Procédé de traitement du glaucome et compositions à cet effet.
La présente invention concerne un procédé de traitement du glaucome ou hypertension oculaire par application ophtalmique d'une quantité efficace pour abaisser la pression intra-
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ou d'un sel d'addition d'acide de celui-ci.
Le glaucome est une oculopathie résultant d'une augmentation excessive de la pression intra-oculaire, c'est-à-dire de l'hypertension oculaire, cette hypertension se prolongeant et provoquant finalement un disfonctionnement fonctionnel et structurel des yeux. Pour le traitement du glaucome, différents
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ont été utilisés pour abaisser la pression intra-oculaire, mais de nombreuses difficultés ont été rencontrées dans l'utilisation clinique de ceux-ci. C'est ainsi que dans le cas de la pilocarpine, il y a de nombreux effets secondaires après l'application ophtalmique tels que douleurs stimulatives, angiectasie, myosis et impression d'obscurcissement accompagnante, myopie accomodative et similaires. De plus, comme la durée efficace
de la réduction de la pression intra-oculaire est relativement courte, il est nécessaire, pour obtenir une activité de longue durée par application, de recourir à des concentrations relativement élevées du médicament, ce qui bien entendu est très dangereux pour le patient. Dans le cas de l'épinéphrine,
on observe non seulement des effets locaux tels que l'ophtalmalgie et un flux de larmes après l'application ophtalmique
mais également une hyperémie conjonctivale réactive importante au moment de la disparition de l'effet et une pigmentation de
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on observe également des effets systémiques agissant sur le système cardiaque et circulatoire.
On a par conséquent cherché une composition ophtalmique efficace qui soit exempte des difficultés prémentionnés pour le traitement du glaucome ou hypertension oculaire et il est apparu que le composé de la formule (I) et ses sels d'addition acide possèdent un effet marqué d'abaissement de la pression intra-oculaire, un effet de longue durée et pas d'effets secondaires locaux ou généraux après une administration
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du glaucome en usage clinique.
La composition ophtalmique de la présente invention est caractérisée en ce qu'elle contient comme constituant principal le composé de formule (I) ou un sel d'addition d'acide de celui-ci. Comme acides, on peut utiliser un acide inorganique tel que l'acide borique, l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique et l'acide phosphorique ou un acide organique tel que l'acide acétique, l'acide oxalique, l'acide lactique, l'acide maléique, l'acide succinique, l'acide tartrique, l'acide fumarique, l'acide citrique, l'acide glutarique, l'acide
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et similaires. Pour prépar la composition ophtalmique convenant pour la présente inventic une solution ou une suspension aqueuse de 0,01 à 5 %, de préférence 0,1 à 1 %, du composé (I) ou de ses sels est ajoutée à des quantités convenables de tampons, d'agents isotoniques, d'agents conservateurs, de bactéricides, d'agents parfumants ou similaires. Dans le cas d'une solution aqueuse, Une composition ophtalmique peu irritante peut être préparée en utilisant le D-manitol comme agent isotonique et une combinaison de glycine et d'acide chlorhydrique comme tampon, ce qui n'entraîne pas la formation de cristaux dans la solution du composé actif.
L'essai d'abaissement de la pression intra-oculaire de la présente composition apparaît pour une dose d'administration oculaire supérieure à 0,00001 mg/kg de poids corporel du composé
(I). Habituellement, la dose d'administration oculaire est de
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0,1 mg/kg, par application et 1 ou 2 applications par jour suffiront pour donner une réduction efficace de la pression intra-oculaire.
Des études toxicologiques du composé (I) ont laissé apparaître que la toxicité aiguë sur le souris exprimée par la dose létale 50 (DL50) était supérieure à 5000 mg/kg par application orale et 500 mg/kg par administration intrapérito-
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était supérieure à 3000 mg/kg par application orale et 340 mg/kg par application intrapéritonéale. Même dans les limites de toxicité, aucun animal ne présentait des symptômes parti-
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effectivement de très faible valeur.
