Procédé de traitement du glaucome et compositions à cet effet.
La présente invention concerne un procédé de traitement du glaucome ou hypertension oculaire par application ophtalmique d'une quantité efficace pour abaisser la pression intra-
<EMI ID=1.1>
<EMI ID=2.1>
ou d'un sel d'addition d'acide de celui-ci.
Le glaucome est une oculopathie résultant d'une augmentation excessive de la pression intra-oculaire, c'est-à-dire de l'hypertension oculaire, cette hypertension se prolongeant et provoquant finalement un disfonctionnement fonctionnel et structurel des yeux. Pour le traitement du glaucome, différents
<EMI ID=3.1>
ont été utilisés pour abaisser la pression intra-oculaire, mais de nombreuses difficultés ont été rencontrées dans l'utilisation clinique de ceux-ci. C'est ainsi que dans le cas de la pilocarpine, il y a de nombreux effets secondaires après l'application ophtalmique tels que douleurs stimulatives, angiectasie, myosis et impression d'obscurcissement accompagnante, myopie accomodative et similaires. De plus, comme la durée efficace
de la réduction de la pression intra-oculaire est relativement courte, il est nécessaire, pour obtenir une activité de longue durée par application, de recourir à des concentrations relativement élevées du médicament, ce qui bien entendu est très dangereux pour le patient. Dans le cas de l'épinéphrine,
on observe non seulement des effets locaux tels que l'ophtalmalgie et un flux de larmes après l'application ophtalmique
mais également une hyperémie conjonctivale réactive importante au moment de la disparition de l'effet et une pigmentation de
<EMI ID=4.1>
on observe également des effets systémiques agissant sur le système cardiaque et circulatoire.
On a par conséquent cherché une composition ophtalmique efficace qui soit exempte des difficultés prémentionnés pour le traitement du glaucome ou hypertension oculaire et il est apparu que le composé de la formule (I) et ses sels d'addition acide possèdent un effet marqué d'abaissement de la pression intra-oculaire, un effet de longue durée et pas d'effets secondaires locaux ou généraux après une administration
<EMI ID=5.1>
du glaucome en usage clinique.
La composition ophtalmique de la présente invention est caractérisée en ce qu'elle contient comme constituant principal le composé de formule (I) ou un sel d'addition d'acide de celui-ci. Comme acides, on peut utiliser un acide inorganique tel que l'acide borique, l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique et l'acide phosphorique ou un acide organique tel que l'acide acétique, l'acide oxalique, l'acide lactique, l'acide maléique, l'acide succinique, l'acide tartrique, l'acide fumarique, l'acide citrique, l'acide glutarique, l'acide
<EMI ID=6.1>
et similaires. Pour prépar la composition ophtalmique convenant pour la présente inventic une solution ou une suspension aqueuse de 0,01 à 5 %, de préférence 0,1 à 1 %, du composé (I) ou de ses sels est ajoutée à des quantités convenables de tampons, d'agents isotoniques, d'agents conservateurs, de bactéricides, d'agents parfumants ou similaires. Dans le cas d'une solution aqueuse, Une composition ophtalmique peu irritante peut être préparée en utilisant le D-manitol comme agent isotonique et une combinaison de glycine et d'acide chlorhydrique comme tampon, ce qui n'entraîne pas la formation de cristaux dans la solution du composé actif.
L'essai d'abaissement de la pression intra-oculaire de la présente composition apparaît pour une dose d'administration oculaire supérieure à 0,00001 mg/kg de poids corporel du composé
(I). Habituellement, la dose d'administration oculaire est de
<EMI ID=7.1>
0,1 mg/kg, par application et 1 ou 2 applications par jour suffiront pour donner une réduction efficace de la pression intra-oculaire.
Des études toxicologiques du composé (I) ont laissé apparaître que la toxicité aiguë sur le souris exprimée par la dose létale 50 (DL50) était supérieure à 5000 mg/kg par application orale et 500 mg/kg par administration intrapérito-
<EMI ID=8.1>
était supérieure à 3000 mg/kg par application orale et 340 mg/kg par application intrapéritonéale. Même dans les limites de toxicité, aucun animal ne présentait des symptômes parti-
<EMI ID=9.1>
effectivement de très faible valeur.
