BE881238A - Farmaceutisch preparaat en werkwijze ter bereiding daarvan - Google Patents

Farmaceutisch preparaat en werkwijze ter bereiding daarvan Download PDF

Info

Publication number
BE881238A
BE881238A BE0/199034A BE199034A BE881238A BE 881238 A BE881238 A BE 881238A BE 0/199034 A BE0/199034 A BE 0/199034A BE 199034 A BE199034 A BE 199034A BE 881238 A BE881238 A BE 881238A
Authority
BE
Belgium
Prior art keywords
factor viii
phospholipid
phosphatidic acid
emi
factor
Prior art date
Application number
BE0/199034A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Hemker Hendrik C
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hemker Hendrik C filed Critical Hemker Hendrik C
Publication of BE881238A publication Critical patent/BE881238A/nl

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127Liposomes
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/36Blood coagulation or fibrinolysis factors
    • A61K38/37Factors VIII

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description


  Farmaceutisch preparaat en werkwijze ter

  
bereiding daarvan. 

  
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een farmaceutisch preparaat, dat anti-hemofiliefactor (factor VIII)

  
 <EMI ID=1.1> 

  
daarvan.

  
Hemofilie A is een ziekte, waarbij stollingsfactor VIII voorkomt als een genetische variant, die onwerkzaam is. Bij de ziekte van Von Willebrand komt stollingsfactor VIII in lage concentratie in het bloedplasma voor. Beide ziekten worden gekenmerkt door een abnormale bloedingsneiging. De bloedingen kunnen levensbedreigend zijn, maar ook tot ernstige invaliditeit leiden, onder andere door hemartrose en spieratrofie.

  
De therapie bestaat uit het toedienen van factor VIII.

  
Dit kan alleen langs intraveneuze weg geschieden, omdat factor VIII zeer gevoelig is voor proteolytische enzymen, waardoor

  
het oraal toedienen van factor VIII niet resulteert in de opname daarvan in het bloed. De toediening van factor VIII wordt toegepast als er bloedingen zijn en profylaktisch voor operaties of voor situaties, waarbij een verhoogd risico voor bloeding bestaat
(sportbeoefening bijvoorbeeld). Het nadeel van deze toedieningswijze is de noodzakelijke venapunctie. Ofschoon er patiënten zijn die zichzelf deze injecties" toedienen, zijn de eisen van steriliteit en techniek van de venapunctie van dien aard, dat meestal hulp in een medisch centrum nodig is. Verder is de noodzakelijke venapunctie soms moeilijk, zoals bij dikke patiënten

  
of bij patiënten waarbij venen door herhaald prikken gecicatriceerd zijn. Een orale behandeling van hemofilie is daarom dringend gewenst.

  
Gevonden werd nu, dat farmaceutische preparaten, die antihemofiliefactor (factor VIII) als werkzame stof bevatten, bij orale toediening effectief zijn, wanneer de anti-hemofiliefactor is opgenomen in uit fosfolipiden gevormde liposomen.

  
Onder uit fosfolipiden gevormde liposomen worden structuren verstaan, die opgebouwd zijn uit een aantal concentrische schillen (te vergelijken met een ui ), waarvan de totale diameter
500 - 1000 nm kan bedragen. Deze liposomen worden gevormd, wanneer men fosfolipiden in water suspendeert. Indien de liposomen worden gevormd, dat wil zeggen de fosfatiden worden gesuspendeerd in een oplossing van anti-hemofiliefactor (factor VIII), wordt

  
 <EMI ID=2.1> 

  
dat de stof op deze wijze als het ware verpakt wordt en in het maagdarmkanaal in hoge mate beschermd wordt, zodat de stof niet kan worden afgebroken, voordat deze in de bloedbaan kan worden opgenomen.

  
Het gebruikte dragermateriaal, dat wil zeggen de lipiden, komen normaal in het lichaam voor en vormen tevens een normaal bestanddeel van onze voeding (met name ei, vis en vlees) zodat zij als niet-toxisch beschouwd kunnen worden.

