"Amides d'acides polyprênylcarboxyliques"
BREVET D'INVENTION
Priorité des deux demandes de brevet déposées au Japon, respectivement le 14 août 1979 sous le n[deg.] 102747/79 et le 28 août 1979 sous le n[deg.] 108668/79, toutes deux au nom de la Société susdite.
<EMI ID=1.1>
<EMI ID=2.1>
dans laquelle n est un nombre entier compris
<EMI ID=3.1>
d'hydrogène ou une liaison de valence directe entre les atomes de carbone auxquels a et b sont reliés, c et d représentent des atomes d'hydrogène ou une liaison de valence directe entre les atomes de carbone auxquels c et d
<EMI ID=4.1>
chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe phényle pouvant être substitué ou un groupe aralkyle pouvant être subs-
<EMI ID=5.1>
avec l'atome d'azote adjacent, un noyau hétérocyclique pentagonal ou hexagonal pouvant contenir d'autres hétéro-atomes ou pouvant être substitué ; l'invention concerne également un procédé de préparation
de ces amides d'acides polyprénylcarboxyliques, ainsi qu'une composition pharmaceutique comprenant ces amides d'acides polyprénylcarboxyliques en vue de traiter le dysfonctionnement du foie.
<EMI ID=6.1>
<EMI ID=7.1>
alkyle inférieur tel qu'un groupe méthyle, un groupe éthyle, un groupe isopropyle, un groupe n-propyle, un groupe <EMI ID=8.1>
peut former un noyau hétérocyclique pentagonal ou hexagonal.
Comme noyau hétérocyclique de ce type, on
<EMI ID=9.1>
lidinyle, un groupe pipéridino et un groupe 1-pipérazinyle. Ces noyaux hétérocycliques peuvent être substituée par un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy, un groupe hydroxyalkyle inférieur, un groupe phényle, un groupe alcoxyphényle, un groupe hydroxy, un groupe formyle ou
un atome d'halogène.
Les composés de la présente invention peuvent être préparés par les procédés décrits ci-après.
Procédé A
On prépare un composé répondant à la formule générale (1-1) :
<EMI ID=10.1>
<EMI ID=11.1>
significations que celles définies ci -dessus, par un procédé comprenant les étapes consistant à : (a) faire réagir un composé répondant à la formule générale
(V) :
<EMI ID=12.1>
dans laquelle n, a et b ont les significations définies ci-dessus,
avec un ester alkylique inférieur de l'acide cysnacétique, en présence d'une base, pour former un composé répondait
à la formule générale (VI) :
<EMI ID=13.1>
dans laquelle n, a et b ont les significations définies ci-dessus, tandis que R représente un
<EMI ID=14.1>
(b) réduire le composé répondant à la formule générale (VI) pour obtenir un composé répondant à la formule générale
(VII) :
<EMI ID=15.1>
dans laquelle n, a et b ont les significations définies ci-dessus,
(c) soumettre le composé répondant à la formule générale <EMI ID=16.1>
que l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de sodium ou
le complexe de pyridine-cuivre, puis hydrolyser le composé
<EMI ID=17.1>
générale (II) :
<EMI ID=18.1>
dans laquelle n, a et b ont les significations définies ci-dessus,
et (d) faire réagir le composé répondant à la formule générale (II) ou un de ses dérivés réactifs, avec un composé répondant à la formule générale (III) :
<EMI ID=19.1>
<EMI ID=20.1>
peut être effectuée conformément à un procédé classique. Lorsqu'on utilise l'acide carboxylique de formule générale
(il), il est préférable d'effectuer la réaction en présence d'un agent de condensation déshydratant tel que le N,N'-
<EMI ID=21.1>
chlorure d'oxazolyle ou le chlorure de tosyle. Lorsqu'on utilise un dérivé réactif du composé de formule générale
(il) comme dérivé réactionnel dans lequel le groupe carboxy est modifié, on emploie, par exemple, des halogénures d'acides tels qu'un chlorure d'acide et un bromure d'acide, des anhydrides d'acides correspondants, des anhydrides d'acides mixtes avec des acides carboxyliques tels que
<EMI ID=22.1>
l'acide thioacétique et l'acide diphénylacétique, des esters actifs avec la 2-mercaptopyridine, le cyanométhanol, le p-nitrophénol, le 2,4-dinitrophénol et le pentachlorophénol, des amides d'acides actifs avec la N-acylsaccharine et le N-acylsulfonamide, de même que des azides d'acides. Cette réaction de synthèse d'amide peut être effectuée dans un solvant, par exemple, un éther tel que l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, un hydrocarbure halogène tel que le dichlorométhane ou le chloroforme, ou encore un hydrocarbure aromatique tel que le benzène ou le toluène, en présence ou en absence d'un réactif basique tel que la triéthylamine ou la pyridine.
Lors de l'étape (d), si le composé de formule générale (III) contient un autre groupe fonctionnel capable de réagir avec le composé de formule générale (II), on peut obtenir le composé recherché en faisant réagir un composé de formule (III) dans lequel cet autre groupe est protégé par un groupe protecteur, avec le composé de formule générale (II), puis en isolant le groupe protecteur du composé obtenu. Par exemple, dans le cas de la pipérazine, on fait réagir la N-formylpipérazine pour effectuer une amidation, après quoi on procède à une déformylation.
Procédé B
On peut obtenir un composé suivant la présente inventifs répondant à la formule générale (1-2) :
<EMI ID=23.1>
<EMI ID=24.1>
<EMI ID=25.1>
dans laquelle n, a et b ont les significations définies ci-dessus,
avec un réactif de Wittig dérivant d'un composé répondant à la formule générale (VIII) :
<EMI ID=26.1>
dans laquelle X représente un atome d'halogène,
<EMI ID=27.1>
dessus.
Parmi les réactifs de Wittig dérivant d'un composé de formule générale (VIII)., on peut mentionner
<EMI ID=28.1>
respectivement :
<EMI ID=29.1>
dans laquelle R représente un groupe alkyle,
<EMI ID=30.1>
ont les significations définies ci-dessus.
On peut préparer ces réactifs de Wittig conformément aux procédés classiques, par exemple, le procédé
<EMI ID=31.1>
1733 (1961)), le procédé de Greenwald et al. (voir "J. Org.
Chem.", 28, page 1128 (1963)), de même que le procédé de
<EMI ID=32.1>
On peut effectuer la réaction du réactif de Wittig avec le composé de formule générale (V) conformément à une méthode réactionnelle classique de Wittig, par exemple; les procédés décrits dans les références précitées de la littérature.
On effectue habituellement la réaction en présence d'un réactif basique tel que le butyl-lithium, l'amidure de sodium, l'hydrure de sodium, le méthylate de sodium, le t-butoxyde de potassium, l'hydroxyde de potassium, le carbonate de sodium ou la triéthylàmine. Comme solvant, on utilise le benzène, le xylène, le n-hexane, l'éther de pétrole, l'éther isopropylique, le dioxanne,
le tétrahydrofuranne, l'acétate d'éthyle, le diméthylformamide ou analogues.
<EMI ID=33.1>
(VIH) en faisant réagir un composé répondant à la formule générale (III) :
<EMI ID=34.1>
<EMI ID=35.1>
définies ci-dessus, avec un halogénure d'haloacétyle dans un solvant tel que la pyridine ou la triéthylamine.
Si le composé de formule générale (III) contient un autre groupe fonctionnel capable de réagir avec l'halogénure d'haloacétyle, on fait réagir un composé de formule (III) dans lequel cet autre groupe fonctionnel est protégé par un groupe protecteur, avec l'halogénure d'haloacétyle pour former un réactif de Wittig et, après la réaction de Wittig, on isole le groupe protecteur et ainsi, on peut obtenir le composé recherché. Par exemple, lorsque le composé de formule générale (XII) est la pipérazine, on utilise la 1-formylpipérazine et enfin, on isole le groupe formyle.
Procédé C
On réduit le composé de formule générale (I-2) préparé conformément au procédé B ci-dessus et ainsi, on peut obtenir un composé de formule générale (I-1).
Si l'on effectue cette réaction de réduction par voie catalytique, toutes les liaisons doubles de la chaîne isoprène du composé de formule générale (1-2) sont réduites. Lorsqu'on effectue la réaction de réduction en utilisant du borohydrure de sodium et un halogénure métallique, on réduit uniquement la liaison double adjacente
au groupe carbonyle du composé de formule générale (1-2). Ces procédés sont choisis judicieusement en fonction du composé que l'on veut obtenir.
