BE843393A - Nouveaux derives de bicycloheptenes - Google Patents

Nouveaux derives de bicycloheptenes

Info

Publication number
BE843393A
BE843393A BE168295A BE168295A BE843393A BE 843393 A BE843393 A BE 843393A BE 168295 A BE168295 A BE 168295A BE 168295 A BE168295 A BE 168295A BE 843393 A BE843393 A BE 843393A
Authority
BE
Belgium
Prior art keywords
emi
formula
compound
group
bicycloheptene
Prior art date
Application number
BE168295A
Other languages
English (en)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Publication of BE843393A publication Critical patent/BE843393A/fr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/94—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with rings other than six-membered or with ring systems containing such rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description


  "Nouveaux dérivés de bicycloheptènes" La présente invention concerne de nouveaux dérivés du bicycloheptène ainsi que leur production et leur utilisation.

  
Plus particulièrement, cette invention concerne de nouveaux dérivés du bicycloheptène, une composition pharmaceutique contenant au moins un des dérivés de bicycloheptène et un procédé permettant de les préparer. On peut représenter les nouveaux dérivés de bicycloheptène de cette invention par la formule suivante
(I) :

  

 <EMI ID=1.1> 


  
dans laquelle A est un groupement alkylène en C2&#65533;C4 ; B et X sont

  
 <EMI ID=2.1> 

  
d'hydrogène ou un groupement alkyle en C.-Cg, alkyloxyalkyle en

  
 <EMI ID=3.1> 

  
ment carboxyle.

  
Dans les définitions données ci-dessus, "alkylène en C2-C4" désigne un groupement alkylène ayant de 2 à 4 atomes de carbone dont les exemples préférés sont les groupements éthylène,

  
 <EMI ID=4.1> 

  
groupement alkyle à chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 8 atomes de carbone (par exemple un groupement méthyle, pentyle, a-méthyln-pentyle, a,a-diméthyl-n-pentyle).

  
Des exemples préférés des groupements alkyloxyalkyle en 

  
 <EMI ID=5.1> 

  
méthyle, pentoxyéthyle, hexoxyéthyle, hexoxyméthyle, etc... 

  
 <EMI ID=6.1> 

  
 <EMI ID=7.1> 

  
cyclohexyléthyle. 

  
Des exemples préférés des groupements aryle sont les  groupements phényle et phényle substitué par des groupements   <EMI ID=8.1> 

  
les groupements benzyle, phénéthyle et phénylpropyle.

  
Des exemples préférés des groupements aryloxyalkyle en

  
 <EMI ID=9.1> 

  
Des exemples préférés des groupements alcoxycarbonyle en C2-CS sont les groupements méthoxycarbonyle et éthoxycarbonyle, et

  
 <EMI ID=10.1> 

  
carbamoyle, N-éthylcarbamoyle) et N,N-dialkylcarbamoyle (par exemple N-diméthylcarbamoyle, N-diéthylcarbamoyle) . Les dérivés de bicycloheptène (I) de cette invention ont diverses activités pharmacologiques utilisables et sont utiles comme agents anti-ulcères, inhibiteurs de la sécrétion gastrique, régulateurs du système nerveux central et agents provoquant l'accouchement.

  
On a trouvé que les dérivés de bicycloheptône (I) possèdent une activité anti-ulcères gastro-intestinaux. C'est-à-dire qu'ils inhibent une sécrétion excessive d'acide gastrique et qu'ils inhibent donc la formation des ulcères gastro-intestinaux ou qu'ils guérissent les ulcères chez les mammifères.

  
Les composés (I) présentent également une activité importante anti-réserpine ou anti-tétrabénazine et on peut donc les utiliser comme médicaments psychotropes, en particulier comme agents anti-dépressifs. On a trouvé que les composés (I) possèdent une activité de stimulation des muscles lisses et on peut donc les utiliser comme agents provoquant l'accouchement.

  
Parmi les dérivés de bicycloheptène (I) de cette invention, on préfère les composés de formule suivante(Ia) :

  

 <EMI ID=11.1> 


  
 <EMI ID=12.1> 

  
par exemple en raison de leurs excellentes propriétés comme inhi-

E 

  
 <EMI ID=13.1> 

  
central. 

  
On préfère particulièrement les composés de formule sui-

  
 <EMI ID=14.1> 

  

 <EMI ID=15.1> 


  
dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle

  
 <EMI ID=16.1> 

  
d'hydrogène ou un groupement méthyle.

