BE836189A - COMPOSITIONS OF CELLULOSE ETHERS FOR PHARMACEUTICAL CAPSULES - Google Patents

COMPOSITIONS OF CELLULOSE ETHERS FOR PHARMACEUTICAL CAPSULES

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BE836189A BE162375A BE162375A BE836189A BE 836189 A BE836189 A BE 836189A BE 162375 A BE162375 A BE 162375A BE 162375 A BE162375 A BE 162375A BE 836189 A BE836189 A BE 836189A
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Description

       

  "Compositions d'éthers de cellulose pour capsules pharmaceutiques".

  
La présente invention est relative à des compositions nouvelles d'éthers de cellulose pour capsules pharmaceutiques , ainsi qu'aux capsules pharmaceutiques obtenues de la sorte. 

  
 <EMI ID=1.1> 

  
Dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 2.526.683 délivré en octobre 1950, Murphy a décrit un procédé ce préparation de capsules médicinales en méthyl cellulose grace à un processus d'enrobage par trempage , utilisant l'appareil décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 1.787.777 délivré en décembre 1926 ou un appareil d'enrobage par trempage similaire.

  
Ce procédé consiste à tremper une broche formatrice de capsule , préchauffée jusqu'à 40-85[deg.]C , dans une solution d'éther de cellulose maintenue à une température inférieure à la température de gélification naissante ( 10- 30[deg.]C&#65533; à retirer ensuite la broche à une vitesse d'enlèvement prédéterminée et à la placer ensuite dans un four maintenu à une température supérieure à la

  
 <EMI ID=2.1> 

  
la broche à une température inférieure d'abord et ensuite graduellement à une température plus élevée jusqu'à ce que

  
la pellicule formée soit sèche. La capsule sèche est alors enlevée , découpée à dimensions , et le corps et les couvercles sont adaptés l'un à l'autre.

  
Les capsules résultantes en méthyl cellulose présentent plusieurs avantages par rapport aux capsules traditionnelles en gélatine , notamment une résistance aux micro-organismes et une plus grande stabilité sous des conditions d'humidité extrême. Toutefois, ces capsules ne se dissolvent pas dans le fluide gastro- instestinal à la température du corps , en une période de temps acceptable. De plus,

  
les propriétés rhéologiques différentes de la méthyl cellulose à gélification thermique font que celle-ci se traite extrêmement difficilement sur les machines Colton conçue.s pour la gélatine.

  
Pour surmonter certains de ces problèmes , Greminger et Davis , dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 3.493.407 délivré le 3 février 1970, ont proposé l'utilisation de solutions d'enrobage par trempage , à gélification non thermique , de certains éthers d'hydroxyalkylméthyl cellulose dans des solvants aqueux. Langman

  
dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 3. 617.588 délivré le 2 novembre 1971, a décrit l'utilisation d'un appareil

  
de chauffage à induction pour provoquer La gélification thermique sur des broches enrobées par trempage dans un éther de cellulose , après enlèvement hors du bain d'enrobage. Cependant, ces propositions n'ont pas répondu aux exigences rigides d'une production industrielle ou commerciale.

  
L'invention ae rapporte à des capsules médicinales , en particulier à des capsules en éthers de cellulose

  
à gélification thermique , par exemple en méthyl cellulose

  
et en hydroxypropylméthyl cellulose . Ces éthers de cellulose

  
 <EMI ID=3.1> 

  
La viscosité de solutions aqueuses diminue avec l'augmentation de température et augmente ensuite rapidement en passant par une gamme relativement étroite de températures avec formation d'un gel à quelques degrés au-dessus de la température à laquelle on observe une viscosité minimum.

  
Cette caractéristique de gélification thermique est critique dans le procédé d'enrobage par trempage. Cependant, certaines restrictions rigides que la solution doit suivre d'un point de vue rhêologique ont maintenant été

  
 <EMI ID=4.1> 

  
tes ont mené à des compositions améliorées d'éthers de méthyl  cellulose , destinées à la production de capsules médicinales. 

  
 <EMI ID=5.1> 

  
tion d'éther de cellulose , la résistance du gel à température élevée et la vitesse de dissolution des capsules 

  
par un ajustement approprié du poids moléculaire de l'éther

  
de cellulose , la répartition des poids moléculaire, le

  
degré et le type de substitution , on obtient des capsules  médicinales améliorées .

  
D'une façon plus particulière, ces compositions améliorées d'éthers de cellulose , destinées à l'utilisation

  
dans la préparation de capsules pharmaceutiques par le procédé d'enrobage par trempage de broches , sont caractérisées par

  
ce qui suit:

  
A. Un degré de substitution de méthoxyle

  
(DS) d'environ 1,5-2,0 et une substitution

  
 <EMI ID=6.1> 

  
viron 0,1-0,4:

  
B. sous forme d'une solution aqueuse à 2% en

  
poids, une viscosité d'environ 2 à 10

  
 <EMI ID=7.1> 

  
 <EMI ID=8.1> 

  
C. sous forme d'une solution aqueuse à 15-30%

  
en poids à 20[deg.]C , une viscosité d'environ
10.000 <EMI ID=9.1> 

  
fluide essentiellement newtonienne , telles que définies par un coefficient de loi de puissance n de 0,9-1,0 à des taux de cisaillement compris entre 0,1 et 10 sec -1 et

  
 <EMI ID=10.1> 

  
en poids, une limite élastique de gel après
50 sec à 60[deg.]C d'au moins 150 dynes/cm . 

  
En pratique'. on prépare les capsules en trem-

  
 <EMI ID=11.1> 

  
bain aqueux d'enrobage par trempage , contenant environ 15-

  
 <EMI ID=12.1> 

  
à une température de bain inférieure à environ 40[deg.]C. Les broches enrobées par trempage sont alors retirées et séchées

  
 <EMI ID=13.1> 

  
de l'éther de cellulose , en vue d'obtenir les coquilles sè-

  
 <EMI ID=14.1> 

  
En dépit de développement continus dans la conception des bains de trempage pour capsules , comme illustré par exemple par le brevet des Etats-Unis n[deg.] 3.592.445 délivré le 13 juillet 1971de. Whitecar , les exigences rhéologiques de la solution de trempage utilisée avec les machines Colton pour capsules n'ont pas été examinées en détails précédemment .

  
Lorsqu'une broche chaude est trempée dans la solution se trouvant dans le bac ce trempage , la solution se gélifie sur la surface de la broche et, lorsqu'on retire celle-ci , une pellicule de liquide gélifié , d'une certaine épaisseur , est formée sur cette broche. On tourne alors cette broche de 180[deg.] vers une position verticale et on la place au four en vue du séchage. Pour obtenir l'épaisseur

  
 <EMI ID=15.1> 

  
 <EMI ID=16.1> 

  
 <EMI ID=17.1> 

  
gel à l'état humide , lorsque la broche est retirée , soit tout à fait uniforme , et que la pellicule humide ait une robustesse suffisante pour empêcher un écoulement descendant ou une autre déformation due à la pesanteur s'exerçant sur la pellicule ou à des forces de rotation se créant lorsque la broche est déplacée vers le four de séchage.

  
Pour atteindre l'enrobage pratiquement uniforme des broches en utilisant un gel thermique à l'état humide d'une robustesse suffisante , il faut que la solution d'éther de cellulose pour l'enrobage par trempage et le gel thermique répondent à certaines exigences rhéologiques rigides.