On effectue la réduction catalytique dans un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne, le benzène,
<EMI ID=36.1>
en présence d'un catalyseur tel que le charbon palladié <EMI ID=37.1>
gazeux. On effectue la réduction avec le borohydrure de sodium et un halogénure métallique dans un solvant alcoolique tel que le méthanol ou l'éthanol, en présence de borohydrure de sodium et d'un halogénure métallique tel que le chlorure de nickel, le chlorure de cobalt ou le chlorure de cuivre.
Le composé de la présente invention est un agent intéressant pour le traitement du dysfonctionnement du foie. Le foie subit des dysfonctionnements tels que l'inflammation, la dégénérescence, la dévastation, l'anacholie et le saccharométabolisme anormal,qui sont provoqués par différents facteurs tels que l'alcool., la privation de nourriture, les virus, les substances chimiques et les toxines. Les composés de la présente invention ont pour effet de modérer ou de prévenir ces dysfonctionnements.
On décrira ci-après les résultats des essais pharmacologiques effectués avec différents composés rentrant dans le cadre de la présente invention.
Composés d'essai
<EMI ID=38.1>
<EMI ID=39.1>
Expérience I
On a examiné 1'effet exercé sur le dysfonctionnement du foie (hépatite) provoqué par l'administration de D-galactosamine dans la cavité abdominale.
Comme anima= d'essai, on a utilisé des rats de la série SD pesant environ 250 g. On a administré du
<EMI ID=40.1>
et le composé d'essai (chaque fois 50 mg/kg) dans la cavité abdominale conformément au programme décrit ci-après.
Au terme de l'expérience, on a recueilli le sang des animaux
<EMI ID=41.1>
line, qui sont des indicateurs du degré de dysfonctionnement du foie.
On a mis le composé d'essai en suspension dans
<EMI ID=42.1>
administré sous forme de la suspension ainsi obtenue. On a <EMI ID=43.1>
Programme d'administration :
<EMI ID=44.1>
Expérience II
<EMI ID=45.1>
tandis que l'on a administré le composé d'essai (chaque fois [cent]00 mg/kg) par voie orale. Le groupe auquel on a administré le composé d'essai, était constitué de 9 rats-, le groupe témoin, de 14 rats et le groupe normal, de 8 rats. Le programme d'administration était le suivant :
Programme d'administration :
<EMI ID=46.1>
Les autres conditions d'essai sont les mêmes que celles mentionnées dans l'expérience I. Résultats eacpérimentaux :
Les résultats obtenus sont repris dans les tableaux 1 à 4.
<EMI ID=47.1>
Administration dans la cavité abdominale
<EMI ID=48.1>
Tableau 2
<EMI ID=49.1>
Tableau 3 Administration par voie orale
<EMI ID=50.1>
<EMI ID=51.1>
<EMI ID=52.1>
Comme on le constate d'après les résultats
<EMI ID=53.1>
TGO et la valeur en phosphatase alcaline que l'on a relevées dans chaque groupe auquel on a administré le composé d'essai, sont inférieures à celles relevées dans le groupe témoin
et elles sont proches des valeurs relevées dans le groupe normal. Ces résultats démontrent que le dysfonctionnement du foie provoqué par l'administration de chlorhydrate de D-galactosamine peut être modéré ou empêché par l'administration des composés de la présente invention.
Toxicité
<EMI ID=54.1>
en suspension dans des solutions aqueusea à 5% de gomme arabique et on a administré les compositions d'essai par voie orale à des rats de la série "Wiatar" en une dose de 4.000 mg/kg. Aucun rat n'est mort.
D'après les résultats ci-dessus, on comprend
<EMI ID=55.1>
<EMI ID=56.1>
traitement du dysfonctionnement du foie.
Les composés de la présente invention peuvent être administrés par voie orale ou par voie non orale ;
toutefois, l'administration par voie orale est particulièrement préférée. La dose quotidienne pour un adulte se situe entre 50 et 2.000 mg, de préférence, entre 200 et
<EMI ID=57.1>
être administrés sous forme de poudres, de granulés, de capsules dures, de comprimés ou de capsules molles. Les
<EMI ID=58.1>
utilisant des supports classiques habituellement employés dans l'industrie pharmaceutique.
La présente invention sera décrite plus en détail par les exemples suivants.
Exemple 1
<EMI ID=59.1>
(a) Synthèse du (E,E)-2-cyano-3,7,11,15-tétraméthyl-6,10,14hexadécatriénoate d'éthyle :
Dans 200 ml de benzène, on dissout 50 g de farnésylacétone et, à la solution ainsi obtenue, on ajoute
28 g de cyanacétate d'éthyle, 5 g d'acétate d'ammonium et
5 g d'acide acétique. On chauffe le mélange à reflux pendant 8 heures tout en éliminant l'eau formée par la réaction. On lave le mélange réactionnel liquide avec
de l'eau et on le sèche puis, tout en agitant à une tempé-
<EMI ID=60.1>
goutte à goutte une solution de 4,3 g de borohydrure de sodium dans 50 ml d'éthanol. On agite le mélange obtenu pendant 1 heure. Au mélange réactionnel liquide, on ajoute
50 ml d'acide acétique à 10% et on lave le mélange avec
de l'eau, puis on le sèche. On élimine le solvant par distillation et on purifie le résidu par chromatographie en colonne en utilisant du gel de silice pour obtenir
50,5 g du composé recherché sous forme d'une huile.
(b) Synthèse de (E,E)-3,7,11,15-tétraméthyl-6,10,14-hexadécatriénonitrile :
<EMI ID=61.1>
(a) ci-dessus, on ajoute 29 g d'hydroxyde de sodium et
100 ml de propylène-glycol, puis on agite le mélange à la température ambiante pendant 10 minutes. On acidifie le mélange réactionnel liquide par addition d'acide chlorhydrique 6N et on l'extrait avec du benzène. On lave l'extrait avec de l'eau et on le sèche,puis on élimine le solvant
par distillation. On dissout la substance huileuse ainsi obtenue dans 100 ml de pyridine et, à la solution ainsi obtenue, on ajoute 0,5 g de poudre de cuivre, puis on chauffe le mélange à reflux pendant 2 heures. On élimine la poudre de cuivre par filtration et le solvant, par distillation. On dissout le résidu dans du n-hexane et
on lave la solution avec de l'eau, puis on sèche. On élimine le solvant par distillation et on purifie le
résidu par chromatographie en colonne en utilisant du
gel de silice pour obtenir 34 g du composé recherché sous forme d'une huile.
(c) Synthèse d'acide (E,E)-3,7,11,15-tétraméthyl-6,10,14hexadécatriénorque :
A 34 g du composé obtenu lors de l'étape (b),
on ajoute 23 g d'hydroxyde de potassium, 10 ml d'eau et
70 ml de propylène-glycol, puis on agite le mélange à
130[deg.]C pendant 7 heures. On acidifie le mélange réactionnel liquide avec de l'acide chlorhydrique et on l'extrait avec du n-hexane. On lave l'extrait avec de l'eau et on le sèche, <EMI ID=62.1>
gel de silice pour obtenir 30 g du composé recherché sous forme d'une huile.
(d) Synthèse du chlorhydrate d'acide (E,E)-3,7,11,15tét raméthyl-6 ,10,1 4-hexadécatriénoaque ;
A la température ambiante, on verse goutte à goutte 9,2 g du composé obtenu lors de l'étape (c) ci-dessus dans une suspension de benzène à 55% contenant 1,3 g
<EMI ID=63.1>
pendant 10 minutes. On refroidit le mélange réactionnel liquide à la température ambiante, puis on y verse goutte
à goutte 3,8 g de chlorure d'oxazolyle et on agite le mélange obtenu à 50[deg.] C pendant 30 minutes. On filtre le mélange réactionnel liquide et on élimine le solvant du filtrat par distillation sous pression réduite à une tempé-
<EMI ID=64.1> décatriénamide :
A 100 ml d'une solution de tétrahydrofuranne
<EMI ID=65.1>
on ajoute goutte à goutte 9,5 g du composé obtenu lors de l'étape (d) ci-dessus et on agite le mélange à la température ambiante pendant 30 minutes. On extrait le mélange réactionnel liquide avec du n-hexane et on lave l'extrait avec de l'eau, puis on sèche. On élimine le solvant par distillation et on purifie la substance huileuse par chromatographie en colonne en utilisant du
<EMI ID=66.1> sous forme d'une huile.
<EMI ID=67.1>
<EMI ID=68.1>
<EMI ID=69.1>
<EMI ID=70.1>
Exemple 2
Cet exemple illustre la synthèse du (E,E)-N,N-
<EMI ID=71.1>
(composé F).