  
On peut préparer les nouveaux dérivés de bicycloheptène
(I) de l'invention par les procédés suivante 

  
Procédé (a) 

  
On peut préparer les nouveaux dérivée de bicycloheptène
(le) de formule

  

 <EMI ID=17.1> 


  
 <EMI ID=18.1> 

  
en faisant réagir le composé de formule (II) : 

  

 <EMI ID=19.1> 


  
 <EMI ID=20.1> 

  
 <EMI ID=21.1> 
 <EMI ID=22.1> 
  <EMI ID=23.1> 

  
 <EMI ID=24.1> 

  
ment aryle et M est un métal alcalin et, si Y est un groupement protecteur du groupement hydroxy, comme un groupement tétrahydropyrannyle ou un groupement alcoxyalkyle, en hydrolysant les produits obtenus. On peut effectuer la réaction de Wittig en présence

  
 <EMI ID=25.1> 

  
équivalents du réactif de Wittig (III). Des exemples de solvants sont les éthers (par exemple l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le diméthoxyéthane), les hydrocarbures

  
(par exemple le benzène, le toluène, l'hexane) et le diméthylsulfoxyde. On peut effectuer ordinairement la réaction à la température ambiante, mais on peut la réguler par chauffage ou refroidissement selon le degré de progression. La durée de réaction peut varier selon la température de réaction et le réactif a utiliser mais est généralement comprise entre 2 et 30 heures. On peut préparer le réactif de Wittig (III) en faisant réagir un composé de formule (III-a) :

  

 <EMI ID=26.1> 


  
avec un base, selon le procédé connu [E.J. Corey, J. Amer. Chem.

  
 <EMI ID=27.1> 

  
dérivé de bicycloheptène ainsi obtenu et l'on peut hydrolyser et purifier par des procédés classiques et des dérivés de bicycloheptène ainsi obtenus, si Y est un groupement protecteur du groupement hydroxy.

  
Procédé (b) 

  
On peut préparer les nouveaux dérivés de bicycloheptène

  
 <EMI ID=28.1> 

  

 <EMI ID=29.1> 


  
 <EMI ID=30.1> 

  
en réduisant un dérivé carbonylé de formule (IV)  
 <EMI ID=31.1> 
 <EMI ID=32.1> 

  
à l'aide d'un agent réducteur. Pour cette réduction, on peut utiliser l'un quelconque des agents réducteurs connus qui peuvent réduire seulement le groupement carbonyle cétonique sans modifier les groupements ester ou acide ou les doubles liaisons carbonecarbone. Des exemples de ces agents réducteurs sont les borohydrures métalliques, en particulier les borohydrures de sodium,

  
de potassium et de zinc, l'hydrure de lithium et de (tri-t-butoxy)aluminium, les trialcoxyborohydrures métalliques, par exemple le triméthoxyborohydrure de sodium, les alcoolates d'aluminium, par exemple l'isopropylate d'aluminium, l'éthylate d'aluminium. On peut effectuer la réaction en présence d'un solvant inerte (par exemple alcool, dioxanne, tétrahydrofuranne, diméthoxyéthane).

  
Les conditions de réaction peuvent varier selon la température de réaction et l'agent de réduction que l'on utilise.

  
La température de réaction peut être de - 20 à +20*C.

  
 <EMI ID=33.1> 

  
ainsi obtenu et le purifier par des modes opératoires classiques. Procédé (c) : 

  
On peut préparer le nouveau dérivé de bicycloheptène
(le) de formule

  

 <EMI ID=34.1> 


  
 <EMI ID=35.1> 

  
 <EMI ID=36.1> 
 <EMI ID=37.1> 
  <EMI ID=38.1> 

  
 <EMI ID=39.1> 

  

 <EMI ID=40.1> 


  
 <EMI ID=41.1> 

  
métal alcalin ou un groupement magnésium-halogénure, ou en faisant réagir un composé de formule (VI) :

  

 <EMI ID=42.1> 


  
 <EMI ID=43.1> 

  
avec un composé de formule (VII) : 

  

 <EMI ID=44.1> 


  
 <EMI ID=45.1> 

  
 <EMI ID=46.1> 

  
peut être effectuée en présence d'un solvant inerte, en utilisant 1 à 1,5 équivalent de composé métallique organique.

  
Des exemples de solvants inertes sont les éthers (par exemple éther diéthylique, t6trahydrofuranne, diméthoxyéthane) et les hydrocarbures (par exemple, benzène, toluène).

  
On peut préparer le composé métallique organique par des modes opératoires classiques. Les conditions de réaction peuvent varier selon la température de réaction et le composé métallique organique que l'on utilise, mais la température est de préférence

  
 <EMI ID=47.1> 

  
séparer et purifier par les modes opératoires classiques le nouveau dérivé de bicycloheptène ainsi obtenu.

  
Parmi les dérivés de bicycloheptène (I) ainsi obtenus,

  
 <EMI ID=48.1> 

  
ses formes sels pharmaceutiquement acceptables.

  
Les sels pharmacologiquement acceptables de ces dérivés de bicycloheptène sont ceux formés avec des cations métalliques pharmaceutiquement acceptables comme les cations sodium, potassium, magnésium et calcium, ou les cations ammonium ou amine. Les nou,eaux dérivés de bicycloheptène de cette invention peuvent être administrés de façon efficace par voie orale, sub-linguale, ou par injection intraveineuse, intramusculaire ou sous-cutanée, à une

  
 <EMI ID=49.1> 

  
comme inhibiteurs de la sécrétion gastrique et agents anti-ulcères, et à une dose quotidienne d'environ 1 à 10 mg/kg lorsqu'on les utilise comme agents anti-dépressifs.

