JPS6399013A - 血流増強用眼用組成物 - Google Patents
血流増強用眼用組成物Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔技術分野〕
網膜血流を増強するため及び神経の変性を防止するため
にテトラアルキルピラジンが使用される。
にテトラアルキルピラジンが使用される。
網膜には2つの血管系により酸素及び栄養が供給され、
その1つは網膜それ自体中にある血管(中央網膜動脈)
及び脈絡膜中の血管(後部毛様体動脈)である、いずれ
かの血管系の中断又は損傷は網膜の変性を導き、そして
最終的には視力の喪失を導く、網膜循環及び栄養供給に
影響を与える多くの原因が存在する。これらの疾患及び
状態には色素性網膜炎、糖尿病性網膜症、鎌形赤血球網
膜症、高血圧性及びアテローマ性動脈硬化性血管疾患網
膜静脈閉塞、黄斑障害、及び緑内障が含まれる(LaV
aio等、(1985) ; U、S、 Depar
ts+entof Health and Husji
n 5ervices、 (1983)3 m増強され
た血流又は栄養供給を提供することにより、特に前記の
疾患の初期においては、視力の喪失の回避又は遅れを達
成することができよう、疾患症状に向けられるがしかし
副作用として眼循環の減少をもたらす、全身的又は局所
型に目に適用されるすべての薬剤が一般に視力の低下を
改善するのではなくむしろその低下を増強するであろう
。
その1つは網膜それ自体中にある血管(中央網膜動脈)
及び脈絡膜中の血管(後部毛様体動脈)である、いずれ
かの血管系の中断又は損傷は網膜の変性を導き、そして
最終的には視力の喪失を導く、網膜循環及び栄養供給に
影響を与える多くの原因が存在する。これらの疾患及び
状態には色素性網膜炎、糖尿病性網膜症、鎌形赤血球網
膜症、高血圧性及びアテローマ性動脈硬化性血管疾患網
膜静脈閉塞、黄斑障害、及び緑内障が含まれる(LaV
aio等、(1985) ; U、S、 Depar
ts+entof Health and Husji
n 5ervices、 (1983)3 m増強され
た血流又は栄養供給を提供することにより、特に前記の
疾患の初期においては、視力の喪失の回避又は遅れを達
成することができよう、疾患症状に向けられるがしかし
副作用として眼循環の減少をもたらす、全身的又は局所
型に目に適用されるすべての薬剤が一般に視力の低下を
改善するのではなくむしろその低下を増強するであろう
。
問題点の例示として緑内障が役立つ。緑内障は、視神経
、脈絡膜及びy4膜循環を改善するために眼内圧(IO
P)を低下せしめることにより治療される。若干の患者
は正常なrOP (低圧緑内障)による網膜の変性を示
し、他方、他の患者は視覚障害を伴わないで異常に上昇
したIOPを有することが見出される。このことは、I
OPと網膜循環との相互関係が希薄であることを示唆し
ている。
、脈絡膜及びy4膜循環を改善するために眼内圧(IO
P)を低下せしめることにより治療される。若干の患者
は正常なrOP (低圧緑内障)による網膜の変性を示
し、他方、他の患者は視覚障害を伴わないで異常に上昇
したIOPを有することが見出される。このことは、I
OPと網膜循環との相互関係が希薄であることを示唆し
ている。
薬剤はIOPを低下せしめ、そして同時に網膜及び脈絡
膜血流(RCBF)を減少せしめ、実際はMiI膜の損
傷が続いているにもかかわらず緑内障が制御のもとにあ
るという誤った結論を導くであろう。
膜血流(RCBF)を減少せしめ、実際はMiI膜の損
傷が続いているにもかかわらず緑内障が制御のもとにあ
るという誤った結論を導くであろう。
従って、その機構としてIOPの低下を伴って眼循環を
増加せしめる薬剤を見出すことに関心が寄せられている
。
増加せしめる薬剤を見出すことに関心が寄せられている
。
〔関連文献〕
Ojewole、 Planta Medica (
1981)、 43:1−10は、テトラメチルピラ
ジンによるアドレナリン作動性及びコリン作動性伝達の
遮断を記載している。
1981)、 43:1−10は、テトラメチルピラ
ジンによるアドレナリン作動性及びコリン作動性伝達の
遮断を記載している。
Ojewole、 Planta Medica (
1981) 42:223−228は、モルモットの摘
出された心房に対するテトラメチルピラジンの効果を記