Le composé de l'invention (I) peut être préparé par les procédés décrits dans la demande de brevet japonais
<EMI ID=10.1>
Une solution aqueuse ophtalmique selon la présente invention peut être préparée généralement en utilisant un sel d'addition d'acide du composé (I) par suite de sa solubilité plus élevée et l'effet plus net d'activité de réduction de la
<EMI ID=11.1>
rence 0,1 à 0,5 % (ces pourcentages étant exprimés en poids/ volume). Dans ce cas, il est apparu que la composition présentant le caractère le moins marqué du point de vue de l'irritation ophtalmique qui soit essentiellement exempte de précipitation peut être obtenue en utilisant le D-manitol comme agent isotonique et une combinaison de glycine et d'acide chlorhydrique comme tampon. En général, comme agents isotoniques pour les compositiens ophtalmiques, on a souvent utilisé des composés tels que <EMI ID=12.1>
potassium et similaires. Parmi eux, le chlorure de sodium est largement accepté dans le secteur en cause. Par conséquent,
<EMI ID=13.1>
d'une solution aqueuse de 0,01 à 0,5 % (poids/volume) du sel d'addition acide du composé (I). Cependant, il est apparu que ce produit entraîne une diminution de la solubilité du sel d'addition d'acide et la précipitation de cristaux au départ de la solution. La même tendance a été similairement observé pour le chlorure de potassium, le chlorure de magnésium, le chlorure de calcium et le chlorure de lithium. Lorsque le constituant actif est difficilement soluble, il est bien entendu possible de préparer une suspension au lieu d'une solution.
Cependant, une telle suspension entraînera, au cours du temps, une agglomération des particules et leur adhérence, et entrainera par conséquent une action irritante à l'égard du patient.
En conséquence, pour les application répétées pour une longue durée comme pour le traitement du glaucome, on accorde nettement la préférence aux composés sous forme d'une solution.
La Demanderesse a également évalué l'effet du nitrate
de sodium et du nitrate de potassium comme agent isotonique pour des -compositions ophtalmiques. Dans ces cas, on n'a pas observé de dépôts cristallins du sel d'addition d'acide du composé (I) mais la.solution présente une coloration brun jaunâtre. Il est par conséquent apparu que l'utilisation de tels composés qui contiennent l'ion nitrate ne conviennent pas dans les circonstances. Il est finalement apparu que le D-manitol est l'agent isotonique idéal du fait qu'il n'entraine pas la formation de cristaux et pas de coloration de la solution ophtalmique.
Ensuite, différents tampons ont été examinés. Comme tampons pour les compositions ophtalmiques, on peut citer les systèmes boriques, phosphoriques, citriques et acétiques. Cependant, le tampon borique entraîne un abaissement trop important du pH de la solution, probablement par interaction <EMI ID=14.1>
ment, lorsqu'ils sont administrés.
Comme on l'a déjà indiqué, dans les cas nécessitant des applications répétées d'une composition ophtalmique pour une longue durée tels que pour le glaucome, l'absence d'irration des yeux constitue un facteur important. Par suite aux études importantes réalisées par la Demanderesse, il est apparu qu'une combinaison.particulière de glycine et d'acide chlorhydrique ne provoque pas d'action irritante des yeux. L'effet de cette combinaison de réactifs sera indiqué plus complètement ciaprès (voir tableaux 1 et 2).
Dans la composition ophtalmique aqueuse de l'invention, si la concentration du composé actif est inférieur à 0,01 %
(poids/volume), l'abaissement de la pression intra-oculaire sera très faible et si la concentration est supérieure à 0,5 �
(poids/volume), le sel d'addition d'acide du composé CI) est
<EMI ID=15.1>
aqueuse souhaitée. Par conséquent, la concentration du composé actif est de préférence choisie dans une plage de 0,01 à 0,5 %
(poids/volume). La quantité de D-manitol,bien qu'elle varie quelque peu avec la quantité des autres ingrédients présents, varie généralement dans une plage de 3 à 6 % (poids/volume).
<EMI ID=16.1>
<EMI ID=17.1>
éventuellement ajoutés, chacun d'eux en une quantité appropriée.
La solution ophtalmique aqueuse de la présente invention. peut être constituée comme suit. Un sel d'addition d'acide du composé (I) (composé actif) est d'abord ajouté à une partie d'eau distillée et dissous, en agitant et éventuellement en
<EMI ID=18.1>
autres ingrédients tels qu'un oonservatour, un bactéricide et <EMI ID=19.1>
emballage ophtalmique convenable.
<EMI ID=20.1>
l'aide des exemples qui suivent :
Exemple
Dans des essais d'administration locale, le composé (I) a été appliqué à l'oeil d'un chien adulte en bonne santé
(mâle ou femelle, poids du corps 10 à 14 kg, espèce Beagle)
présentant une vue et d'autres facultés sensitives normales, et ne présentant pas d'anormalité morphologique des yeux
et l'effet du produit a été évalué.
