R2 représente un radical t-butyle (en position 5), R3 représente un radical méthyle (en position 2), X représente

  
 <EMI ID=10.1> 

  
formule (V) où R2 et R3 représentent chacun un radical t-butyle (en positions 3 et 5) et Z représente un radical méthylène ou bien R2 et R3 représentent chacun un radical t-butyle (en positions 3 et 5) et Z représente le radical -CH2CH2COOCH2CH2-. Des combinaisons de deux ou plusieurs phénols ou de leurs phosphites de formule (III), (IV) ou (V) conviennent également aux fins de l'invention. Les phénols ou leurs phosphites sont incorporés en une proportion de 0,01 à 0,4, et de préférence de 0,03 à 0,3 partie en poids pour 100 parties en poids du polymère du propylène.

  
Un exemple des agents de nucléation préférés pour les articles médicaux de l'invention est un

  
 <EMI ID=11.1> 

  
sentent chacun 1 et p représente 1. L'agent de nucléation est incorporé en une proportion de 0,001 à 0,4, et de préférence de 0,03 à 0,3 partie en poids pour
100 parties en poids du polymère du propylène.

  
D'autres additifs, comme des antioxydants, des stabilisants à la lumière, des agents absorbant le rayonnement U.V., des agents antistatiques, des agents neutralisants, comme des savons métalliques, des dispersants et des pigments peuvent être incorporés à la composition de l'invention, à la condition de n'avoir aucun effet nuisible dans les produits de l'invention.

  
Des articles médicaux conformes à l'invention sont obtenus par malaxage à l'état fondu de la composition ci-dessus dans un malaxeur tel qu'une calandre, un mélangeur Banbury, un mélangeur Brabender ou un extrudeuse et par moulage en article médical suivant une technique telle que le moulage par injection. Il est habituel d'incorporer des additifs aux polymères du propylène en poudre, de travailler le -mélange dans un mélangeur approprié, de malaxer à l'état fondu le mélange dans une extrudeuse pour en façonner des pastilles et de soumettre celles-ci au moulage par injection ou bien d'effectuer le moulage par injection sans passer par les pastilles. La stérilisation par irradiation est de préférence exécutée sur le produit prêt à l'expédition après qu'il a été emballé, par exemple dans de la pellicule de polypropylène.

   L'irradiation est exécutée aux rayons gamma ou aux rayons X., mais de préférence aux rayons gamma émis par une source de cobalt 60. La dose d'irradiation est de 5 Mrad au maximum et de préférence de 2 à 4 Mrad. L'irradiation excessive détériore le produit moulé. L'irradiation peut être effectuée sous vide, en atmosphère de gaz inerte telle que l'azote ou à l'air. La température

  
 <EMI ID=12.1> 

  
la température ambiante ou une température plus basse.

  
Des exemples d'articles médicaux obtenus suivant l'invention sont les seringues, embases pour aiguilles de seringues, matériel de perfusion ou de transfusion et matériel pour la collecte du sang, mais sans limitation à l'énumération ci-dessus.

  
L'invention est décrite plus en détail dans des exemples et exemples de comparaison ci-après. EXEMPLE 1.-

  
On ajoute à un copolymère statistique de propylène et d'éthylène présenté sous forme de poudre une amine à empêchement stérique et un phénol ou son phosphite conformes à l'invention en les quantités indiquées au tableau I, en conservant un témoin. On façonne le mélange en pastilles dans une extrudeuse de
30 mm de diamètre (230[deg.]C). Pour ajuster l'IFF (230[deg.]C, 2,16 kg) et le coefficient Q aux valeurs indiquées au tableau I, on choisit une poudre de base ayant l'IFF approprié et on ajoute du Perhexyne 25B /marque déposée pour du 2,5-diméthyl-2,5-(di-t-butylperoxy)-hexyne-37 lors de la préparation des pastilles. On introduit les pastilles résultantes dans une machine de moulage par injection IS90B de la Société Toshiba Machinery de manière à obtenir une feuille carrée dont les dimensions sont de 100 mm x 100 mm x 1 mm (280[deg.]C).

   On expose la feuille au rayonnement gamma émis par une source de cobalt 60 (2,5 Mrad) et on évalue ensuite ses différentes propriétés.