載している。Gio等、PlantaMedica (
1983) il:89は、心臓血管系疾患及び脳血管
系疾患の治療におけるテトラメチルピラジンの使用を報
告しているm Dai及びBache、 J、ofCa
rdiovascular Pharmacolo
(1985) 7 :841−849は、イヌにおけ
るテトラメチルピラジンの冠血管及び敗血性(Sept
esic)血液動態効果を報告している。 0hta等
は、テトラアルキル置換ピラジンの製造を記載している
。
1981) 42:223−228は、モルモットの摘
出された心房に対するテトラメチルピラジンの効果を記
載している。Gio等、PlantaMedica (
1983) il:89は、心臓血管系疾患及び脳血管
系疾患の治療におけるテトラメチルピラジンの使用を報
告しているm Dai及びBache、 J、ofCa
rdiovascular Pharmacolo
(1985) 7 :841−849は、イヌにおけ
るテトラメチルピラジンの冠血管及び敗血性(Sept
esic)血液動態効果を報告している。 0hta等
は、テトラアルキル置換ピラジンの製造を記載している
。
テトラメチルピラジンは、狭心症の治療のために教示さ
れているように、し、ワリチイ−(L。
れているように、し、ワリチイ−(L。
Wallichii (Chew、 1981: C
hengdu CoCo11e ofTraditio
nal Medicine、 1950)から単離され
た活性成分の1つである。
hengdu CoCo11e ofTraditio
nal Medicine、 1950)から単離され
た活性成分の1つである。
不適当な血流及び栄養供給を伴う眼の状態の治療のため
の網膜及び/又は脈絡膜血流を増強する組成物が提供さ
れる。この組成物はテトラ−置換ピラジンを含むことを
特徴とする。この組成物は眼及び視神経組織により吸収
され得る形で、局所的に、個体的に、又は組合わせて通
用される。
の網膜及び/又は脈絡膜血流を増強する組成物が提供さ
れる。この組成物はテトラ−置換ピラジンを含むことを
特徴とする。この組成物は眼及び視神経組織により吸収
され得る形で、局所的に、個体的に、又は組合わせて通
用される。
活性成分としてテトラ−置換ピラジン、特にテトラアル
キル置換ピラジンを含んで成る眼用製剤であって、不適
当なy411!及び脈絡膜血流を伴う眼の状態を治療す
るための組成物が提供される。この製剤は通常、生理的
に許容される媒体中に活性化合物を含んで成り、網膜組
織に利用される形態で局所的に、非経口的に、静豚内に
、又は経口的に通用される。特に興味ある化合物は天然
薬用植物由来の化合物及びその類似体である。はとんど
の場合、この発明の化合物は次の式: (式中、各Rは同一であるか又は異り、そして1〜3個
の炭素原子を有するアルキル、特にメチルである)で表
わされる。
キル置換ピラジンを含んで成る眼用製剤であって、不適
当なy411!及び脈絡膜血流を伴う眼の状態を治療す
るための組成物が提供される。この製剤は通常、生理的
に許容される媒体中に活性化合物を含んで成り、網膜組
織に利用される形態で局所的に、非経口的に、静豚内に
、又は経口的に通用される。特に興味ある化合物は天然
薬用植物由来の化合物及びその類似体である。はとんど
の場合、この発明の化合物は次の式: (式中、各Rは同一であるか又は異り、そして1〜3個
の炭素原子を有するアルキル、特にメチルである)で表
わされる。
このピラジンは塩基として、又はその生理的に許容され
る塩、特に塩酸塩として存在することができる。
る塩、特に塩酸塩として存在することができる。
この化合物は、網膜、脈絡膜及び視神経組織への不十分
な血液供給から生ずる、緑内障を含む網膜及び視神経の
変性の治療及び/又は予防のために製剤化される。幾つ
かの場合には、この化合物はまた冠動脈血流を増強して
中年又は老年患者に重要な狭心症に対して役立つであろ
う、この化合物は眼又は視神経組織に譲り吸収され得る
形で濃厚製剤として製剤化される。
な血液供給から生ずる、緑内障を含む網膜及び視神経の
変性の治療及び/又は予防のために製剤化される。幾つ
かの場合には、この化合物はまた冠動脈血流を増強して
中年又は老年患者に重要な狭心症に対して役立つであろ
う、この化合物は眼又は視神経組織に譲り吸収され得る
形で濃厚製剤として製剤化される。
