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La présente invention concerne un procédé de pré-
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1,4-dioxydes de formule générale I :
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gène ou un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone.
La préparation de ces composés est décrite dans le certificat d'auteur tchécoslovaque n[deg.] 195.508 (si besoin est,, également dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n[deg.]
4.225.,604 ou dans le brevet britannique n[deg.] 1.580.998) et elle est effectuée en faisant réagir des 2-formyl-quinoxa-
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dans laquelle R a la signification définie ci-dessus, ou en faisant réagir un de leurs dérivés à modification fonctionnelle, par exemple, les acétals, avec la cyanacétylhydrazine de formule III :
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Ces composés exercent un effet excellent en tant
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mais. ils peuvent néanmoins être également utilisés en combinaison avec d'autres médicaments tels que, par exemple,
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salmonellose et de la dysenterie chez les porcs et d'autres animaux domestiques. Leur toxicité est à peu près 10 fois inférieure à celle des stimulants de croissance connus
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effets secondaires inopportuns sont nettement plus faibles.
On prépare les 2-formyl-quinoxaline-l,4-dioxydes de formule générale II par des procédés connus décrits dans la littérature. Un de ces procédés consiste à faire réagir <EMI ID=11.1>
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avec un a-cétoaldéhyde de formule V :
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avec un de se@ dérivés à modification fonctionnelle, par exemple, les acétals , dans un diluant ou un solvant organique inerte, en présence d'un catalyseur basique.
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tionnées ci-dessus, c'est-à-dire la préparation de 2-formylquinoxaline-l,4-dioxydes ou de leurs dérivés à modification fonctionnelle de formule générale II, de même que la préparation de cyanacétyl-hydrazones de 2-formyl-quinoxaline-1,4dioxydes de formule générale I, pouvaient être effectuées dans l'eau ou dans un mélange d'eau et de solvants organiques ou inorganiques, que les deux étapes pouvaient être combinées ensemble et effectuées dans un seul récipient réactionnel sans isolation du produit intermédiaire. On obtient le
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calculé sur le benzofurazane-1-oxyde de départ, la pureté étant la même que celle obtenue lors de l'isolation du produit intermédiaire de formule II, Ce rendement est supérieur de 5 à 10% à celui obtenu lorsque le 2-formylquinoxaline-l,4-dioxyde ou son dérivé à modification fonctionnelle tel que,par exemple, un acétal, est isolé du milieu réactionnel, car ces composés sont partiellement solubles dans ce dernier même lors du refroidissement, l'isolation de la fraction dissoute associée à des résines n'étant pas économique. D'autre part, lorsqu'on effectue la réaction avec la cyanacétyl-hydrazine, sans isolation et directement dans le mélange réactionnel, la quantité totale du 2-formyl-quinoxaline-l,4-dioxyde présent de formule générale II (au besoin son dérivé à modification fonctionnelle)
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tandis que le produit final est pratiquement insoluble dans l'eau. En conséquence, aux points de vue technologique, économique et sécurité, le procédé suivant la présente invention est plus avantageux que les procédés de préparation connus jusqu'à présent.
Suivant la présente invention, les deux réactions sont combinées en une seule étape en amenant le benzofurazane-
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formule (V) en présence d'un catalyseur à réaction basique, dans l'eau ou dans un mélange d'eau et d'un diluant ou d'un solvant organique ou inorganique après que la condensation ait eu lieu tandis que, d'une part, l'o-nitroaniline présente
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benzofurazane-1-oxyde et l'a-cétoaldéhyde n'ayant pas réagi sont éliminés du mélange réactionnel par distillation à la vapeur d'eau, après quoi on ajoute un excès d'un acide organique ou inorganique au mélange réactionnel et on isole la cyanacétylhydrazine, de même que le produit final séparé, par exemple, par essorage, pour procéder ensuite à un lavage avec de l'eau..