  
Les paramètres soumis à l'évaluation sont notamment le degré de coloration à l'observation visuelle après séjour à l'étuve à 80[deg.]C pendant une semaine, la mesure de l'opalescence à l'aide d'un

  
 <EMI ID=13.1> 

  
rupture pour 50% à l'aide d'un appareil à impact Dupont de la Société Toyo Seiki, la mesure du nombre de jours jusqu'à fissuration ou fragilisation à l'étuve à 120[deg.]C,

  
 <EMI ID=14.1> 

  
l'exsudation à la surface après séjour à l'étuve à 80[deg.]C.

  
On exécute une épreuve de cytotoxicité en extrayant de petits morceaux d'une éprouvette au moyen d'une quantité triple de milieu MFM à 121[deg.]C pendant
20 minutes et en examinant au microscope la toxicité exercée par l'extrait contre des cellules HeLa-S3. L'appréciation est explicitée par 0 pour absence de différence avec le témoin, par 1 pour une légère augmentation du nombre de cellules mortes, par 2 pour la mort de la plupart des cellules et par 3 pour la mort de toutes les cellules. On éprouve la toxicité hémolytique en immergeant une éprouvette d'une surface de 1.200 cm<2> dans de la solution physiologique salée à
121[deg.]C pendant 20 minutes, en ajoutant des globules rouges de lapin propres à l'extrait résultant et en laissant le mélange reposer à 37[deg.]C pendant 24 heures.

   On effectue l'appréciation d'après le degré de coloration de la solution résultante. L'absence de différence avec le témoin indique l'absence de toxicité (-), la coloration en rouge pâle indique une faible toxicité

  
 <EMI ID=15.1> 

  
la coloration en rouge foncé indique une forte toxicité (++). Les résultats sont rassemblés au tableau I. Assemblage Tableaux I, IV, V et VI :

  
Tableau Suite B

  
Suite A Suite C 
 <EMI ID=16.1> 
 <EMI ID=17.1> 
  <EMI ID=18.1> 

  
s

  
 <EMI ID=19.1> 

  
 <EMI ID=20.1> 

  
 <EMI ID=21.1> 

  
 <EMI ID=22.1> 

  
 <EMI ID=23.1>  1

  

 <EMI ID=24.1> 
 

&#65533;S

Q)

  
m m <EMI ID=25.1> 

  

 <EMI ID=26.1> 
 

C)

  
0) rA
(0 or-! a

  
 <EMI ID=27.1>  &#65533;

  
m
 <EMI ID=28.1> 
 Les stabilisants et additifs mentionnés par leur nom commercial au tableau sont les composés suivants :

  
Sanol LS622

  
Produit de la Société Ciba-Geigy

  
 <EMI ID=29.1> 

  
représente 3-4.

  
Sanol LS770

  
Sébaçate de bis-(2,2,6,6-tétraméthylpipéridyle) produit par la Société Sankyo Co., Ltd. Topanol CA

  
Produit de la Société ICI.

  
Composé de formule (III), 1,1,3-tris-2-méthyl-4hydroxy-5-t-butylphényl)butane.

  
Goodrite 3114

Produit de la Société Goodrich Chemical.

  
Composé de formule (V), isocyanurate de tris-(3,5di-t-butyl-4-hydroxybenzyle).

  
Mark 522A

  
Produit de la Société Adeka Argus Chemical Co.

  
Composé de formule (III) où R représente t-butyle en position 5, R3 représente méthyle en position 2

  
 <EMI ID=30.1> 

  
Irganox 1010

  
Produit de la Société ICI.

  
 <EMI ID=31.1> 

  
phényl)-propionat&#65533;méthane.

PKB

  
Produit de la Société Nitto Chemical.

  
Stéarate de calcium.

  
Dans le tableau I, les exemples 1, (1)-(3) concernent des compositions conformes à l'invention, à savoir dans lesquelles une amine à empêchement stérique et un phénol ou son phosphite sont incorporés comme stabilisants au polymère du propylène. L'exemple de comparaison 1-(1) concerne une composition dans laquelle une amine à empêchement stérique conforme à l'invention seule est incorporée en l'absence de phénol ou de son phosphite, l'exemple de comparaison 1-(2) concerne une composition dans. laquelle -une aminé à empêchement stérique non conforme à l'invention est incorporée comme stabilisant, l'exemple de comparaison 1-(3) concerne une composition dans laquelle un phénol non conforme à l'invention est incorporé comme stabilisant et l'exemple de comparaison 1-(4) concerne une composition exempte de tout stabilisant.