この製剤は1種又は複数種の活性剤を含んでなりそして
生理的に許容されるキャリヤー、特に液体又は軟こうと
混合することができ、この場合キャリヤーは有機又は無
機のキャリヤーであることができる。これらのキャリヤ
ーは投与方法により異るであろう。生理的に許容される
キャリヤーには水、リン酸緩衝化塩溶液、塩溶液、水が
低級アルカノールと混合された水性溶剤、植物油、ポリ
アルキレングリコール、石油を基剤とするゼリー、エチ
ルセルロース、オレイン酸エチル、カルボキシメチルセ
ルロース、ポリビニルピロリドン、イソプロピルミリス
テート及び他の常用のキャリヤー及び添加物が含まれる
。
生理的に許容されるキャリヤー、特に液体又は軟こうと
混合することができ、この場合キャリヤーは有機又は無
機のキャリヤーであることができる。これらのキャリヤ
ーは投与方法により異るであろう。生理的に許容される
キャリヤーには水、リン酸緩衝化塩溶液、塩溶液、水が
低級アルカノールと混合された水性溶剤、植物油、ポリ
アルキレングリコール、石油を基剤とするゼリー、エチ
ルセルロース、オレイン酸エチル、カルボキシメチルセ
ルロース、ポリビニルピロリドン、イソプロピルミリス
テート及び他の常用のキャリヤー及び添加物が含まれる
。
添加物には乳化又は防腐に役立つ物質、湿潤剤、増粘剤
等が含まれ、これらは医薬製剤中に常用されるものであ
る。この様な物質の例としてポリエチレングリコール2
00−600 、カーボワックス1.000−20.0
00、抗細菌性化合物、例えば第四アンモニウム塩、フ
ェニル水銀塩、例えばチメロサール、メチル及びプロピ
ルパラベン、ベンジルアルコール、フェネタノール等が
挙げられる。他の成分には塩又は緩衝剤、例えば塩化ナ
トリウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、酢酸ナ
トリウム、グルコン酸塩等が含まれ、pHはおよそ中性
〜中程度の酸性、一般に約4.5〜7.5の範囲に維持
されるであろう。
等が含まれ、これらは医薬製剤中に常用されるものであ
る。この様な物質の例としてポリエチレングリコール2
00−600 、カーボワックス1.000−20.0
00、抗細菌性化合物、例えば第四アンモニウム塩、フ
ェニル水銀塩、例えばチメロサール、メチル及びプロピ
ルパラベン、ベンジルアルコール、フェネタノール等が
挙げられる。他の成分には塩又は緩衝剤、例えば塩化ナ
トリウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、酢酸ナ
トリウム、グルコン酸塩等が含まれ、pHはおよそ中性
〜中程度の酸性、一般に約4.5〜7.5の範囲に維持
されるであろう。
使用される他の添加剤には、イオン性又は非イオン性の
湿潤性、キレート形成性又は界面活性を有する種々の化
合物、例えばモノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸ト
リエタノールアミン、モノパルミチン酸トリオキシエチ
レンソルビタン、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム
、モノチオグリセリン、チオソルビトール、エチレンジ
アミン四酢酸等が含まれる。
湿潤性、キレート形成性又は界面活性を有する種々の化
合物、例えばモノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸ト
リエタノールアミン、モノパルミチン酸トリオキシエチ
レンソルビタン、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム
、モノチオグリセリン、チオソルビトール、エチレンジ
アミン四酢酸等が含まれる。
好ましくは、製剤は等張的であり、そして種々の塩又は
他の添加物を等張製剤を達成するために使用することが
できる。
他の添加物を等張製剤を達成するために使用することが
できる。
液剤及び軟こうのほかに、固体挿入剤として使用するこ
とができる固体剤を採用することもできる。固体挿入剤
は目の盲管に挿入するために適当な形態のものであろう
、活性成分は非−生物腐食性挿入剤、すなわち薬剤の放
出の間に実質的にそのまま保持される挿入剤、又は生物
腐食性挿入剤、すなわち特に涙液効果により溶解又は崩
壊する挿入剤と共に含有されるであろう、適当な挿入剤