  
Het fosfolipide, waaruit de liposomen volgens de uitvinding zijn gevormd, is bij voorkeur ei-lecithine, hoewel hiervoor in principe alle lecithines (bijvoorbeeld soja-lecithine) in aanmerking komen.

  
Ei-lecithine is echter gemakkelijk verkrijgbaar en bevat geen toxische stoffen.

  
Bij voorkeur zijn de liposomen uit een mengsel van fosfolipiden met een netto geladen lipide gevormd. Dit lipide brengt een lading aan in de dubbellaag van het fosfolipide, waardoor de afstand tussen de dubbell&#65533;gen wordt vergroot. Hierdoor wordt factor VIII gemakkelijker tussen de schillen van het fosfoli-pide opgenomen. Als voorbeelden van dergelijke geladen lipiden  kunnen vetalcoholfosfaten, zoals dicetyl-fosfaat, maar ook fosfatidezuren en vrije vetzuren met lange keten, zoals oliezuur, worden genoemd. Bij voorkeur is het geladen lipide een fosfatidezuur, in het bijzonder een natuurlijk voorkomend fosfatidezuur. Laatstgenoemde natuurlijke fosfatidezuren zijn in het algemeen mengsels, waarbij de vetzuurresten afgeleid zijn

  
 <EMI ID=3.1>  De uitvinding betreft ook een werkwijze ter bereiding van

  
een farmaceutisch preparaat, dat anti-hemofiliefactor (factor VIII) als werkzame stof bevat. Deze werkwijze heeft als kenmerk, dat

  
men fosfolipide-liposomen vormt bij aanwezigheid van f actor VIII. In het algemeen wordt deze werkwijze uitgevoerd door een fosfolipide te suspenderen in een waterige oplossing van factor VIII. Dit suspenderen kan geschieden met behulp van ultrageluid, doch ook heel gemakkelijk door het fosfolipide op te lossen in een vluchtig oplosmiddel zoals ethanol, de oplossing in een kolf te brengen en daarin in te dampen zodanig, dat het fosfolipide in

  
een dunne laag op de binnenwand van de kolf wordt afgezet. Wanneer men daarna een waterige oplossing van factor VIII toevoegt

  
en het mengsel, na toevoeging van enige glaskraaltjes krachtig zwenkt, ontstaat een melkachtige suspensie van liposomen.

  
Deze kunnen worden afgecentrifugeerd en desgewenst weer worden gesuspendeerd in water of een fysiologische zoutoplossing. De liposoom-suspensie kan verder worden verwerkt tot een oraal

  
in te ne.men drank, die bijvoorbeeld smaakcorrigentia kan bevatten. Ook kan men de liposoomsuspensie in geconcentreerde of verdunde vorm in zachte gelatinecapsules brengen. Eventueel zijn de preparaten zodanig samengesteld dat zij eerst in de darm en niet

  
in de maag uiteenvallen.

  
Plasmafracties, die rijk zijn aan factor VIII kunnen op verschillende wijze worden bereid. In dit verband kan worden

  
 <EMI ID=4.1> 

  
 <EMI ID=5.1> 

  
verkregen door plasma enige tijd bij lage temperatuur te bewaren, waarbij een neerslag ontstaat, dat kan worden afgecentrifugeerd. Dit neerslag wordt cryoprecipitaat genoemd en is uitstekend geschikt voor toepassing in de onderhavige preparaten, Cryopre-  cipitaat bevat ook fibrinogeen. Verrassenderwijze is gebleken, dat uit cryoprecipitaat een groter percentage factor VIII in de liposomen wordt opgenomen, dan van fibrinogeen. De f armaceutische preparaten volgens de uitvinding bevatten daarom minder fibrinogeen per gewichtseenheid factor VIII dan het cryoprecipitaat waarvan uitgegaan is. 