   On peut déduire des résultats du tableau (I) qu'après exposition au rayonnement gamma, les articles moulés par injecion conformes à l'invention ne subissent pas de baisse notable de la résistance aux chocs, alors que la diminution de résistance est marquée dans les exemples de comparaison. Il en ressort également de manière évidente que les produits moulés conformes à l'invention ne subissent pratiquement pas d'altération de coloration; alors qu'il y a virage au jaune dans les exemples de comparaison et que l'altération de coloration devient très visible lorsqu'un composé phénolique non conforme à l'invention est incorporé [pound]exemple de comparaison 1-(3)7.

  
En outre, il en ressort que lorsqu'une amine à empêchement stérique non conforme à l'invention est

  
 <EMI ID=32.1> 

  
gement de substances cytotoxiques.

  
EXEMPLE 2.-

  
On malaxe à l'état fondu, pour en façonner des pastilles, des poudres ayant la composition indiquée au tableau II. On façonne au moyen des pastilles, dans une machine de moulage par injection, des corps de seringues comportant une partie cylindrique d'un diamètre extérieur de 17,7 mm, d'une longueur de 750 mm et d'une épaisseur de paroi de 0,98 mm.

  
On irradie le corps de seringue à une dose de
25 Mrad au moyen d'une source de cobalt 60.

  
Les éprouvettes se répartissent en quatre groupes,- à savoir un groupe d'éprouvettes non irradiées, un groupe d'éprouvettes non irradiées et conservées dans une étuve à circulation d'air à 80[deg.]C pendant 7 jours, un groupe d'éprouvettes irradiées et conservées à la température ambiante pendant 30 jours et un groupe d'éprouvettes irradiées et conservées à l'étuve à circulation d'air à 80[deg.]C pendant 7 jours. On effectue les mesures, par les procédés décrits ci-après. Les résultats sont rassemblés au tableau III. L'altération de coloration fait l'objet d'une observation visuelle

  
 <EMI ID=33.1> 

  
 <EMI ID=34.1> 

  
sement faible et X pour un jaunissement intense.

  
On mesure les substances réduisant le permanganate de potassium suivant la norme pour les seringues à jeter après usage (Ministère Japonais de la Santé) sur l'extrait obtenu à partir de morceaux d'éprouvettes d'une dimension de 1 cm<2> immergés pendant 20 minutes à
121[deg.]C dans une quantité décuple d'eau distillée. Cette information est indiquée par &#65533; KMn04.

  
L'exsudation est appréciée par observation visuelle. L'absence d'exsudation est indiquée par - et l'exsudation par +.

  
La résistance à la compression est déterminée par compression de la partie centrale d'une seringue à l'aide d'un barreau en acier de 7 mm et par mesure de la charge au moment de la rupture. La mesure est effectuée à 25[deg.]C. Le signe - dans le tableau indique l'absence de rupture.

  
La résistance aux chocs est déterminée par l'énergie nécessaire pour rompre la moitié des éprou-vettes suivant la norme JIS-K7211 par chute d'un cylindre d'un poids de 120 g et d'un diamètre de 30 mm depuis différentes hauteurs.

  
La fissuration après irradiation est mesurée à l'étuve à 120[deg.]C. La présence ou l'absence des fissuresest déterminée par observation visuelle.

  
La cytotoxicité est vérifiée comme dans l'exemple 1.

  
Le Sanol LS22, le Sanol LS770, le Topanol CA, le Goodrite 3114, l'Irganox 1010 et le PKB sont les mêmes produits que ceux indiqués au tableau I de l'exemple 1. Le Mark LA57 est un produit de la Société Adeka Argus Chemical Co., à savoir le composé de

  
 <EMI ID=35.1> 

  
Les résultats sont rassemblés au tableau III. 