  
En premier lieu , la concentration de l'éther de cellulose de la solution dans la cuve de trempage doit être suffisamment élevée (15-30%) pour assurer une formation appropriée de pellicule et permettre un séchage facile. Ensuite , les allures complexes de circulation dans la cuve de trempage et tout autour des broches ont pour résultat un taux de cisaillement sur la broche en mouvement , qui varie d'un point à un autre. Cour obtenir une épaisseur uniforme

  
de la pellicule de gel à l'état humide sous ces conditions , il faut que la solution de trempage soit essentiellement newtonienne .

  
En supposant qu'une variation de 12,5% de l'épaisseur de la pellicule soit acceptable, la variation

  
 <EMI ID=18.1> 

  
et le plus bas s'exerçant sur la broche ne devrai&#65533;as être de plus de 25%. En utilisant l'équation classique viscositéloi de puissance (cf. Van Wazer dans "viscosity and Flow Measurement", Interscience Publishers , New York , 1963, page 15) ;

  
n-1

  
 <EMI ID=19.1> 

  
de cisaillement , K est la constante d'indice de consistance, n est le coefficient de loi de puissance, on a trouvé qu'il est essentiel que la solution d'enrobage par trempage ait

  
un coefficient de loi de puissance de 0,9-1,0 sur une gamme  <EMI ID=20.1> 

  
 <EMI ID=21.1> 

  
formité requise dans la pellicule de gel .

  
Une telle solution essentiellement newtionienne
(n = 0,9-1,0) peut s'obtenir par un contrôle approprié du poids moléculaire de l'éther de cellulose et des conditions du bain de trempage. C'est ainsi que, comme démontré par

  
la suite dans les Exemples , il est important de maintenir les conditions suivantes :

  
1. Le poids moléculaire assez bas , c'est-à-

  
dire une viscosité de solution aqueuse

  
à 2% en poids d&#65533;.environ 2-10 centipoises à 20[deg.]C:

  
2. la répartition des poids moléculaires assez

  
basse avec une quantité minimum de fractions à poids moléculaire très élevé , c'est-àdire moins d'environ 0,1% en poids de fractions à poids moléculaire au-dessus de
200.000;

  
3. la concentration de sel dans le bain à

  
moins de 1% en poids; et

  
4. la concentration du bain de trempage et

  
la température de ce bain aussi basses

  
que possible et que compatibles avec l'épaisseur nécessaire du gel humide.

  
L'importance de la répartition des poids mole culaire est montrée par la Figure 1. Les deux échantillons d'éthers d'hydroxypropylmêthyl cellulose ont essentiellement la même composition chimique et les mêmes viscosités en solution aqueuse à 2% en poids. Toutefois, l'échantillon 2A , qui suppose une large distribution des poids moléculaires et plus  <EMI ID=22.1> 

  
moins d'environ 3,5 est désirable. 

  
En second lieu , pour éviter un écoulement

  
 <EMI ID=23.1> 

  
mide avant le séchage au four, le gel doit avoir une limite élastique suffisante pour contrecarrer les efforts dus à la pesanteur et à la rotation, tandis que ce gel se trouve sous la forme humide sur les broches. Pour des broches pour corps  et couvercles de capsules pharmaceutiques normales des types 
000 à 5 (diamètres moyens de 0,452-0,983 cm) , les valeurs de limite élastique (S) calculées en fonction de l'épaisseur de gel humide nécessaire pour éliminer l'écoulement descen-

  
 <EMI ID=24.1> 

  
pour des épaisseurs de pellicules à l'état humide de 0,5  à 1,25 mm. En pratique , une limite élastique du gel à

  
l'état humide d'au moins 150 dynes/cm , telle que mesurée

  
après 30-50 secondes à 65[deg.]C, est désirable pour couvrir

  
la gamme normale des dimensions de capsules .

  
Des facteurs qui, d'après ce que l'on a trouvé, influencent la limité élastique sous forme de gel à l'état humide de solutions aqueuses d'éthers de cellulose sont :

  
1. Le degré et le type de substitution alkyli-

  
que ; 

  
2. le poids moléculaire élevé de l'éther de

  
cellulose ;

  
3. des concentrations élevées de l'éther de

  
cellulose; et

  
4. des températures élevées des broches et

  
du four. 

  
Un équilibre approprié doit Atre atteint dans les propriétés influençant le caractère newtôuien du

  
 <EMI ID=25.1> 

  
en solution aqueuse à 2% d'environ 3-10 centipoises et un point

  
 <EMI ID=26.1> 

  
tique antérieure. En outre, on sait que le degré et le type des substituants de l'éther influencent la vitesse de dissolution des capsules dana le fluide gastro-intestinal . Cependant, le caractère critique de la répartition ou distribu-

  
 <EMI ID=27.1> 

  
à l'état humide et de l'effet des substituants sur la limite élastique du gel n'a pas été décrit ou cité précédemment .

  
 <EMI ID=28.1> 

  
viron 1,5-2,0 et une substitution molaire d'hydroxyalkoxyle C2-C3 d'environ 0,1-0,4. Les substituants peuvent être combinés dans un seul éther d'hydroxyalkylméthyl cellulose , par exemple de l'éther d'hydroxypropylméthyl cellulose ayant un degré de substitution de méthoxyle d'environ 1,50-2,00 et

  
 <EMI ID=29.1> 

  
On peut aussi obtenir des compositions présentant une substitution appropriée en mélangeant de la méthyl

  
 <EMI ID=30.1> 

  
Sont particulièrement intéressants des mélanges d'une méthyl cellulose ayant un degré de substitution de méthoxyle d'en-viron 1,64-1,90 et une viscosité en solution aqueuse à 2% à

  
 <EMI ID=31.1> 

  
l'hydrolcyéthylhydroxypropylméthyl cellulose, etc. Sont tout particulièrement intéressants les éthers d'hydroxyalkyl cellulose non ioniques , ayant une viscosité en solution aqueuse

  
 <EMI ID=32.1> 

  
cation thermique inférieur à 100[deg.]C. C'est ainsi que , comme illustré par l'Exemple 2B, des mélanges de 20-50% de méthyl cellulose (degré de substitution de méthoxyle de 1,64-1,90)

  
 <EMI ID=33.1> 

  
gré de substitution de méthoxyle de 1,68-1,80 , substitution molaire d'hydrbxypropoxyle de 0,17-0,30) forment un moyen facile de contrôle des propriétés rhéologiques et autres , qui sont critiques dans le cadre de la présente invention.

  
A titre d'exemple , une capsule préparée en utilisant de la méthyl cellulose à 9 centipoises (degré de substitution de 1,64-1,90) exige 20 minutes pour se dissoudre sous des conditions gastro-intestinales normales , par rapport aux 3 minutes habituelles pour des capsules en gélatine. Par contre, un mélange de 1/2,67 de cette méthyl cellulose avec de l'hydroxypropylméthyl cellulose à 2-10 centipoises donne une capsule qui se dissout en 4 minutes.

  
 <EMI ID=34.1> 

  
ponibles sur le marché. Cependant , leur caractérisation normale par la viscosité et par le type et le degré de substitution n'est pas seule appropriée pour définir les compositions améliorées d'éther de cellulose. Comme illustré par l'Exemple 1, les caractéristiques rhéologiques du bain aqueux de trempage sont extrêmement sensibles aux autres pro- <EMI ID=35.1> 

  
essentiellement newtonienne , taie que définie par un coeffi-

  
 <EMI ID=36.1> 

  
 <EMI ID=37.1> 

  
ment étroit des poids moléculaires et une élimination de toute fraction quelconque à poids moléculaire très élevé.

