<EMI ID=1.1>
<EMI ID=2.1>
<EMI ID=3.1>
<EMI ID=4.1>
<EMI ID=5.1> <EMI ID=6.1> <EMI ID=7.1>
<EMI ID=8.1>
dans laquelle
<EMI ID=9.1>
<EMI ID=10.1>
<EMI ID=11.1>
<EMI ID=12.1> . dessus.
<EMI ID=13.1>
tes données ci-dessus montrent que, bien que les réac-
<EMI ID=14.1>
<EMI ID=15.1>
<EMI ID=16.1>
dans laquelle
<EMI ID=17.1>
<EMI ID=18.1>
<EMI ID=19.1>
<EMI ID=20.1>
dans laquelle
<EMI ID=21.1>
par hydrolyse et/ou par oxydation et/ou par formation d'oxime et/ou par éthynylation et/ou par acylation et/ou par réduction
<EMI ID=22.1>
transformant le composé obtenu de . formule 1 par réaction sur un acide pharmaceutiquement acceptable en son sel d'addition avec un acide.
<EMI ID=23.1>
Suivant un mode opératoire préféré du procédé de l'in-
<EMI ID=24.1>
<EMI ID=25.1>
distillation sous vide ou par dissolution du mélange réactionnel dans un solvant organique non miscible à l'eau et par un lavage ultérieur à l'eau. On dissout le résidu de distillation de la phase organique anhydre dans de l'éthanol ou de l'éther anhydre, et on précipite le produit de réaction de caractère
<EMI ID=26.1>
et/ou, après libération de la base, par chromatographie sur co- <EMI ID=27.1> <EMI ID=28.1>
cette température pendant 5 heures. Après refroidissement, on
<EMI ID=29.1>
<EMI ID=30.1>
<EMI ID=31.1> <EMI ID=32.1> <EMI ID=33.1> d'un mélange d'eau et de glace, buis on filtre le précipité
<EMI ID=34.1>
<EMI ID=35.1>
<EMI ID=36.1>
qui devient cristalline par un peu. d'acétone. On filtre les <EMI ID=37.1>
<EMI ID=38.1>
<EMI ID=39.1>
Après avoir refroidi on laisse la solution s'écouler lentement
<EMI ID=40.1>
On filtre rapidement le précipité qui se sépare on lave à
<EMI ID=41.1>
l'éther saturé de gaz chlorhydrique sec. On filtre le précipité qui se sépare, on lave à l'éther et ensuite à l'éther de pétrole, puis on sèche par une lampe infra-rouge "Le produit
<EMI ID=42.1>
glace en agitant bien. On filtre rapidement le précipité qui se <EMI ID=43.1>
le maintient à cette température pendant 4 heures. Après avoir refroidi, on laisse la solution s'écouler lentement sous agita-
<EMI ID=44.1>
pondant 10 minutes. on filtre le précipité qui se sépare et on
<EMI ID=45.1>
à 1' eau, on sèche sur sulfate de sodium, on évapore sous vide.
On dissout le résidu dans 20 ni d'éthanol anhydre et on neutralise par de l'éthanol satur6 par du gaz chlorhydrique sec. On évapore la solution neutre à siccité sous vide et on reprend le résidu au benzène. On lave le produit solidifié par un peu
<EMI ID=46.1> <EMI ID=47.1>
<EMI ID=48.1>
<EMI ID=49.1>
pore le filtrat à sec sous vide, puis on dissout le résidu dans
<EMI ID=50.1>
<EMI ID=51.1>
On évapore la solution neutre au tiers de son volune initiale puis on l'abandonne pendant une nuit dans un réfrigérateur. On filtre les cristaux qui se sont formés, on les lave à l'éthanol
<EMI ID=52.1>
<EMI ID=53.1>
dans 340 ml de néthanol chaud, et une solution de 10 g (0,073 Mole) de carbonate de potassium anhydre dans 30 !!il d'eau est ajoutée. Après avoir fait refluer le mélange réactionnel. pen-
<EMI ID=54.1>
<EMI ID=55.1>
l'évaporation par de l'acétate d'éthyle, on lave la solution par de l'acétate d'éthyle par de l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore sous vide jusqu'à début de cristallisation. Après avoir laissé le mélange reposer pendant quelques . heures, on filtre le produit formé, on le lave à l'acétate <EMI ID=56.1> <EMI ID=57.1>
<EMI ID=58.1> <EMI ID=59.1> <EMI ID=60.1>
turée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on
<EMI ID=61.1>
<EMI ID=62.1>
et on évapore sous vide à un petit volume. Au refroidissement le produit cristallise. Après filtration et séchage à 60[deg.]0
<EMI ID=63.1>
<EMI ID=64.1>
sous pression atmosphérique. En poursuivant la distillation lente, on ajoute goutte à goutte au mélange réactionnel.' en
1 heure 1/2, une solution de 5,8 g (0,028 mole) d'isopropylate
<EMI ID=65.1>
<EMI ID=66.1>
dit le résidu à température ambiante, on l'agite avec 2 fois
<EMI ID=67.1>
<EMI ID=68.1>