  

 <EMI ID=36.1> 


  

 <EMI ID=37.1> 
 

  
 <EMI ID=38.1> 

  
w M

P

  

 <EMI ID=39.1> 
 

  
 <EMI ID=40.1> 

  
n

  
 <EMI ID=41.1> 

  
&#65533;

  

 <EMI ID=42.1> 
 

  
La matière utilisée pour le corps de seringue conforme à l'invention donne pleinement satisfaction à l'usage pour ce qui est de la coloration, de l'exsu-

  
 <EMI ID=43.1> 

  
tance à la compression après irradiation et une durée de 7 jours à 80[deg.]C. Toutefois, en raison de la médiocre résistance aux chocs du polypropylène exempt d'éthylène, il est intéressant d'utiliser un polypropylène contenant à peu près 2,5% en poids d'éthylène pour le corps de seringue. Du fait que la résistance aux chocs après irradiation baisse lorsque le coefficient Q est de 5 ou davantage, même pour des polypropylènes contenant environ 2,5% en poids d'éthylène, on choisit pour le coefficient Q une valeur de 5 sinon moins et plus avantageusement d'environ 4,4.

  
La matière essayée qui contient de l'Irganox 1010, qui est un additif décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 3.940.325 /exemple

  
 <EMI ID=44.1> 

  
convient guère du point de vue commercial. Les matières essayées contenant du Topanol CA décrit dans ce même

  
 <EMI ID=45.1> 

  
l'étuve et ne conviennent en pratique pas pour des articles médicaux. Les matières essayées contenant du Sanol LS770 décrit dans la publication de brevet

  
 <EMI ID=46.1> 

  
ont une cytotoxicité élevée et manifestent de l'exsudation et ne conviennent donc pas pour des articles médicaux.

  
De même, l'exemple de comparaison 2-(4) indique qu'un spectre de poids moléculaire plus étroit n'a pour effet que d'accélérer la détérioration des propriétés physiques, sauf si les stabilisants sont combinés judicieusement. 

  
EXEMPLE 3.-

  
On ajoute à un copolymère statistique de propylène et d'éthylène, présenté sous forme de poudre, une amine à empêchement stérique, un phénol ou son phosphite et un agent de -nucléation conformes à l'invention ou les composés témoins en quantité précisée au tableau IV. On façonne le mélange en pastilles à l'aide d'une extrudeuse de 30 mm de diamètre (230[deg.]C). Afin d'ajuster l'IFF (230[deg.]C, 2,16 kg) et le coefficient Q aux valeurs indiquées au tableau IV, on choisit la poudre de base ayant l'IFF convenable et on y ajoute du Perhexyne 25B [pound]marque déposée pour du 2,5-diméthyl-2,5-
(di-t-butylperoxy)-hexyne-&#65533;7 lors de la fabrication de pastilles.

   On introduit les pastilles résultantes dans une machine de moulage par injection IS90B de la Société Toshiba Machinery pour mouler une feuille carrée dont les dimensions sont 100 mm x 100 mm xl mm
(280[deg.]C). On soumet la feuille à l'irradiation gamma au moyen d'une source de cobalt 60 (2,5 Mrad) et on effectue l'évaluation.

  
Les paramètres évalués sont le degré de coloration, par observation visuelle après 1 semaine de séjour à l'étuve à 80[deg.]C, l'opalescence mesurée à l'aide d'un néphélomètre (ASTM-D-1003), l'énergie de rupture de 50% des éprouvettes mesurée à l'aide d'une machine d'épreuve par chocs Dupont de la Société Toyo Seiki, le nombre de jours jusqu'à fissuration ou fragilisation après séjour à l'étuve à 120[deg.]C, IFF de l'éprouvette et l'exsudation observée à la surface après séjour à l'étuve à 80[deg.]C.

  
On exécute une épreuve de cytotoxicité en soumettant de petits morceaux de matières à l'extraction dans du milieu MFM en quantité triple à 121[deg.]C pendant 20 minutes et en évaluant microscopiquement la toxicité de l'extrait contre des cellules HeLa-S3. Les quotes attribuées sont 0 pour absence de différence avec le blanc, 1 pour une petite augmentation du nombre des cellules tuées, 2 pour la plupart des cellules tuées et 3 pour toutes les cellules tuées. On éprouve la toxicité hémolytique en immergeant une éprouvette d'une surface de 1.200 cm<2> dans de la solution physiologique salée à 121[deg.]C pendant 20 minutes, en ajoutant des globules rouges de lapin propres à l'extrait résultant et en laissant le mélange reposer pendant
24 heures à 37[deg.]C. L'évaluation se fait par observation de la coloration de la solution résultante.

   L'absence de différence avec le blanc correspond à l'absence de toxicité (-), la coloration en rouge pâle à une faible toxicité (-), la coloration en rouge à la toxicité (+) et la coloration en rouge foncé à une forte toxicité (++). Les résultats sont rassemblés au tableau IV.