A 100 ml d'une solution de tétrahydrofuranne contenant 3,5 g de diméthylamine, à une température de
<EMI ID=72.1>
d'acide obtenu à l'étape (d) de l'exemple 1, puis on traite le mélange de la même manière-qu'à l'étape (e) de cet exemple 1 pour obtenir 6,3 g du composé recherché sous forme d'une huile.
<EMI ID=73.1>
Analyse élémentaire pour C22H300N :
<EMI ID=74.1>
<EMI ID=75.1>
<EMI ID=76.1>
Exemple 3
<EMI ID=77.1>
(composé D).
On dissout 9,2 g du composé obtenu à l'étape
(c) de l'exemple 1 dans du tétrahydrofuranne anhydre et, <EMI ID=78.1>
ajoute 3 g de triéthylamine, puis 3,3 g de chlorocarbonate d'éthyle et l'on agite le mélange pendant 20 minutes..!1
<EMI ID=79.1>
de morpholine au mélange réactionnel liquide et on agite le mélange ainsi obtenu pendant 30 minutes. On extrait le mélange réactionnel liquide avec du n-hexane et on lave l'extrait avec de l'eau, puis on le sèche. On élimine le solvant par distillation et on purifie le résidu par chromatographie en colonne en utilisant du gel de silice
<EMI ID=80.1>
<EMI ID=81.1>
<EMI ID=82.1>
<EMI ID=83.1>
Exemple 4
Cet exemple illustre la synthèse de la 1-[(E,E
<EMI ID=84.1>
pipérazine.
A 100 ml d'une solution benzénique contenant 5 g de 1-formylpipérazine et 3,6 g de triéthylamine, à une
<EMI ID=85.1>
du chlorure d'acide obtenu à l'étape (d) de l'exemple 1, puis on agite le mélange à la température ambiante pendant
30 minutes. On traite le mélange réactionnel liquide de la même manière que celle décrite dans l'étape (e) de l'exemple 1 pour obtenir 8,5 g du composé recherché sous forme d'une huile.
Spectre d'absorption des rayons infrarouges (cm-l, net) :
1680, 1640.
<EMI ID=86.1>
<EMI ID=87.1>
<EMI ID=88.1>
<EMI ID=89.1>
Exemple 5
Cet exemple illustre la synthèse de la 1-[(E,E)-
<EMI ID=90.1>
ajoute 8 g du composé obtenu à l'exemple 4 et l'on agite
le mélange à une température de 100 à 1200C pendant 1 heure.
On verse le mélange réactionnel liquide dans de l'eau glacée et on l'extrait avec du n-hexane. On lave l'extrait avec de l'eau et on le sèche. On élimine le solvant par distil-
<EMI ID=91.1>
colonne en utilisant du gel de silice pour obtenir 4 g du composé recherché sous forme d'une huile.
<EMI ID=92.1>
<EMI ID=93.1>
<EMI ID=94.1>
<EMI ID=95.1>
Exemple 6
Cet exemple illustre la synthèse de la
<EMI ID=96.1>
goutte à goutte 13 g du chlorure d'acide obtenu à l'étape
(d) de l'exemple 1 à 100 ml d'une solution de tétrahydro- <EMI ID=97.1> de triéthylamine, puis on agite le mélange à une température de -10[deg.]C pendant 1 heure, 30 minutes, On traite le mélange réactionnel liquide de la même manière que celle décrite à l'étape (e) de l'exemple 1, pour obtenir 8,5 g du composé recherché sous forme d'une huile.
<EMI ID=98.1>
<EMI ID=99.1>
<EMI ID=100.1>
<EMI ID=101.1>
Exemple 7
Cet exemple illustre la synthèse du (E,E)-N-
<EMI ID=102.1>
décatriénamide.
En utilisant 9,7 g du chlorure d'acide
<EMI ID=103.1>
et 3,6 g de triéthylamine dans du benzène, on effectue
la réaction et le traitement ultérieur de la même manière que celle décrite à l'étape (e) de l'exemple 1 pour obtenir 6,5 g du composé recherché sous forme d'une huile.
<EMI ID=104.1>
<EMI ID=105.1>
<EMI ID=106.1>
<EMI ID=107.1>
<EMI ID=108.1>
<EMI ID=109.1>
Exemple 8
<EMI ID=110.1>
15-tétraméthylhexadécanoyl)morpholine (composé C).
(a) Synthèse de la 4-(3,7,11,15-tétraméthyl-2,6,10,14hexadécatétraénoyl)morpholine (composé M) :
A une suspension de 5 g d'hydrure de sodium
à 55%, dans 200 ml de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute goutte à goutte 22 g de diéthylphosphonoacétomorpholide puis, au mélange obtenu, on ajoute 16,8 g de farnésylacétone. On agite le mélange obtenu à 50[deg.] C pendant 2 heures. On ajoute de l'eau au mélange réactionnel liquide et on extrait le mélange obtenu avec du n-hexane. On lave l'extrait avec de l'eau et on le sèche, puis on élimine
le solvant par distillation et l'on purifie le résidu
par chromatographie en colonne en utilisant du gel de silice pour obtenir 18 g du composé recherché [mélange de
(E,E,E) et de (Z,E,E)] sous forme d'une huile.
<EMI ID=111.1>
1640, 1100-
Spectre de masse : 373 (M+).
<EMI ID=112.1>
<EMI ID=113.1>
<EMI ID=114.1>
<EMI ID=115.1>
<EMI ID=116.1> morpholine :
Dans 100 ml de dioxanne, on dissout 10 g du composé obtenu à l'étape (a) ci-dessus et� à la solution
<EMI ID=117.1>
On effectue la réaction dans un autoclave et sous une pression d'hydrogène gazeux de 10 atmosphères à la température ambiante pendant 3 heures. On filtre le mélange réactionnel liquide et on élimine le solvant du filtrat par distillation. On purifie le résidu par chromatographie en colonne en utilisant du gel de silice pour obtenir
9 g du composé recherché sous forme d'une huile.
Spectre d'absorption des rayons infrarouges (cm-l . net) :
1640, 1100.
<EMI ID=118.1>
<EMI ID=119.1>
<EMI ID=120.1>
<EMI ID=121.1>
Exemple 9
Cet exemple illustre la synthèse de la 4-[(E,E)-
<EMI ID=122.1>
(composé D) .
Dans 100 ml de méthanol, on dissout 10 g du composé obtenu à l'étape (a) de l'exemple 8 puis, à la solution ainsi formée, on ajoute 0,7 g de chlorure de nickel et 2, g de borohydrure de sodium. On agite le mélange à la température ambiante pendant 2 heures, puis on extrait le mélange réactionnel liquide avec du n-hexane et on lave l'extrait avec de l'eau, puis on le sèche.
On élimine le solvant par distillation et on purifie
le résidu par chromatographie en colonne en utilisant du
<EMI ID=123.1>
1640, 1100.
Spectre de masse : 375 (M+).
<EMI ID=124.1>
<EMI ID=125.1>
<EMI ID=126.1>
Exemple 10
Cet exemple illustre la synthèse de la 4-[(E)-
<EMI ID=127.1> diénoate d'éthyle :
Dans 200 ml de benzène, on dissout 50 g de géranylacétone et 42 g de cyanacétate d'éthyle puis, à la solution ainsi formée, on ajoute 6 g d'acétate d'ammonium et 6 g d'acide acétique. On chauffe le mélange à reflux pendant 8 heures tout en éliminant l'eau formée par la réaction. On lave le mélange réactionnel liquide avec
<EMI ID=128.1>
on ajoute goutte à goutte une solution de 5,7 g de borohydrure de sodium dans 40 ml d'éthanol. On agite le mélange pendant 1 heure et, au mélange réactionnel liquide, on ajoute 60 ml d'acide acétique à 10%. Ensuite, on lave le mélange avec de 1 ' eau et on le sèche, puis on élimine le solvant par distillation et on purifie le résidu par chromatographie en colonne en utilisant du gel de silice pour obtenir 59 g du composé recherché sous forme d'une huile.
(b) Synthèse du (E)-3,7,11-triméthyl-6,10-dodécadiénonitrile :
A la totalité du composé obtenu à l'étape (a) ci-dessus, on ajoute 39 g d'hydroxyde de sodium et 120 ml de propylène-glycol, puis on agite le mélange à la température ambiante pendant 10 minutes. On acidifie le mélange réactionnel liquide par addition d'acide chlorhydrique 6N et on extrait avec du benzène. On lave l'extrait avec de l'eau et on le sèche, puis on élimine le solvant par distillation. On dissout le résidu dans 120 ml de pyridine et, à la solution ainsi formée, on ajoute 0,6 g de poudre de cuivre. On chauffe le mélange à reflux pendant 2 heures, puis on élimine la poudre de cuivre par filtration et le solvant, par distillation. On dissout le résidu dans du n-hexane et on lave la solution avec de l'eau, puis on sèche.