  
On prépare les substances de départ de cette invention par les réactions et modes opératoires décrits ci-après. On prépare les dérivés de bicycloheptène de formule (IV) par la suite de transformations représentées sur les schémas A et B et on prépare les dérivés de bicycloheptène de formule (II) par la suite de transformations représentées sur le schéma C.

  
Schéma A
 <EMI ID=50.1> 
  <EMI ID=51.1> 

  
groupement acyle ou N-alkylcarbamoyle.

  
Schéma B

  

 <EMI ID=52.1> 


  
 <EMI ID=53.1>  

  

 <EMI ID=54.1> 


  

 <EMI ID=55.1> 
 

  
 <EMI ID=56.1> 

  
le composé (4) à partir du composé (1) par une suite de réduction, mono-acylation, tosylation, cyanation et hydrolyse. On effectue

  
la transformation de composés de formule (4) en composés de formule

  
(5) par hydrolyse, lactonisation, et si nécessaire réduction. On

  
 <EMI ID=57.1> 

  
par un réactif de Wittig pour obtenir le dérivé acide carboxylique

  
(6). On estérifie ensuite le composé (6) et on le traite par une amine pour obtenir le composé (7), et on oxyde le composé (7) par le réactif de Collin et on le traite par un réactif de Wittig pour obtenir le dérivé (IVa). D'autre part, on épimérise le dérivé aldéhyde (8) à l'aide d'une quantité catalytique d'acide acétique et de pipéridine puis on le traite par un réactif de Wittig pour obtenir le composé (IVb). La transformation du composé (3) en composé (IVc) et (IVd) est représentée sur le schéma B .

  
On effectue la transformation du composé (3) en composé (16) par une suite d'oxydation, d'épimérisation, de réduction, de tosylation de cyanation et si nécessaire de réduction. On effectue la transformation du composé (16) en composé (IVc) et (IVd) en suivant pratiquement les mêmes modes opératoires que sur le schéma

  
 <EMI ID=58.1> 

  
représentées sur le schéma C.

  
On effectue les transformations des composés (16) et (4)

  
en composés (19), (22), (25) et (27), en utilisant pratiquement

  
les mêmes modes opératoires que ceux décrits précédemment. On réduit les composés énoniques (19, etc...) à l'aide d'un agent réducteur comme le borohydrure de zinc ou le borohydrure de sodium, ou on

  
les traite par un composé organo-métallique comme l'iodure de méthylmagnésium, pour obtenir les dérivés hydroxylés correspondants
(20, etc...). On soumet les dérivés hydroxylés (20, etc...) à

  
une réduction à l'aide d'un agent réducteur comme l'hydrure de diisobutylaluminium avec ou sans protection du groupement hydroxy par un groupement protecteur comme un groupement dihydropyrannyle, pour obtenir les dérivés formylméthylène (lia - IId). Les dérivés de bicycloheptène de cette invention ont trois centres d'asymétrie, mais les formules recouvrent cependant tous les stéréo-isomères.

  
Les exemples suivants sont donnés à titre d'illustration

  
et ne doivent pas être considérés comme limitant l'invention.

  
Les spectres IR sont effectués avec un spectromètre Hitachi
285 (Hitachi Co.). Les spectres RMN sont effectués sur un spectre- <EMI ID=59.1> 

  
EXEMPLE 1

  
A une solution de 10 ml de tétrahydrofuranne sec, de 5 ml

  
 <EMI ID=60.1> 

  
On agite la solution réactionnelle à la température Ambiante pendant une nuit et on la verse dans 100 ml de benzène. On lave la

  
 <EMI ID=61.1> 

  
 <EMI ID=62.1> 

  
solvant donne une substance huileuse brute (4,2 g) que l'on

  
 <EMI ID=63.1> 

  
 <EMI ID=64.1> 

  
max

  
1160

  
EXEMPLE 2

  
A une solution de 10 ml de benzène sec, de 10 ml de pyridine et de 3,4 g de 2-endo-hydroxyméthyl-3-endo-pivaloyloxyméthyl-bicyclo[2.2.1]hept-5-ène (Exemple 1), on ajoute 2,8 g de

  
 <EMI ID=65.1> 

  
pendant une heure supplémentaire. On verse la solution réaction-

  
 <EMI ID=66.1> 

  
et on sépare la couche organique qu'on lave, qu'on sèche et qu'on

  
 <EMI ID=67.1> 

  
IR v film 2975, 2925, 2875, 2250, 1730, 1480, 1280, 1160

  
max

  
On ajoute le dérivé cyanométhylé (3,0 g) obtenu précé-

  
 <EMI ID=68.1> 

  
heures puis on ajoute de l'HCl concentré au mélange réactionnel pour 

  
 <EMI ID=69.1> 

  
rature ambiante pendant une heure. On extrait avec du benzène la substance recherchée qui est huileuse et on lave la couche bensénique, on la sèche et on la concentre roua pression réduite et l'on

  
<1>  <EMI ID=70.1>  huileuse.