  
La présence d'une quantité n'atteignant que 0,1% en poids d'une fraction d'éther de cellulose ayant un poids moléculaire supérieur à environ 200.000 amènera la solution à être non newtonienne (ni plus petit que 0,9).

  
En pratique, le coefficient de loi de puissance , déterminé à la concentration du bain de trempage (15-30% en poids ) et à la température de ce bain (en dessous d'environ

  
 <EMI ID=38.1> 

  
est une mesure précise et fonctionnelle d'une composition appropriée d'éther de cellulose .

  
La résistance à l'état de gel de la solution d'éther de cellulose est également fortement influencée par les substituants de l'éther. On obtient les gels les plus fermes avec une substitution méthyle , tandis que des substituants d'hydroxyalkyle donnent des gels plus mous ayant des températures habituellement plus élevées en ce qui concerne le point de gélification. Comme signalé précédemment , une valeur de limite élastique après 50 secondes d'au moins 150

  
 <EMI ID=39.1> 

  
nécessaire pour une opération efficace avec des broches pour capsules de dimensions normales.

  
De nouveau, une mesure directe de la résistance du gel à l'état humide donne un contrôle approprié sur le procédé . En outre, des mélanges forment un moyen facile pour l'ajustement en vue d'atteindre les propriétés finales  <EMI ID=40.1> 

  
Finalement , il y a lieu de noter que la vitesse de dissolution et la résistance du gel dépendent toutes deux de la substitution d'hydroxypropyle mais en

  
sens opposés. C'est ainsi que la vitesse de dissolution de pellicules d'éthers de cellulose augmente et la résistance du

  
gel diminue avec une augmentation de la substitution d'hydroxypropyle. De ce fait , on doit réaliser un compromis

  
afin d'obtenir une vitesse de dissolution appropriée et

  
une limite élastique voulue. Ceci peut être atteint en rendant optimum la substitution molaire d'hydroxyalkyle et en mélangeant de la methyl cellulose avec de l'hydroxypropylmêthyl cellulose.

  
. En pratique, on obtient des capsules pharmaceutiques améliorées en trempant des broches pour capsules préchauffées jusqu'à environ 40-85[deg.]C dans un bain aqueux d'enrobage par trempage , contenant environ 15-30% en poids des compositions de méthyl cellulose définies précédemment.

  
Le bain d'enrobage par trempage est maintenu à une température

  
 <EMI ID=41.1> 

  
environ 10 et 30[deg.]C. Une viscosité opératoire d'environ 1000-
10000 centipoises est avantageuse , de préférence d'environ
2.000-5.000 centipoises.

  
Lorsque les broches préhhauffées plongent dans le bain d'enrobage , l'éther de cellulose gélifie thermiquement sur la surface des broches. Lorsque celles-ci sont retirées du bain, une pellicule de l'éther de cellulose gélifié reste sur la broche. Une épaisseur de pellicule de

  
 <EMI ID=42.1> 

  
rence d'environ 0,75-1,25 mm , est nécessaire pour obtenir une épaisseur finale de pellicule sèche de 0,1 + 0,125 mm. Les broches enrobées se déplacent alors à travers un four maintenu à des températures se situant au-dessus de la tempé-

  
 <EMI ID=43.1> 

  
des capsules sèches sont alors séparées découpées à dimensions , et adaptées les unes aux autres .

  
Normalement , les capsules en éther de cellulose sont relativement claires et transparentes. Cependant ,

  
si on désire des capsules opaques , on peut incorporer dans la composition d'enrobage , une petite quantité d'un pigment non toxique inerte , par exemple du charbon de bois pulvérulent ou du dioxyde de titane finement subdivisé . On peut aussi utiliser des colorants et des charges non toxiques traditionnels . '.'Pour assurer une souplesse accrue, on peut inclure un plastifiant approprié , tel que de la glycérine du propylène glycol ou de l'hydroxypropyl glycérine en une quantité modérée, par exemple de 5 à 20% en poids.

  
Ce procédé convient particulièrement bien pour la préparation d'enveloppes de capsules pharmaceutiques ,  qui se dissolvent à une allure comparable aux capsules de

  
 <EMI ID=44.1> 

  
avec retard par incorporation d'un éther de cellulose moins soluble dans l'eau , par exemple de l'éthyl cellulose , et ce comme décrit par Greminger et Windover dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 2.887.440 délivré le 19 mai 1959.

  
Les Exemples suivants illustrent encore la présente invention.

  
A moins d'indications contraires toutes les parties et tous les pourcentages sont donnés en poids. Les viscosités en solution ont été déterminées par la méthode ASTM D-1347-64.

  
 <EMI ID=45.1> 

  
trempage

  
A. On prépare une solution aqueuse d'enrobage par trempage , contenant 28,7% en poids d'hydroxypropylméthyl  <EMI ID=46.1> 

  
 <EMI ID=47.1> 

  
sant -%. une méthyl cellulose du commerce ayant un degré

  
de substitution de méthoxyle de 1,68-1,80 , une substitution molaire d'hydroxypropoxyle de 0,17-0,30 et un point de gélification thermique d'environ 60[deg.]C. Sa viscosité à 30[deg.]C et à

  
 <EMI ID=48.1> 

  
minée en utilisant un viscosimètre Haake Rotovisco . Les résultats sont présentés sur la Figure 1, courbe 1A. Le coefficient de loi de puissance (n) était de 0,98, ce qui indiquait un fluide essentiellement newtonien sous des conditions convenables pour une opération d'enrobage de capsules par trempage .

  
Une portion de la solution d'enrobage par trempage a été gélifiée thermiquement par chauffage au bain-marie jusqu'à environ 50-60[deg.]C. La valeur de limite élastique du gel mou a été déterminée en utilisant l'instrument de Haake et la technique on-off décrite par Van Wazer dans "Viscosity and Flow Measurement ", op. cit. , pages 79-80.

  
A raison de la rupture du gel par rapport au moteur mobile , les valeurs de limite élastique mesurées sont inférieures

  
aux valeurs statiques mesurées par la méthode au pénétromètre de A.J.Haighton , J.Am. Oil Chem. Soc., 36 , 345 (1959).

Une étude supplémentaire de la méthode de

  
Van Wazer a mené à une mesure plus fine et plus précise de

  
la résistance de gel essentiellement instantanée requise

  
pour des opérations industrielles d'enrobage par trempage. Pour cette mesure , le rotor et la bobine d'un rotoviscomètre Haake MV II sont préchauffés à 65[deg.]C , on ajoute une solutinn aqueuse à 15-30% en poids de l'éther de cellulose , on laisse l'ensemble se réchauffer et s'équilibrer sur une période de 30 secondes , et ensuite la résistance du gel

  
est mesurée au cours d'une durée totale de 50 seconde". La limite élastique résultante après 50 secondes est bien en corrélation avec les mesures des machines industrielles d'enrobage de capsules par trempage.