  
Des stabilisants, agents de nucléation et additifs indiqués par les marques déposées au tableau IV sont les suivants, respectivement :
Sanol LS622, Sanol LS770, Topanol CA, Goodrite 3114, Mark 522A, Irganox 1010 et PBK sont les mêmes qu'au tableau I, exemple 1 et Mark LA57 est le même qu'au tableau II, exemple 2.

DMTP

Produit de la Société Yoshitomi Pharmaceutical.

  
Thiodipropionate de dimyristyle.

  
Gelall MD

  
Produit de la Société ICI.

  
Composé de formule (VI) où R5 et R6 représentent

  
 <EMI ID=47.1> 

  
représentent chacun 1

  
(1,3,2,4-di-p-méthylbenzylidène-sorbitol). EC1

  
Produit de la Société ICI.

  
1,3,2,4-Dibenzylidène-sorbitol. 

  
 <EMI ID=48.1> 

  
ui

  
 <EMI ID=49.1> 

T)

  
 <EMI ID=50.1> 

  
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 <EMI ID=51.1> 

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 <EMI ID=61.1> 
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I

  

 <EMI ID=62.1> 
 

  
Les exemples 3, (1)-(5) concernent des compositions conformes à l'invention, c'est-à-dire des polymères de propylène auxquels sont incorporés des stabilisants et un agent de nucléation conformes à l'invention. L'exemple de comparaison 3-(1) est représentatif du cas où une amine à empêchement stérique conforme à l'invention est incorporée seule comme stabilisant, mais en l'absence de phénol ou de son phosphite et en l'absence d'agent de nucléation qui sont prévus suivant l'invention. L'exemple de comparaison 3-(2) est représentatif du cas où une amine à empêchement stérique non conforme à l'invention est incorporée.

   L'exemple de comparaison 3-(3)-(5) est représentatif du cas où un phénol ou son phosphite conforme à l'invention, mais en l'absence d'amine à empêchement stérique conforme à l'invention, est incorporé un polymère du propylène ayant un coefficient Q de 5 ou davantage.

  
Il ressort des résultats du tableau IV qu'après irradiation gamma, les articles moulés par injection conformes à l'invention ne manifestent pas de diminution notable de la résistance aux chocs, alors que cette réduction est importante dans les exemples de comparaison. Il apparaît de manière évidente aussi que les produits moulés conformes à l'invention ne subissent pratiquement pas d'altération de coloration, alors qu'un jaunissement est observé dans les exemples de comparaison. Il en résulte aussi que les compositions conformes à l'invention sont supérieures dans le domaine de la toxicité et de la stabilité à l'égard d'une baisse du poids moléculaire.

  
EXEMPLE 4. -

  
On prépare des pastilles des compositions indiquées au tableau V en opérant comme dans l'exemple 3, mais au moyen d'une extrudeuse d'un diamètre de 50 mm (230[deg.]C) . On utilise les pastilles pour effectuer des moulages par injection (280[deg.]C) au moyen d'une machine de moulage par injection Nestal 350T de la Société Sumitomo Heavy Machinery de manière à fabriquer des corps de seringues d'un volume interne de 10 ml. On effectue l'irradiation gamma comme dans l'exemple 3. Outre les paramètres déjà mentionnés au tableau IV pour l'exemple 3, on évalue la transparence par observation visuelle.

   On exécute l'épreuve par compression en soumettant le corps de seringue à un traitement thermique de 80[deg.]C à l'étuve pendant un nombre de jours déterminé au préalable et en exerçant ensuite une pression sur le corps de seringue en son milieu au moyen d'un barreau de 5 mm de rayon animé d'une vitesse de 50 mm par minute. En utilisant un appareil enregistreur, on observe la rupture lorsque le diamètre de la seringue (diamètre extérieur 17 mm) est réduit à peu près de moitié. On considère qu'il y a rupture lorsqu'au moins l'une des trois éprouvettes essayées est rompue. On vérifie l'odeur en enveloppant un corps de seringue dans une pellicule de polyéthylène d'une épaisseur de 20 /um qu'on ferme étroitement et en effectuant une irradiation gamma.