On élimine le solvant par distillation et on purifie le résidu par chromatographie en colonne en utilisant du gel de silice pour obtenir 45 g du composé recherché sous forme d'une huile.
<EMI ID=129.1>
A 40 g du composé obtenu à l'étape (b) cidessus, on ajoute 35 g d'hydroxyde de potassium, 15 ml d'eau et 80 ml de propylène-glycol, puis on agite le
<EMI ID=130.1>
de l'eau et on le sèche, puis on élimine le solvant par distillation et ensuite, on purifie le résidu par chromatographie en colonne en utilisant du gel de silice pour obtenir 36 g du composé recherché sous forme d'une huile.
<EMI ID=131.1> diénoyl]morpholine:
Dans du tétrahydrofuranne anhydre, on dissout
<EMI ID=132.1>
température de 0[deg.]C, à la solution ainsi formée, on ajoute
<EMI ID=133.1>
On agite le mélange pendant 20 minutes. Dans le mélange réactionnel liquide, on verse goutte à goutte 3,1 g de
<EMI ID=134.1>
On extrait le mélange réactionnel liquide avec du n-hexane et on lave l'extrait avec de l'eau, puis on le sèche. On élimine le solvant par distillation et on purifie le résidu par chromatographie en colonne en utilisant du gel de
<EMI ID=135.1>
<EMI ID=136.1>
<EMI ID=137.1>
<EMI ID=138.1>
<EMI ID=139.1>
<EMI ID=140.1>
On effectue la synthèse des composés des
<EMI ID=141.1>
dans les exemples 1 à 10. Les composés obtenus sont repris dans le tableau 5. Dans ce tableau 5, les pro-
<EMI ID=142.1>
<EMI ID=143.1>
liaison de valence directe entre les atomes de carbone auxquels ils sont reliés.
<EMI ID=144.1>
<EMI ID=145.1>
<EMI ID=146.1>
<EMI ID=147.1>
<EMI ID=148.1>
<EMI ID=149.1>
<EMI ID=150.1>
<EMI ID=151.1>
<EMI ID=152.1>
<EMI ID=153.1>
<EMI ID=154.1>
<EMI ID=155.1>
<EMI ID=156.1>
<EMI ID=157.1>
<EMI ID=158.1>
<EMI ID=159.1>
<EMI ID=160.1>
<EMI ID=161.1>
<EMI ID=162.1>
<EMI ID=163.1>
<EMI ID=164.1>
<EMI ID=165.1>
<EMI ID=166.1>
<EMI ID=167.1>
Exemple 59
Cet exemple illustre la synthèse du 3,7,11,15-
<EMI ID=168.1>
On met 5 g d'hydrure de sodium à 55% en suspension dans 100 ml de tétrahydrofuranne anhydre et, à la suspension ainsi obtenue, on ajoute 25 g de diéthylphosphonoacétamide. Ensuite, on ajoute encore 16,8 g de farnésylacétone
<EMI ID=169.1>
réactionnel liquide, on ajoute 100 ml d'eau et on extrait
le mélange avec du n-hexane. On lave l'extrait avec de
l'eau et on le sèche, puis on élimine le solvant par distillation et on purifie le résidu par chromatographie en colonne en utilisant du gel de silice pour obtenir 7 g du composé recherché sous forme d'une huile.
Spectre d'absorption des rayons infrarouges (cm-l , net) :
3500, 3400, 1650.
<EMI ID=170.1>
<EMI ID=171.1>
<EMI ID=172.1>
<EMI ID=173.1>
Exemple 60
Cet exemple illustre la synthèse du N,N-
<EMI ID=174.1>
énamide (composé K).
A une suspension de 5 g d'hydrure de sodium à 55% dans du tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute 28,5 g de N,N-diméthyldiéthylphosphonoacétamide et on ajoute encore <EMI ID=175.1>
on ajoute 100 ml d'eau et on extrait le mélange avec du n-hexane. Gn lave l'extrait avec de l'eau et on le sèche.
On élimine le solvant par distillation et on purifie le résidu par chromatographie en colonne en utilisant du gel de silice pour obtenir 16 g du composé recherché sous forme d'une huile.
<EMI ID=176.1>
1650.
Spectre de masse : 331 (M+).
<EMI ID=177.1>
<EMI ID=178.1>
<EMI ID=179.1>
<EMI ID=180.1>
Exemple 61
Cet exemple illustre la synthèse de la 4-(3,7,11,
<EMI ID=181.1>
(composé M).
A une suspension de 6,5 g d'hydrure de sodium à 55% dans 100 ml de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute
22 g de diéthylphosphonoacétomorpholide et on ajoute encore
<EMI ID=182.1>
pendant 2 heures. Au mélange réactionnel liquide, on ajoute
100 ml d'eau et on extrait le mélange avec du n-hexane.
On lave l'extrait avec de l'eau et on le sèche. On élimine le solvant par distillation et on purifie le résidu par chromatographie en colonne en utilisant du gel de silice pour obtenir 17,5 g du composé recherché sous forme d'une huile.
<EMI ID=183.1>
<EMI ID=184.1>
<EMI ID=185.1>
<EMI ID=186.1>
Exemple 62
<EMI ID=187.1>
4-formylpipérazide, 6,5 g d'hydrure de sodium à 55% et
28,3 g de farnésylacétone dans du tétrahydrofuranne, puis on traite de la même manière que celle décrite à l'exemple
59 pour obtenir 31 g du composé recherché sous forme d'une huile.
<EMI ID=188.1>
<EMI ID=189.1>
<EMI ID=190.1>
13
<EMI ID=191.1>
Exemple 63
Cet exemple illustre la synthèse de la 1-(3,7,11,
<EMI ID=192.1>
A 150 ml de diméthylsulfoxyde anhydre contenant 3,2 g d'hydrure de sodium à 55%, on ajoute 30 g du composé obtenu à l'exemple 62 et on agite le mélange à une tempéra-
<EMI ID=193.1>
réactionnel liquide dans de l'eau glacée et on extrait le mélange avec du n-hexane. On lave l'extrait avec de l'eau et on le sèche. On élimine le solvant par distillation et on purifie le résidu par chromatographie en colonne en utilisant du gel de silice pour obtenir 6,5 g du composé recherché sous forme d'une huile.
<EMI ID=194.1>
1640.
<EMI ID=195.1>
<EMI ID=196.1>
<EMI ID=197.1>
<EMI ID=198.1>
<EMI ID=199.1>
Exemple 64
Cet exemple illustre la synthèse de la 1-(3,7,
<EMI ID=200.1>
On fait réagir 37 g de diéthylphosphonoacétato4-(2-hydroxyéthyl)pipérazide, 4,2 g d'hydrure de sodium à
<EMI ID=201.1> puis on traite de la même manière que celle décrite à l'exemple 59 pour obtenir 12 g du composé recherché sous forme d'une huile.
<EMI ID=202.1>
Analyse élémentaire pour C26H4402N2 :
<EMI ID=203.1>
<EMI ID=204.1>
<EMI ID=205.1>
<EMI ID=206.1>
diméthylphényl)-3,7,11,15-tétraméthyl-2,6,10,14-hexadécatétraénamide.
On fait réagir 24 g de diéthylphosphono-a-(2,6diméthylphényl)-acétamide, 3,3 g d'hydrure de sodium à
<EMI ID=207.1>
puis on traite de la même manière que celle décrite à
<EMI ID=208.1>
<EMI ID=209.1>
<EMI ID=210.1>
<EMI ID=211.1>
Exemple 66
Cet exemple illustre la synthèse de la 4-(3,7,
<EMI ID=212.1>
On fait réagir 22 g de diéthylphosphonoacéto-
<EMI ID=213.1>
triméthyldodécanylacétone dans du tétrahydrofuranne, puis
on traite de la même manière que celle décrite à l'exemple 59 pour obtenir 17 g du composé recherché sous forme d'une huile.
<EMI ID=214.1>
<EMI ID=215.1>
<EMI ID=216.1>
0,9-1,0 (12H, m), 1,0-1,8 (21H, m), 1,92 (3H, s), 3,4-3,6 (8H, m), 5,8 (1H, s).
Exemple 67
Cet exemple illustre la synthèse de la 4-(3,7,11triméthyl-2,6,10-dodécatriénoyl)morpholine.
On fait réagir 18 g de diéthylphosphonoacétomorpholide, 5,2 g d'hydrure de sodium à 55% et 8,8 g de géranylacétone dans du tétrahydrofuranne, puis on traite de la même manière que celle décrite à l'exemple 59 pour
<EMI ID=217.1>
<EMI ID=218.1>
1650, 1100.