par du Gaz chlorhydrique sec. On évapore la solution au tiers de son volume initial et on la laisse pendant une nuit au réfrigérateur. On filtre les cristaux qui ont précipité, on lave
<EMI ID=69.1> <EMI ID=70.1>
puis on refroidit le résidu à température ambiante, on l'agite
<EMI ID=71.1>
<EMI ID=72.1>
On dissout le résidu de l'entraînement à la vapeur d'eau dans
<EMI ID=73.1>
l'eau. On sèche la phase chlorofornique sur sulfate de sodium en évaporant sous vidé. On obtient une huile épaisse visqueuse qui se dissout à chaud dans l'éther et on laisse. la solution éthérée reposer pendant une nuit, obtenant 14,40 g (72 %) de
<EMI ID=74.1> .anhydre, puis on ajoute goutte à goutte au mélange réactionnel <EMI ID=75.1>
<EMI ID=76.1>
au mélange de réaction. Après avoir agité pendant 10 minutes, on ajoute 4 g d'acide tartrique à la solution qu'on rend ensuite
<EMI ID=77.1> <EMI ID=78.1> <EMI ID=79.1> de consistance semblable à une gelée dans une ampoule à brome On. asile avec 2 fois 10 ni d'une solution aqueuse saturée de tartrate de potassium et de sodium, puis on entraîne à la vapeur d'eau. On extrait le résidu par le chloroforme, on lave la phase chloroforaique à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium
<EMI ID=80.1>
<EMI ID=81.1>
luène anhydre. On distille 40 ml.sous pression atmosphérique, puis on continue la distillation lentement et on ajoute, goutte à goutte, au mélange réactionnel et en 1 heure 5,1 g (0,025
<EMI ID=82.1>
<EMI ID=83.1>
avoir distillé encore 50 ml, on refroidit le résidu à température ambiante, puis on agite avec 2 fois 20 ml d'une solution aqueuse saturée de tartrate de potassium et de sodium, et on entraîne iL .la vapeur d'eau. On extrait le résidu par 2 fois
30 ml de chloroforme. On lave la solution chloroformique à . l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore sous, vide.
On reprend l'huile visqueuse, épaisse ainsi obtenue par un peu d'acétone froide. On lave les cristaux obtenus par de l'acétone, <EMI ID=84.1>
<EMI ID=85.1> <EMI ID=86.1>
vide et on reprend le résidu par de l'acétone. On filtre les cristaux fermés on lave à 1* acétone et on sèche sous vide'
<EMI ID=87.1>
<EMI ID = 1.1>
<EMI ID = 2.1>
<EMI ID = 3.1>
<EMI ID = 4.1>
<EMI ID = 5.1> <EMI ID = 6.1> <EMI ID = 7.1>
<EMI ID = 8.1>
in which
<EMI ID = 9.1>
<EMI ID = 10.1>
<EMI ID = 11.1>
<EMI ID = 12.1>. above.
<EMI ID = 13.1>
your data above shows that although the reactions
<EMI ID = 14.1>
<EMI ID = 15.1>
<EMI ID = 16.1>
in which
<EMI ID = 17.1>
<EMI ID = 18.1>
<EMI ID = 19.1>
<EMI ID = 20.1>
in which
<EMI ID = 21.1>
by hydrolysis and / or by oxidation and / or by oxime formation and / or by ethynylation and / or by acylation and / or by reduction
<EMI ID = 22.1>
transforming the compound obtained from. formula 1 by reaction with a pharmaceutically acceptable acid in its addition salt with an acid.
<EMI ID = 23.1>
According to a preferred procedure of the method of the
<EMI ID = 24.1>
<EMI ID = 25.1>
distillation under vacuum or by dissolving the reaction mixture in an organic solvent immiscible with water and by subsequent washing with water. The distillation residue of the anhydrous organic phase is dissolved in ethanol or anhydrous ether, and the reaction product of character is precipitated.
<EMI ID = 26.1>
and / or, after release of the base, by chromatography on co- <EMI ID = 27.1> <EMI ID = 28.1>
this temperature for 5 hours. After cooling, we
<EMI ID = 29.1>
<EMI ID = 30.1>
<EMI ID = 31.1> <EMI ID = 32.1> <EMI ID = 33.1> of a mixture of water and ice, boxwood the precipitate is filtered
<EMI ID = 34.1>
<EMI ID = 35.1>
<EMI ID = 36.1>
which becomes crystalline by a little. acetone. We filter the <EMI ID = 37.1>
<EMI ID = 38.1>
<EMI ID = 39.1>
After cooling, the solution is allowed to flow slowly
<EMI ID = 40.1>
The precipitate which separates is quickly filtered off and washed with
<EMI ID = 41.1>
ether saturated with dry hydrochloric gas. The precipitate which separates is filtered off, washed with ether and then with petroleum ether, then dried with an infra-red lamp.