  

 <EMI ID=71.1> 


  
EXEMPLE 3

  
A un mélange de 150 ml de dichlorométhane sec et de 28 g de réactif de Colline [J.C. Collins et al., Tetrahedron Lett,
3363 (1968)] et à environ 10[deg.]C sous azote on ajoute, avec une

  
 <EMI ID=72.1> 

  
5-ène (Exemple 1) dans 100 ml de dichlorométhane sec. Après 10

  
 <EMI ID=73.1> 

  
on filtre le mélange et on concentre la solution sous pression réduite pour former un dérivé 2-endo-formylé huileux. On dissout

  
 <EMI ID=74.1> 

  
 <EMI ID=75.1> 

  
heures sous azote. Après refroidissement, on lave la solution av

  
 <EMI ID=76.1> 

  
qui est un produit huileux.

  
RMN (CC14), 9,7 (proton du groupement formyle).

  
 <EMI ID=77.1> 

  
 <EMI ID=78.1> 

  

 <EMI ID=79.1> 


  
EXEMPLE 4

  
 <EMI ID=80.1> 

  
 <EMI ID=81.1> 

  
 <EMI ID=82.1>  r  <EMI ID=83.1> 

  
 <EMI ID=84.1> 

  
acétal huileux. On ajoute 15,58 g de bromure de 4-carboxybutyl-

  
 <EMI ID=85.1> 

  
et de diméthylsulfoxyde (DMSO) et on agite le mélange pendant 10

  
 <EMI ID=86.1> 

  
l'hémi-acétal obtenu précédemment dans 5 ml de DMSO. On agite le mélange a la température ambiante pendant une nuit puis on le dilue avec 50 ml de benzène et on le verse dans de l'eau. On sépare la couche aqueuse et on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré, puis on extrait avec de l'acétate d'éthyle l'acide carboxylique recherché. On lave avec une saumure la couche organique, on la sèche et on la concentre pour obtenir les dérivés bruts d'acide carboxylique que l'on estérifie avec du méthanol et de l'acide sulfurique concentré (traces) pour obtenir le carboxylate recherché brut. La purification par chromatographie

  
sur gel de silice donne le 2-endo-hydroxyméthyl-3-endo-(6'-

  
 <EMI ID=87.1> 

  
huileux (3,8 g) .

  

 <EMI ID=88.1> 


  
EXEMPLE 5

  
En suivant les modes opératoires de l'Exemple 4, on réduit 1 g du 2-endo-hydroxyméthyl-3-exo-cyanométhyl-bicyclo-

  
 <EMI ID=89.1> 

  

 <EMI ID=90.1> 


  
EXEMPLE 6

  
 <EMI ID=91.1> 

  
 <EMI ID=92.1>   <EMI ID=93.1> 

  
le mélange réactionnel à la température ambiant* pendant une heure

  
 <EMI ID=94.1> 

  
tion dans le THF du dérivé endo-formylé obtenu précédemment. herbe 2 heures, on ajoute de l'acide acétique et on distille le solvant sous pression réduite. On dissout le résidu dans du benzène et on lave la solution avec une saumure, on la sèche et on la concentre sous pression réduite. Une chromatographie sur gel de silice en utilisant du benzène pour l'élution fournit le 2-endo-(3'-oxo-l'-

  
 <EMI ID=95.1> 

  

 <EMI ID=96.1> 


  
En suivant les mêmes modes opératoires et en utilisant

  
 <EMI ID=97.1> 

  
bicyclo[2.2.1]hept-5-ène huileux.

  

 <EMI ID=98.1> 


  
En suivant les mêmes modes opératoires mais en remplaçant le réactif de Wittig (hexanoylméthylphosphonate de diméthyle) par

  
 <EMI ID=99.1> 

  
Chem. Rev., 74 87), on obtient les composés suivants : 

  
 <EMI ID=100.1> 

  
huileuse.

  

 <EMI ID=101.1> 


  
 <EMI ID=102.1> 

  

 <EMI ID=103.1> 


  
EXEMPLE 7

  
En suivant les modes opératoires des exemples 3 et 6, on

  
 <EMI ID=104.1> 

  
r  <EMI ID=105.1> 

  
et on le traite par le réactif de Wittig (hexanoylmêthylphosphonate de diméthyle) pour obtenir le 2-exo-(3'-oxo-l'-trans-

  
 <EMI ID=106.1> 

  
 <EMI ID=107.1> 

  

 <EMI ID=108.1> 


  
En suivant les mêmes modes opératoires, on obtient les composés suivants :

  
 <EMI ID=109.1> 

  

 <EMI ID=110.1> 


  
 <EMI ID=111.1> 

  
huileuse.

  
 <EMI ID=112.1> 

  

 <EMI ID=113.1> 


  
 <EMI ID=114.1> 

  
huileuse.

  

 <EMI ID=115.1> 


  
 <EMI ID=116.1> 

  
huileuse.

  

 <EMI ID=117.1> 


  
 <EMI ID=118.1> 

  

 <EMI ID=119.1> 


  
 <EMI ID=120.1> 

  
tance huileuse
 <EMI ID=121.1> 
  <EMI ID=122.1> 

  
huileuse.

  

 <EMI ID=123.1> 


  
 <EMI ID=124.1> 

  

 <EMI ID=125.1> 


  
 <EMI ID=126.1> 

  
huileuse.