は米国特許11h4,521.414“に記載されてい
る。
とができる固体剤を採用することもできる。固体挿入剤
は目の盲管に挿入するために適当な形態のものであろう
、活性成分は非−生物腐食性挿入剤、すなわち薬剤の放
出の間に実質的にそのまま保持される挿入剤、又は生物
腐食性挿入剤、すなわち特に涙液効果により溶解又は崩
壊する挿入剤と共に含有されるであろう、適当な挿入剤
は米国特許11h4,521.414“に記載されてい
る。
活性成分の種類及び活性成分の投与方法に依存して、活
性成分の投与量は広範に異るであろう。
性成分の投与量は広範に異るであろう。
通常、全身投与のためには、活性成分は0.5〜50■
/kg宿主体重、さらに通常には約0.5〜20■/k
gの宿主重量の一般的範囲であろう。
/kg宿主体重、さらに通常には約0.5〜20■/k
gの宿主重量の一般的範囲であろう。
次に例によりこの発明を具体的に説明するが、これによ
りこの発明の範囲を限定するものではない。
りこの発明の範囲を限定するものではない。
レーザードプラー法は、網膜及び脈絡膜の微小循環ベッ
ド中の赤血球細胞の潅流をモニターするためのドプラー
原理に基< (Goldman、 CurrentLa
ser Technolo in Medicine
and Sur er 。
ド中の赤血球細胞の潅流をモニターするためのドプラー
原理に基< (Goldman、 CurrentLa
ser Technolo in Medicine
and Sur er 。
Springer+ 1981+ Ch、5) a基本
的には、運動する赤血球から後方散乱した光の周波数が
細胞の速度に比例してシフト(ドプラーシフト)する。
的には、運動する赤血球から後方散乱した光の周波数が
細胞の速度に比例してシフト(ドプラーシフト)する。
集中した光のビームが網膜及び脈絡膜上に焦点を結ぶ。
反射された光が光ファイバーを通して光検出器に導びか
れる。流れの計算は平均速度及び測定される容積中での
細胞の密度に依存する。赤血球細胞の速度に関する所望
の情報を含有する光電流を周波数−電圧コンバーターに
より処理する。処理ユニットの出力をデジタルに及び記
録トレースとして標示することができる。
れる。流れの計算は平均速度及び測定される容積中での
細胞の密度に依存する。赤血球細胞の速度に関する所望
の情報を含有する光電流を周波数−電圧コンバーターに
より処理する。処理ユニットの出力をデジタルに及び記
録トレースとして標示することができる。
体重3.0〜3.5 kgのニューシーラント雌性ホワ
イトラビットを30■/kgi、v、のペントパルビタ
ールナトリウム及び1時間後0.5 g / kg i
、v、のウレタンにより麻酔した。麻酔の深度に依存し
て:この実験を通して追加のウレタンを投与した。これ
らの麻酔により、目が、レーザードプラー(LD500
0キャピラリー・パーフュージョン・モニター、Med
Pacific Corpqration sシアト
ル、WA)を用いる網膜及び脈絡膜血流の測定のために
十分な程度に不動化された。大腿動脈及び静脈にそれぞ
れカニユーレを挿入して全身血圧をモニターL (RP
−1500血圧トランスデユーサ−及びモデルIVAフ
ィジオグラフ、ナルコバイオシステムス、ヒユーストン
、TX)、そしてウレタン及び薬剤を注入した。心拍数
は血圧パルス記録から直接計数した。薬剤溶液を注射の
ために1.5 m/に調整し、そして60秒間にわたっ
て徐々に、又はパルスとして急速に注射した。同じ容量
の塩溶液を注射することにより対照実験を行った。薬剤
投与の後生なくとも60分間以上実験を行い、そしてR
CBFの読み、全身血圧及び心拍数を10分間の間隔で
採取した。
イトラビットを30■/kgi、v、のペントパルビタ
ールナトリウム及び1時間後0.5 g / kg i
、v、のウレタンにより麻酔した。麻酔の深度に依存し
て:この実験を通して追加のウレタンを投与した。これ
らの麻酔により、目が、レーザードプラー(LD500
0キャピラリー・パーフュージョン・モニター、Med
Pacific Corpqration sシアト
ル、WA)を用いる網膜及び脈絡膜血流の測定のために
十分な程度に不動化された。大腿動脈及び静脈にそれぞ
れカニユーレを挿入して全身血圧をモニターL (RP
−1500血圧トランスデユーサ−及びモデルIVAフ
