"Amides d'acides polyprênylcarboxyliques"
BREVET D'INVENTION
Priorité des deux demandes de brevet déposées au Japon, respectivement le 14 août 1979 sous le n[deg.] 102747/79 et le 28 août 1979 sous le n[deg.] 108668/79, toutes deux au nom de la Société susdite.
<EMI ID=1.1>
<EMI ID=2.1>
dans laquelle n est un nombre entier compris
<EMI ID=3.1>
d'hydrogène ou une liaison de valence directe entre les atomes de carbone auxquels a et b sont reliés, c et d représentent des atomes d'hydrogène ou une liaison de valence directe entre les atomes de carbone auxquels c et d
<EMI ID=4.1>
chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe phényle pouvant être substitué ou un groupe aralkyle pouvant être subs-
<EMI ID=5.1>
avec l'atome d'azote adjacent, un noyau hétérocyclique pentagonal ou hexagonal pouvant contenir d'autres hétéro-atomes ou pouvant être substitué ; l'invention concerne également un procédé de préparation
de ces amides d'acides polyprénylcarboxyliques, ainsi qu'une composition pharmaceutique comprenant ces amides d'acides polyprénylcarboxyliques en vue de traiter le dysfonctionnement du foie.
<EMI ID=6.1>
<EMI ID=7.1>
alkyle inférieur tel qu'un groupe méthyle, un groupe éthyle, un groupe isopropyle, un groupe n-propyle, un groupe <EMI ID=8.1>
peut former un noyau hétérocyclique pentagonal ou hexagonal.
Comme noyau hétérocyclique de ce type, on
<EMI ID=9.1>
lidinyle, un groupe pipéridino et un groupe 1-pipérazinyle. Ces noyaux hétérocycliques peuvent être substituée par un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy, un groupe hydroxyalkyle inférieur, un groupe phényle, un groupe alcoxyphényle, un groupe hydroxy, un groupe formyle ou
un atome d'halogène.
Les composés de la présente invention peuvent être préparés par les procédés décrits ci-après.
Procédé A
On prépare un composé répondant à la formule générale (1-1) :
<EMI ID=10.1>
<EMI ID=11.1>
significations que celles définies ci -dessus, par un procédé comprenant les étapes consistant à : (a) faire réagir un composé répondant à la formule générale
(V) :
<EMI ID=12.1>
dans laquelle n, a et b ont les significations définies ci-dessus,
avec un ester alkylique inférieur de l'acide cysnacétique, en présence d'une base, pour former un composé répondait
à la formule générale (VI) :
<EMI ID=13.1>
dans laquelle n, a et b ont les significations définies ci-dessus, tandis que R représente un
<EMI ID=14.1>
(b) réduire le composé répondant à la formule générale (VI) pour obtenir un composé répondant à la formule générale
(VII) :
<EMI ID=15.1>
dans laquelle n, a et b ont les significations définies ci-dessus,
(c) soumettre le composé répondant à la formule générale <EMI ID=16.1>
que l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de sodium ou
le complexe de pyridine-cuivre, puis hydrolyser le composé
<EMI ID=17.1>
générale (II) :
<EMI ID=18.1>
dans laquelle n, a et b ont les significations définies ci-dessus,
et (d) faire réagir le composé répondant à la formule générale (II) ou un de ses dérivés réactifs, avec un composé répondant à la formule générale (III) :
<EMI ID=19.1>
<EMI ID=20.1>
peut être effectuée conformément à un procédé classique. Lorsqu'on utilise l'acide carboxylique de formule générale
(il), il est préférable d'effectuer la réaction en présence d'un agent de condensation déshydratant tel que le N,N'-
<EMI ID=21.1>
chlorure d'oxazolyle ou le chlorure de tosyle. Lorsqu'on utilise un dérivé réactif du composé de formule générale
(il) comme dérivé réactionnel dans lequel le groupe carboxy est modifié, on emploie, par exemple, des halogénures d'acides tels qu'un chlorure d'acide et un bromure d'acide, des anhydrides d'acides correspondants, des anhydrides d'acides mixtes avec des acides carboxyliques tels que
<EMI ID=22.1>
l'acide thioacétique et l'acide diphénylacétique, des esters actifs avec la 2-mercaptopyridine, le cyanométhanol, le p-nitrophénol, le 2,4-dinitrophénol et le pentachlorophénol, des amides d'acides actifs avec la N-acylsaccharine et le N-acylsulfonamide, de même que des azides d'acides. Cette réaction de synthèse d'amide peut être effectuée dans un solvant, par exemple, un éther tel que l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, un hydrocarbure halogène tel que le dichlorométhane ou le chloroforme, ou encore un hydrocarbure aromatique tel que le benzène ou le toluène, en présence ou en absence d'un réactif basique tel que la triéthylamine ou la pyridine.