Spectre de masse : 305 (M+).
Analyse élémentaire pour C19H3102N :
<EMI ID=219.1>
<EMI ID=220.1>
<EMI ID=221.1>
On effectue la synthèse des composés des exemples
68 à 100 de la même manière que celle décrite dans les exemples 59 à 67 conformément au procédé B décrit ci-après. Ces composés sont repris dans le tableau 6. Dans ce tableau
<EMI ID=222.1>
et b ensemble définissent une liaison de valence directe entre les atomes de carbone auxquels ils sont reliés.
<EMI ID=223.1>
<EMI ID=224.1>
<EMI ID=225.1>
<EMI ID=226.1>
<EMI ID=227.1>
<EMI ID=228.1>
<EMI ID=229.1>
<EMI ID=230.1>
<EMI ID=231.1>
<EMI ID=232.1>
<EMI ID=233.1>
<EMI ID=234.1>
<EMI ID=235.1>
<EMI ID=236.1>
<EMI ID=237.1>
<EMI ID=238.1>
<EMI ID=239.1>
<EMI ID=240.1>
Exemple 111 (comprimés)
<EMI ID=241.1>
On prépare des comprimés à partir de la composition
<EMI ID=242.1>
chaque comprimé contienne 180 mg de la composition. Exemple 112 (capsules)
<EMI ID=243.1>
On transforme la composition ci-dessus en granulés dont on remplit des capsules dures de gélatine (gélules, n[deg.] 3) conformément à un procédé classique de telle sorte que chaque capsule contienne 200 mg de la composition.
<EMI ID=244.1>
<EMI ID=245.1>
On prépare des comprimés à partir de la composition ci-dessus conformément à un procédé classique de telle
<EMI ID=246.1>
Exemple 114
<EMI ID=247.1>
On transforme la composition ci-dessus en granulés
<EMI ID=248.1>
conformément à un procédé classique de telle sorte que chaque capsule contienne 200 mg de la composition.
REVENDICATIONS
1. Amide d'acide polyprénylcarboxylique répondant à la formule (I) :
<EMI ID=249.1>
dans laquelle n est un nombre entier compris
<EMI ID=250.1>
atome d'hydrogène ou, ensemble, ils représentent une liaison de valence directe entre les atomes de carbone auxquels ils sont reliés, c et d représentent chacun un atome d'hydrogène ou, ensemble, ils représentent ume liaison de
<EMI ID=251.1>
représentent chacun un atome d'hydrogène,. un groupe alkylc inférieur, un groupe phényle, un groupe phényle substitué, un groupe aralkyle ou un groupe aralkyle substitué, ou <EMI ID=252.1> <EMI ID=253.1>
hétéro-atomes ou pouvant être substitué.
"Amides of polyprenylcarboxylic acids"
PATENT
Priority of the two patent applications filed in Japan, respectively on August 14, 1979 under the number [deg.] 102747/79 and on August 28, 1979 under the number [deg.] 108668/79, both in the name of the aforementioned Company.
<EMI ID = 1.1>
<EMI ID = 2.1>
where n is an integer
<EMI ID = 3.1>
of hydrogen or a direct valence bond between the carbon atoms to which a and b are linked, c and d represent hydrogen atoms or a direct valence bond between the carbon atoms to which c and d
<EMI ID = 4.1>
each a hydrogen atom, a lower alkyl group, a phenyl group which may be substituted or an aralkyl group which may be substituted
<EMI ID = 5.1>
with the adjacent nitrogen atom, a pentagonal or hexagonal heterocyclic ring which may contain other hetero atoms or may be substituted; the invention also relates to a preparation process
of these polyprenylcarboxylic acid amides, as well as a pharmaceutical composition comprising these polyprenylcarboxylic acid amides for the treatment of liver dysfunction.
<EMI ID = 6.1>
<EMI ID = 7.1>
lower alkyl such as methyl group, ethyl group, isopropyl group, n-propyl group, <EMI ID = 8.1> group
can form a pentagonal or hexagonal heterocyclic ring.
As a heterocyclic nucleus of this type, we
<EMI ID = 9.1>
lidinyl, a piperidino group and a 1-piperazinyl group. These heterocyclic rings can be substituted by a lower alkyl group, an alkoxy group, a lower hydroxyalkyl group, a phenyl group, an alkoxyphenyl group, a hydroxy group, a formyl group or
a halogen atom.
The compounds of the present invention can be prepared by the methods described below.
Method A
A compound corresponding to the general formula (1-1) is prepared:
<EMI ID = 10.1>
<EMI ID = 11.1>
meanings as those defined above, by a process comprising the steps consisting in: (a) reacting a compound corresponding to the general formula
(V):
<EMI ID = 12.1>
in which n, a and b have the meanings defined above,
with a lower alkyl ester of cysnacetic acid, in the presence of a base, to form a compound met
to the general formula (VI):
<EMI ID = 13.1>
in which n, a and b have the meanings defined above, while R represents a
<EMI ID = 14.1>
(b) reducing the compound corresponding to the general formula (VI) to obtain a compound corresponding to the general formula
(VII):
<EMI ID = 15.1>
in which n, a and b have the meanings defined above,
(c) submit the compound corresponding to the general formula <EMI ID = 16.1>
than potassium hydroxide, sodium hydroxide or
the pyridine-copper complex, then hydrolyze the compound
<EMI ID = 17.1>
general (II):
<EMI ID = 18.1>
in which n, a and b have the meanings defined above,
and (d) reacting the compound corresponding to the general formula (II) or one of its reactive derivatives, with a compound corresponding to the general formula (III):
<EMI ID = 19.1>
<EMI ID = 20.1>
can be carried out according to a conventional method. When using the carboxylic acid of general formula
(II), it is preferable to carry out the reaction in the presence of a dehydrating condensing agent such as N, N'-
<EMI ID = 21.1>
oxazolyl chloride or tosyl chloride. When using a reactive derivative of the compound of general formula
(II) as reaction derivative in which the carboxy group is modified, are used, for example, acid halides such as an acid chloride and an acid bromide, corresponding acid anhydrides, anhydrides d acids mixed with carboxylic acids such as
<EMI ID = 22.1>
thioacetic acid and diphenylacetic acid, active esters with 2-mercaptopyridine, cyanomethanol, p-nitrophenol, 2,4-dinitrophenol and pentachlorophenol, active acid amides with N-acylsaccharin and N-acylsulfonamide, as well as acid azides. This amide synthesis reaction can be carried out in a solvent, for example, an ether such as diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane, a halogenated hydrocarbon such as dichloromethane or chloroform, or even an aromatic hydrocarbon such as benzene or toluene, in the presence or absence of a basic reagent such as triethylamine or pyridine.
In step (d), if the compound of general formula (III) contains another functional group capable of reacting with the compound of general formula (II), the desired compound can be obtained by reacting a compound of formula ( III) in which this other group is protected by a protective group, with the compound of general formula (II), then by isolating the protective group from the compound obtained. For example, in the case of piperazine, the N-formylpiperazine is reacted to effect an amidation, after which a deformylation is carried out.
Method B
A compound can be obtained according to the present invention, corresponding to the general formula (1-2):
<EMI ID = 23.1>
<EMI ID = 24.1>
<EMI ID = 25.1>
in which n, a and b have the meanings defined above,
with a Wittig reagent derived from a compound corresponding to the general formula (VIII):
<EMI ID = 26.1>
in which X represents a halogen atom,
<EMI ID = 27.1>
above.
Among the Wittig reagents derived from a compound of general formula (VIII), mention may be made
<EMI ID = 28.1>
respectively :
<EMI ID = 29.1>
in which R represents an alkyl group,
<EMI ID = 30.1>
have the meanings defined above.
These Wittig reagents can be prepared according to conventional methods, for example, the method
<EMI ID = 31.1>
1733 (1961)), the method of Greenwald et al. (see "J. Org.
Chem. ", 28, page 1128 (1963)), as well as the method of
<EMI ID = 32.1>
The reaction of the Wittig reagent with the compound of general formula (V) can be carried out according to a conventional Wittig reaction method, for example; the methods described in the aforementioned references in the literature.
The reaction is usually carried out in the presence of a basic reagent such as butyl lithium, sodium amide, sodium hydride, sodium methylate, potassium t-butoxide, potassium hydroxide, sodium carbonate or triethylamine. The solvent used is benzene, xylene, n-hexane, petroleum ether, isopropyl ether, dioxane,
tetrahydrofuran, ethyl acetate, dimethylformamide or the like.