  

 <EMI ID=127.1> 


  
 <EMI ID=128.1> 

  
huileuse.

  

 <EMI ID=129.1> 


  
 <EMI ID=130.1> 

  
huileuse.

  

 <EMI ID=131.1> 


  
2-exo-(3'-oxo-l'-trans-4'-p-fluorophénoxy-butényl)-3-

  
 <EMI ID=132.1> 

  
substance huileuse.

  

 <EMI ID=133.1> 


  
EXEMPLE 8

  
On agite à la température ambiante pendant 5 heures une solution de 25 ml de méthanol, de 20 ml d'hydroxyde de sodium aqueux à 10% et 1,1 g de 2-endo-cyanométhyl-3-endo-pivaloyloxyméthyl-bicyclo[2.2.llhept-5-ène (Exemple 2) puis on le concentre sous pression réduite. On extrait le résidu avec du benzène et on lave la couche benzénique, on la sèche et on la concentre pour  <EMI ID=134.1> 

  
IR v film 3650-3150, 3050, 2950, 2250, 1420, 1340

  
Max

  
En suivant les modes opératoires de l'Exemple 3 et en utilisant le dérivé endo-hydroxyméthylé (4,5 g) obtenu précédemment, on obtient le 2-exo-formyl-3-endo-cyanométhyl-bicyclo[2.2.1]  hept-5-ène huileux.

RMN (CC14) 9,75 ppm (proton du groupement formyle)

  
En suivant les modes opératoires de l'Exemple 7 et en utilisant le dérivé 2-exo-formylé obtenu précédemment avec le réactif de Wittig (hexanoylméthylphosphonate de diméthyle), on

  
 <EMI ID=135.1> 

  

 <EMI ID=136.1> 


  
En suivant les mêmes modes opératoires, on obtient les composés suivants :

  
2-exo-(3'-oxo-l'-trans-4'-méthyl-octényl)-3-endo-cyanométhyl-bicyclo[2.2.llhept-5-ène, substance huileuse.

  

 <EMI ID=137.1> 


  
2-endo-(3'-oxo-l'-trans-octényl)-3-exo-cyanométhyl-

  
 <EMI ID=138.1> 

  

 <EMI ID=139.1> 


  
 <EMI ID=140.1> 

  
méthyl-bicyclo[2.2.1]hept-5-ëne, substance huileuse.

  

 <EMI ID=141.1> 


  
 <EMI ID=142.1> 

  
bicyclo[2.2.1]hept-5-ène, substance huileuse.

  

 <EMI ID=143.1> 


  
EXEMPLE 9

  
On hydrogène 700 mg de 2-endo-hydroxyméthyl-3-exo-cyano- <EMI ID=144.1> 

  
le méthanol à la pression atmosphérique. On filtre la solution méthanolique ainsi obtenue pour éliminer le catalyseur, et l'on concentre le filtrat pour obtenir le 2-endo-hydroxyméthyl-3-exo-

  
 <EMI ID=145.1> 

  

 <EMI ID=146.1> 


  
En suivant les modes opératoires de l'Exemple 8 et en utilisant le dérivé endo-hydroxyméthylé obtenu précédemment, on obtient 710 mg du 2-endo-(3'-oxo-l'-trans-4'-éthyl-octényl)-3-

  
 <EMI ID=147.1> 

  

 <EMI ID=148.1> 


  
EXEMPLE 10

  
On ajoute une solution contenant 500 mg de 2-exo-(3'-

  
 <EMI ID=149.1> 

  
de zinc préparé à partir de chlorure de zinc (anhydre, 680 mg), et de 380 mg de borohydrure de sodium dans le diméthoxyéthane,

  
en agitant et en refroidissant à - -20[deg.]C. On continue à agiter pendant 4 heures à - 20[deg.]C puis à la température ambiante pendant une heure supplémentaire. Après consommation de l'excès de borohydrure de zinc par addition d'acétone, on concentre le mélange réactionnel pour obtenir un résidu sirupeux que l'on décompose à l'aide d'une solution aqueuse de chlorure d'ammonium. On extrait avec du benzène la couche huileuse résultante. On lave l'extrait avec une saumure, on le sèche et on le concentre et l'on obtient une substance huileuse que l'on chromatographie sur gel de silice. L'élution avec du benzène donne 450 mg de 2-exo-(3'-hydroxy-l'trans-octényl)-3-endo-(6'-carbométhoxy-2'-cis-hexényl)-bicyclo-

  
 <EMI ID=150.1> 

  

 <EMI ID=151.1> 


  
En suivant les mêmes modes opératoires, on obtient les composés suivants :

  
2-endo-(3'-hydroxy-l'-trans-octényl)-3-exo-(6'-carbo-

  
 <EMI ID=152.1> 

  

 <EMI ID=153.1> 
 

  
 <EMI ID=154.1> 

  
tance huileuse.

  

 <EMI ID=155.1> 


  
 <EMI ID=156.1> 

  
tance huileuse. 

  

 <EMI ID=157.1> 


  
 <EMI ID=158.1> 

  
substance huileuse.