Le composé de l'invention (I) peut être préparé par les procédés décrits dans la demande de brevet japonais
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Une solution aqueuse ophtalmique selon la présente invention peut être préparée généralement en utilisant un sel d'addition d'acide du composé (I) par suite de sa solubilité plus élevée et l'effet plus net d'activité de réduction de la
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rence 0,1 à 0,5 % (ces pourcentages étant exprimés en poids/ volume). Dans ce cas, il est apparu que la composition présentant le caractère le moins marqué du point de vue de l'irritation ophtalmique qui soit essentiellement exempte de précipitation peut être obtenue en utilisant le D-manitol comme agent isotonique et une combinaison de glycine et d'acide chlorhydrique comme tampon. En général, comme agents isotoniques pour les compositiens ophtalmiques, on a souvent utilisé des composés tels que <EMI ID=12.1>
potassium et similaires. Parmi eux, le chlorure de sodium est largement accepté dans le secteur en cause. Par conséquent,
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d'une solution aqueuse de 0,01 à 0,5 % (poids/volume) du sel d'addition acide du composé (I). Cependant, il est apparu que ce produit entraîne une diminution de la solubilité du sel d'addition d'acide et la précipitation de cristaux au départ de la solution. La même tendance a été similairement observé pour le chlorure de potassium, le chlorure de magnésium, le chlorure de calcium et le chlorure de lithium. Lorsque le constituant actif est difficilement soluble, il est bien entendu possible de préparer une suspension au lieu d'une solution.
Cependant, une telle suspension entraînera, au cours du temps, une agglomération des particules et leur adhérence, et entrainera par conséquent une action irritante à l'égard du patient.
En conséquence, pour les application répétées pour une longue durée comme pour le traitement du glaucome, on accorde nettement la préférence aux composés sous forme d'une solution.
La Demanderesse a également évalué l'effet du nitrate
de sodium et du nitrate de potassium comme agent isotonique pour des -compositions ophtalmiques. Dans ces cas, on n'a pas observé de dépôts cristallins du sel d'addition d'acide du composé (I) mais la.solution présente une coloration brun jaunâtre. Il est par conséquent apparu que l'utilisation de tels composés qui contiennent l'ion nitrate ne conviennent pas dans les circonstances. Il est finalement apparu que le D-manitol est l'agent isotonique idéal du fait qu'il n'entraine pas la formation de cristaux et pas de coloration de la solution ophtalmique.
Ensuite, différents tampons ont été examinés. Comme tampons pour les compositions ophtalmiques, on peut citer les systèmes boriques, phosphoriques, citriques et acétiques. Cependant, le tampon borique entraîne un abaissement trop important du pH de la solution, probablement par interaction <EMI ID=14.1>
ment, lorsqu'ils sont administrés.
Comme on l'a déjà indiqué, dans les cas nécessitant des applications répétées d'une composition ophtalmique pour une longue durée tels que pour le glaucome, l'absence d'irration des yeux constitue un facteur important. Par suite aux études importantes réalisées par la Demanderesse, il est apparu qu'une combinaison.particulière de glycine et d'acide chlorhydrique ne provoque pas d'action irritante des yeux. L'effet de cette combinaison de réactifs sera indiqué plus complètement ciaprès (voir tableaux 1 et 2).
Dans la composition ophtalmique aqueuse de l'invention, si la concentration du composé actif est inférieur à 0,01 %
(poids/volume), l'abaissement de la pression intra-oculaire sera très faible et si la concentration est supérieure à 0,5 �
(poids/volume), le sel d'addition d'acide du composé CI) est
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aqueuse souhaitée. Par conséquent, la concentration du composé actif est de préférence choisie dans une plage de 0,01 à 0,5 %
(poids/volume). La quantité de D-manitol,bien qu'elle varie quelque peu avec la quantité des autres ingrédients présents, varie généralement dans une plage de 3 à 6 % (poids/volume).
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éventuellement ajoutés, chacun d'eux en une quantité appropriée.
La solution ophtalmique aqueuse de la présente invention. peut être constituée comme suit. Un sel d'addition d'acide du composé (I) (composé actif) est d'abord ajouté à une partie d'eau distillée et dissous, en agitant et éventuellement en
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autres ingrédients tels qu'un oonservatour, un bactéricide et <EMI ID=19.1>
emballage ophtalmique convenable.
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l'aide des exemples qui suivent :
Exemple
Dans des essais d'administration locale, le composé (I) a été appliqué à l'oeil d'un chien adulte en bonne santé
(mâle ou femelle, poids du corps 10 à 14 kg, espèce Beagle)
présentant une vue et d'autres facultés sensitives normales, et ne présentant pas d'anormalité morphologique des yeux
et l'effet du produit a été évalué.