<EMI ID = 33.1>
(HIV) by reacting a compound corresponding to the general formula (III):
<EMI ID = 34.1>
<EMI ID = 35.1>
defined above, with a haloacetyl halide in a solvent such as pyridine or triethylamine.
If the compound of general formula (III) contains another functional group capable of reacting with the haloacetyl halide, a compound of formula (III) is reacted in which this other functional group is protected by a protective group, with l haloacetyl halide to form a Wittig reagent and, after the Wittig reaction, the protective group is isolated and thus, the desired compound can be obtained. For example, when the compound of general formula (XII) is piperazine, 1-formylpiperazine is used and finally, the formyl group is isolated.
Method C
The compound of general formula (I-2) prepared in accordance with method B above is reduced and thus a compound of general formula (I-1) can be obtained.
If this reduction reaction is carried out catalytically, all the double bonds of the isoprene chain of the compound of general formula (1-2) are reduced. When carrying out the reduction reaction using sodium borohydride and a metal halide, only the adjacent double bond is reduced
to the carbonyl group of the compound of general formula (1-2). These methods are chosen judiciously as a function of the compound which it is desired to obtain.
The catalytic reduction is carried out in an inert solvent such as tetrahydrofuran, benzene,
<EMI ID = 36.1>
in the presence of a catalyst such as palladium on carbon <EMI ID = 37.1>
gaseous. The reduction is carried out with sodium borohydride and a metal halide in an alcoholic solvent such as methanol or ethanol, in the presence of sodium borohydride and a metal halide such as nickel chloride, cobalt chloride or copper chloride.
The compound of the present invention is an agent of interest for the treatment of liver dysfunction. The liver undergoes dysfunctions such as inflammation, degeneration, devastation, anacholism and abnormal saccharometabolism, which are caused by various factors such as alcohol, food deprivation, viruses, chemicals and toxins. The compounds of the present invention have the effect of moderating or preventing these dysfunctions.
The results of the pharmacological tests carried out with different compounds falling within the scope of the present invention will be described below.
Test compounds
<EMI ID = 38.1>
<EMI ID = 39.1>
Experience I
The effect on liver dysfunction (hepatitis) caused by the administration of D-galactosamine to the abdominal cavity was examined.
As the test anima, SD series rats weighing about 250 g were used. We administered
<EMI ID = 40.1>
and the test compound (each 50 mg / kg) in the abdominal cavity according to the program described below.
At the end of the experiment, the blood of the animals was collected
<EMI ID = 41.1>
line, which are indicators of the degree of liver dysfunction.
The test compound was suspended in
<EMI ID = 42.1>
administered in the form of the suspension thus obtained. We have <EMI ID = 43.1>
Administration program:
<EMI ID = 44.1>
Experiment II
<EMI ID = 45.1>
while the test compound (each time [hundred] 00 mg / kg) was administered orally. The group to which the test compound was administered consisted of 9 rats, the control group of 14 rats and the normal group of 8 rats. The administration program was as follows:
Administration program:
<EMI ID = 46.1>
The other test conditions are the same as those mentioned in experiment I. Experimental results:
The results obtained are shown in Tables 1 to 4.
<EMI ID = 47.1>
Administration in the abdominal cavity
<EMI ID = 48.1>
Table 2
<EMI ID = 49.1>
Table 3 Oral administration
<EMI ID = 50.1>
<EMI ID = 51.1>
<EMI ID = 52.1>
As can be seen from the results
<EMI ID = 53.1>
TGO and the value in alkaline phosphatase which were noted in each group to which the test compound was administered, are lower than those noted in the control group
and they are close to the values found in the normal group. These results demonstrate that the dysfunction of the liver caused by the administration of D-galactosamine hydrochloride can be moderate or prevented by the administration of the compounds of the present invention.
Toxicity
<EMI ID = 54.1>
suspended in 5% aqueous solutions of gum arabic and the test compositions were administered orally to rats of the "Wiatar" series in a dose of 4,000 mg / kg. No rat died.
From the above results, we understand
<EMI ID = 55.1>
<EMI ID = 56.1>
treatment of liver dysfunction.
The compounds of the present invention can be administered orally or non-orally;
however, oral administration is particularly preferred. The daily dose for an adult is between 50 and 2,000 mg, preferably between 200 and
<EMI ID = 57.1>
be administered in the form of powders, granules, hard capsules, tablets or soft capsules. The
<EMI ID = 58.1>
using conventional supports usually used in the pharmaceutical industry.
The present invention will be described in more detail by the following examples.
Example 1
<EMI ID = 59.1>
(a) Synthesis of (E, E) -2-cyano-3,7,11,15-tetramethyl-6,10,14hexadecatrienoate:
In 200 ml of benzene, 50 g of farnesylacetone are dissolved and, to the solution thus obtained, is added
28 g of ethyl cyanacetate, 5 g of ammonium acetate and
5 g of acetic acid. The mixture is heated to reflux for 8 hours while removing the water formed by the reaction. The liquid reaction mixture is washed with
of water and it is then dried, while stirring at a temperature
<EMI ID = 60.1>
dropwise a solution of 4.3 g of sodium borohydride in 50 ml of ethanol. The mixture obtained is stirred for 1 hour. To the liquid reaction mixture, add
50 ml of 10% acetic acid and the mixture is washed with
water, then dry it. The solvent is removed by distillation and the residue is purified by column chromatography using silica gel to obtain
50.5 g of the desired compound in the form of an oil.
(b) Synthesis of (E, E) -3,7,11,15-tetramethyl-6,10,14-hexadecatrienonitrile:
<EMI ID = 61.1>
(a) above, 29 g of sodium hydroxide are added and
100 ml of propylene glycol, then the mixture is stirred at room temperature for 10 minutes. The liquid reaction mixture is acidified by the addition of 6N hydrochloric acid and extracted with benzene. The extract is washed with water and dried, then the solvent is removed
by distillation. The oily substance thus obtained is dissolved in 100 ml of pyridine and, to the solution thus obtained, 0.5 g of copper powder is added, then the mixture is heated to reflux for 2 hours. The copper powder is removed by filtration and the solvent by distillation. The residue is dissolved in n-hexane and
the solution is washed with water, then dried. The solvent is distilled off and the
residue by column chromatography using
silica gel to obtain 34 g of the desired compound in the form of an oil.
(C) Synthesis of acid (E, E) -3,7,11,15-tetramethyl-6,10,14hexadecatrienorque:
34 g of the compound obtained during step (b),
23 g of potassium hydroxide, 10 ml of water and
70 ml of propylene glycol, then the mixture is stirred
130 [deg.] C for 7 hours. The liquid reaction mixture is acidified with hydrochloric acid and extracted with n-hexane. The extract is washed with water and dried, <EMI ID = 62.1>
silica gel to obtain 30 g of the desired compound in the form of an oil.
(d) Synthesis of acid hydrochloride (E, E) -3,7,11,15tetamethyl-6,10,1 4-hexadecatrienoaque;
At room temperature, 9.2 g of the compound obtained during step (c) above are poured dropwise into a 55% benzene suspension containing 1.3 g
<EMI ID = 63.1>
for 10 minutes. The liquid reaction mixture is cooled to room temperature and then poured into it
drop 3.8 g of oxazolyl chloride and the mixture obtained is stirred at 50 [deg.] C for 30 minutes. The liquid reaction mixture is filtered and the solvent is removed from the filtrate by distillation under reduced pressure at a temperature
<EMI ID = 64.1> decatrienamide:
100 ml of a tetrahydrofuran solution
<EMI ID = 65.1>
9.5 g of the compound obtained in step (d) above are added dropwise and the mixture is stirred at room temperature for 30 minutes. The liquid reaction mixture is extracted with n-hexane and the extract is washed with water, then dried. The solvent is distilled off and the oily substance is purified by column chromatography using
<EMI ID = 66.1> in the form of an oil.
<EMI ID = 67.1>
<EMI ID = 68.1>
<EMI ID = 69.1>
<EMI ID = 70.1>
Example 2
This example illustrates the synthesis of (E, E) -N, N-
<EMI ID = 71.1>
(compound F).
To 100 ml of a tetrahydrofuran solution containing 3.5 g of dimethylamine, at a temperature of
<EMI ID = 72.1>
of acid obtained in step (d) of example 1, then the mixture is treated in the same way as in step (e) of this example 1 to obtain 6.3 g of the desired compound under form of an oil.
<EMI ID = 73.1>
Elementary analysis for C22H300N:
<EMI ID = 74.1>
<EMI ID = 75.1>
<EMI ID = 76.1>
Example 3
<EMI ID = 77.1>
(compound D).