Lors de l'étape (d), si le composé de formule générale (III) contient un autre groupe fonctionnel capable de réagir avec le composé de formule générale (II), on peut obtenir le composé recherché en faisant réagir un composé de formule (III) dans lequel cet autre groupe est protégé par un groupe protecteur, avec le composé de formule générale (II), puis en isolant le groupe protecteur du composé obtenu. Par exemple, dans le cas de la pipérazine, on fait réagir la N-formylpipérazine pour effectuer une amidation, après quoi on procède à une déformylation.
Procédé B
On peut obtenir un composé suivant la présente inventifs répondant à la formule générale (1-2) :
<EMI ID=23.1>
<EMI ID=24.1>
<EMI ID=25.1>
dans laquelle n, a et b ont les significations définies ci-dessus,
avec un réactif de Wittig dérivant d'un composé répondant à la formule générale (VIII) :
<EMI ID=26.1>
dans laquelle X représente un atome d'halogène,
<EMI ID=27.1>
dessus.
Parmi les réactifs de Wittig dérivant d'un composé de formule générale (VIII)., on peut mentionner
<EMI ID=28.1>
respectivement :
<EMI ID=29.1>
dans laquelle R représente un groupe alkyle,
<EMI ID=30.1>
ont les significations définies ci-dessus.
On peut préparer ces réactifs de Wittig conformément aux procédés classiques, par exemple, le procédé
<EMI ID=31.1>
1733 (1961)), le procédé de Greenwald et al. (voir "J. Org.
Chem.", 28, page 1128 (1963)), de même que le procédé de
<EMI ID=32.1>
On peut effectuer la réaction du réactif de Wittig avec le composé de formule générale (V) conformément à une méthode réactionnelle classique de Wittig, par exemple; les procédés décrits dans les références précitées de la littérature.
On effectue habituellement la réaction en présence d'un réactif basique tel que le butyl-lithium, l'amidure de sodium, l'hydrure de sodium, le méthylate de sodium, le t-butoxyde de potassium, l'hydroxyde de potassium, le carbonate de sodium ou la triéthylàmine. Comme solvant, on utilise le benzène, le xylène, le n-hexane, l'éther de pétrole, l'éther isopropylique, le dioxanne,
le tétrahydrofuranne, l'acétate d'éthyle, le diméthylformamide ou analogues.
<EMI ID=33.1>
(VIH) en faisant réagir un composé répondant à la formule générale (III) :
<EMI ID=34.1>
<EMI ID=35.1>
définies ci-dessus, avec un halogénure d'haloacétyle dans un solvant tel que la pyridine ou la triéthylamine.
Si le composé de formule générale (III) contient un autre groupe fonctionnel capable de réagir avec l'halogénure d'haloacétyle, on fait réagir un composé de formule (III) dans lequel cet autre groupe fonctionnel est protégé par un groupe protecteur, avec l'halogénure d'haloacétyle pour former un réactif de Wittig et, après la réaction de Wittig, on isole le groupe protecteur et ainsi, on peut obtenir le composé recherché. Par exemple, lorsque le composé de formule générale (XII) est la pipérazine, on utilise la 1-formylpipérazine et enfin, on isole le groupe formyle.
Procédé C
On réduit le composé de formule générale (I-2) préparé conformément au procédé B ci-dessus et ainsi, on peut obtenir un composé de formule générale (I-1).
Si l'on effectue cette réaction de réduction par voie catalytique, toutes les liaisons doubles de la chaîne isoprène du composé de formule générale (1-2) sont réduites. Lorsqu'on effectue la réaction de réduction en utilisant du borohydrure de sodium et un halogénure métallique, on réduit uniquement la liaison double adjacente
au groupe carbonyle du composé de formule générale (1-2). Ces procédés sont choisis judicieusement en fonction du composé que l'on veut obtenir.
On effectue la réduction catalytique dans un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne, le benzène,
<EMI ID=36.1>
en présence d'un catalyseur tel que le charbon palladié <EMI ID=37.1>
gazeux. On effectue la réduction avec le borohydrure de sodium et un halogénure métallique dans un solvant alcoolique tel que le méthanol ou l'éthanol, en présence de borohydrure de sodium et d'un halogénure métallique tel que le chlorure de nickel, le chlorure de cobalt ou le chlorure de cuivre.
Le composé de la présente invention est un agent intéressant pour le traitement du dysfonctionnement du foie. Le foie subit des dysfonctionnements tels que l'inflammation, la dégénérescence, la dévastation, l'anacholie et le saccharométabolisme anormal,qui sont provoqués par différents facteurs tels que l'alcool., la privation de nourriture, les virus, les substances chimiques et les toxines. Les composés de la présente invention ont pour effet de modérer ou de prévenir ces dysfonctionnements.