  

 <EMI ID=159.1> 


  
 <EMI ID=160.1>  tance huileuse.

  

 <EMI ID=161.1> 


  
 <EMI ID=162.1> 

  

 <EMI ID=163.1> 


  
 <EMI ID=164.1> 

  
substance huileuse

  

 <EMI ID=165.1> 


  
 <EMI ID=166.1> 

  

 <EMI ID=167.1> 
 

  
 <EMI ID=168.1> 

  
substance huileuse

  

 <EMI ID=169.1> 


  
 <EMI ID=170.1> 

  
substance huileuse

  

 <EMI ID=171.1> 


  
 <EMI ID=172.1> 

  
substance huileuse.

  

 <EMI ID=173.1> 


  
 <EMI ID=174.1> 

  

 <EMI ID=175.1> 


  
 <EMI ID=176.1> 

  

 <EMI ID=177.1> 


  
 <EMI ID=178.1> 

  
huileuse.

  

 <EMI ID=179.1> 


  
EXEMPLE 11

  
 <EMI ID=180.1>   <EMI ID=181.1> 

  
température ambiante. Après décomposition au complexe par addition d'une solution aqueuse de chlorure d'ammonium, on concentre le mélange réactionnel. On extrait la couche huileuse résultante

  
avec du benzène et on lave la couche benzénique avec une saumure, on la sèche et on la concentre ce qui fournit une substance huileuse que l'on chromatographie sur gel de silice. L'élution avec le

  
 <EMI ID=182.1> 

  
hept-5-ène huileux.

  

 <EMI ID=183.1> 


  
EXEMPLE 12

  
En suivant les modes opératoires de l'Exemple 10, c'està-dire la réduction du dérivé oxo, on obtient les composés suivants dont les substances de départ ont été obtenues par le procédé de l'Exemple 8.

  
 <EMI ID=184.1> 

  

 <EMI ID=185.1> 


  
 <EMI ID=186.1> 

  

 <EMI ID=187.1> 


  
 <EMI ID=188.1> 

  

 <EMI ID=189.1> 


  
 <EMI ID=190.1> 

  

 <EMI ID=191.1> 


  
 <EMI ID=192.1> 

  
r 
 <EMI ID=193.1> 
 EXEMPLE 13

  
En suivant le mode opératoire de l'Exemple 11 et en uti-

  
 <EMI ID=194.1> 

  
bicyclo[2.2.1]hept-5-ène sous forme d'une substance huileuse.

  

 <EMI ID=195.1> 


  
EXEMPLE 14

  
On agite à la température ambiante pendant 5 heures une

  
 <EMI ID=196.1> 

  
cyanométhyl-bicyclo[2.2.1]hept-5-ène (Exemple 12), de 3 g de dihydropyranne et de 100 mg d'acide p-toluènesulfonique dans 10 ml de dichlorométhane. On lave la solution avec une solution de bicarbonate de sodium, on la sèche et on la concentre sous pression réduite et l'on obtient sous forme d'une substance huileuse 1,3 g

  
 <EMI ID=197.1> 

  
goutte de l'hydrure de diisobutylaluminium (9,7 mmolea dans le toluène) à une solution agitée des éthers tétrahydropyrannyliques obtenus précédemment dans le toluène (20 ml) à une température de <EMI ID=198.1> 

  
ajoute une solution aqueuse de chlorure d'ammonium (5 ml). Après
15 minutes, on ajoute au mélange réactionnel une solution aqueuse

  
 <EMI ID=199.1> 

  
 <EMI ID=200.1> 

  
organique, on la lave avec une saumure, on la sèche et on la concentre, ce qui donne sous forme d'une substance huileuse 1,3 g

  
 <EMI ID=201.1> 

  

 <EMI ID=202.1> 


  
 <EMI ID=203.1> 

  
f 

  
 <EMI ID=204.1> 

  
 <EMI ID=205.1> 

  
précédemment dans le DMSO (5 ml). On agite le mélange à environ

  
 <EMI ID=206.1> 

  
A ceci on ajoute goutte à goutte de l'eau en refroidissant et en agitant. On acidifie précautionneusement avec de l'acide chlorhydrique aqueux à 10% la couche aqueuse séparée. On extrait la substance huileuse avec de l'acétate d'éthyle et on lave avec une saumure la couche d'acétate d'éthyle, on la sèche et on la concentre pour obtenir une substance huileuse brute. On estérifie la substance huileuse brute avec du diazométhane dans l'éther. On chromatographie sur gel de silice le dérivé ester méthylique brut ainsi obtenu. L'élution avec le benzène donne sous forme d'une

  
 <EMI ID=207.1> 

  
[2.2.1]hept-5-ène.

  

 <EMI ID=208.1> 


  
A une solution d'acide acétique, d'eau et de THF (20 : 10

  
3), on ajoute le dérivé éther tétrahydropyrannylique obtenu précédemment, et on agite la solution à 40[deg.] pendant 6 heures et on la concentre sous pression réduite pour obtenir un résidu huileux que l'on extrait avec du benzène. On lave la couche benzénique avec NaHC03 aqueux et une saumure, on la sèche et on la concentre sous pression réduite et l'on obtient le 2-exo-(3'-

  
 <EMI ID=209.1> 

  
bicyclo[2.2.1]-hept-5-êne huileux.