9.2 g of the compound obtained in step are dissolved
(c) of Example 1 in anhydrous tetrahydrofuran and, <EMI ID = 78.1>
add 3 g of triethylamine, then 3.3 g of ethyl chlorocarbonate and the mixture is stirred for 20 minutes.! 1
<EMI ID = 79.1>
of morpholine to the liquid reaction mixture and the mixture thus obtained is stirred for 30 minutes. The liquid reaction mixture is extracted with n-hexane and the extract is washed with water, then dried. The solvent is distilled off and the residue is purified by column chromatography using silica gel
<EMI ID = 80.1>
<EMI ID = 81.1>
<EMI ID = 82.1>
<EMI ID = 83.1>
Example 4
This example illustrates the synthesis of 1 - [(E, E
<EMI ID = 84.1>
piperazine.
To 100 ml of a benzene solution containing 5 g of 1-formylpiperazine and 3.6 g of triethylamine, to a
<EMI ID = 85.1>
of the acid chloride obtained in step (d) of Example 1, then the mixture is stirred at room temperature for
30 minutes. The liquid reaction mixture is treated in the same manner as that described in step (e) of Example 1 to obtain 8.5 g of the desired compound in the form of an oil.
Infrared ray absorption spectrum (cm-l, net):
1680, 1640.
<EMI ID = 86.1>
<EMI ID = 87.1>
<EMI ID = 88.1>
<EMI ID = 89.1>
Example 5
This example illustrates the synthesis of 1 - [(E, E) -
<EMI ID = 90.1>
add 8 g of the compound obtained in example 4 and stir
mixing at a temperature of 100 to 1200C for 1 hour.
The liquid reaction mixture is poured into ice water and extracted with n-hexane. The extract is washed with water and dried. The solvent is removed by distillation.
<EMI ID = 91.1>
column using silica gel to obtain 4 g of the desired compound in the form of an oil.
<EMI ID = 92.1>
<EMI ID = 93.1>
<EMI ID = 94.1>
<EMI ID = 95.1>
Example 6
This example illustrates the synthesis of the
<EMI ID = 96.1>
drop by drop 13 g of the acid chloride obtained in step
(d) of Example 1 to 100 ml of a solution of tetrahydro- <EMI ID = 97.1> of triethylamine, then the mixture is stirred at a temperature of -10 [deg.] C for 1 hour, 30 minutes, The liquid reaction mixture is treated in the same manner as that described in step (e) of Example 1, to obtain 8.5 g of the desired compound in the form of an oil.
<EMI ID = 98.1>
<EMI ID = 99.1>
<EMI ID = 100.1>
<EMI ID = 101.1>
Example 7
This example illustrates the synthesis of (E, E) -N-
<EMI ID = 102.1>
decatrienamide.
Using 9.7 g of acid chloride
<EMI ID = 103.1>
and 3.6 g of triethylamine in benzene,
the reaction and the subsequent treatment in the same manner as that described in step (e) of Example 1 to obtain 6.5 g of the desired compound in the form of an oil.
<EMI ID = 104.1>
<EMI ID = 105.1>
<EMI ID = 106.1>
<EMI ID = 107.1>
<EMI ID = 108.1>
<EMI ID = 109.1>
Example 8
<EMI ID = 110.1>
15-tetramethylhexadecanoyl) morpholine (compound C).
(a) Synthesis of 4- (3,7,11,15-tetramethyl-2,6,10,14hexadecatetraenoyl) morpholine (compound M):
To a suspension of 5 g of sodium hydride
at 55%, in 200 ml of anhydrous tetrahydrofuran, 22 g of diethylphosphonoacetomorpholide are added dropwise, then to the mixture obtained, 16.8 g of farnesylacetone are added. The mixture obtained is stirred at 50 [deg.] C for 2 hours. Water is added to the liquid reaction mixture and the mixture obtained is extracted with n-hexane. The extract is washed with water and dried, then removed
the solvent by distillation and the residue is purified
by column chromatography using silica gel to obtain 18 g of the desired compound [mixture of
(E, E, E) and (Z, E, E)] as an oil.
<EMI ID = 111.1>
1640, 1100-
Mass spectrum: 373 (M +).
<EMI ID = 112.1>
<EMI ID = 113.1>
<EMI ID = 114.1>
<EMI ID = 115.1>
<EMI ID = 116.1> morpholine:
In 100 ml of dioxane, 10 g of the compound obtained in step (a) above are dissolved and � to the solution
<EMI ID = 117.1>
The reaction is carried out in an autoclave and under a pressure of hydrogen gas of 10 atmospheres at room temperature for 3 hours. The liquid reaction mixture is filtered and the solvent is removed from the filtrate by distillation. The residue is purified by column chromatography using silica gel to obtain
9 g of the desired compound in the form of an oil.
Infrared ray absorption spectrum (cm-l. Net):
1640, 1100.
<EMI ID = 118.1>
<EMI ID = 119.1>
<EMI ID = 120.1>
<EMI ID = 121.1>
Example 9
This example illustrates the synthesis of 4 - [(E, E) -
<EMI ID = 122.1>
(compound D).
In 100 ml of methanol, 10 g of the compound obtained in step (a) of Example 8 are dissolved and then, to the solution thus formed, 0.7 g of nickel chloride and 2.1 g of borohydride are added. sodium. The mixture is stirred at room temperature for 2 hours, then the liquid reaction mixture is extracted with n-hexane and the extract is washed with water, then dried.
The solvent is distilled off and purified
the residue by column chromatography using
<EMI ID = 123.1>
1640, 1100.
Mass spectrum: 375 (M +).
<EMI ID = 124.1>
<EMI ID = 125.1>
<EMI ID = 126.1>
Example 10
This example illustrates the synthesis of 4 - [(E) -
<EMI ID = 127.1> ethyl dienoate:
In 200 ml of benzene, 50 g of geranylacetone and 42 g of ethyl cyanacetate are dissolved and then, to the solution thus formed, 6 g of ammonium acetate and 6 g of acetic acid are added. The mixture is heated to reflux for 8 hours while removing the water formed by the reaction. The liquid reaction mixture is washed with
<EMI ID = 128.1>
a solution of 5.7 g of sodium borohydride in 40 ml of ethanol is added dropwise. The mixture is stirred for 1 hour and, to the liquid reaction mixture, 60 ml of 10% acetic acid are added. Then, the mixture is washed with water and dried, then the solvent is distilled off and the residue is purified by column chromatography using silica gel to obtain 59 g of the desired compound as a oil.
(b) Synthesis of (E) -3,7,11-trimethyl-6,10-dodecadienonitrile:
To the whole of the compound obtained in step (a) above, 39 g of sodium hydroxide and 120 ml of propylene glycol are added, then the mixture is stirred at room temperature for 10 minutes. The liquid reaction mixture is acidified by the addition of 6N hydrochloric acid and extracted with benzene. The extract is washed with water and dried, then the solvent is distilled off. The residue is dissolved in 120 ml of pyridine and, to the solution thus formed, 0.6 g of copper powder is added. The mixture is heated to reflux for 2 hours, then the copper powder is removed by filtration and the solvent by distillation. The residue is dissolved in n-hexane and the solution is washed with water, then dried.
The solvent is removed by distillation and the residue is purified by column chromatography using silica gel to obtain 45 g of the desired compound in the form of an oil.
<EMI ID = 129.1>
To 40 g of the compound obtained in step (b) above, 35 g of potassium hydroxide, 15 ml of water and 80 ml of propylene glycol are added, then the mixture is stirred.
<EMI ID = 130.1>
water and dried, then the solvent is distilled off and then the residue is purified by column chromatography using silica gel to obtain 36 g of the desired compound as an oil.
<EMI ID = 131.1> dienoyl] morpholine:
In anhydrous tetrahydrofuran, dissolve
<EMI ID = 132.1>
temperature of 0 [deg.] C, to the solution thus formed, we add
<EMI ID = 133.1>
The mixture is stirred for 20 minutes. Into the liquid reaction mixture are poured dropwise 3.1 g of
<EMI ID = 134.1>
The liquid reaction mixture is extracted with n-hexane and the extract is washed with water, then dried. The solvent is removed by distillation and the residue is purified by column chromatography using gel.
<EMI ID = 135.1>
<EMI ID = 136.1>
<EMI ID = 137.1>
<EMI ID = 138.1>
<EMI ID = 139.1>
<EMI ID = 140.1>
The synthesis of the compounds of
<EMI ID = 141.1>
in Examples 1 to 10. The compounds obtained are listed in Table 5. In this Table 5, the pro-
<EMI ID = 142.1>
<EMI ID = 143.1>
direct valence bond between the carbon atoms to which they are attached.