On décrira ci-après les résultats des essais pharmacologiques effectués avec différents composés rentrant dans le cadre de la présente invention.
Composés d'essai
<EMI ID=38.1>
<EMI ID=39.1>
Expérience I
On a examiné 1'effet exercé sur le dysfonctionnement du foie (hépatite) provoqué par l'administration de D-galactosamine dans la cavité abdominale.
Comme anima= d'essai, on a utilisé des rats de la série SD pesant environ 250 g. On a administré du
<EMI ID=40.1>
et le composé d'essai (chaque fois 50 mg/kg) dans la cavité abdominale conformément au programme décrit ci-après.
Au terme de l'expérience, on a recueilli le sang des animaux
<EMI ID=41.1>
line, qui sont des indicateurs du degré de dysfonctionnement du foie.
On a mis le composé d'essai en suspension dans
<EMI ID=42.1>
administré sous forme de la suspension ainsi obtenue. On a <EMI ID=43.1>
Programme d'administration :
<EMI ID=44.1>
Expérience II
<EMI ID=45.1>
tandis que l'on a administré le composé d'essai (chaque fois [cent]00 mg/kg) par voie orale. Le groupe auquel on a administré le composé d'essai, était constitué de 9 rats-, le groupe témoin, de 14 rats et le groupe normal, de 8 rats. Le programme d'administration était le suivant :
Programme d'administration :
<EMI ID=46.1>
Les autres conditions d'essai sont les mêmes que celles mentionnées dans l'expérience I. Résultats eacpérimentaux :
Les résultats obtenus sont repris dans les tableaux 1 à 4.
<EMI ID=47.1>
Administration dans la cavité abdominale
<EMI ID=48.1>
Tableau 2
<EMI ID=49.1>
Tableau 3 Administration par voie orale
<EMI ID=50.1>
<EMI ID=51.1>
<EMI ID=52.1>
Comme on le constate d'après les résultats
<EMI ID=53.1>
TGO et la valeur en phosphatase alcaline que l'on a relevées dans chaque groupe auquel on a administré le composé d'essai, sont inférieures à celles relevées dans le groupe témoin
et elles sont proches des valeurs relevées dans le groupe normal. Ces résultats démontrent que le dysfonctionnement du foie provoqué par l'administration de chlorhydrate de D-galactosamine peut être modéré ou empêché par l'administration des composés de la présente invention.
Toxicité
<EMI ID=54.1>
en suspension dans des solutions aqueusea à 5% de gomme arabique et on a administré les compositions d'essai par voie orale à des rats de la série "Wiatar" en une dose de 4.000 mg/kg. Aucun rat n'est mort.
D'après les résultats ci-dessus, on comprend
<EMI ID=55.1>
<EMI ID=56.1>
traitement du dysfonctionnement du foie.
Les composés de la présente invention peuvent être administrés par voie orale ou par voie non orale ;
toutefois, l'administration par voie orale est particulièrement préférée. La dose quotidienne pour un adulte se situe entre 50 et 2.000 mg, de préférence, entre 200 et
<EMI ID=57.1>
être administrés sous forme de poudres, de granulés, de capsules dures, de comprimés ou de capsules molles. Les
<EMI ID=58.1>
utilisant des supports classiques habituellement employés dans l'industrie pharmaceutique.
La présente invention sera décrite plus en détail par les exemples suivants.
Exemple 1
<EMI ID=59.1>
(a) Synthèse du (E,E)-2-cyano-3,7,11,15-tétraméthyl-6,10,14hexadécatriénoate d'éthyle :
Dans 200 ml de benzène, on dissout 50 g de farnésylacétone et, à la solution ainsi obtenue, on ajoute
28 g de cyanacétate d'éthyle, 5 g d'acétate d'ammonium et
5 g d'acide acétique. On chauffe le mélange à reflux pendant 8 heures tout en éliminant l'eau formée par la réaction. On lave le mélange réactionnel liquide avec
de l'eau et on le sèche puis, tout en agitant à une tempé-
<EMI ID=60.1>
goutte à goutte une solution de 4,3 g de borohydrure de sodium dans 50 ml d'éthanol. On agite le mélange obtenu pendant 1 heure. Au mélange réactionnel liquide, on ajoute
50 ml d'acide acétique à 10% et on lave le mélange avec
de l'eau, puis on le sèche. On élimine le solvant par distillation et on purifie le résidu par chromatographie en colonne en utilisant du gel de silice pour obtenir
50,5 g du composé recherché sous forme d'une huile.