  
Ce produit est identifié avec le composé obtenu dans l'Exemple 10 en raison de la similitude de leur spectre IR.

  
En suivant les mêmes modes opératoires, on obtient les composés suivants :

  
 <EMI ID=210.1> 

  
tance huileuse.

  
Ce produit est identifié avec le composé obtenu dans l'Exemple 11 en raison de la similitude de leur spectre IR.

  
2-endo-(3'-hydroxy-l'-trans-octényl)-3-exo-(6'-carbo-

  
 <EMI ID=211.1> 

  
huileuse. 

  
 <EMI ID=212.1> 

  
l'Exemple 10 en raison de la similitude de leur spectre IR. EXEMPLE 15

  
On agite à 0-5[deg.]C pendant 2 heures une solution de 1,0 g

  
 <EMI ID=213.1> 

  
 <EMI ID=214.1> 

  
pression réduite ce qui donne un résidu sirupeux. A ce résidu sirupeux on ajoute de l'éther et de l'HCl aqueux à 10% pour

  
 <EMI ID=215.1> 

  
avec une saumure, qu'on sèche et qu'on concentre, ce qui donne sous forme d'une substance huileuse 850 mg de 2-exo-(3'-hydroxy-

  
 <EMI ID=216.1> 

  

 <EMI ID=217.1> 


  
En suivant les mêmes modes opératoires, on peut transformer chacun des dérivés ester obtenus dans les Exemples 10, 11 et 14 en dérivés acide carboxylique correspondants.

Claims (1)

  1. <EMI ID=218.1>
    1. Composé de formule :
    <EMI ID=219.1>
    dans laquelle A est un groupement alkylène en C2-C4 ; B et X sont
    <EMI ID=220.1>
    <EMI ID=221.1>
    2. Composé de formule :
    <EMI ID=222.1>
    <EMI ID=223.1>
    <EMI ID=224.1>
    3. Composé de formule :
    <EMI ID=225.1>
    dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle
    <EMI ID=226.1> <EMI ID=227.1>
    7. Procédé de production de dérivés de bicycloheptène de formule :
    <EMI ID=228.1>
    dans laquelle A est un groupement alkylène en C2-C4 ; B et X sont chacun un groupement éthylène ou vinylène ; R est un atome d'hydro-
    <EMI ID=229.1>
    réagir un dérivé de bicycloheptène de formule :
    <EMI ID=230.1>
    <EMI ID=231.1>
    et Y est un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur du groupement hydroxy, avec un réactif de Wittig de formule :
    <EMI ID=232.1>
    dans laquelle A est tel que défini précédemment, R' est un groupement aryle et M est un métal alcalin et, si Y est un groupement protecteur du groupement hydroxy, à hydrolyser les produits résultants.
    8. Procédé selon la revendication 7, où la réaction est effectuée dans un solvant.
    9. Procédé selon la revendication 7, où le réactif de Wittig à utiliser est utilisé à raison de 2 à 4 équivalents.
    10. Procédé de production de dérivés de bicycloheptène de formule : <EMI ID=233.1>
    <EMI ID=234.1>
    <EMI ID=235.1>
    <EMI ID=236.1>
    <EMI ID=237.1>
    consiste à faire réagir un dérivé de bicycloheptène de formule :
    <EMI ID=238.1>
    <EMI ID=239.1>
    avec un agent réducteur.
    11. Procédé selon la revendication 10, où la réaction est effectuée dans un solvant.
    12. Procédé selon la revendication 10, où l'agent réducteur est un borohydrure métallique.
    13. Procédé de production d'un dérivé de bicycloheptêne
    <EMI ID=240.1>
    <EMI ID=241.1>
    <EMI ID=242.1> <EMI ID=243.1>
    <EMI ID=244.1> dans laquelle A, B, X, R. et Z sont tels que définis précédemment,
    <EMI ID=245.1>
    <EMI ID=246.1>
    <EMI ID=247.1>
    halogénure de magnésium ou un métal alcalin, ou b) un dérivé de bicycloheptène de formule :
    <EMI ID=248.1>
    dans laquelle A, B, X et Z sont tels que définis précédemment et
    <EMI ID=249.1>
    <EMI ID=250.1>
    <EMI ID=251.1>
    <EMI ID=252.1>
    <EMI ID=253.1>
    14. Procédé selon la revendication 13, où la réaction est effectuée dans un solvant inerte.
    15. Procédé selon la revendication 13, où on effectue la
    <EMI ID=254.1>
    17. Composé de formule
    <EMI ID=255.1>
    <EMI ID=256.1>
    r <EMI ID=257.1>
    en Cl-C4.
    18. Composé de formule :
    <EMI ID=258.1>
    <EMI ID=259.1>
    <EMI ID=260.1>
    <EMI ID=261.1>
    19. Composition pharmaceutique qui comprend comme
    <EMI ID=262.1>
    d'au moins un des composés selon la revendication 1, avec au moins un support ou diluant inerte sur le plan pharmaceutique.
    20. Utilisation des composés selon la revendication 1, comme médicaments. Ministère des Affaires Economiques, Service de la Propriété Industrielle,
    La demanderesse tient à signaler qu'il y a lieu d'apporter la rectification suivante au texte de cette demande de brevet :
    <EMI ID=263.1>
    <EMI ID=264.1>
    <EMI ID=265.1>
    <EMI ID=266.1> Le soussigné n'ignore pas qu'aucun dooument joint au
    dossier d'un brevet d'invention ne peut être de nature à
    apporter, soit à la description, soit aux dessins, des modifications de fond et déclare que le contenu de cette note
    n'apporte pas de telles modifications et n'a d'autre objet
    que de signaler une ou plusieurs erreurs matérielles.
    Il reconnaît que le contenu de cette note ne peut
    avoir pour effet de rendre valable totalement ou partiellement la demande de brevet celui-ci ne 1 était
    <EMI ID=267.1>
    pas en-tout ou en partie en vertu de la législation actuellement en vigueur.
    Il autorise l'Administration à joindre cette note au
    dossier du brevet et à en délivrer photocopie.
    Ci-joint, vous trouverez, en timbres fiscaux, le
    montant de la taxe requise.
    Veuilles agréer, Monsieur le Directeur, l'assurance
    de notre considération distinguée.
BE168295A 1975-06-27 1976-06-25 Nouveaux derives de bicycloheptenes BE843393A (fr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP50080292A JPS5913490B2 (ja) 1975-06-27 1975-06-27 新規ビシクロ〔２，２，１〕ヘプテン誘導体の製造法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BE843393A true BE843393A (fr) 1976-12-27