  
B. Un second échantillon d'hydroxypropylméthyl cellulose , ayant une substitution similaire de méthyle et d'hydroxypropyle et une viscosité en solution aqueuse à 2% en poids de 3,74 centipoises à 20[deg.]C est dissous dans de l'eau pour donner une solution à 27,0% en poids. Sa viscosité a

  
 <EMI ID=49.1> 

  
taux de cisaillement , les résultats étant représentés par la figure 1, courbe 2A. Le coefficient de loi de puissance calculé est de 0,86, ce qui suggère une distribution ou répartition différente des poids moléculaire des deux éthers de cellulose.

  
C. Les distributions ou répartitions différentes des poids moléculaires pour les deux éthers de cellulose, HPMC 1A et 1B , ont été confirmées par une chromatographie

  
à perméation de gel , comme illustré par la Figure 2.

  
 <EMI ID=50.1> 

  
page en laboratoire avec des broches de la dimension 0, la solution 1A a donné des broches enrobées de façon essentiellement uniforme , tandis que la solution 1B a donné des queues fibreuses et un manque visible d'uniformité lors

  
 <EMI ID=51.1> 

  
ni l'autre de ces solutions n'a une résistance suffisante de gel pour empêcher un écoulement descendant ultérieur et une formation de stries et autres défauts durant le séchage.

  
Exemple 2- Résistance du gel thermique à

  
l'état humide

  
Lorsqu'on trempe une broche préchauffée dans  <EMI ID=52.1> 

  
de cellulose , une portion de la solution se gélifie sur la

  
 <EMI ID=53.1> 

  
s'accroche à la broche lorsqu'on retire celle-ci. Pour empêcher un écoulement descendant et une perte de l'enrobage essentiellement uniforme requis pour la mise en correspondance des enveloppes de capsules , le gel doit avoir une limite élastique suffisante pour conserver sa forme lorsqu'on le déplace depuis le bain de trempage vers le four de séchage.

  
A. La résistance sous forme de gel thermique

  
à l'état humide des compositions d'éthers de méthyl cellulose peut être déterminée comme décrit dans l'Exemple 1A. En utilisant des équations classiques , des dimensions connues pour des broches de corps et de couvercles de capsules , et une  épaisseur finale désirée de pellicule pour capsule de 0,1 +  0,0125 mm , on a calculé une table de valeurs de limite élastique pour chaque dimension de broche. et pour chaque épaisseur de gel à l'état humide de 0,5-1,5 mm. Les valeurs typiques calculées pour des pellicules à l'état humide de 0,875 et 1,25 cm  sont données par le T.ableau 2.

  
 <EMI ID=54.1> 

  
éliminer l'écoulement descendant.. 

  

 <EMI ID=55.1> 


  
B. Dès l'instant où l'importance de la limite élastique sous forme de gel à l'état humide a été admise dans le cadre du procédé d'enrobage par trempage, il suffit d'un essai simple et efficace pour estimer les compositions

  
de méthyl cellulose envisagées pour l'utilisation dans le présent procédé.

  
Le Tableau 3 donne une illustration simple de l'effet du mélange de méthyl cellulose (MC) avec un hydroxypropylméthyl cellulose &#65533;HPMC) pour améliorer sa limite élastique ou la résistance sous la forme de gel à l'état humide.

  
La méthyl cellulose (MC-2B) a un degré de substitution de méthoxyle de 1,64-1,90 et une viscosité en solution aqueuse

  
à 2% en poids de 11 centipoises à 20[deg.]C. L'hydroxypropylméthyl

  
 <EMI ID=56.1> 

  
de 1,68-1,80, une substitution molaire d'hydroxypropyle de 0,17-0,30 et une viscosité de 3,75 centipoises (2%;en.poids -
20[deg.]C). Les solutions d'essai contenaient un total de 22% en poids d'éther de cellulose et elles gélifiaient par chauffage à 55-60[deg.]C.

  
sableau 3- Valeurs de limite élastique pour du HPMC et du MC

  
mixtes.

  

 <EMI ID=57.1> 


  
 <EMI ID=58.1>  Exemple 3- Capsules formées à partir de mélanges de HPMC-MC.

  
A. Une solution aqueuse d'enrobage par trempage a été préparée en dissolvant un mélange de :

  
72,7 parties d'hydroxypropylméthyl cellulose

  
 <EMI ID=59.1> 

  
méthoxyle de 1,8 , substitution molaire d'hydroxypropoxyle de 0,30, point de gélification à 2% de 60[deg.] C) , et de

  
27,3 parties de méthyl cellulose à 11,0 centipoises (degré de substitutionde méthoxyle

  
 <EMI ID=60.1> 

  
dans une quantité suffisante d'eau pour donner une solution contenant 22,0 % en poids d'éther de cellulose . La solution

  
 <EMI ID=61.1> 

  
était essentiellement newtonienne à des taux de cisaillement

  
 <EMI ID=62.1> 

  
0,95. Son point de gélification était d'environ 35[deg.]C. On

  
 <EMI ID=63.1> 

  
limite élastique d'environ loi dynes/cm , telle que mesurée par la méthode Van Wazer.

  
B. On a préparé des envelpppes de capsules en partant de cette solution de trempage de HPMC-MC, en utilisant des broches pour capsules n[deg.] 0 , usinées en acier inoxydable type 303 et enrobées légèrement par un lubrifiant en utilisant une machine classique de revêtement par trempage Colton. Des broches préchauffées jusqu'à environ 65[deg.]C ont été plongées dans la solution de HPMC-MC maintenue à 30[deg.]C et, après 10-15 secondes , on les a retirées lentement , on les a inversées et on les a fait passer à travers le four

  
 <EMI ID=64.1>   <EMI ID=65.1> 

  
l'uniformité et la durée de dissolution. En clarté , absence de défauts superficiels uniformité facilité d'assemblage entre les chapeaux et les enveloppes

  
ces capsule" en HPMC-MC répondent aux normes classiques fixées pour les capsules pharmaceutiques. La durée moyenne de dissolution était de 4 minutes.

  
C. Le Tableau 4 présente des résultats obtenus à partir de mélanges de méthyl cellulose et d'autres éthers d'hydroxypropyl cellulose.

  
D. D'une manière similaire, on a préparé des

  
 <EMI ID=66.1> 

  
et d'hydroxypropyl cellulose non ioniques , qui donnent

  
une solution essentiellement newtonienne et un gel thermique de la limite élastique requise pour former un enrobage stable et de dimensions uniformes de gel à l'état humide.

  
Exemple 4 - Capsules obtenues à partir d'autres éthers de

  
cellulose.

  
Le Tableau 5 donne des valeurs typiques de limite élastique après 50 secondes pour un certain nombte d'autres éthers de cellulose de basse viscosité. 