(b) Synthèse de (E,E)-3,7,11,15-tétraméthyl-6,10,14-hexadécatriénonitrile :
<EMI ID=61.1>
(a) ci-dessus, on ajoute 29 g d'hydroxyde de sodium et
100 ml de propylène-glycol, puis on agite le mélange à la température ambiante pendant 10 minutes. On acidifie le mélange réactionnel liquide par addition d'acide chlorhydrique 6N et on l'extrait avec du benzène. On lave l'extrait avec de l'eau et on le sèche,puis on élimine le solvant
par distillation. On dissout la substance huileuse ainsi obtenue dans 100 ml de pyridine et, à la solution ainsi obtenue, on ajoute 0,5 g de poudre de cuivre, puis on chauffe le mélange à reflux pendant 2 heures. On élimine la poudre de cuivre par filtration et le solvant, par distillation. On dissout le résidu dans du n-hexane et
on lave la solution avec de l'eau, puis on sèche. On élimine le solvant par distillation et on purifie le
résidu par chromatographie en colonne en utilisant du
gel de silice pour obtenir 34 g du composé recherché sous forme d'une huile.
(c) Synthèse d'acide (E,E)-3,7,11,15-tétraméthyl-6,10,14hexadécatriénorque :
A 34 g du composé obtenu lors de l'étape (b),
on ajoute 23 g d'hydroxyde de potassium, 10 ml d'eau et
70 ml de propylène-glycol, puis on agite le mélange à
130[deg.]C pendant 7 heures. On acidifie le mélange réactionnel liquide avec de l'acide chlorhydrique et on l'extrait avec du n-hexane. On lave l'extrait avec de l'eau et on le sèche, <EMI ID=62.1>
gel de silice pour obtenir 30 g du composé recherché sous forme d'une huile.
(d) Synthèse du chlorhydrate d'acide (E,E)-3,7,11,15tét raméthyl-6 ,10,1 4-hexadécatriénoaque ;
A la température ambiante, on verse goutte à goutte 9,2 g du composé obtenu lors de l'étape (c) ci-dessus dans une suspension de benzène à 55% contenant 1,3 g
<EMI ID=63.1>
pendant 10 minutes. On refroidit le mélange réactionnel liquide à la température ambiante, puis on y verse goutte
à goutte 3,8 g de chlorure d'oxazolyle et on agite le mélange obtenu à 50[deg.] C pendant 30 minutes. On filtre le mélange réactionnel liquide et on élimine le solvant du filtrat par distillation sous pression réduite à une tempé-
<EMI ID=64.1> décatriénamide :
A 100 ml d'une solution de tétrahydrofuranne
<EMI ID=65.1>
on ajoute goutte à goutte 9,5 g du composé obtenu lors de l'étape (d) ci-dessus et on agite le mélange à la température ambiante pendant 30 minutes. On extrait le mélange réactionnel liquide avec du n-hexane et on lave l'extrait avec de l'eau, puis on sèche. On élimine le solvant par distillation et on purifie la substance huileuse par chromatographie en colonne en utilisant du
<EMI ID=66.1> sous forme d'une huile.
<EMI ID=67.1>
<EMI ID=68.1>
<EMI ID=69.1>
<EMI ID=70.1>
Exemple 2
Cet exemple illustre la synthèse du (E,E)-N,N-
<EMI ID=71.1>
(composé F).
A 100 ml d'une solution de tétrahydrofuranne contenant 3,5 g de diméthylamine, à une température de
<EMI ID=72.1>
d'acide obtenu à l'étape (d) de l'exemple 1, puis on traite le mélange de la même manière-qu'à l'étape (e) de cet exemple 1 pour obtenir 6,3 g du composé recherché sous forme d'une huile.
<EMI ID=73.1>
Analyse élémentaire pour C22H300N :
<EMI ID=74.1>
<EMI ID=75.1>
<EMI ID=76.1>
Exemple 3
<EMI ID=77.1>
(composé D).
On dissout 9,2 g du composé obtenu à l'étape
(c) de l'exemple 1 dans du tétrahydrofuranne anhydre et, <EMI ID=78.1>
ajoute 3 g de triéthylamine, puis 3,3 g de chlorocarbonate d'éthyle et l'on agite le mélange pendant 20 minutes..!1
<EMI ID=79.1>
de morpholine au mélange réactionnel liquide et on agite le mélange ainsi obtenu pendant 30 minutes. On extrait le mélange réactionnel liquide avec du n-hexane et on lave l'extrait avec de l'eau, puis on le sèche. On élimine le solvant par distillation et on purifie le résidu par chromatographie en colonne en utilisant du gel de silice
<EMI ID=80.1>
<EMI ID=81.1>
<EMI ID=82.1>
<EMI ID=83.1>
Exemple 4
Cet exemple illustre la synthèse de la 1-[(E,E
<EMI ID=84.1>
pipérazine.