  
Bij de werkwijze volgens de uitvinding gebruikt men bij voorkeur eilecithine als fosfolipide, in het bijzonder eilecithine gemengd met een geladen lipide, waarvoor bij voorkeur een fosfatidezuur, in het bijzonder een natuurlijk fosfatidezuur wordt gekozen.

  
De voordelen van de preparaten volgens de uitvinding zijn evident. De bereidingswijze is eenvoudig. Bovendien behoeft

  
deze niet strikt steriel te geschieden. Het is echter gewenst ervoor te zorgen, dat het preparaat niet kan bederven door aantasting door micro-organismen.

  
Hoewel slechts ongeveer 30% van de in de preparaten aanwezige hoeveelheid factor VIII na orale toediening in de bloedbaan wordt opgenomen, bezitten de preparaten volgens de uitvinding het voordeel, dat de afgifte van factor VIII aan het bloed vertraagd plaatsvindt. Bij intraveneuze toediening, waarbij factor VIII uiteraard voor 100% in de bloedbaan terechtkomt, neemt

  
men een halfwaardetijd van 14 uur waar. Door het effect van de vertraagde afgifte is de bloedspiegel gedurende de tweede dag na toediening van de onderhavige preparaten daarom gelijk aan of zelfs groter dan bij intraveneuze toediening.

  
De uitvinding wordt toegelicht aan de hand van het volgende voorbeeld.

  
Voorbeeld.

  
 <EMI ID=6.1> 

  
Aan twee rondbodemkolven van 250 ml wordt aan elk 50 ml

  
van een eilecithine-oplossing (Koch-Light; 1 g/10 ml ethanol) en
10 ml van een fosfatidezuur-oplossing (Koch-Light; 20 mg/ml chloroform) toegevoegd. 

  
De oplosmiddelen worden bij ongeveer 45[deg.]C met behulp van een op een waterstraalpomp aangesloten rotatieverdamper afge-  dampt. Op deze wijze blijven de lipiden achter als een dunne laag op de binnenwand van de kolf. Aan één der kolven wordt

  
100 ml van een isotone (0,9 gew.% NaCl) oplossing van een factor VIII verrijkt preparaat (AHF-Konzentrat SRK (human); Zentral Laboratorium Blutspendedienst SRK Switzerland; 10 ml gelyofiliseerd bevat ongeveer 230 E factor VIII) toegevoegd, alsmede enige glaskraaltjes. Het mengsel wordt met de hand krachtig rondgezwenkt totdat de lipidenfilm van de wand is verdwenen (5 a 10 minuten). De ontstane melkachtige suspensie wordt 20 minuten gecentrifugeerd bij 27.000 x g waardoor de liposomen gaan drijven. De onderstaande vloeistof wordt toegevoegd aan de andere kolf en wederom geschud in aanwezigheid van glaskraaltjes, totdat alle liposomen zijn gevormd. Na afcentrifugeren kan in ' de onderstaande vloeistof de hoeveelheid niet ingevangen factor VIII worden bepaald.

   Beide liposoomfracties van de centrifugaties worden gemengd, waarna ze, eventueel na verdunning met fysiologische zoutoplossing en/of op smaak brengen, oraal kunnen worden toegediend.

  
De hoeveelheid ingevangen factor VIII bedroeg op deze wijze ongeveer 80%. De hoeveelheid ingevangen fibrinogeen bedroeg slechts 25%, zodat hier een verrijking aan factor VIII heeft plaatsgevonden.

  
Factor VIII werd bepaald met de "one stage" methode van Veldkamp (Thrombos. Diathes haemorrh. 12, 279 (1968)).

  
Resultaten

  
Een typisch experiment is geillustreerd in bijgaande figuur.