La composition ophtalmique essayée a été préparée selon
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Une goutte (environ 0,04 ml) de la composition ophtal-
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goutte de sérum physiologique a été appliquée dans le sac conjonctival de l'autre oeil. Les yeux ainsi traités ont été gardés fermés pendant 5 à 10 secondes pour assurer l'osmose du médicament administré. La pression intra-oculaire de chaque oeil a été mesurée en utilisant un dispositif "Alcon Pneumatonography", juste avant le traitement avec le médicament et ensuite pendant 1 à 24 heures ultérieurement à cette administration; Dans chaque cas, une goutte d'une composition ophtal-
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pression intra-oculaire a été mesurée 20 à 30 secondes plus tard.
Les résultats des essais sont repris dans le tableau 1 qui suit.
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Mesure de la pression intra-oculaire
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Exemple 2
Dans les mêmes conditions opératoires que celles de l'exemple 1, le composé (I) a été évalué avec 12 lapins albinos (mâle; poids corporel 2 à 3 kg, espèce primitive). Comme médicament testé, on a préparé des solutions aqueuses à 0,5 % et 0,25 % (poids/ volume) du composé (I) HC1 préparées selon l'exemple 4, de même qu'une solution témoin de sérum physiologique.
Les résultats sont repris dans le tableau 2.
Tableau 2
Mesure de la pression intra-oculaire
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Tableau 2 (suite)
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Exemple 3
Dans cet exemple, on a étudié l'action irritante éventuelle de la composition ophtalmique de l'ipvention.
Composition ophtalmique d'essai A
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Chlorhydrate du composé (I) 0,5 % (poids volume) D-manitol 5
glycine 0,5
chlorure de benzalkcnium 0,005
acide chlorhydrique quantité appropriée eau distillée quantité appropriée
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Chlorure de composé (I) 0,5 % (poids/volume) D-manitol 5
acide citrique 0,088
phosphate de sodium dibasique.2H20 0,207
chlorure de benzalkonium 0,05 % (poids volume) eau distillée quantité appropriée.
En utilisant un groupe de 5 lapins (poids corporel 2,0 à 3,5 kg), une goutte de la composition d'essai A a été appliquée à l'oeil gauche et une goutte de la composition d'essai B a été
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observée.
Le résultat des essais est repris dans le tableau 3.
Tableau 3
Test d'action irritant
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Ces essais indiquent que la composition ophtalmique A de l'invention n'a pas d'action irritante sur les animaux. testés.
Exemple 4
La composition suivante a été préparée
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A une partie de l'eau distillée qui est nécessaire, on ajoute 500 mg du chlorhydrate de composé (I) et le mélange est agité à la température ordinaire pour dissoudre le constituant actif. Ensuite 5 g de D-manitol, 500 mg de glycine et 5 mg de
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dissous de la même manière. Après avoir réglé le pH de la solution à 5,5 avec l'acide chlorhydrique, on ajoute de l'eau distillée au mélange pour arriver au volume total de 100 ml.
La solution est filtrée dans des conditions stériles. La solution ophtalmique préparée est très stable et on n'observe
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Exemple 5
La composition ophtalmique suivante a été préparée de la même manière qu'indiqué dans l'exemple 4, en utilisant
100 mg d'acide du composé (I) au lieu de 500 mg du chlorhydrate de composé (I).
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La solution ainsi préparée était très.stable et on
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à 40[deg.]C.
Exemple 6
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A une partie de l'eau distillée nécessaire, on ajoute
250 mg du maléate de composé (I) et le mélange est chauffé à <EMI ID=41.1>
à l'aide d'acide chlorhydrique, on ajoute de l'eau distillée à la solution pour arriver au volume de 100 ml et la solution obtenue est filtrée dans des conditions stériles. La solution ophtalmique ainsi préparée est très stable et on n'observe pas
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d'acide de celui-ci pour abaisser la pression intra-oculaire de l'oeil atteint.
Method for treating glaucoma and compositions therefor.
The present invention relates to a method of treating glaucoma or ocular hypertension by ophthalmic application of an amount effective to lower the intra-pressure
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or an acid addition salt thereof.
Glaucoma is an oculopathy resulting from an excessive increase in intraocular pressure, that is to say ocular hypertension, this hypertension prolonging and ultimately causing a functional and structural dysfunction of the eyes. For the treatment of glaucoma, different
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have been used to lower intraocular pressure, but many difficulties have been encountered in the clinical use of these. Thus, in the case of pilocarpine, there are numerous side effects after ophthalmic application such as stimulative pain, angiectasia, miosis and the impression of accompanying darkening, accommodating myopia and the like. In addition, as the effective duration
the reduction in intraocular pressure is relatively short, it is necessary, in order to obtain a long-lasting activity per application, to resort to relatively high concentrations of the drug, which of course is very dangerous for the patient. In the case of epinephrine,
not only local effects such as ophthalmalgia and a flow of tears are observed after ophthalmic application
but also a significant reactive conjunctival hyperemia at the time of the disappearance of the effect and pigmentation of
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there are also systemic effects acting on the cardiac and circulatory systems.