   Au trentième jour après l'irradiation, on ouvre l'emballage et on apprécie la présence ou l'absence d'odeur par voie olfactive. En outre, pour évaluer l'état de la surface de la seringue, on mesure l'angle de contact entre la surface de la seringue et une goutte de silicone (polydiméthylsiloxane, 3.000 cs 3 x 10-<3> m<2>s-<1>). On considère que cette grandeur est un critère d'évaluation de l'exsudation des produits de dégradation jusqu'à la surface. Les résultats sont rassemblés au tableau V. 

  

 <EMI ID=63.1> 


  

 <EMI ID=64.1> 
 

  
m
 <EMI ID=65.1> 
 0

  
 <EMI ID=66.1> 

  
> e 

  
 <EMI ID=67.1> 

  
-li
 <EMI ID=68.1> 
 u

  
1 >
 <EMI ID=69.1> 
 Notes du tableau V

  
1) 1 : Incolore, A : A peu près incolore, J : jaune pâle.

  
2) E : Excellent, B : Bon, M : Médiocre.

  
3) N : Néant, P : Présent.

  
4) P : Puissante, F : Faible.

  
Dans le tableau V, les exemples 4-(1) et (2) concernent dés produits moulés conformes à l'invention, c'est-à-dire formés d'un copolymère statistique de propylène et d'éthylène (coefficient Q de 5 sinon moins) auquel sont incorporés des stabilisants et un agent de nucléation conformes à l'invention. Les exemples de comparaison 4, (1)-(5) concernent l'incorporation d'un agent de nucléation qui n'est pas conforme à l'invention. Les résultats du tableau V démontrent que les produits moulés conformes à l'invention l'emportent dans le domaine de tous les paramètres évalués, à savoir la coloration, la transparence, la résistance à la compression, la durée à l'étuve, l'exsudation, l'odeur, l'angle de contact avec une goutte de silicone et la toxicité et conviennent, par conséquent, comme articles médicaux qui résistent à l'irradiation.

  
L'angle de contact avec une goutte de silicone dans les expériences ci-dessus révèle l'exsudation des additifs jusqu'à la surface des produits moulés. Dans l'exemple 4-(2), l'angle de contact n'augmente pas beaucoup après l'irradiation, alors que l'augmentation est importante dans l'exemple de comparaison 4-(1). Cette différence montre que l'incorporation de l'ECl fait apparaître à la surface des substances hydrophiles exsudées qui repoussent l'huile de silicone.

  
EXEMPLE 5.-

  
On malaxe à l'état fondu et on façonne en pastilles des poudres ayant les compositions indiquées  <EMI ID=70.1> 

  
machine de moulage par injection pour fabriquer un tube pour corps de seringue comportant une partie cylindrique d'un diamètre extérieur de 17,7 mm, d'une longueur de 750 mm et d'une--épaisseur de paroi de 0,98 mm.

  
On irradie les corps de seringues à la dose de 2,5 Mrad au moyen d'une source de cobalt 60.

  
Les éprouvettes se répartissent en quatre groupes, à savoir un groupe d'éprouvettes non irradiées, un groupe d'éprouvettes non irradiées et conservées pendant 7 jours dans une étuve à circulation d'air à 80[deg.]C, un groupe d'éprouvettes irradiées et conservées à la température ambiante pendant 30 jours et un groupe d'éprouvettes irradiées et conservées pendant 7 jours dans une étuve à circulation d'air à 80[deg.]C. On effectue les mesures comme précisé ci-après. On apprécie la coloration par observation visuelle @ pour absence de

  
 <EMI ID=71.1> 

  
A pour faible jaunissement et X pour jaunissement intense.

  
On mesure des substances qui réduisent le permanganate de potassium en conformité avec la norme pour seringues à jeter après usage (Ministère Japonais de la Santé) sur le produit de l'extraction de fragments de 1 cm<2> de dimensions dans une quantité décuple d'eau distillée à 121[deg.]C pendant 20 minutes. ces quan-

  
 <EMI ID=72.1> 

  
On observe l'exsudation visuellement. En l'absence d'exsudation, l'indication est - et en présence d'exsudation, l'indication est +.

  
On détermine la résistance à la compression en exerçant une compression au milieu de la seringue avec un barreau en acier de 7 mm et en mesurant la charge provoquant la rupture. On effectue les mesures à 25[deg.]C et l'absence de rupture est indiquée par -.

  
On détermine la résistance aux chocs en mesurant l'énergie pour la rupture de la moitié des éprouvettes suivant la norme ---JIS-K7211 en- laissant tomber un poids cylindrique de 120 g d'un diamètre de
30 mm depuis différentes hauteurs.