  

 <EMI ID=67.1> 


  

 <EMI ID=68.1> 


  

 <EMI ID=69.1> 
 

  

 <EMI ID=70.1> 


  

 <EMI ID=71.1> 


  

 <EMI ID=72.1> 
 

REVENDICATIONS

  
1. Une composition améliorée d'éther de

  
méthyl cellulose , destinée à préparation de capsules pharaceutiques par un procédé d'enrobage par trempage en utilisant

  
des broches préchauffées et un bain aqueux contenant 15 à

  
30% en poids d'une composition d'éther de cellulose à gélification thermique caractérisée comme suit:

  
 <EMI ID=73.1> 

  
A.. Un degré de substitution de méthoxyle de

  
1,5-2,0 et une substitution molaire d'hydroxyalkoxyle C2-C3

  
de 0,1-0,4 ;

  
B. sous forme d'une solution aqueuse à 2%

  
en poids , une viscosité de 2-10 centipoises à 20[deg.]C et un

  
point de gélification thermique de 50-80[deg.]C;

  
C. sous forme d'une solution aqueuse à 15-30%

  
en poids à 20[deg.]C , une viscosité de 1000-10000 centipoises avec

  
des propriétés de fluide essentiellement newtoniennes , comme

  
défini par un coefficient de loi de puissance, n, de 0,9-

  
1,0 à des taux de cisaillement compris entre 0,1-10 sec-1 ;

  
et

  
D. sous forme d'une solution aqueuse à 15-30%

  
en poids, une limite élastique sous forme de gel après 50

  
2. Composition d'éther de cellulose suivant



  "Compositions of cellulose ethers for pharmaceutical capsules".

  
The present invention relates to novel compositions of cellulose ethers for pharmaceutical capsules, as well as to pharmaceutical capsules obtained in this way.

  
 <EMI ID = 1.1>

  
In US Patent No. 2,526,683 issued October 1950, Murphy described a method for preparing medicinal methyl cellulose capsules by a dip coating process using the apparatus. disclosed in US Pat. No. 1,787,777 issued December 1926 or a similar dip coating apparatus.

  
This process involves soaking a capsule-forming pin, preheated to 40-85 [deg.] C, in a solution of cellulose ether maintained at a temperature below the incipient gelation temperature (10- 30 [deg. ] C &#65533; then withdrawing the spindle at a predetermined removal speed and then placing it in an oven maintained at a temperature above the

  
 <EMI ID = 2.1>

  
the spindle at a lower temperature first and then gradually at a higher temperature until

  
the film formed is dry. The dry capsule is then removed, cut to size, and the body and lids are fitted to each other.

  
The resulting methyl cellulose capsules have several advantages over traditional gelatin capsules, including resistance to microorganisms and greater stability under conditions of extreme humidity. However, these capsules do not dissolve in gastrointestinal fluid at body temperature within an acceptable period of time. Furthermore,

  
the different rheological properties of thermally gelated methyl cellulose make it extremely difficult to process on Colton machines designed for gelatin.

  
To overcome some of these problems, Greminger and Davis, in US Pat. No. 3,493,407 issued Feb. 3, 1970, proposed the use of gel, dip coating solutions. non-thermal, certain hydroxyalkylmethyl cellulose ethers in aqueous solvents. Langman

  
in US Pat. No. 3,617,588 issued Nov. 2, 1971, disclosed the use of an apparatus

  
induction heating to cause thermal gelation on coated pins by soaking in cellulose ether, after removal from the coating bath. However, these proposals did not meet the rigid requirements of industrial or commercial production.

  
The invention relates to medicinal capsules, in particular to capsules of cellulose ethers.

  
with thermal gelation, for example in methyl cellulose

  
and hydroxypropylmethyl cellulose. These cellulose ethers

  
 <EMI ID = 3.1>

  
The viscosity of aqueous solutions decreases with increasing temperature and then increases rapidly through a relatively narrow range of temperatures with formation of a gel a few degrees above the temperature at which a minimum viscosity is observed.

  
This thermal gelation characteristic is critical in the dip coating process. However, some rigid restrictions that the solution must follow from a rheological point of view have now been

  
 <EMI ID = 4.1>

  
These have led to improved compositions of methyl cellulose ethers for the production of medicinal capsules.

  
 <EMI ID = 5.1>

  
tion of cellulose ether, the resistance of the gel to high temperature and the dissolution rate of the capsules

  
by appropriate adjustment of the molecular weight of the ether

  
cellulose, molecular weight distribution,

  
degree and type of substitution, improved medicinal capsules are obtained.

  
More particularly, these improved compositions of cellulose ethers, intended for the use

  
in the preparation of pharmaceutical capsules by the pin dip coating process, are characterized by

  
what follows:

  
A. A degree of methoxyl substitution

  
(DS) of about 1.5-2.0 and a substitution

  
 <EMI ID = 6.1>

  
about 0.1-0.4:

  
B. as a 2% aqueous solution

  
weight, a viscosity of about 2 to 10

  
 <EMI ID = 7.1>

  
 <EMI ID = 8.1>

  
C. as a 15-30% aqueous solution

  
by weight at 20 [deg.] C, a viscosity of about
10,000 <EMI ID = 9.1>

  
predominantly Newtonian fluid, as defined by a power law coefficient n of 0.9-1.0 at shear rates between 0.1 and 10 sec -1 and

  
 <EMI ID = 10.1>

  
by weight, an elastic limit of gel after
50 sec at 60 [deg.] C of at least 150 dynes / cm.

  
In practice'. we prepare the capsules in trem-

  
 <EMI ID = 11.1>

  
aqueous dip coating bath, containing about 15-

  
 <EMI ID = 12.1>

  
at a bath temperature below about 40 [deg.] C. The soaking coated pins are then removed and dried.

  
 <EMI ID = 13.1>

  
cellulose ether, in order to obtain the dry shells

  
 <EMI ID = 14.1>

  
Despite continued development in the design of capsule dip baths, as exemplified by, for example, United States Patent No. [deg.] 3,592,445 issued July 13, 1971de. Whitecar, the rheological requirements of the steeping solution used with Colton capsule machines have not been previously discussed in detail.

  
When a hot spit is dipped in the solution in the soaking tank, the solution gels on the surface of the spit and, when the spindle is removed, a film of gelled liquid, of a certain thickness, is formed on this spindle. This spit is then rotated 180 [deg.] To a vertical position and placed in the oven for drying. To get the thickness

  
 <EMI ID = 15.1>

  
 <EMI ID = 16.1>

  
 <EMI ID = 17.1>

  
gel in the wet state, when the pin is removed, is completely uniform, and the wet film has sufficient strength to prevent downdraft or other deformation due to gravity on the film or to rotational forces created when the spindle is moved towards the drying oven.

  
To achieve the nearly uniform coating of the pins using a wet thermal gel of sufficient strength, the cellulose ether solution for the dip coating and the thermal gel must meet certain rheological requirements. rigid.

  
First, the concentration of the cellulose ether in the solution in the steeping tank should be high enough (15-30%) to ensure proper film formation and allow easy drying. Then, the complex patterns of circulation in the quench tank and all around the pins result in a shear rate on the moving pin, which varies from point to point. Yard achieve uniform thickness

  
wet gel film under these conditions, the soaking solution must be substantially Newtonian.

  
Assuming that a 12.5% variation in film thickness is acceptable, the variation

  
 <EMI ID = 18.1>

  
and the lowest on the spindle should not be more than 25%. Using the classical viscosity-power law equation (cf. Van Wazer in "Viscosity and Flow Measurement", Interscience Publishers, New York, 1963, page 15);

  
n-1

  
 <EMI ID = 19.1>

  
shear rate, K is the consistency index constant, n is the power law coefficient, it has been found essential that the dip coating solution has

  
a power law coefficient of 0.9-1.0 over a range <EMI ID = 20.1>

  
 <EMI ID = 21.1>

  
required form in the gel film.