An effective ophthalmic composition has therefore been sought which is free from the difficulties mentioned for the treatment of glaucoma or ocular hypertension and it has been found that the compound of formula (I) and its acid addition salts have a marked lowering effect. intraocular pressure, a long-lasting effect and no local or general side effects after administration
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of glaucoma in clinical use.
The ophthalmic composition of the present invention is characterized in that it contains as main constituent the compound of formula (I) or an acid addition salt thereof. As acids, an inorganic acid such as boric acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid and phosphoric acid or an organic acid such as acetic acid, oxalic acid can be used. , lactic acid, maleic acid, succinic acid, tartaric acid, fumaric acid, citric acid, glutaric acid, acid
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and the like. To prepare the ophthalmic composition suitable for the present invention, an aqueous solution or suspension of 0.01 to 5%, preferably 0.1 to 1%, of compound (I) or its salts is added to suitable amounts of buffers. , isotonic agents, preserving agents, bactericides, perfuming agents or the like. In the case of an aqueous solution, a mildly irritating ophthalmic composition can be prepared using D-manitol as the isotonic agent and a combination of glycine and hydrochloric acid as a buffer, which does not cause crystals to form in the solution of the active compound.
The test for lowering the intraocular pressure of the present composition appears for a dose of ocular administration greater than 0.00001 mg / kg of body weight of the compound.
(I). Usually the ocular administration dose is
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0.1 mg / kg, per application and 1 or 2 applications per day will suffice to give an effective reduction in intraocular pressure.
Toxicological studies of the compound (I) have shown that the acute toxicity in mice expressed by the lethal dose 50 (LD50) was greater than 5000 mg / kg by oral application and 500 mg / kg by intraperitoneal administration.
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was greater than 3000 mg / kg by oral application and 340 mg / kg by intraperitoneal application. Even within the limits of toxicity, no animal showed any particular symptoms.
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actually of very low value.
The compound of the invention (I) can be prepared by the methods described in the Japanese patent application
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An aqueous ophthalmic solution according to the present invention can generally be prepared using an acid addition salt of the compound (I) due to its higher solubility and the sharper effect of reduction activity.
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between 0.1 and 0.5% (these percentages being expressed by weight / volume). In this case, it appeared that the composition having the least marked character from the point of view of ophthalmic irritation which is essentially free of precipitation can be obtained by using D-manitol as isotonic agent and a combination of glycine and d hydrochloric acid as a buffer. In general, as isotonic agents for ophthalmic composites, compounds such as <EMI ID = 12.1> have often been used
potassium and the like. Among them, sodium chloride is widely accepted in the sector concerned. Therefore,
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of an aqueous solution of 0.01 to 0.5% (weight / volume) of the acid addition salt of the compound (I). However, it has been found that this product leads to a decrease in the solubility of the acid addition salt and the precipitation of crystals from the solution. The same trend has been similarly observed for potassium chloride, magnesium chloride, calcium chloride and lithium chloride. When the active ingredient is hardly soluble, it is of course possible to prepare a suspension instead of a solution.
However, such a suspension will cause, over time, agglomeration of the particles and their adhesion, and will therefore cause an irritant action with regard to the patient.
Consequently, for repeated applications for a long duration as for the treatment of glaucoma, preference is clearly given to the compounds in the form of a solution.
The Applicant has also evaluated the effect of nitrate
sodium and potassium nitrate as an isotonic agent for ophthalmic compositions. In these cases, no crystal deposits of the acid addition salt of the compound (I) have been observed, but the solution has a yellowish brown color. It has therefore appeared that the use of such compounds which contain the nitrate ion is not suitable in the circumstances. It finally appeared that D-manitol is the ideal isotonic agent because it does not cause the formation of crystals and no coloring of the ophthalmic solution.
Next, different buffers were examined. As buffers for ophthalmic compositions, mention may be made of boric, phosphoric, citric and acetic systems. However, the boric buffer leads to a too significant lowering of the pH of the solution, probably by interaction <EMI ID = 14.1>
when administered.