A 100 ml d'une solution benzénique contenant 5 g de 1-formylpipérazine et 3,6 g de triéthylamine, à une
<EMI ID=85.1>
du chlorure d'acide obtenu à l'étape (d) de l'exemple 1, puis on agite le mélange à la température ambiante pendant
30 minutes. On traite le mélange réactionnel liquide de la même manière que celle décrite dans l'étape (e) de l'exemple 1 pour obtenir 8,5 g du composé recherché sous forme d'une huile.
Spectre d'absorption des rayons infrarouges (cm-l, net) :
1680, 1640.
<EMI ID=86.1>
<EMI ID=87.1>
<EMI ID=88.1>
<EMI ID=89.1>
Exemple 5
Cet exemple illustre la synthèse de la 1-[(E,E)-
<EMI ID=90.1>
ajoute 8 g du composé obtenu à l'exemple 4 et l'on agite
le mélange à une température de 100 à 1200C pendant 1 heure.
On verse le mélange réactionnel liquide dans de l'eau glacée et on l'extrait avec du n-hexane. On lave l'extrait avec de l'eau et on le sèche. On élimine le solvant par distil-
<EMI ID=91.1>
colonne en utilisant du gel de silice pour obtenir 4 g du composé recherché sous forme d'une huile.
<EMI ID=92.1>
<EMI ID=93.1>
<EMI ID=94.1>
<EMI ID=95.1>
Exemple 6
Cet exemple illustre la synthèse de la
<EMI ID=96.1>
goutte à goutte 13 g du chlorure d'acide obtenu à l'étape
(d) de l'exemple 1 à 100 ml d'une solution de tétrahydro- <EMI ID=97.1> de triéthylamine, puis on agite le mélange à une température de -10[deg.]C pendant 1 heure, 30 minutes, On traite le mélange réactionnel liquide de la même manière que celle décrite à l'étape (e) de l'exemple 1, pour obtenir 8,5 g du composé recherché sous forme d'une huile.
<EMI ID=98.1>
<EMI ID=99.1>
<EMI ID=100.1>
<EMI ID=101.1>
Exemple 7
Cet exemple illustre la synthèse du (E,E)-N-
<EMI ID=102.1>
décatriénamide.
En utilisant 9,7 g du chlorure d'acide
<EMI ID=103.1>
et 3,6 g de triéthylamine dans du benzène, on effectue
la réaction et le traitement ultérieur de la même manière que celle décrite à l'étape (e) de l'exemple 1 pour obtenir 6,5 g du composé recherché sous forme d'une huile.
<EMI ID=104.1>
<EMI ID=105.1>
<EMI ID=106.1>
<EMI ID=107.1>
<EMI ID=108.1>
<EMI ID=109.1>
Exemple 8
<EMI ID=110.1>
15-tétraméthylhexadécanoyl)morpholine (composé C).
(a) Synthèse de la 4-(3,7,11,15-tétraméthyl-2,6,10,14hexadécatétraénoyl)morpholine (composé M) :
A une suspension de 5 g d'hydrure de sodium
à 55%, dans 200 ml de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute goutte à goutte 22 g de diéthylphosphonoacétomorpholide puis, au mélange obtenu, on ajoute 16,8 g de farnésylacétone. On agite le mélange obtenu à 50[deg.] C pendant 2 heures. On ajoute de l'eau au mélange réactionnel liquide et on extrait le mélange obtenu avec du n-hexane. On lave l'extrait avec de l'eau et on le sèche, puis on élimine
le solvant par distillation et l'on purifie le résidu
par chromatographie en colonne en utilisant du gel de silice pour obtenir 18 g du composé recherché [mélange de
(E,E,E) et de (Z,E,E)] sous forme d'une huile.
<EMI ID=111.1>
1640, 1100-
Spectre de masse : 373 (M+).
<EMI ID=112.1>
<EMI ID=113.1>
<EMI ID=114.1>
<EMI ID=115.1>
<EMI ID=116.1> morpholine :
Dans 100 ml de dioxanne, on dissout 10 g du composé obtenu à l'étape (a) ci-dessus et� à la solution
<EMI ID=117.1>
On effectue la réaction dans un autoclave et sous une pression d'hydrogène gazeux de 10 atmosphères à la température ambiante pendant 3 heures. On filtre le mélange réactionnel liquide et on élimine le solvant du filtrat par distillation. On purifie le résidu par chromatographie en colonne en utilisant du gel de silice pour obtenir
9 g du composé recherché sous forme d'une huile.
Spectre d'absorption des rayons infrarouges (cm-l . net) :
1640, 1100.
<EMI ID=118.1>
<EMI ID=119.1>
<EMI ID=120.1>
<EMI ID=121.1>
Exemple 9
Cet exemple illustre la synthèse de la 4-[(E,E)-
<EMI ID=122.1>
(composé D) .