<EMI ID = 144.1>
<EMI ID = 145.1>
<EMI ID = 146.1>
<EMI ID = 147.1>
<EMI ID = 148.1>
<EMI ID = 149.1>
<EMI ID = 150.1>
<EMI ID = 151.1>
<EMI ID = 152.1>
<EMI ID = 153.1>
<EMI ID = 154.1>
<EMI ID = 155.1>
<EMI ID = 156.1>
<EMI ID = 157.1>
<EMI ID = 158.1>
<EMI ID = 159.1>
<EMI ID = 160.1>
<EMI ID = 161.1>
<EMI ID = 162.1>
<EMI ID = 163.1>
<EMI ID = 164.1>
<EMI ID = 165.1>
<EMI ID = 166.1>
<EMI ID = 167.1>
Example 59
This example illustrates the synthesis of 3,7,11,15-
<EMI ID = 168.1>
5 g of 55% sodium hydride are suspended in 100 ml of anhydrous tetrahydrofuran and, to the suspension thus obtained, 25 g of diethylphosphonoacetamide are added. Then another 16.8 g of farnesylacetone is added.
<EMI ID = 169.1>
liquid reaction, add 100 ml of water and extract
mixing with n-hexane. The extract is washed with
water and dried, then the solvent is distilled off and the residue is purified by column chromatography using silica gel to obtain 7 g of the desired compound in the form of an oil.
Infrared ray absorption spectrum (cm-l, net):
3500, 3400, 1650.
<EMI ID = 170.1>
<EMI ID = 171.1>
<EMI ID = 172.1>
<EMI ID = 173.1>
Example 60
This example illustrates the synthesis of N, N-
<EMI ID = 174.1>
enamide (compound K).
To a suspension of 5 g of 55% sodium hydride in anhydrous tetrahydrofuran, 28.5 g of N, N-dimethyldiethylphosphonoacetamide are added and another <EMI ID = 175.1>
100 ml of water are added and the mixture is extracted with n-hexane. Gn washed the extract with water and dried it.
The solvent is removed by distillation and the residue is purified by column chromatography using silica gel to obtain 16 g of the desired compound in the form of an oil.
<EMI ID = 176.1>
1650.
Mass spectrum: 331 (M +).
<EMI ID = 177.1>
<EMI ID = 178.1>
<EMI ID = 179.1>
<EMI ID = 180.1>
Example 61
This example illustrates the synthesis of 4- (3,7,11,
<EMI ID = 181.1>
(compound M).
To a suspension of 6.5 g of 55% sodium hydride in 100 ml of anhydrous tetrahydrofuran, the following is added
22 g of diethylphosphonoacetomorpholide and we add again
<EMI ID = 182.1>
during 2 hours. To the liquid reaction mixture, add
100 ml of water and the mixture is extracted with n-hexane.
The extract is washed with water and dried. The solvent is removed by distillation and the residue is purified by column chromatography using silica gel to obtain 17.5 g of the desired compound in the form of an oil.
<EMI ID = 183.1>
<EMI ID = 184.1>
<EMI ID = 185.1>
<EMI ID = 186.1>
Example 62
<EMI ID = 187.1>
4-formylpiperazide, 6.5 g 55% sodium hydride and
28.3 g of farnesylacetone in tetrahydrofuran, then treatment is carried out in the same manner as that described in the example
59 to obtain 31 g of the desired compound in the form of an oil.
<EMI ID = 188.1>
<EMI ID = 189.1>
<EMI ID = 190.1>
13
<EMI ID = 191.1>
Example 63
This example illustrates the synthesis of 1- (3,7,11,
<EMI ID = 192.1>
To 150 ml of anhydrous dimethyl sulfoxide containing 3.2 g of 55% sodium hydride, 30 g of the compound obtained in Example 62 are added and the mixture is stirred at a temperature
<EMI ID = 193.1>
liquid reaction mixture in ice water and the mixture is extracted with n-hexane. The extract is washed with water and dried. The solvent is removed by distillation and the residue is purified by column chromatography using silica gel to obtain 6.5 g of the desired compound in the form of an oil.
<EMI ID = 194.1>
1640.
<EMI ID = 195.1>
<EMI ID = 196.1>
<EMI ID = 197.1>
<EMI ID = 198.1>
<EMI ID = 199.1>
Example 64
This example illustrates the synthesis of 1- (3.7,
<EMI ID = 200.1>
37 g of diethylphosphonoacetato4- (2-hydroxyethyl) piperazide, 4.2 g of sodium hydride are reacted with
<EMI ID = 201.1> then treatment is carried out in the same manner as that described in Example 59 to obtain 12 g of the desired compound in the form of an oil.
<EMI ID = 202.1>
Elementary analysis for C26H4402N2:
<EMI ID = 203.1>
<EMI ID = 204.1>
<EMI ID = 205.1>
<EMI ID = 206.1>
dimethylphenyl) -3,7,11,15-tetramethyl-2,6,10,14-hexadecatetraenamide.
24 g of diethylphosphono-a- (2,6dimethylphenyl) -acetamide, 3.3 g of sodium hydride are reacted with
<EMI ID = 207.1>
then we treat in the same way as that described in
<EMI ID = 208.1>
<EMI ID = 209.1>
<EMI ID = 210.1>
<EMI ID = 211.1>
Example 66
This example illustrates the synthesis of 4- (3.7,
<EMI ID = 212.1>
22 g of diethylphosphonoaceto- are reacted
<EMI ID = 213.1>
trimethyldodecanylacetone in tetrahydrofuran, then
treating in the same manner as that described in Example 59 to obtain 17 g of the desired compound in the form of an oil.
<EMI ID = 214.1>
<EMI ID = 215.1>
<EMI ID = 216.1>
0.9-1.0 (12H, m), 1.0-1.8 (21H, m), 1.92 (3H, s), 3.4-3.6 (8H, m), 5, 8 (1H, s).
Example 67
This example illustrates the synthesis of 4- (3,7,11trimethyl-2,6,10-dodecatrienoyl) morpholine.
18 g of diethylphosphonoacetomorpholide, 5.2 g of 55% sodium hydride and 8.8 g of geranylacetone are reacted in tetrahydrofuran, then the treatment is carried out in the same way as that described in Example 59 for
<EMI ID = 217.1>
<EMI ID = 218.1>
1650, 1100.
Mass spectrum: 305 (M +).
Elementary analysis for C19H3102N:
<EMI ID = 219.1>
<EMI ID = 220.1>
<EMI ID = 221.1>
The compounds of the examples are synthesized
68 to 100 in the same manner as that described in Examples 59 to 67 in accordance with method B described below. These compounds are listed in Table 6. In this table
<EMI ID = 222.1>
and b together define a direct valence bond between the carbon atoms to which they are attached.
<EMI ID = 223.1>
<EMI ID = 224.1>
<EMI ID = 225.1>
<EMI ID = 226.1>
<EMI ID = 227.1>
<EMI ID = 228.1>
<EMI ID = 229.1>
<EMI ID = 230.1>
<EMI ID = 231.1>
<EMI ID = 232.1>
<EMI ID = 233.1>
<EMI ID = 234.1>
<EMI ID = 235.1>
<EMI ID = 236.1>
<EMI ID = 237.1>
<EMI ID = 238.1>
<EMI ID = 239.1>
<EMI ID = 240.1>
Example 111 (tablets)
<EMI ID = 241.1>
Tablets are prepared from the composition
<EMI ID = 242.1>
each tablet contains 180 mg of the composition. Example 112 (capsules)
<EMI ID = 243.1>
The above composition is transformed into granules which are filled with hard gelatin capsules (capsules, n [deg.] 3) according to a conventional process so that each capsule contains 200 mg of the composition.
<EMI ID = 244.1>
<EMI ID = 245.1>
Tablets are prepared from the above composition according to a conventional method of such
<EMI ID = 246.1>
Example 114
<EMI ID = 247.1>
The above composition is transformed into granules
<EMI ID = 248.1>
according to a conventional method such that each capsule contains 200 mg of the composition.
CLAIMS
1. Polyprenylcarboxylic acid amide corresponding to formula (I):
<EMI ID = 249.1>
where n is an integer
<EMI ID = 250.1>
hydrogen atom or, together, they represent a direct valence bond between the carbon atoms to which they are linked, c and d each represent a hydrogen atom or, together, they represent a bond of
<EMI ID = 251.1>
each represents a hydrogen atom ,. a lower alkyl group, a phenyl group, a substituted phenyl group, an aralkyl group or a substituted aralkyl group, or <EMI ID = 252.1> <EMI ID = 253.1>
hetero atoms or can be substituted.