ィジオグラフ、ナルコバイオシステムス、ヒユーストン
、TX)、そしてウレタン及び薬剤を注入した。心拍数
は血圧パルス記録から直接計数した。薬剤溶液を注射の
ために1.5 m/に調整し、そして60秒間にわたっ
て徐々に、又はパルスとして急速に注射した。同じ容量
の塩溶液を注射することにより対照実験を行った。薬剤
投与の後生なくとも60分間以上実験を行い、そしてR
CBFの読み、全身血圧及び心拍数を10分間の間隔で
採取した。
曲線下の面積(AUG)をIBMパーソナルコンピュー
ターXTに接続されたハイバッド・ディジタイザ−(ヒ
ユーストン・インストルメント)により計測した。
ターXTに接続されたハイバッド・ディジタイザ−(ヒ
ユーストン・インストルメント)により計測した。
第1図に明瞭に示される通り、TMP(10■/kgt
、v、)は網膜及び脈絡膜血流を顕著に増加せしめ(5
2%)、他方L−チモロールはそれを有意に低下せしめ
た(−17%)、タンジノン(Tansh inone
)(SMI)はRBFを増加せしめる傾向を有していた
(14%)が統計的に有意ではなかった。
、v、)は網膜及び脈絡膜血流を顕著に増加せしめ(5
2%)、他方L−チモロールはそれを有意に低下せしめ
た(−17%)、タンジノン(Tansh inone
)(SMI)はRBFを増加せしめる傾向を有していた
(14%)が統計的に有意ではなかった。
種々の目の組織への血流を測定するために、放射性ラベ
ル化マイクロスフェア−技法〔0°Day等、Arch
、 効人堕j見1. (1971)86:205−2
09 ; Watanabe及びChiou、 Oph
thalmic Re5earch (1983) 1
5:L60−167)を用いた0体重2.5〜3.5
kgのニューシーラントホワイトラビットを30■/k
gi、v、のベントパルビタールナトリウムにより麻酔
した。左大腿動脈にPH50チユーブを挿入し、右頚動
脈を通して左心室にPH90チユーブを挿入した。凝血
を防止するためヘパリン(10001,0)を静脈内注
射した。
ル化マイクロスフェア−技法〔0°Day等、Arch
、 効人堕j見1. (1971)86:205−2
09 ; Watanabe及びChiou、 Oph
thalmic Re5earch (1983) 1
5:L60−167)を用いた0体重2.5〜3.5
kgのニューシーラントホワイトラビットを30■/k
gi、v、のベントパルビタールナトリウムにより麻酔
した。左大腿動脈にPH50チユーブを挿入し、右頚動
脈を通して左心室にPH90チユーブを挿入した。凝血
を防止するためヘパリン(10001,0)を静脈内注
射した。
左心室にISS、ラベル化マイクロフェアー(球直後1
5.6±8μ、3Mカンパニー、セントボール、MN)
を注射することにより血流を測定した。1%のトウィー
ン80を含有する0、 9%塩水にマイクロフェアーを
懸濁した。注入されたマイクロフェアーの量は動物当た
り約I X10”(0,18〜0.02+a/中)であ
った。マイクロフェアーの注入の10秒間後に、60秒
間にわたり大腿動脈カニユーレから血液を集めた。飽和
にC1溶液5−の静脈内注射によりラビットを殺した。
5.6±8μ、3Mカンパニー、セントボール、MN)
を注射することにより血流を測定した。1%のトウィー
ン80を含有する0、 9%塩水にマイクロフェアーを
懸濁した。注入されたマイクロフェアーの量は動物当た
り約I X10”(0,18〜0.02+a/中)であ
った。マイクロフェアーの注入の10秒間後に、60秒
間にわたり大腿動脈カニユーレから血液を集めた。飽和
にC1溶液5−の静脈内注射によりラビットを殺した。
目を迅速に摘出し、そして虹彩、毛様体、網膜及び脈絡
膜を単離した。
膜を単離した。
すべての組織を秤量し、そしてそれらの放射能をカッバ
ード・オート・ガンマ−500(カッバード・インスト
ルメント社、ダウナース・グローブ、IL)により測定
した。大腿動脈を通る血流速度及びその放射能を用いて
組織中の血流を計算した。
ード・オート・ガンマ−500(カッバード・インスト
ルメント社、ダウナース・グローブ、IL)により測定
した。大腿動脈を通る血流速度及びその放射能を用いて
組織中の血流を計算した。
F−QXd’/d
式中、F−組織の血流、Q−大腿動脈の血流、d′−放
射能カウント/■組織、d=大腿動脈から集められた全