Dans 100 ml de méthanol, on dissout 10 g du composé obtenu à l'étape (a) de l'exemple 8 puis, à la solution ainsi formée, on ajoute 0,7 g de chlorure de nickel et 2, g de borohydrure de sodium. On agite le mélange à la température ambiante pendant 2 heures, puis on extrait le mélange réactionnel liquide avec du n-hexane et on lave l'extrait avec de l'eau, puis on le sèche.
On élimine le solvant par distillation et on purifie
le résidu par chromatographie en colonne en utilisant du
<EMI ID=123.1>
1640, 1100.
Spectre de masse : 375 (M+).
<EMI ID=124.1>
<EMI ID=125.1>
<EMI ID=126.1>
Exemple 10
Cet exemple illustre la synthèse de la 4-[(E)-
<EMI ID=127.1> diénoate d'éthyle :
Dans 200 ml de benzène, on dissout 50 g de géranylacétone et 42 g de cyanacétate d'éthyle puis, à la solution ainsi formée, on ajoute 6 g d'acétate d'ammonium et 6 g d'acide acétique. On chauffe le mélange à reflux pendant 8 heures tout en éliminant l'eau formée par la réaction. On lave le mélange réactionnel liquide avec
<EMI ID=128.1>
on ajoute goutte à goutte une solution de 5,7 g de borohydrure de sodium dans 40 ml d'éthanol. On agite le mélange pendant 1 heure et, au mélange réactionnel liquide, on ajoute 60 ml d'acide acétique à 10%. Ensuite, on lave le mélange avec de 1 ' eau et on le sèche, puis on élimine le solvant par distillation et on purifie le résidu par chromatographie en colonne en utilisant du gel de silice pour obtenir 59 g du composé recherché sous forme d'une huile.
(b) Synthèse du (E)-3,7,11-triméthyl-6,10-dodécadiénonitrile :
A la totalité du composé obtenu à l'étape (a) ci-dessus, on ajoute 39 g d'hydroxyde de sodium et 120 ml de propylène-glycol, puis on agite le mélange à la température ambiante pendant 10 minutes. On acidifie le mélange réactionnel liquide par addition d'acide chlorhydrique 6N et on extrait avec du benzène. On lave l'extrait avec de l'eau et on le sèche, puis on élimine le solvant par distillation. On dissout le résidu dans 120 ml de pyridine et, à la solution ainsi formée, on ajoute 0,6 g de poudre de cuivre. On chauffe le mélange à reflux pendant 2 heures, puis on élimine la poudre de cuivre par filtration et le solvant, par distillation. On dissout le résidu dans du n-hexane et on lave la solution avec de l'eau, puis on sèche.
On élimine le solvant par distillation et on purifie le résidu par chromatographie en colonne en utilisant du gel de silice pour obtenir 45 g du composé recherché sous forme d'une huile.
<EMI ID=129.1>
A 40 g du composé obtenu à l'étape (b) cidessus, on ajoute 35 g d'hydroxyde de potassium, 15 ml d'eau et 80 ml de propylène-glycol, puis on agite le
<EMI ID=130.1>
de l'eau et on le sèche, puis on élimine le solvant par distillation et ensuite, on purifie le résidu par chromatographie en colonne en utilisant du gel de silice pour obtenir 36 g du composé recherché sous forme d'une huile.
<EMI ID=131.1> diénoyl]morpholine:
Dans du tétrahydrofuranne anhydre, on dissout
<EMI ID=132.1>
température de 0[deg.]C, à la solution ainsi formée, on ajoute
<EMI ID=133.1>
On agite le mélange pendant 20 minutes. Dans le mélange réactionnel liquide, on verse goutte à goutte 3,1 g de
<EMI ID=134.1>
On extrait le mélange réactionnel liquide avec du n-hexane et on lave l'extrait avec de l'eau, puis on le sèche. On élimine le solvant par distillation et on purifie le résidu par chromatographie en colonne en utilisant du gel de
<EMI ID=135.1>
<EMI ID=136.1>
<EMI ID=137.1>
<EMI ID=138.1>
<EMI ID=139.1>
<EMI ID=140.1>
On effectue la synthèse des composés des
<EMI ID=141.1>
dans les exemples 1 à 10. Les composés obtenus sont repris dans le tableau 5. Dans ce tableau 5, les pro-
<EMI ID=142.1>
<EMI ID=143.1>
liaison de valence directe entre les atomes de carbone auxquels ils sont reliés.