  
On mesure la fissuration après irration avec passage à l'étuve à 120[deg.]C. On détermine visuellement la présence ou l'absence des fissures. L'odeur dégagée à

  
 <EMI ID=73.1> 

  
dore, 0 pour faible odeur, &#65533; pour odeur modérée et X pour odeur agressive. On évalue la transparence par mesure de l'opalescence suivant la norme ASTM (D-1003) sur une feuille moulée de la composition en une épaisseur de 1 mm. On détermine la cytotoxicité et la toxicité hémolytique comme dans l'exemple 3. Les résultats sont rassemblés au tableau VI. 

  

 <EMI ID=74.1> 


  

 <EMI ID=75.1> 
 

  
E4

  

 <EMI ID=76.1> 
 

  
 <EMI ID=77.1> 
 <EMI ID=78.1> 
 u Q)

  
 <EMI ID=79.1>  m
 <EMI ID=80.1> 
 Les exemples 5, (1)-(3) du tableau VI sont relatifs à des produits moulés conformes à l'invention, c'est-à-dire faits d'un polymère du propylène ayant un coefficient Q de 4,4 et additionné de stabilisants et d'un agent de nucléation qui - sont conformes à l'invention. Les exemples de comparaison 5, (2) et (4) concernent l'incorporation d'un agent de nucléation qui n'est pas conforme à l'invention à un polymère du propylène ayant un coefficient Q de 4,4. Les exemples de comparaison 5, (1) et (3) concernent l'incorporation de stabilisants conformes à l'invention, mais en l'absence d'agent de nucléation.

   Les résultats du tableau VI prouvent que les produits moulés conformes à l'invention donnent de bons résultats dans le domaine de tous les paramètres observés, spécialement l'élution des substances qui réduisent le permanganate de potas-

  
 <EMI ID=81.1> 

  
l'incorporation de l'agent de nucléation conforme à l'invention conduit à des résultats beaucoup supérieurs à ceux observés sur les témoins.

  
L'invention procure donc des articles médicaux en polymères du propylène qui se prêtent à la stérilisation par irradiation à l'échelle indu-strielle.

  
L'invention a donc pour objet des articles médicaux qui ne subissent qu'une faible perte de résistance lors de la stérilisation par irradiation. Bien que la qualité des polymères du propylène se détériore beaucoup lors d'une irradiation, les produits moulés contenant les stabilisants conformes à l'invention subissent une diminution tellement faible des résistances aux chocs, à la compression et autres, qu'ils donnent satisfaction dans les articles médicaux.

  
En deuxième lieu, l'invention a pour objet des articles médicaux exempts d'altérations de coloration par irradiation. Certains des stabilisants connus sont dégradés par l'irradiation et induisent un changement de couleur des produits. Ces stabilisants ne conviennent pas pour les articles médicaux, même si leur aptitude à inhiber la détérioration est bonne.

  
En troisième-- lieu, l'invention a pour objet des articles médicaux inoffensifs qui ne manifestent pas d'exsudation des additifs ni d'élution de produits de dégradation toxiques. Certains des stabilisants connus ont tendance à l'exsudation à la surface par vieillissement ou sont dégradés par l'irradiation en substances toxiques qui se mélangent au contenu de l'article médical. Comme déjà indiqué, de tels phénomènes ne sont nullement observés avec les stabilisants conformes à l'invention.

  
En quatrième lieu, l'invention a pour objet des articles médicaux qui ne subissent qu'une faible perte de résistance ou de transparence par irradiation. Bien que la qualité des polymères du propylène se détériore beaucoup lors de l'irradiation, les produits moulés contenant les stabilisants et agents de nucléation conformes à l'invention ne subissent guère de diminution des résistances aux chocs, à la compression ou autres et conservent aussi leur transparence, de sorte qu'ils conviennent pour des articles médicaux.

  
En cinquième lieu, l'invention a pour objet des articles médicaux qui ne dégagent pas d'odeur après l'irradiation. Certains des agents de nucléation connus incorporés à des polymères du propylène pour améliorer la transparence sont en fait dégradés par irradiation et dégagent alors une odeur désagréable. Des agents de nucléation conformes à l'invention ne dégagent pas d'odeur désagréable.