De préférence, la condensation du benzofurazane-
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la nature d'un explosif et, pour des raisons de sécurité, il est par conséquent avantageux d'utiliser, pour cette réaction, un produit toujours humide tel qu'il est obtenu après oxydation d'o-nitroaniline avec de l'hypochlorite de sodium et après lavage avec de l'eau. De préférence, dans
le procédé suivant l'invention, on utilise l'ammoniaque aqueuse canne catalyseur à réaction basique, mais, pour ce type 'de réaction, on peut néanmoins utiliser également d'autres catalyseurs décrits dans la littérature. La quantité du catalyseur varie entre une quantité catalytique et plusieurs fois la quantité équivalente, ; Le procédé d'addition d'un composant réactionnel à l'autre et au catalyseur n'est pas critique et l'on peut procéder à cette addition dans n'importe quel ordre.
On effectue la condensation à une température se situant
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ainsi que de la concentration des composants réactionnels, ce temps de réaction variant entre environ une heure et plusieurs jours, On, soumet le mélange réactionnel à une distillation à la vapeur d'eau lorsque la condensation est
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éliminés du mélange réactionnel à ce moment. A partir du distillât, on obtient 3 à 7% de benzofurazane-1-oxyde par soutirage, calculé sur la quantité intervenant dans la réaction.
Four l'acidification du mélange réactionnel, on
peut utiliser un acide organique ou inorganique qui est avantageux du point de vue économique, par exemple, l'acide
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l'acidification jusqu'à une réaction neutre, faiblement acide ou également jusqu'à une réaction fortement acide.
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de formule (III) en ajoutant une quantité équivalente ou un léger excès de cyanacétyl-hydrazine au mélange réactionnel neutre ou acide éventuellement traité avec du charbon actif ou même avec une autre matière purificatrice. La réaction a déjà lieu d'une manière suffisamment rapide à la température ambiante, mais elle peut toutefois Atre effectuée à une température inférieure ou à une température supérieure, par exemple, à la température d'ébullition du mélange réactionnel.
Le temps de la réaction dépend des composés de départ utilisés, du milieu réactionnel, du pH et de la température et il se situe entré quelques minutes et 24 heures.
Au milieu réactionnel, on peut ajouter des matières auxiliaires appropriées et!des solvants miscibles à l'eau afin d'obtenir
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désirée.
L'exemple ci-après illustrera plus en détail une forme de réalisation de l'invention sans cependant limiter le cadre de cette dernière.
Exemple
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(0,17 mole) de benzofurazane-1-oxyde humide, 7 ml d'eau et
31 ml d'ammoniaque aqueuse concentrée, on ajoute 7,1 ml de
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dant au récipient réactionnel et on introduit de la vapeur
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ml de distillat passent, en tête. On refroidit le résidu de cette distillation à la vapeur d'eau à la température ambiante,
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pendant 30 minutes, puis on filtre et, tout en mélangeant,
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hydrazine dans 65 ml d'eau et on agite pendant 3 heures.
On soutire le précipité séparé et on le lave avec de l'eau jusqu'à ce qu'il ait perdu son acidité. On purifie le produit par ébullition avec 400 ml d'éthanol, puis on le soutire et on le sèche. Rendement : 35 g de cyanacétyl-hydrazone
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The present invention relates to a process for pre-
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1,4-dioxides of general formula I:
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gene or an alkyl group containing 1 to 4 carbon atoms.
The preparation of these compounds is described in Czechoslovakian author's certificate n [deg.] 195.508 (if necessary, also in United States patent n [deg.]
4,225., 604 or in British Patent No. [deg.] 1,580,998) and is carried out by reacting 2-formyl-quinoxa-
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in which R has the meaning defined above, or by reacting one of their functional modified derivatives, for example, acetals, with the cyanacetylhydrazine of formula III:
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These compounds have an excellent effect as
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But. they can nevertheless also be used in combination with other drugs such as, for example,
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salmonellosis and dysentery in pigs and other domestic animals. Their toxicity is about 10 times lower than that of known growth stimulants
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unwanted side effects are significantly lower.
The 2-formyl-quinoxaline-1,4-dioxides of general formula II are prepared by known methods described in the literature. One of these methods consists in reacting <EMI ID = 11.1>
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with an a-ketoaldehyde of formula V:
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with one of the functional modified derivatives, for example acetals, in an inert organic diluent or solvent, in the presence of a basic catalyst.