<EMI ID=144.1>
<EMI ID=145.1>
<EMI ID=146.1>
<EMI ID=147.1>
<EMI ID=148.1>
<EMI ID=149.1>
<EMI ID=150.1>
<EMI ID=151.1>
<EMI ID=152.1>
<EMI ID=153.1>
<EMI ID=154.1>
<EMI ID=155.1>
<EMI ID=156.1>
<EMI ID=157.1>
<EMI ID=158.1>
<EMI ID=159.1>
<EMI ID=160.1>
<EMI ID=161.1>
<EMI ID=162.1>
<EMI ID=163.1>
<EMI ID=164.1>
<EMI ID=165.1>
<EMI ID=166.1>
<EMI ID=167.1>
Exemple 59
Cet exemple illustre la synthèse du 3,7,11,15-
<EMI ID=168.1>
On met 5 g d'hydrure de sodium à 55% en suspension dans 100 ml de tétrahydrofuranne anhydre et, à la suspension ainsi obtenue, on ajoute 25 g de diéthylphosphonoacétamide. Ensuite, on ajoute encore 16,8 g de farnésylacétone
<EMI ID=169.1>
réactionnel liquide, on ajoute 100 ml d'eau et on extrait
le mélange avec du n-hexane. On lave l'extrait avec de
l'eau et on le sèche, puis on élimine le solvant par distillation et on purifie le résidu par chromatographie en colonne en utilisant du gel de silice pour obtenir 7 g du composé recherché sous forme d'une huile.
Spectre d'absorption des rayons infrarouges (cm-l , net) :
3500, 3400, 1650.
<EMI ID=170.1>
<EMI ID=171.1>
<EMI ID=172.1>
<EMI ID=173.1>
Exemple 60
Cet exemple illustre la synthèse du N,N-
<EMI ID=174.1>
énamide (composé K).
A une suspension de 5 g d'hydrure de sodium à 55% dans du tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute 28,5 g de N,N-diméthyldiéthylphosphonoacétamide et on ajoute encore <EMI ID=175.1>
on ajoute 100 ml d'eau et on extrait le mélange avec du n-hexane. Gn lave l'extrait avec de l'eau et on le sèche.
On élimine le solvant par distillation et on purifie le résidu par chromatographie en colonne en utilisant du gel de silice pour obtenir 16 g du composé recherché sous forme d'une huile.
<EMI ID=176.1>
1650.
Spectre de masse : 331 (M+).
<EMI ID=177.1>
<EMI ID=178.1>
<EMI ID=179.1>
<EMI ID=180.1>
Exemple 61
Cet exemple illustre la synthèse de la 4-(3,7,11,
<EMI ID=181.1>
(composé M).
A une suspension de 6,5 g d'hydrure de sodium à 55% dans 100 ml de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute
22 g de diéthylphosphonoacétomorpholide et on ajoute encore
<EMI ID=182.1>
pendant 2 heures. Au mélange réactionnel liquide, on ajoute
100 ml d'eau et on extrait le mélange avec du n-hexane.
On lave l'extrait avec de l'eau et on le sèche. On élimine le solvant par distillation et on purifie le résidu par chromatographie en colonne en utilisant du gel de silice pour obtenir 17,5 g du composé recherché sous forme d'une huile.
<EMI ID=183.1>
<EMI ID=184.1>
<EMI ID=185.1>
<EMI ID=186.1>
Exemple 62
<EMI ID=187.1>
4-formylpipérazide, 6,5 g d'hydrure de sodium à 55% et
28,3 g de farnésylacétone dans du tétrahydrofuranne, puis on traite de la même manière que celle décrite à l'exemple
59 pour obtenir 31 g du composé recherché sous forme d'une huile.
<EMI ID=188.1>
<EMI ID=189.1>
<EMI ID=190.1>
13
<EMI ID=191.1>
Exemple 63
Cet exemple illustre la synthèse de la 1-(3,7,11,
<EMI ID=192.1>
A 150 ml de diméthylsulfoxyde anhydre contenant 3,2 g d'hydrure de sodium à 55%, on ajoute 30 g du composé obtenu à l'exemple 62 et on agite le mélange à une tempéra-
<EMI ID=193.1>
réactionnel liquide dans de l'eau glacée et on extrait le mélange avec du n-hexane. On lave l'extrait avec de l'eau et on le sèche. On élimine le solvant par distillation et on purifie le résidu par chromatographie en colonne en utilisant du gel de silice pour obtenir 6,5 g du composé recherché sous forme d'une huile.
<EMI ID=194.1>
1640.
<EMI ID=195.1>
<EMI ID=196.1>
<EMI ID=197.1>
<EMI ID=198.1>
<EMI ID=199.1>
Exemple 64
Cet exemple illustre la synthèse de la 1-(3,7,
<EMI ID=200.1>
On fait réagir 37 g de diéthylphosphonoacétato4-(2-hydroxyéthyl)pipérazide, 4,2 g d'hydrure de sodium à
<EMI ID=201.1> puis on traite de la même manière que celle décrite à l'exemple 59 pour obtenir 12 g du composé recherché sous forme d'une huile.