  
Such an essentially Newtionian solution
(n = 0.9-1.0) can be obtained by appropriate control of the molecular weight of the cellulose ether and the conditions of the soaking bath. This is how, as demonstrated by

  
following in the Examples, it is important to maintain the following conditions:

  
1. The fairly low molecular weight, that is

  
say a viscosity of aqueous solution

  
at 2% by weight of about 2-10 centipoise at 20 [deg.] C:

  
2.the distribution of molecular weights enough

  
low with a minimum amount of very high molecular weight fractions, i.e. less than about 0.1% by weight of fractions with molecular weight above
200,000;

  
3.the concentration of salt in the bath

  
less than 1% by weight; and

  
4.the concentration of the soaking bath and

  
the temperature of this bath as low

  
as possible and compatible with the required thickness of the wet gel.

  
The importance of the molecular weight distribution is shown in Figure 1. The two samples of hydroxypropylmethylcellulose ethers have essentially the same chemical composition and the same viscosities in 2% by weight aqueous solution. However, sample 2A, which assumes a wide molecular weight distribution and more <EMI ID = 22.1>

  
less than about 3.5 is desirable.

  
Second, to avoid a flow

  
 <EMI ID = 23.1>

  
mid before oven drying, the gel must have a sufficient elastic limit to counteract the forces due to gravity and rotation, while this gel is in the wet form on the pins. For body pins and lids of normal pharmaceutical capsules of the types
000 to 5 (average diameters 0.452-0.983 cm), yield strength (S) values calculated based on the wet gel thickness required to eliminate downflow

  
 <EMI ID = 24.1>

  
for wet film thicknesses of 0.5 to 1.25 mm. In practice, an elastic limit of the gel at

  
wet state of at least 150 dynes / cm, as measured

  
after 30-50 seconds at 65 [deg.] C, is desirable to cover

  
the normal range of capsule sizes.

  
Factors which have been found to influence the elastic limit in wet gel form of aqueous solutions of cellulose ethers are:

  
1. The degree and type of alkyl substitution

  
than ;

  
2.the high molecular weight of the ether

  
cellulose;

  
3.high concentrations of ether

  
cellulose; and

  
4.high temperatures of the pins and

  
from the oven.

  
An appropriate balance must be achieved in the properties influencing the Newtouian character of the

  
 <EMI ID = 25.1>

  
in 2% aqueous solution of about 3-10 centipoise and a dot

  
 <EMI ID = 26.1>

  
anterior tick. In addition, it is known that the degree and type of the ether substituents influence the rate of dissolution of capsules in gastrointestinal fluid. However, the critical nature of the distribution or distribu-

  
 <EMI ID = 27.1>

  
in the wet state and the effect of the substituents on the elastic limit of the gel has not been described or cited above.

  
 <EMI ID = 28.1>

  
about 1.5-2.0 and a C2-C3 hydroxyalkoxyl molar substitution of about 0.1-0.4. The substituents can be combined into a single hydroxyalkylmethyl cellulose ether, for example hydroxypropylmethyl cellulose ether having a degree of methoxyl substitution of about 1.50-2.00 and

  
 <EMI ID = 29.1>

  
Compositions with suitable substitution can also be obtained by mixing methyl

  
 <EMI ID = 30.1>

  
Of particular interest are mixtures of a methyl cellulose having a degree of methoxyl substitution of about 1.64-1.90 and a viscosity in a 2% aqueous solution at.

  
 <EMI ID = 31.1>

  
hydrolcyethylhydroxypropylmethyl cellulose, etc. Of particular interest are nonionic hydroxyalkyl cellulose ethers having a viscosity in aqueous solution.

  
 <EMI ID = 32.1>

  
thermal cation less than 100 [deg.] C. Thus, as illustrated by Example 2B, mixtures of 20-50% methyl cellulose (degree of methoxyl substitution of 1.64-1.90)

  
 <EMI ID = 33.1>

  
methoxyl substitution degree of 1.68-1.80, hydrbxypropoxyl molar substitution of 0.17-0.30) form an easy means of controlling rheological and other properties, which are critical within the scope of the present invention. .

  
As an example, a capsule prepared using 9 centipoise methyl cellulose (degree of substitution 1.64-1.90) requires 20 minutes to dissolve under normal gastrointestinal conditions, compared to 3 minutes usual for gelatin capsules. On the other hand, a mixture of 1 / 2.67 of this methyl cellulose with hydroxypropylmethyl cellulose at 2-10 centipoise gives a capsule which dissolves in 4 minutes.

  
 <EMI ID = 34.1>

  
available on the market. However, their normal characterization by viscosity and by type and degree of substitution is not alone suitable to define the improved cellulose ether compositions. As illustrated by Example 1, the rheological characteristics of the aqueous soaking bath are extremely sensitive to other pro- <EMI ID = 35.1>

  
essentially Newtonian, range defined by a coeffi-

  
 <EMI ID = 36.1>

  
 <EMI ID = 37.1>

  
narrow molecular weights and removal of any very high molecular weight fraction.

  
The presence of as little as 0.1% by weight of a fraction of cellulose ether having a molecular weight greater than about 200,000 will cause the solution to be non-Newtonian (not less than 0.9).

  
In practice, the power law coefficient, determined at the concentration of the soaking bath (15-30% by weight) and at the temperature of this bath (below approximately

  
 <EMI ID = 38.1>

  
is an accurate and functional measurement of a suitable cellulose ether composition.

  
The gel strength of the cellulose ether solution is also strongly influenced by the ether substituents. The firmer gels are obtained with a methyl substitution, while hydroxyalkyl substituents give softer gels having usually higher temperatures with respect to the gel point. As previously reported, a yield point value after 50 seconds of at least 150

  
 <EMI ID = 39.1>

  
necessary for efficient operation with normal sized capsule pins.

  
Again, a direct measurement of the wet gel strength gives adequate control over the process. In addition, blends form an easy means for adjustment to achieve final properties <EMI ID = 40.1>

  
Finally, it should be noted that the dissolution rate and the gel strength both depend on the hydroxypropyl substitution but in

  
opposite directions. Thus, the rate of dissolution of cellulose ether films increases and the resistance of the

  
gel decreases with an increase in hydroxypropyl substitution. Therefore, we must achieve a compromise

  
in order to obtain an appropriate dissolution rate and

  
a desired elastic limit. This can be achieved by optimizing the molar substitution of hydroxyalkyl and mixing methyl cellulose with hydroxypropyl methyl cellulose.

  
. In practice, improved pharmaceutical capsules are obtained by soaking preheated capsule pins to about 40-85 [deg.] C in an aqueous dip coating bath, containing about 15-30% by weight of the methyl compositions. cellulose defined above.

  
The dip coating bath is maintained at a temperature

  
 <EMI ID = 41.1>

  
about 10 and 30 [deg.] C. An operating viscosity of approximately 1000-
10,000 centipoise is advantageous, preferably about
2,000-5,000 centipoise.

  
When the preheated pins are immersed in the coating bath, the cellulose ether thermally gels on the surface of the pins. When these are removed from the bath, a film of the gel cellulose ether remains on the spindle. A film thickness of

  
 <EMI ID = 42.1>

  
rence of about 0.75-1.25 mm, is necessary to achieve a final dry film thickness of 0.1 + 0.125 mm. The coated pins then travel through an oven maintained at temperatures above the temperature.

  
 <EMI ID = 43.1>

  
dry capsules are then separated cut to size, and adapted to each other.