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mentioned above, i.e. the preparation of 2-formylquinoxaline-1,4-dioxides or their functional modified derivatives of general formula II, as well as the preparation of cyanacetyl-hydrazones of 2-formyl- quinoxaline-1,4dioxides of general formula I, could be carried out in water or in a mixture of water and organic or inorganic solvents, that the two stages could be combined together and carried out in a single reaction vessel without isolation of the product intermediate. We get the
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calculated on the starting benzofurazane-1-oxide, the purity being the same as that obtained during the isolation of the intermediate product of formula II, This yield is 5 to 10% higher than that obtained when 2-formylquinoxaline-1 , 4-dioxide or its functional modified derivative such as, for example, an acetal, is isolated from the reaction medium, since these compounds are partially soluble in the latter even during cooling, the isolation of the dissolved fraction associated with resins not being economical. On the other hand, when the reaction is carried out with cyanacetyl-hydrazine, without isolation and directly in the reaction mixture, the total amount of 2-formyl-quinoxaline-1,4-dioxide present of general formula II (if necessary derivative with functional modification)
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while the final product is practically insoluble in water. Consequently, from the technological, economic and safety points of view, the process according to the present invention is more advantageous than the preparation processes known up to now.
According to the present invention, the two reactions are combined in a single step by bringing the benzofurazane-
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formula (V) in the presence of a basic reaction catalyst, in water or in a mixture of water and a diluent or an organic or inorganic solvent after the condensation has taken place while, on the one hand, o-nitroaniline presents
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benzofurazan-1-oxide and unreacted α-ketoaldehyde are removed from the reaction mixture by steam distillation, after which an excess of an organic or inorganic acid is added to the reaction mixture and the cyanacetylhydrazine, as well as the final product separated, for example, by spinning, then washing with water.
Preferably, the condensation of benzofurazane-
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the nature of an explosive and, for safety reasons, it is therefore advantageous to use, for this reaction, an always wet product as it is obtained after oxidation of o-nitroaniline with hypochlorite of sodium and after washing with water. Preferably, in
the process according to the invention, the aqueous ammonia cane catalyst with basic reaction is used, but, for this type of reaction, one can nevertheless also use other catalysts described in the literature. The amount of the catalyst varies between a catalytic amount and several times the equivalent amount; The process for adding one reaction component to the other and to the catalyst is not critical and this addition can be done in any order.
Condensation is carried out at a temperature of
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as well as the concentration of the reaction components, this reaction time varying between approximately one hour and several days, the reaction mixture is subjected to steam distillation when the condensation is
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removed from the reaction mixture at this time. From the distillate, 3 to 7% of benzofurazan-1-oxide is obtained by drawing off, calculated on the quantity involved in the reaction.
For the acidification of the reaction mixture,
may use an organic or inorganic acid which is economically advantageous, for example, the acid
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acidification to a neutral, weakly acidic reaction or also to a strongly acidic reaction.
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of formula (III) by adding an equivalent amount or a slight excess of cyanacetyl-hydrazine to the neutral or acid reaction mixture optionally treated with activated carbon or even with another purifying material. The reaction already takes place sufficiently quickly at room temperature, but it can however be carried out at a lower temperature or at a higher temperature, for example, at the boiling temperature of the reaction mixture.
The reaction time depends on the starting compounds used, the reaction medium, the pH and the temperature and is between a few minutes and 24 hours.
To the reaction medium, suitable auxiliary materials and water-miscible solvents can be added in order to obtain
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desired.
The example below will illustrate in more detail an embodiment of the invention without, however, limiting the scope of the latter.
Example
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(0.17 mole) of wet benzofurazane-1-oxide, 7 ml of water and
31 ml of concentrated aqueous ammonia, 7.1 ml of
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<EMI ID = 31.1>
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to the reaction vessel and steam is introduced
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ml of distillate pass, at the head. The residue from this steam distillation is cooled to room temperature,
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for 30 minutes, then filter and, while mixing,
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hydrazine in 65 ml of water and stirred for 3 hours.
The separated precipitate is drawn off and washed with water until it has lost its acidity. The product is purified by boiling with 400 ml of ethanol, then it is drawn off and dried. Yield: 35 g of cyanacetyl-hydrazone
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