血液中の放射能カウントである。
射能カウント/■組織、d=大腿動脈から集められた全
血液中の放射能カウントである。
血流速度をI/分/■組織として示した。40Il!(
7)TMP塩酸(2%)及びSMr (5gのS、ミル
チオリザ(S、a+il tiorrhiza)から抽
出されたタンジノン/rn1〕を、動物を殺す1.5時
間前に目にしみ込ませた。
7)TMP塩酸(2%)及びSMr (5gのS、ミル
チオリザ(S、a+il tiorrhiza)から抽
出されたタンジノン/rn1〕を、動物を殺す1.5時
間前に目にしみ込ませた。
アップルIleマイクロコンピュータ−を用いてスチュ
ーデントのt−検定によりデーターを分析した。値はp
<0.05をもって対照と有意に異るものとした。
ーデントのt−検定によりデーターを分析した。値はp
<0.05をもって対照と有意に異るものとした。
第1表に示すように、TMPは網膜及び脈絡膜への血流
を有意に増加せしめた。このものはまた虹彩及び毛様体
への血流をも増加せしめた。SMIは脈絡膜以外のすべ
ての眼組織への血流を有意に増加せしめた。L−チモロ
ールは眼組織への血流に有意に影響を与えず、そしてト
リフルペリドールはそれを顕著に抑制した。
を有意に増加せしめた。このものはまた虹彩及び毛様体
への血流をも増加せしめた。SMIは脈絡膜以外のすべ
ての眼組織への血流を有意に増加せしめた。L−チモロ
ールは眼組織への血流に有意に影響を与えず、そしてト
リフルペリドールはそれを顕著に抑制した。
以下余白
14[≦14 び
)゛・体重2.3〜3.2 kgの雌性アルピノ・ラビ
ットをIg/kgi、v、のウレタンで麻酔した。血圧
測定のため左大腿動脈にカニユーレを入れた。薬剤を注
入するため左大腿静脈にカニユーレを入れた。
)゛・体重2.3〜3.2 kgの雌性アルピノ・ラビ
ットをIg/kgi、v、のウレタンで麻酔した。血圧
測定のため左大腿動脈にカニユーレを入れた。薬剤を注
入するため左大腿静脈にカニユーレを入れた。
血圧記録から心拍数を求めた。
TMP塩酸塩及びSMIを1分間にわたり静内に投与し
た場合、全身血圧及び心拍数は影響を受けなかったが、
T−チモロールはこれらの両者を有意に抑制した。これ
を第2表に示す。
た場合、全身血圧及び心拍数は影響を受けなかったが、
T−チモロールはこれらの両者を有意に抑制した。これ
を第2表に示す。
以下余白
炭土 −−ゲンドルフ心゛言。−1
240〜350gの体重のいずれかの性のモルモットを
頭上の強打により気絶せしめた。大動脈弓部を有する心
臓を迅速に摘出し、そしてTrzeciakowski
の方法に従って(Trzeciakowski及びLe
vi 、 J。
頭上の強打により気絶せしめた。大動脈弓部を有する心
臓を迅速に摘出し、そしてTrzeciakowski
の方法に従って(Trzeciakowski及びLe
vi 、 J。
Pharmacol、 Ex 、 Ther、 (19
82) 223 ニア74−783) :ラーゲン
ドルフ装置上につり下げた。心臓に、37℃に維持され
そして95%0□15%CO□で酸素化されたリンゲル
−ロック溶液(145mM Na I! i、 ;5.
6mM MCI ; 2.1mM CaCjl!、
; 6.OmM NaHCO:+;5.6mMグルコー
ス)を潅流した。潅流圧は38〜40龍11gとした。
82) 223 ニア74−783) :ラーゲン
ドルフ装置上につり下げた。心臓に、37℃に維持され
そして95%0□15%CO□で酸素化されたリンゲル
−ロック溶液(145mM Na I! i、 ;5.
6mM MCI ; 2.1mM CaCjl!、
; 6.OmM NaHCO:+;5.6mMグルコー
ス)を潅流した。潅流圧は38〜40龍11gとした。
ポリエチレンカニユーレを左心室に導入して、スタタム
P28圧カドランスデューサーを用いて左心室収縮圧を
モニターした。
P28圧カドランスデューサーを用いて左心室収縮圧を
モニターした。
TMPのパルス注入は冠流の有意な増加を導いた(第2
図)が、心室内圧、dp/dt、心拍数は有意に影響を
受けなかった。これらの結果は、網膜の変性及び狭心症
に同時に罹っている患者にとってTMPが有利であるこ
とを示している。
図)が、心室内圧、dp/dt、心拍数は有意に影響を
受けなかった。これらの結果は、網膜の変性及び狭心症