  
Op tijdstip 0 (patiënt nuchter) werden 800 eenheden factor VIII in de vorm van het op bovenstaande wijze verkregen preparaat per os toegediend. Daarop stijgt het gehalte aan factor VIII

  
in het plasma tot ongeveer 10% van de normale waarde en blijft

  
 <EMI ID=7.1> 

  
moet opgemerkt worden dat men bij een factor VIII gehalte van

  
 <EMI ID=8.1> 

  
 <EMI ID=9.1> 

  
De lage dosering van het voorbeeld geeft dus al gedurende twee etmalen een effectieve profylaxe.

  
In de fig. geeft de lijn A aan, hoe het concentratieverloop geweest zou zijn, indien dezelfde hoeveelheid factor VIII intraveneus zou zijn toegediend. Lijn B geeft het gevonden verloop weer, bij toediening per os. Het verdient vermelding,

  
dat de proefpersoon voor de toediening leed aan hematurie en dat deze afwijking van 2 tot 60 uur na de toediening af wezig was om daarna weer terug te komen. Toediening van factor VIII afzon-derlijk en van fosfolipide afzonderlijk was geheel zonder effect op de factor VIII spiegel.

Claims (1)

  1. CONCLUSIES.
    1. Farmaceutisch preparaat, dat anti-hemofiliefactor (factor VIII) als werkzame stof bevat, met h e k e n m e r k,
    dat het preparaat voor orale toediening geschikt is en factor VIII is opgenomen in uit fosfo-lipiden gevormde liposomen.
    2. Preparaat volgens conclusie 1, m e t h e t k e nm e r k, dat de liposomen uit fosfolipiden en een netto geladen lipide zijn gevormd.
    3. Preparaat volgens conclusie 1 of 2, m e t h e t k e n m e r k, dat het fosfolipide eilecithine is.
    4. Preparaat volgens conclusies 1 - 3, m e t h e t k e n m e r k, dat de netto geladen lipofiele stof een fosfatidezuur is. <EMI ID=10.1>
    m e r k, dat het fosfatidezuur een natuurlijk fosfatidezuur is, met oliezuur-, palmitinezuur- en stearinezuurresten als vetzuurbestanddelen.
    6. Werkwijze ter bereiding van een farmaceutisch preparaat, dat antihemofiliefactor (factor VIII) als werkzame stof bevat,
    <EMI ID=11.1>
    vormt bij aanwezigheid van factor VIII.
    7. Werkwijze volgens conclusie 6, m e t h e k e nm e r k, dat men een fosfolipide suspendeert in een waterige oplossing van factor VIII.
    8. Werkwijze-volgens conclusie 6 of 7, m e t h e t k e n m e r k, dat men een fosfolipide en een netto geladen lipofiele stof sus'pendeert in een waterige oplossing van factor VIII.
    9. Werkwijze volgens conclusie 6 - 8, met h e t k e n m e r k, dat het fosfolipide eilecithine is.
    10. Werkwijze volgens conclusies 6 - 8, m e t h e k e n m e r k, dat de netto geladen, lipofiele stof een fosfatidezuur is.
    11. Werkwijze volgens conclusie 10, met h e k e n-m e r k, dat het fosfatidezuur een natuurlijk fosfatidezuur is
    <EMI ID=12.1>
    standdelen.
BE0/199034A 1979-01-19 1980-01-18 Farmaceutisch preparaat en werkwijze ter bereiding daarvan BE881238A (nl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NL7900459A NL7900459A (nl) 1979-01-19 1979-01-19 Farmaceutisch preparaat en werkwijze ter bereiding daarvan.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BE881238A true BE881238A (nl) 1980-07-18

Family

ID=19832497

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BE0/199034A BE881238A (nl) 1979-01-19 1980-01-18 Farmaceutisch preparaat en werkwijze ter bereiding daarvan

Country Status (5)