As already indicated, in cases requiring repeated applications of an ophthalmic composition for a long period such as for glaucoma, the absence of eye irritation is an important factor. As a result of the significant studies carried out by the Applicant, it has appeared that a particular combination of glycine and hydrochloric acid does not cause any irritant action on the eyes. The effect of this combination of reagents will be indicated more fully below (see Tables 1 and 2).
In the aqueous ophthalmic composition of the invention, if the concentration of the active compound is less than 0.01%
(weight / volume), the lowering of the intraocular pressure will be very small and if the concentration is greater than 0.5 #
(weight / volume), the acid addition salt of compound CI) is
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aqueous solution desired. Therefore, the concentration of the active compound is preferably chosen in a range of 0.01 to 0.5%
(weight / volume). The amount of D-manitol, although it varies somewhat with the amount of the other ingredients present, generally varies within a range of 3 to 6% (weight / volume).
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optionally added, each of them in an appropriate amount.
The aqueous ophthalmic solution of the present invention. can be set up as follows. An acid addition salt of the compound (I) (active compound) is first added to a part of distilled water and dissolved, with stirring and optionally
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other ingredients such as oonservatour, bactericide and <EMI ID = 19.1>
suitable ophthalmic packaging.
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using the following examples:
Example
In local administration trials, compound (I) has been applied to the eye of a healthy adult dog
(male or female, body weight 10 to 14 kg, Beagle species)
with normal vision and other sensory abilities, and with no abnormal eye morphology
and the effect of the product was evaluated.
The ophthalmic composition tested was prepared according to
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One drop (approximately 0.04 ml) of the ophthalmic composition
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drop of saline was applied to the conjunctival sac of the other eye. The treated eyes were kept closed for 5 to 10 seconds to ensure the osmosis of the administered drug. The intraocular pressure of each eye was measured using an "Alcon Pneumatonography" device, just before treatment with the drug and then for 1 to 24 hours after this administration; In each case, a drop of an ophthalmic composition
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intraocular pressure was measured 20 to 30 seconds later.
The results of the tests are shown in Table 1 below.
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Intraocular pressure measurement
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Example 2
Under the same operating conditions as those of Example 1, the compound (I) was evaluated with 12 albino rabbits (male; body weight 2 to 3 kg, primitive species). As the test drug, 0.5% and 0.25% (weight / volume) aqueous solutions of compound (I) HCl were prepared according to Example 4, as well as a control solution of physiological saline.
The results are shown in Table 2.
Table 2
Intraocular pressure measurement
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Table 2 (continued)
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Example 3
In this example, the possible irritant action of the ophthalmic composition of the invention was studied.
Ophthalmic test composition A
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Hydrochloride of compound (I) 0.5% (weight by volume) D-manitol 5
wisteria 0.5
benzalkcnium chloride 0.005
hydrochloric acid appropriate amount distilled water appropriate amount
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Chloride of compound (I) 0.5% (weight / volume) D-manitol 5
citric acid 0.088
dibasic sodium phosphate. 2H20 0.207
benzalkonium chloride 0.05% (weight volume) distilled water appropriate quantity.
Using a group of 5 rabbits (body weight 2.0-3.5 kg), one drop of test composition A was applied to the left eye and one drop of test composition B was
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observed.
The results of the tests are shown in Table 3.
Table 3
Irritant action test
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These tests indicate that the ophthalmic composition A of the invention has no irritant action on animals. tested.
Example 4
The following composition has been prepared
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To a portion of the distilled water which is necessary, 500 mg of the hydrochloride of compound (I) are added and the mixture is stirred at room temperature to dissolve the active ingredient. Then 5 g of D-manitol, 500 mg of glycine and 5 mg of
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dissolved in the same way. After adjusting the pH of the solution to 5.5 with hydrochloric acid, distilled water is added to the mixture to arrive at the total volume of 100 ml.
The solution is filtered under sterile conditions. The prepared ophthalmic solution is very stable and no
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Example 5
The following ophthalmic composition was prepared in the same manner as indicated in Example 4, using
100 mg of acid of compound (I) instead of 500 mg of the hydrochloride of compound (I).
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The solution thus prepared was very stable and
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at 40 [deg.] C.
Example 6
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To some of the necessary distilled water, add
250 mg of the maleate of compound (I) and the mixture is heated to <EMI ID = 41.1>
using hydrochloric acid, distilled water is added to the solution to reach the volume of 100 ml and the solution obtained is filtered under sterile conditions. The ophthalmic solution thus prepared is very stable and we do not observe
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acid to lower the intraocular pressure of the affected eye.