に同時に罹っている患者にとってTMPが有利であるこ
とを示している。
以下余白
拠i 捕」」」蔵U及
体重2.2〜3.0 kgの雌性アルピノ・ラビットを
失神せしめ、そして放血した。心臓を摘出し、そして左
上心腔冠動脈(外直径0.5〜0.8+n)を分離した
。次に腎動脈、腸間膜動脈及び大腿動脈を分離した。こ
れらの動脈をリング状に切断し、そして別々に器官浴に
つり下げた。各血管を30m7のクレープ溶液(119
mM NaC1; 4.7mM K(J ;23
mM NaHCOt; 1.2mM NaHPO
4;1.8mM CaC1z ;1.2mMMgC
6t ;及び7.9 mMデキストロース)(95%0
215%CO2により酸素化され、そして37℃に維持
されたもの)に浸した。最初の張力を1.0gに調整し
、そして各調製物を、実験前60〜80分間、器官浴中
に浸漬して平衡化した。平1美i化期間中、クレープ溶
液を10〜20分間ごとに取り替えた。筋肉の収縮をゴ
ウルド2400 Sレコーダー上、ゴウルドシ02カー
置換トランスデユーサ−により記録した。
失神せしめ、そして放血した。心臓を摘出し、そして左
上心腔冠動脈(外直径0.5〜0.8+n)を分離した
。次に腎動脈、腸間膜動脈及び大腿動脈を分離した。こ
れらの動脈をリング状に切断し、そして別々に器官浴に
つり下げた。各血管を30m7のクレープ溶液(119
mM NaC1; 4.7mM K(J ;23
mM NaHCOt; 1.2mM NaHPO
4;1.8mM CaC1z ;1.2mMMgC
6t ;及び7.9 mMデキストロース)(95%0
215%CO2により酸素化され、そして37℃に維持
されたもの)に浸した。最初の張力を1.0gに調整し
、そして各調製物を、実験前60〜80分間、器官浴中
に浸漬して平衡化した。平1美i化期間中、クレープ溶
液を10〜20分間ごとに取り替えた。筋肉の収縮をゴ
ウルド2400 Sレコーダー上、ゴウルドシ02カー
置換トランスデユーサ−により記録した。
第3図は、TMPが冠動脈を弛緩せしめたが、しかし省
線した腎動脈、腸間膜動脈及び大動脈を弛緩せしめなか
ったことを明瞭に示した。正味の結果として、心臓血管
系の抑制を生じさせるL−チモロールの副作用とは反対
に、狭心症の救済及び適切な全身的血圧の維持が得られ
るであろう。
線した腎動脈、腸間膜動脈及び大動脈を弛緩せしめなか
ったことを明瞭に示した。正味の結果として、心臓血管
系の抑制を生じさせるL−チモロールの副作用とは反対
に、狭心症の救済及び適切な全身的血圧の維持が得られ
るであろう。
上記の結果から次のことが明らかである。この発明の化
合物は実質的に増強された網膜血流をもたらし、同時に
全身的血流に不都合な効果を有さす、あるとしても穏和
な変動を伴うのみである。
合物は実質的に増強された網膜血流をもたらし、同時に
全身的血流に不都合な効果を有さす、あるとしても穏和
な変動を伴うのみである。
すなわち、この発明の化合物は全身的心臓血管系に影響
を与えず、他方網膜血流を実質的に増強するという顕著
な結果をもたらす。この発明の化合物は種々の方法によ
り、局所的に又は全身的に宿主に投与することができ、
その結果、網膜及び脈絡膜血流の所望の改良が得られる
。
を与えず、他方網膜血流を実質的に増強するという顕著
な結果をもたらす。この発明の化合物は種々の方法によ
り、局所的に又は全身的に宿主に投与することができ、
その結果、網膜及び脈絡膜血流の所望の改良が得られる
。
第1図は、レーザードプラー法により測定されるラビッ
ト’s膜及び脈絡膜血流に対するテトラメチルピラジン
塩酸塩(TMP) 、SMI (タンジノンA1及び
A2、サリバ・ミルチオリザ(S41iva m1l
tiorrhiza)注射〕及びL−チモロールの効果
を示すグラフである。 第2図は摘出されたラビットの心臓に対するTMPの効
果を示すグラフである。 第3図は種々の単離された血管に対するT M !’)
の効果を示すグラフである。
ト’s膜及び脈絡膜血流に対するテトラメチルピラジン
塩酸塩(TMP) 、SMI (タンジノンA1及び
A2、サリバ・ミルチオリザ(S41iva m1l
tiorrhiza)注射〕及びL−チモロールの効果
を示すグラフである。 第2図は摘出されたラビットの心臓に対するTMPの効
果を示すグラフである。 第3図は種々の単離された血管に対するT M !’)