Country Link
BE (1) BE881238A (nl)
GB (1) GB2050833B (nl)
NL (1) NL7900459A (nl)
SE (1) SE8006550L (nl)
WO (1) WO1980001456A1 (nl)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1169323A (en) * 1980-06-03 1984-06-19 Anthony M. Albisser Insulin infusion device
JPS5770814A (en) * 1980-10-17 1982-05-01 Isamu Horikoshi Oral preparation of blood clotting eighth factor
US4897269A (en) * 1984-09-24 1990-01-30 Mezei Associates Limited Administration of drugs with multiphase liposomal delivery system
US4761288A (en) * 1984-09-24 1988-08-02 Mezei Associates Limited Multiphase liposomal drug delivery system
US4937078A (en) * 1988-08-26 1990-06-26 Mezei Associates Limited Liposomal local anesthetic and analgesic products
IT1243358B (it) * 1990-07-23 1994-06-10 Iketon Farmaceutici Srl Composizioni farmaceutiche per la somministrazione orale di irudina
ATE179599T1 (de) * 1993-08-06 1999-05-15 Opperbas Holding Bv Verfahren zur hohen beladung von vesikeln mit biopolymeren substanzen
PT1079805E (pt) 1998-04-27 2005-03-31 Opperbas Holding Bv Composicao farmaceutica compreendendo factor viii e lipossomas neutros
WO2003013244A1 (en) 2001-08-03 2003-02-20 The Government Of The United State Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Oral treatment of hemophilia

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2249552A1 (de) * 1971-10-12 1973-05-30 Inchema S A Verfahren zur inkapsulation von insbesondere wasserloeslichen verbindungen
GB1502774A (en) * 1974-06-25 1978-03-01 Nat Res Dev Immunological preparations

Also Published As

Publication number Publication date
NL7900459A (nl) 1980-07-22
GB2050833B (en) 1983-03-30
SE8006550L (sv) 1980-09-18
GB2050833A (en) 1981-01-14
WO1980001456A1 (en) 1980-07-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5506218A (en) Methods useful in endotoxin based therapy
JP2518605B2 (ja) 水不溶性薬剤を含む微小滴
JP3577312B2 (ja) 定義された脂質系を含有する薬剤組成物
US4614796A (en) Liposome and method of manufacture therefor
US5674855A (en) Methods and compositions useful in prophylaxis and therapy of endotoxin related conditions
EP0161445A1 (en) Water soluble drug complex and method for production of same
KR20010023522A (ko) 리포좀으로 캡슐화된 탁산의 투여방법
JP5028405B2 (ja) ヘモグロビンのアロステリックエフェクターとしてのミオイノシトール1,6:2,3:4,5トリピロリン酸のカルシウム塩
JPH0240644B2 (nl)
ES2189891T5 (es) Emulsiones de lipidos optimizadas para la hidrolisis y uso de las mismas.
US20170027966A1 (en) Tumor eradication by inositol-tripyrophosphate
US4594241A (en) Anti-leishmanial pharmaceutical formulations
US5741514A (en) Method for reducing serum lipoprotein(a) concentration
JPS63112512A (ja) リポソ−ム製剤およびその製造法
BE881238A (nl) Farmaceutisch preparaat en werkwijze ter bereiding daarvan
US6261597B1 (en) Method for treating periodontal disease
JP3804452B2 (ja) 肝炎治療剤
JPH0518806B2 (nl)
US5587366A (en) Compositions useful in prophylaxis and therapy of endotoxin related conditions
JPS63152327A (ja) 脂肪乳剤から成る溶血防止用組成物を含有する製剤
JPH05502878A (ja) 静脈内適用可能なet18―och↓3の医薬調合物
JP2000510857A (ja) シクロスポリンと少なくとも一種のアルファ―グリセロリン酸エステルから成るキャリアとを含有する薬剤組成物
JP2911550B2 (ja) リポソーム製剤
JPS63500456A (ja) 薬剤に用いるミクロエマルジョン
JPS6410501B2 (nl)

Legal Events

Date Code Title Description
RE Patent lapsed

Owner name: HEMKER HENDRIK C.

Effective date: 19840118