<EMI ID = 42.1>
ice, shaking well. The precipitate is quickly filtered which is <EMI ID = 43.1>
maintains it at this temperature for 4 hours. After cooling, the solution is allowed to flow slowly with stirring.
<EMI ID = 44.1>
laying 10 minutes. the precipitate which separates is filtered off and
<EMI ID = 45.1>
in water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo.
The residue is dissolved in 20 µl of dry ethanol and neutralized with ethanol saturated with dry hydrochloric gas. The neutral solution is evaporated to dryness under vacuum and the residue is taken up in benzene. The solidified product is washed with a little
<EMI ID = 46.1> <EMI ID = 47.1>
<EMI ID = 48.1>
<EMI ID = 49.1>
pore the filtrate to dryness under vacuum, then the residue is dissolved in
<EMI ID = 50.1>
<EMI ID = 51.1>
The neutral solution is evaporated to a third of its initial volume then it is left overnight in a refrigerator. The crystals which have formed are filtered off, washed with ethanol
<EMI ID = 52.1>
<EMI ID = 53.1>
in 340 ml of hot nethanol, and a solution of 10 g (0.073 Mole) of anhydrous potassium carbonate in 30 µl of water is added. After refluxing the reaction mixture. pen-
<EMI ID = 54.1>
<EMI ID = 55.1>
evaporation with ethyl acetate, the solution is washed with ethyl acetate and water, dried over sodium sulphate and evaporated in vacuo until crystallization begins. After letting the mixture sit for a few. hours, the product formed is filtered, washed with acetate <EMI ID = 56.1> <EMI ID = 57.1>
<EMI ID = 58.1> <EMI ID = 59.1> <EMI ID = 60.1>
sodium chloride turée, dried over sodium sulfate and
<EMI ID = 61.1>
<EMI ID = 62.1>
and evaporated in vacuo to a small volume. On cooling, the product crystallizes. After filtration and drying at 60 [deg.] 0
<EMI ID = 63.1>
<EMI ID = 64.1>
under atmospheric pressure. Continuing the slow distillation, the reaction mixture is added dropwise. in
1 1/2 hours, a solution of 5.8 g (0.028 mole) of isopropylate
<EMI ID = 65.1>
<EMI ID = 66.1>
said the residue at room temperature, stirred with 2 times
<EMI ID = 67.1>
<EMI ID = 68.1>
by dry hydrochloric gas. The solution is evaporated to a third of its initial volume and left overnight in the refrigerator. The crystals which have precipitated are filtered off, washed
<EMI ID = 69.1> <EMI ID = 70.1>
then the residue is cooled to room temperature, stirred
<EMI ID = 71.1>
<EMI ID = 72.1>
The residue from the steam entrainment is dissolved in
<EMI ID = 73.1>
the water. The chloroform phase is dried over sodium sulfate, evaporating under vacuum. A thick viscous oil is obtained which dissolves when hot in ether and is left. the ethereal solution to stand overnight, obtaining 14.40 g (72%) of
<EMI ID = 74.1>. Anhydrous, then added dropwise to the reaction mixture <EMI ID = 75.1>
<EMI ID = 76.1>
to the reaction mixture. After stirring for 10 minutes, 4 g of tartaric acid are added to the solution which is then made
<EMI ID = 77.1> <EMI ID = 78.1> <EMI ID = 79.1> jelly-like consistency in a bromine ampoule On. asylum with 2 times 10 µl of a saturated aqueous solution of potassium and sodium tartrate, then entrained with water vapor. The residue is extracted with chloroform, the chlorofora phase is washed with water and dried over sodium sulfate.
<EMI ID = 80.1>
<EMI ID = 81.1>
anhydrous luene. 40 ml. Is distilled off under atmospheric pressure, then the distillation is continued slowly and to the reaction mixture is added dropwise and over 1 hour 5.1 g (0.025
<EMI ID = 82.1>
<EMI ID = 83.1>
Having distilled a further 50 ml, the residue is cooled to room temperature, then stirred with 2 times 20 ml of a saturated aqueous solution of potassium and sodium tartrate, and the water vapor is entrained. The residue is extracted twice
30 ml of chloroform. The chloroform solution is washed with. water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo.
We take the viscous oil, thick thus obtained by a little cold acetone. The crystals obtained are washed with acetone, <EMI ID = 84.1>
<EMI ID = 85.1> <EMI ID = 86.1>
vacuum and the residue is taken up in acetone. The closed crystals are filtered off, washed with acetone and dried in vacuo.
<EMI ID = 87.1>