の効果を示すグラフである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、網膜及び/又は脈絡膜の血流を増強するのに十分な
量で、(1)炭素原子数8〜16個のテトラアルキルピ
ラジン、又は眼及び視神経組織により吸収され得る形態
のその生理的に許容される塩、並びに(2)眼用キャリ
ヤーを含んで成る眼用組成物。 2、前記テトラアルキルピラジンがテトラメチルピラジ
ンである特許請求の範囲第1項に記載の組成物。 3、前記テトラアルキルピラジンが約0.01〜5重量
%で存在する特許請求の範囲第1項に記載の組成物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US89774486A | 1986-08-18 | 1986-08-18 | |
US897744 | 1986-08-18 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS6399013A true JPS6399013A (ja) | 1988-04-30 |
Family
ID=25408350
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP62203223A Pending JPS6399013A (ja) | 1986-08-18 | 1987-08-17 | 血流増強用眼用組成物 |
JP62203224A Pending JPS6399010A (ja) | 1986-08-18 | 1987-08-17 | 神経変性治療用眼用組成物 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP62203224A Pending JPS6399010A (ja) | 1986-08-18 | 1987-08-17 | 神経変性治療用眼用組成物 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
EP (2) | EP0257887A3 (ja) |
JP (2) | JPS6399013A (ja) |
KR (2) | KR880002527A (ja) |
AU (2) | AU7671887A (ja) |
DK (2) | DK427387A (ja) |
FI (2) | FI873429A (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008540528A (ja) * | 2005-05-12 | 2008-11-20 | ザ テキサス エー アンド エム ユニバーシティー システム | 治療用組成物および方法 |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5364884A (en) * | 1993-01-21 | 1994-11-15 | Baylor College Of Medicine | Arginine compounds as ocular hypotensive agents |
GB9326010D0 (en) * | 1993-12-21 | 1994-02-23 | Sandoz Ltd | Improvements in or relating to organic compounds |
US5562917A (en) * | 1994-12-23 | 1996-10-08 | Pentech Pharmaceuticals, Inc. | Transdermal administration of apomorphine |
FR2732896B1 (fr) * | 1995-04-11 | 1997-06-13 | Prographarm Lab | Forme pharmaceutique transdermique pour l'administration percutanee de l'apomorphine |
EP1175206A1 (en) * | 1999-05-13 | 2002-01-30 | Unihart Corporation | Pharmaceutical compositions comprising apocodeine and/or its derivatives |
JP4175067B2 (ja) * | 2002-09-30 | 2008-11-05 | 宇部興産株式会社 | アルコキシアクリル酸アリールエステル誘導体、及びその製法 |
JP4306213B2 (ja) * | 2002-09-30 | 2009-07-29 | 宇部興産株式会社 | 6,7−メチレンジオキシクマリンの製造法 |
US20050054586A1 (en) * | 2003-06-30 | 2005-03-10 | Bartels Stephen P. | Treatment of ophthalmic disorders |
CN104768533A (zh) | 2012-06-11 | 2015-07-08 | 马库克利尔公司 | 治疗性制剂和治疗方法 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU506714B2 (en) * | 1976-07-22 | 1980-01-24 | Fisons Limited | Bis benzopyram derivatives |
US4189491A (en) * | 1976-12-16 | 1980-02-19 | Cuendet Jean Francois | Tetrahydrocannabinol in a method of treating glaucoma |
US4476140A (en) * | 1983-05-16 | 1984-10-09 | Yale University | Composition and method for treatment of glaucoma |
JPS625970A (ja) * | 1985-03-15 | 1987-01-12 | Terumo Corp | ピラジン誘導体およびこれを含有する血小板凝集抑制剤 |
-
1987
- 1987-08-06 FI FI873429A patent/FI873429A/fi not_active Application Discontinuation
- 1987-08-06 FI FI873428A patent/FI873428A/fi not_active Application Discontinuation
- 1987-08-07 EP EP87307013A patent/EP0257887A3/en not_active Withdrawn
- 1987-08-07 EP EP87307015A patent/EP0265042A3/en not_active Withdrawn
- 1987-08-10 AU AU76718/87A patent/AU7671887A/en not_active Abandoned
- 1987-08-11 AU AU76760/87A patent/AU592006B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-08-17 JP JP62203223A patent/JPS6399013A/ja active Pending
- 1987-08-17 DK DK427387A patent/DK427387A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-08-17 JP JP62203224A patent/JPS6399010A/ja active Pending
- 1987-08-17 DK DK427287A patent/DK427287A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-08-18 KR KR870009024A patent/KR880002527A/ko not_active Application Discontinuation
- 1987-08-18 KR KR870009025A patent/KR880002519A/ko not_active Application Discontinuation
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008540528A (ja) * | 2005-05-12 | 2008-11-20 | ザ テキサス エー アンド エム ユニバーシティー システム | 治療用組成物および方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DK427287A (da) | 1988-02-19 |
FI873429A (fi) | 1988-02-19 |
KR880002519A (ko) | 1988-05-09 |
FI873428A0 (fi) | 1987-08-06 |
AU7671887A (en) | 1988-02-25 |
KR880002527A (ko) | 1988-05-09 |
FI873429A0 (fi) | 1987-08-06 |
EP0257887A2 (en) | 1988-03-02 |
DK427287D0 (da) | 1987-08-17 |
EP0257887A3 (en) | 1990-06-27 |
EP0265042A2 (en) | 1988-04-27 |
FI873428A (fi) | 1988-02-19 |
AU7676087A (en) | 1988-02-25 |
DK427387A (da) | 1988-02-19 |
JPS6399010A (ja) | 1988-04-30 |
DK427387D0 (da) | 1987-08-17 |
EP0265042A3 (en) | 1990-01-31 |
AU592006B2 (en) | 1989-12-21 |
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