La composition ophtalmique essayée a été préparée selon
<EMI ID=21.1>
<EMI ID=22.1>
Une goutte (environ 0,04 ml) de la composition ophtal-
<EMI ID=23.1>
goutte de sérum physiologique a été appliquée dans le sac conjonctival de l'autre oeil. Les yeux ainsi traités ont été gardés fermés pendant 5 à 10 secondes pour assurer l'osmose du médicament administré. La pression intra-oculaire de chaque oeil a été mesurée en utilisant un dispositif "Alcon Pneumatonography", juste avant le traitement avec le médicament et ensuite pendant 1 à 24 heures ultérieurement à cette administration; Dans chaque cas, une goutte d'une composition ophtal-
<EMI ID=24.1>
pression intra-oculaire a été mesurée 20 à 30 secondes plus tard.
Les résultats des essais sont repris dans le tableau 1 qui suit.
<EMI ID=25.1>
Mesure de la pression intra-oculaire
<EMI ID=26.1>
<EMI ID=27.1>
Exemple 2
Dans les mêmes conditions opératoires que celles de l'exemple 1, le composé (I) a été évalué avec 12 lapins albinos (mâle; poids corporel 2 à 3 kg, espèce primitive). Comme médicament testé, on a préparé des solutions aqueuses à 0,5 % et 0,25 % (poids/ volume) du composé (I) HC1 préparées selon l'exemple 4, de même qu'une solution témoin de sérum physiologique.
Les résultats sont repris dans le tableau 2.
Tableau 2
Mesure de la pression intra-oculaire
<EMI ID=28.1>
<EMI ID=29.1>
Tableau 2 (suite)
<EMI ID=30.1>
Exemple 3
Dans cet exemple, on a étudié l'action irritante éventuelle de la composition ophtalmique de l'ipvention.
Composition ophtalmique d'essai A
<EMI ID=31.1>
Chlorhydrate du composé (I) 0,5 % (poids volume) D-manitol 5
glycine 0,5
chlorure de benzalkcnium 0,005
acide chlorhydrique quantité appropriée eau distillée quantité appropriée
<EMI ID=32.1>
Chlorure de composé (I) 0,5 % (poids/volume) D-manitol 5
acide citrique 0,088
phosphate de sodium dibasique.2H20 0,207
chlorure de benzalkonium 0,05 % (poids volume) eau distillée quantité appropriée.
En utilisant un groupe de 5 lapins (poids corporel 2,0 à 3,5 kg), une goutte de la composition d'essai A a été appliquée à l'oeil gauche et une goutte de la composition d'essai B a été
<EMI ID=33.1>
observée.
Le résultat des essais est repris dans le tableau 3.
Tableau 3
Test d'action irritant
<EMI ID=34.1>
Ces essais indiquent que la composition ophtalmique A de l'invention n'a pas d'action irritante sur les animaux. testés.
Exemple 4
La composition suivante a été préparée
<EMI ID=35.1>
A une partie de l'eau distillée qui est nécessaire, on ajoute 500 mg du chlorhydrate de composé (I) et le mélange est agité à la température ordinaire pour dissoudre le constituant actif. Ensuite 5 g de D-manitol, 500 mg de glycine et 5 mg de
<EMI ID=36.1>
dissous de la même manière. Après avoir réglé le pH de la solution à 5,5 avec l'acide chlorhydrique, on ajoute de l'eau distillée au mélange pour arriver au volume total de 100 ml.
La solution est filtrée dans des conditions stériles. La solution ophtalmique préparée est très stable et on n'observe
<EMI ID=37.1>
Exemple 5
La composition ophtalmique suivante a été préparée de la même manière qu'indiqué dans l'exemple 4, en utilisant
100 mg d'acide du composé (I) au lieu de 500 mg du chlorhydrate de composé (I).
<EMI ID=38.1>
La solution ainsi préparée était très.stable et on
<EMI ID=39.1>
à 40[deg.]C.
Exemple 6
<EMI ID=40.1>
A une partie de l'eau distillée nécessaire, on ajoute
250 mg du maléate de composé (I) et le mélange est chauffé à <EMI ID=41.1>
à l'aide d'acide chlorhydrique, on ajoute de l'eau distillée à la solution pour arriver au volume de 100 ml et la solution obtenue est filtrée dans des conditions stériles. La solution ophtalmique ainsi préparée est très stable et on n'observe pas
<EMI ID=42.1>
<EMI ID=43.1>
d'acide de celui-ci pour abaisser la pression intra-oculaire de l'oeil atteint.