<EMI ID=202.1>
Analyse élémentaire pour C26H4402N2 :
<EMI ID=203.1>
<EMI ID=204.1>
<EMI ID=205.1>
<EMI ID=206.1>
diméthylphényl)-3,7,11,15-tétraméthyl-2,6,10,14-hexadécatétraénamide.
On fait réagir 24 g de diéthylphosphono-a-(2,6diméthylphényl)-acétamide, 3,3 g d'hydrure de sodium à
<EMI ID=207.1>
puis on traite de la même manière que celle décrite à
<EMI ID=208.1>
<EMI ID=209.1>
<EMI ID=210.1>
<EMI ID=211.1>
Exemple 66
Cet exemple illustre la synthèse de la 4-(3,7,
<EMI ID=212.1>
On fait réagir 22 g de diéthylphosphonoacéto-
<EMI ID=213.1>
triméthyldodécanylacétone dans du tétrahydrofuranne, puis
on traite de la même manière que celle décrite à l'exemple 59 pour obtenir 17 g du composé recherché sous forme d'une huile.
<EMI ID=214.1>
<EMI ID=215.1>
<EMI ID=216.1>
0,9-1,0 (12H, m), 1,0-1,8 (21H, m), 1,92 (3H, s), 3,4-3,6 (8H, m), 5,8 (1H, s).
Exemple 67
Cet exemple illustre la synthèse de la 4-(3,7,11triméthyl-2,6,10-dodécatriénoyl)morpholine.
On fait réagir 18 g de diéthylphosphonoacétomorpholide, 5,2 g d'hydrure de sodium à 55% et 8,8 g de géranylacétone dans du tétrahydrofuranne, puis on traite de la même manière que celle décrite à l'exemple 59 pour
<EMI ID=217.1>
<EMI ID=218.1>
1650, 1100.
Spectre de masse : 305 (M+).
Analyse élémentaire pour C19H3102N :
<EMI ID=219.1>
<EMI ID=220.1>
<EMI ID=221.1>
On effectue la synthèse des composés des exemples
68 à 100 de la même manière que celle décrite dans les exemples 59 à 67 conformément au procédé B décrit ci-après. Ces composés sont repris dans le tableau 6. Dans ce tableau
<EMI ID=222.1>
et b ensemble définissent une liaison de valence directe entre les atomes de carbone auxquels ils sont reliés.
<EMI ID=223.1>
<EMI ID=224.1>
<EMI ID=225.1>
<EMI ID=226.1>
<EMI ID=227.1>
<EMI ID=228.1>
<EMI ID=229.1>
<EMI ID=230.1>
<EMI ID=231.1>
<EMI ID=232.1>
<EMI ID=233.1>
<EMI ID=234.1>
<EMI ID=235.1>
<EMI ID=236.1>
<EMI ID=237.1>
<EMI ID=238.1>
<EMI ID=239.1>
<EMI ID=240.1>
Exemple 111 (comprimés)
<EMI ID=241.1>
On prépare des comprimés à partir de la composition
<EMI ID=242.1>
chaque comprimé contienne 180 mg de la composition. Exemple 112 (capsules)
<EMI ID=243.1>
On transforme la composition ci-dessus en granulés dont on remplit des capsules dures de gélatine (gélules, n[deg.] 3) conformément à un procédé classique de telle sorte que chaque capsule contienne 200 mg de la composition.
<EMI ID=244.1>
<EMI ID=245.1>
On prépare des comprimés à partir de la composition ci-dessus conformément à un procédé classique de telle
<EMI ID=246.1>
Exemple 114
<EMI ID=247.1>
On transforme la composition ci-dessus en granulés
<EMI ID=248.1>
conformément à un procédé classique de telle sorte que chaque capsule contienne 200 mg de la composition.
REVENDICATIONS
1. Amide d'acide polyprénylcarboxylique répondant à la formule (I) :
<EMI ID=249.1>
dans laquelle n est un nombre entier compris
<EMI ID=250.1>
atome d'hydrogène ou, ensemble, ils représentent une liaison de valence directe entre les atomes de carbone auxquels ils sont reliés, c et d représentent chacun un atome d'hydrogène ou, ensemble, ils représentent ume liaison de
<EMI ID=251.1>
représentent chacun un atome d'hydrogène,. un groupe alkylc inférieur, un groupe phényle, un groupe phényle substitué, un groupe aralkyle ou un groupe aralkyle substitué, ou <EMI ID=252.1> <EMI ID=253.1>
hétéro-atomes ou pouvant être substitué.