  
Normally, cellulose ether capsules are relatively clear and transparent. However,

  
if opaque capsules are desired, a small amount of an inert nontoxic pigment, for example powdered charcoal or finely subdivided titanium dioxide, may be incorporated into the coating composition. Traditional non-toxic dyes and fillers can also be used. To ensure increased flexibility, a suitable plasticizer may be included, such as glycerin, propylene glycol or hydroxypropyl glycerin in a moderate amount, for example 5 to 20% by weight.

  
This process is particularly suitable for the preparation of pharmaceutical capsule shells, which dissolve at a rate comparable to that of pharmaceutical capsules.

  
 <EMI ID = 44.1>

  
with delay by incorporation of a cellulose ether less soluble in water, for example ethyl cellulose, and this as described by Greminger and Windover in United States Patent No. [deg.] 2,887. 440 issued May 19, 1959.

  
The following Examples further illustrate the present invention.

  
Unless otherwise indicated all parts and percentages are given by weight. Solution viscosities were determined by the ASTM D-1347-64 method.

  
 <EMI ID = 45.1>

  
soaking

  
A. An aqueous coating solution is prepared by dipping, containing 28.7% by weight of hydroxypropylmethyl <EMI ID = 46.1>

  
 <EMI ID = 47.1>

  
health -%. a commercial methyl cellulose having a degree

  
of methoxyl substitution of 1.68-1.80, a molar hydroxypropoxyl substitution of 0.17-0.30 and a thermal gel point of about 60 [deg.] C. Its viscosity at 30 [deg.] C and at

  
 <EMI ID = 48.1>

  
mined using a Haake Rotovisco viscometer. The results are shown in Figure 1, curve 1A. The power law coefficient (n) was 0.98, indicating a predominantly Newtonian fluid under conditions suitable for a capsule dip coating operation.

  
A portion of the dip coating solution was thermally gelled by heating in a water bath to about 50-60 [deg.] C. The elastic limit value of the soft gel was determined using the Haake instrument and the on-off technique described by Van Wazer in "Viscosity and Flow Measurement", op. cit. , pages 79-80.

  
Due to the fracture of the gel relative to the moving motor, the measured elastic limit values are lower

  
to the static values measured by the penetrometer method of A.J. Haighton, J.Am. Oil Chem. Soc., 36, 345 (1959).

A further study of the method of

  
Van Wazer led to a finer and more precise measurement of

  
the essentially instantaneous frost resistance required

  
for industrial dip coating operations. For this measurement, the rotor and the coil of a Haake MV II rotoviscometer are preheated to 65 [deg.] C, an aqueous solution at 15-30% by weight of the cellulose ether is added, the whole is left warm up and equilibrate over a period of 30 seconds, and then the resistance of the gel

  
is measured over a total time of 50 seconds. "The resulting yield strength after 50 seconds correlates well with measurements from industrial capsule dip coating machines.

  
B. A second sample of hydroxypropylmethyl cellulose, having similar substitution of methyl and hydroxypropyl and a 2% by weight aqueous solution viscosity of 3.74 centipoise at 20 [deg.] C is dissolved in water to give a 27.0% by weight solution. Its viscosity has

  
 <EMI ID = 49.1>

  
shear rate, the results being represented by FIG. 1, curve 2A. The calculated power law coefficient is 0.86, suggesting a different distribution or distribution of the molecular weights of the two cellulose ethers.

  
C. The different molecular weight distributions or distributions for the two cellulose ethers, HPMC 1A and 1B, were confirmed by chromatography.

  
gel permeation, as shown in Figure 2.

  
 <EMI ID = 50.1>

  
page in the laboratory with 0-dimension pins, Solution 1A gave essentially uniform coated pins, while Solution 1B gave fibrous tails and a visible lack of uniformity during

  
 <EMI ID = 51.1>

  
neither of these solutions has sufficient gel strength to prevent further downdraft and formation of streaks and other defects during drying.

  
Example 2- Resistance of thermal freezing to

  
wet state

  
When quenching a preheated spindle in <EMI ID = 52.1>

  
cellulose, a portion of the solution gels on the

  
 <EMI ID = 53.1>

  
hooks onto the spindle when removing it. To prevent downward flow and loss of the substantially uniform coating required for mating capsule shells, the gel must have sufficient yield strength to retain its shape when moved from the soaking bath to the oven. drying.

  
A. Resistance in the form of thermal gel

  
wet methyl cellulose ether compositions can be determined as described in Example 1A. Using conventional equations, known dimensions for capsule body and lids pins, and a desired final capsule film thickness of 0.1 + 0.0125 mm, a table of yield strength values was calculated for each pin dimension. and for each wet gel thickness of 0.5-1.5mm. Typical values calculated for 0.875 and 1.25 cm wet films are given by T. Table 2.

  
 <EMI ID = 54.1>

  
eliminate downward flow.

  

 <EMI ID = 55.1>


  
B. Once the importance of the elastic limit in the form of a wet gel has been accepted in the context of the dip coating process, a simple and effective test is sufficient to estimate the compositions.

  
of methyl cellulose contemplated for use in the present process.

  
Table 3 gives a simple illustration of the effect of mixing methyl cellulose (MC) with a hydroxypropylmethyl cellulose (HPMC) to improve its elastic limit or strength in the form of a wet gel.

  
Methyl cellulose (MC-2B) has a degree of methoxyl substitution of 1.64-1.90 and a viscosity in aqueous solution

  
at 2% by weight of 11 centipoise at 20 [deg.] C. Hydroxypropylmethyl

  
 <EMI ID = 56.1>

  
of 1.68-1.80, a molar hydroxypropyl substitution of 0.17-0.30 and a viscosity of 3.75 centipoise (2%; weight -
20 [deg.] C). The test solutions contained a total of 22% by weight of cellulose ether and they gelled on heating at 55-60 [deg.] C.

  
sableau 3- Yield strength values for HPMC and MC

  
mixed.

  

 <EMI ID = 57.1>


  
 <EMI ID = 58.1> Example 3- Capsules formed from mixtures of HPMC-MC.

  
A. An aqueous dip coating solution was prepared by dissolving a mixture of:

  
72.7 parts of hydroxypropylmethyl cellulose

  
 <EMI ID = 59.1>

  
methoxyl of 1.8, molar substitution of hydroxypropoxyl of 0.30, gel point at 2% of 60 [deg.] C), and of

  
27.3 parts of methyl cellulose at 11.0 centipoise (degree of methoxyl substitution

  
 <EMI ID = 60.1>

  
in sufficient water to give a solution containing 22.0% by weight of cellulose ether. The solution

  
 <EMI ID = 61.1>

  
was essentially Newtonian at shear rates

  
 <EMI ID = 62.1>

  
0.95. Its gel point was about 35 [deg.] C. We

  
 <EMI ID = 63.1>

  
elastic limit of approximately dyne / cm law, as measured by the Van Wazer method.

  
B. Capsule wraps were prepared starting from this HPMC-MC soaking solution, using n [deg.] 0 capsule pins, machined from type 303 stainless steel and lightly coated with lubricant using a machine. classic Colton dip coating. Pins preheated to about 65 [deg.] C were dipped into the HPMC-MC solution maintained at 30 [deg.] C and after 10-15 seconds they were slowly removed, inverted and we passed them through the oven

  
 <EMI ID = 64.1> <EMI ID = 65.1>

  
uniformity and duration of dissolution. In clarity, absence of superficial defects uniformity ease of assembly between the caps and the envelopes

  
these HPMC-MC capsules meet the standard standards set for pharmaceutical capsules. The average dissolution time was 4 minutes.