  
L'invention permet donc de fabriquer des articles médicaux stérilisables par irradiation en incorporant des stabilisants et agents de nucléation spécifiques judicieusement choisis à des polymères du propylène dont le spectre de poids moléculaire a une étendue spécifique et en moulant les compositions résultantes. -

Claims

REVENDICATIONS

1 représente un nombre entier de 1 à 16, et

m représente un nombre entier de 1 à 6.

1.- Article médical moulé stérilisable par irradiation fait d'une composition comprenant commestabilisants 0,01 à 0,4 partie en poids d'une amine à empêchement stérique de formule (I) ou (II) ci-après et 0,01 à 0,4 partie en poids d'un phénol ou de son phosphite de formule (III), (IV) ou (V) ci-après pour 100 parties en poids d'un polymère du propylène présentant un rapport du poids moléculaire moyen en masse au poids moléculaire moyen en nombre de 5 sinon moins. <EMI ID=82.1> <EMI ID=83.1> <EMI ID=84.1>

carbone;

R2 représente un radical alcoyle de 3 à 12 atomes de carbone;

R3 représente un radical alcoyle de 1 à 18 atomes de carbone;

X représente un atome d'hydrogène ou le radical

-P(OR4)2 où R4 représente un radical alcoyle de 1 à 30 atomes de carbone;

Y représente un radical hydrocarboné divalent de 1 à 18 atomes de carbone ou un atome de soufre;

Z représente un radical hydrocarboné divalent de 1 à 8 atomes de carbone entre lesquels peut être interposé un radical carbonyloxy;

k représente un nombre entier de 1 à 10;

2.- Article médical moulé suivant la revendication 1 fait d'une composition comprenant comme stabilisant 0,03 à 0,3 partie en poids d'une amine à empêchement stérique de formule (I) ou (II) ci-dessus et 0,02 à 0,2 partie en poids d'un phénol ou de son phosphite de formule (III), (IV) ou (V) ci-dessus pour 100 parties en poids d'un polymère du propylème présentant un rapport du poids moléculaire moyen en masse au poids moléculaire moyen en nombre de 2,5-4,8.

3.- Article médical suivant la revendication 1 ou 2, dans lequel l'aminé à empêchement stérique est un

radical méthyle et k représente 3 ou 4.

4.- Article médical suivant la revendication 1 ou 2, dans lequel l'amine à empêchement stérique est un

un radical méthyle et 1 représente 2.

5.- Article médical suivant l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans lequel le phénol est un composé de la formule (III) ci-dessus où R2 représente un radical t-butyle (en position 5), R3 représente un radical méthyle (en position 2), X représente un atome d'hydrogène et m représente 1.

6.- Article médical suivant l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans lequel le phosphite du phénol est un composé de formule (III) ci-dessus où R2 représente un radical t-butyle (en position 5), R3

7.- Article médical suivant l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans lequel le phosphite du phénol est un composé de formule (IV) ci-dessus où R2 représente un radical t-butyle (en position 5), R3 représente un radical méthyle (en position 2), X

8.- Article médical suivant l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans lequel le phénol est un composé de formule (V) où R2 et R3 représentent chacun un radical t-butyle (en positions 3 et 5) et Z représente un radical méthylène.

9.- Article médical suivant l'une quelconque des. revendications 1 à 8, qui est un produit moulé par injection.

10.- Article médical suivant la revendication 9, moulé par injection qui est une- seringue, une embase d'aiguille pour seringue, du matériel de perfusion et de transfusion de sang ou un instrument pour la collecte du sang.

11.- Article médical moulé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 10 fait d'une composition contenant, en outre, 0,01 à 0,4 partie en poids d'un composé de formule (VI) ci-après comme agent de nucléation : <EMI ID=89.1>

où R5 et R6 représentent chacun un radical alcoyle ou alcoxy de 1 à 8 atomes de carbone, un radical hydroxyle

indépendamment 1, 2 ou 3 et p représente 0 ou 1.

12.- Article médical moulé suivant la revendication 11 fait d'une composition contenant, en outre, 0,05 à 0,3 partie en poids d'un composé de la formule (VI) ci-dessus comme agent de nucléation.

13.- Article médical suivant l'une quelconque des revendications 10 à 12, dans lequel l'agent de nucléation est un composé de la formule (VI) ci-dessus où R5 et R6 représentent chacun un radical méthyle (en

représente 1.