Family

ID=13714184

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BE168295A BE843393A (fr) 1975-06-27 1976-06-25 Nouveaux derives de bicycloheptenes

Country Status (4)

Country Link
JP (1) JPS5913490B2 (fr)
BE (1) BE843393A (fr)
HU (1) HU175305B (fr)
ZA (1) ZA763701B (fr)

Also Published As

Publication number Publication date
JPS5913490B2 (ja) 1984-03-30
JPS525752A (en) 1977-01-17
ZA763701B (en) 1977-05-25
HU175305B (hu) 1980-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CH651561A5 (fr) Derives des nor-tropane et granatane et leur procede de preparation.
BE897207A (fr) Derives n-imidazolyliques de composes bicycliques et leur preparation
EP0805800B1 (fr) Procede de preparation de composes a groupement beta-hydroxy-delta-lactone analogues de la (+) compactine et de la (+) mevinoline
EP0001534B1 (fr) Nouveaux dérivés du pyrrole, leur procédé de préparation et leurs applications en thérapeutique
EP0256936A1 (fr) Nouveaux dérivés de la benzyl-4 pipérazine, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CH644101A5 (fr) Analogues de la prostaglandine e(1) et compositions pharmaceutiques les contenant.
CA1060039A (fr) Derives des acides 3-benzoyl-phenylalcanoiques et-alcenoiques
FR2492378A1 (fr) Derives de type 6h-dibenzo(b,d) pyranne 6-substitues utiles notamment comme medicaments antiulcereux, immunomodulateurs et antiviraux et procedes de leur preparation
EP0842148B1 (fr) Derives de benzenesulfonamide, leur preparation et leurs applications en therapeutique
FR2551063A1 (fr) Nouveaux dimethyl-2,5 pyrroles, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
BE843393A (fr) Nouveaux derives de bicycloheptenes
EP0294258A1 (fr) Dérivés d&#39;hydrazine, procédé d&#39;obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
WO2008090078A1 (fr) Procede de synthese de la rhein et de ses derives
WO1998008834A1 (fr) Derives de benzylamine, leur preparation et leur application en therapeutique
BE806848A (fr) Medicament a base d&#39;un derive de la quinoleine
CH647503A5 (fr) Derives de la 16-methoxy-16-methyl-prostaglandine e(1), procede pour leur synthese et medicaments gastro-protecteurs contenant lesdits derives.
BE884145R (fr) Composes indoliques nouveaux
EP0233801A1 (fr) Nouveaux amides substitués, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2569194A1 (fr) Procede de preparation d&#39;une aminolactone
FR2641784A1 (fr) Procede de preparation de derives du chromanne et intermediaires de synthese
BE849731A (fr) Nouveaux derives de l&#39;indane
FR2482966A1 (fr) 1, 2, 3, 4, 4a, 9b, -hexahydro 4-amino dibenzofurannes, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
EP0039646A1 (fr) Nouvelles benzo (1,4) dioxines, leurs méthodes de préparation et leur application en thérapeutique
FR2549470A1 (fr) Procede de preparation d&#39;esters d&#39;alcoyle de l&#39;acide cis-chrysanthemique et nouveaux intermediaires obtenus
CH618158A5 (fr)

Legal Events

Date Code Title Description
RE Patent lapsed

Owner name: SUMITOMO CHEMICAL CY LTD

Effective date: 19890630