  
C. Table 4 shows results obtained from mixtures of methyl cellulose and other hydroxypropyl cellulose ethers.

  
D. In a similar way, we prepared

  
 <EMI ID = 66.1>

  
and nonionic hydroxypropyl cellulose, which give

  
a substantially Newtonian solution and thermal gel of the required yield strength to form a stable and uniformly sized coating of the wet gel.

  
Example 4 - Capsules obtained from other ethers of

  
cellulose.

  
Table 5 gives typical values of yield strength after 50 seconds for a number of other low viscosity cellulose ethers.

  

 <EMI ID = 67.1>


  

 <EMI ID = 68.1>


  

 <EMI ID = 69.1>
 

  

 <EMI ID = 70.1>


  

 <EMI ID = 71.1>


  

 <EMI ID = 72.1>
 

CLAIMS

  
1. An improved ether composition of

  
methyl cellulose, intended for the preparation of pharmaceutical capsules by a dip coating process using

  
preheated pins and an aqueous bath containing 15 to

  
30% by weight of a thermally gelating cellulose ether composition characterized as follows:

  
 <EMI ID = 73.1>

  
A .. A degree of methoxyl substitution of

  
1,5-2,0 and a molar substitution of hydroxyalkoxyl C2-C3

  
0.1-0.4;

  
B. as a 2% aqueous solution

  
by weight, a viscosity of 2-10 centipoise at 20 [deg.] C and a

  
thermal gel point of 50-80 [deg.] C;

  
C. as a 15-30% aqueous solution

  
by weight at 20 [deg.] C, a viscosity of 1000-10000 centipoise with

  
predominantly Newtonian fluid properties, such as

  
defined by a power law coefficient, n, of 0.9-

  
1.0 at shear rates between 0.1-10 sec-1;

  
and

  
D. as a 15-30% aqueous solution

  
by weight, an elastic limit as a gel after 50

  
2. Composition of cellulose ether following


    

Claims (1)

la revendication 1, dans laquelle l'éther de cellulose est constitué par un mélange de méthyl cellulose ayant un degré of claim 1, wherein the cellulose ether consists of a mixture of methyl cellulose having a degree de substitution de méthoxyle de 1,64-1,90 et d'un éther d'hydroxyalkyl cellulose C2-C3 non ionique. methoxyl substitution of 1.64-1.90 and a nonionic C2-C3 hydroxyalkyl cellulose ether. 3. Composition d'éther de cellulose suivant 3. Composition of cellulose ether following la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que l'éther d'hydroxyalkyl cellulose non ionique a un point de gélification thermique de 50-80[deg.]C sous forme d'une solution aqueuse à 2%. 4. Composition d'éther de cellulose suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans laquelle l'éther de cellulose non ionique est un éther d'hydroxypropylméthyl cellulose ayant une viscosité en solution aqueuse <EMI ID=74.1> Claim 1 or 2, characterized in that the nonionic hydroxyalkyl cellulose ether has a thermal gel point of 50-80 [deg.] C as a 2% aqueous solution. 4. A cellulose ether composition according to any one of claims 1 to 3, wherein the nonionic cellulose ether is a hydroxypropylmethyl cellulose ether having an aqueous solution viscosity <EMI ID = 74.1> 5. Composition d'éther de cellulose suivant la revendication 2, caractérisée en ce que l'éther de cellu- 5. A cellulose ether composition according to claim 2, characterized in that the cellulose ether <EMI ID=75.1> <EMI ID = 75.1> poids de méthyl cellulose ayant un degré de substitution de méthoxyle de 1,64-1,90 , et (2) 80-40% en poids d'une hydroxypropylméthyl cellulose ayant un degré de substitution de méthoxyle de 1,68-1,80 et une substitution molaire d'hydroxypropoxyle de 0,17-0,30. weight of methyl cellulose having a degree of methoxyl substitution of 1.64-1.90, and (2) 80-40% by weight of a hydroxypropylmethyl cellulose having a degree of methoxyl substitution of 1.68-1.80 and a hydroxypropoxyl molar substitution of 0.17-0.30. 6. Composition d'éther de cellulose améliorée suivant la revendication l,caractérisée en ce que l'éther 6. An improved cellulose ether composition according to claim 1, characterized in that the ether de cellulose présente une distribution étroite des poids molé- of cellulose has a narrow molecular weight distribution <EMI ID=76.1> <EMI ID = 76.1> <EMI ID=77.1> <EMI ID = 77.1> un poids moléculaire supérieur à 200.000. a molecular weight greater than 200,000. 7. Procédé de préparation de capsules pharmaceutiques par une méthode d'enrobage par trempage en utilisant des broches préchauffées et un bain aqueux contenant 15-30% en poids d'une composition d'éther de cellulose à gélification thermique , caractérisé en ce qu'il comprend l'utilisation d'une composition d'éther de méthyl cellulose suivant l'une quelconque des revendications précédentes à titre de composant de formation d'enveloppe dans le bain aqueux d'enrobage par trempage . 8. Procédé suivant la revendication 7, carac- 7. A method of preparing pharmaceutical capsules by a dip coating method using preheated pins and an aqueous bath containing 15-30% by weight of a thermally gelating cellulose ether composition, characterized in that: it comprises the use of a methyl cellulose ether composition according to any preceding claim as a shell forming component in the aqueous dip coating bath. 8. The method of claim 7, charac- <EMI ID=78.1> <EMI ID = 78.1> sous forme de gel après 50 secondes d'au moins 150 dynes/cm à 65[deg.]C. as a gel after 50 seconds of at least 150 dynes / cm at 65 [deg.] C. 9. Procédé suivant la revendication 7, dans lequel des broches pour capsules ayant des dimensions du 9. The method of claim 7, wherein pins for capsules having dimensions of the <EMI ID=79.1> <EMI ID = 79.1> une solution aqueuse à 20-30% en poids d'un mélange comprenant ( 1) environ 73% en poids d'une hydroxypropylméthyl cellulose ayant un degré de substitution de méthoxyle de 1,68-1,80 et une substitution molaire d'hydroxypropoxyle de 0,17-0,30 ; et (2) 27% en poids de méthyl cellulose ayant un degré de substitution de méthoxyle de 1,64-1,90 , les broches résultan- a 20-30% by weight aqueous solution of a mixture comprising (1) about 73% by weight of a hydroxypropylmethyl cellulose having a degree of methoxyl substitution of 1.68-1.80 and a molar substitution of hydroxypropoxyl from 0.17-0.30; and (2) 27% by weight of methyl cellulose having a degree of methoxyl substitution of 1.64-1.90, the resulting pins <EMI ID=80.1> <EMI ID = 80.1> 45-8C[deg.]C pour donner des enveloppes de capsules ayant une épaisseur de paroi d'environ 0,1 + 0,125 mm . 45-8C [deg.] C to give capsule shells having a wall thickness of about 0.1 + 0.125 mm. 10. Compositions d'éthers de cellulose , capsules pharmaceutiques constituées par de telles compositions et procédé de réalisation de ces capsules , comme décrit cidessus , notamment dans les exemples donnés. 10. Compositions of cellulose ethers, pharmaceutical capsules consisting of such compositions and process for producing these capsules, as described above, in particular in the examples given.
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