Production de prostaglandines.
La présente invention a trait à des trans-A -prostaglandines.
Un objet de la présente invention réside dans un nouveau procédé pour la préparation de trans-� -prostaglandines de formule générale :
<EMI ID=1.1>
dans laquelle R<1> représente un groupe alcoyle contenant de 1 à 10, et de préférence 5, atomes de carbone, ou un groupe alcoyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone et portant un substituant phényle ou cycloalcoyle ayant de 5 à 7 atomes de carbone, R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, R<3> représente un groupe alcoyle contenant de
1 à 12 atomes de carbone, R4 représente un groupe tétrahydropyranyle-2 nonsubstitué ou substitué par au moins un groupe alcoyle, ou un groupe tétra-
<EMI ID=2.1>
ou, de préférence, vinylène trans (-CH = CH-) et Y représente un chaînon éthylène ou, de préférence, vinylène cis. Il doit être entendu que : a) les lignes en
<EMI ID=3.1>
description indiquent l'attachement du groupe concerné en configuration a ou P, et b) les groupes alcoyles dont il est question dans cette description peuvent, quand il convient, avoir des chaînes droites ou ramifiées.
Les composés de formule générale (I) sont utiles comme intermédiaires pour la préparation de trans-à <2>_prostaglandines utiles en thérapeutique. Ceux de ces composés dans lesquels Y représente un chaînon vinylène cis sont de nouveaux composés et, comme tels, contituent une caractéristique de la présente invention.
Les prostaglandines sont des dérivés de l'acide prostanoîque qui a la formule suivante :
<EMI ID=4.1>
la ligne pointillée, conformément aux règles admises de la nomenclature organique, indiquant la configuration a du rattachement du groupe à l'anneau cyclopentanique, indiqué par le chiffre 8, c'est-à--dire que le groupe se trouve derrière le plan général du système annulaire, et la ligne continue épaissie indiquant la configuration � dans laquelle le groupe se trouve devant le plan. On connaît différents types de prostaglandines, ces types dépendant, entre autres choses, de la structure de l'anneau alicyclique et des substituants qu'il porte. Par exemple, les- anneaux alicycliques des prostaglandines F (PGF), E (PGE) et A (PGA) ont respectivement les structures suivantes :
<EMI ID=5.1>
.On subdivise de tels composés selon la position de la ou des doubles liaisons dans la ou les chaînes latérales attachées en positions 8 et 12 à l'anneau alicyclique.
Ainsi, les composés PG-1 ont une double liaison trans entre C13 et C14 (trans-�13), les composés PG-2 ont une double liaison
<EMI ID=6.1>
sont caractérisées, respectivement, par les structures (VI) et (VII) qui suivent :
<EMI ID=7.1>
<EMI ID=8.1>
correspondent à celles des formules (VI) et (VII) respectivement avec une double liaison cis entre les atomes de carbone en positions 5 et 6. Les composés dans lesquels la double liaison entre les atomes de carbone en positions
13 et 14 des membres du groupe PG-1 est remplacée par un chaînon éthylène sont connus sous le nom de dihydroprostaglandines, par exemple dihydroprosta-
<EMI ID=9.1>
Quand il y a une double liaison entre les atomes de carbone en positions 2 et 3, les composés sont connus sous le nom de cis- ou trans-� <2>_prostaglandines.
En outre, quand un ou plusieurs maillons méthylènes sont ajoutés au ou retirés du groupe aliphatique attaché en position 12 à l'anneau alicyclique des prostaglandines, les composés sont, conformément aux règles usuelles de la nomenclature organique, connus sous le nom d'w-homo-prostaglandines (mail-
<EMI ID=10.1>
quand plus d'un maillon méthylène est ajouté ou retiré, le nombre est indiqué
par "di-", "tri-", etc..., devant le préfixe "homo" ou "nor".
Les prostaglandines sont généralement connues pour avoir des
propriétés pharmacologiques ; par exemple, elles stimulent les muscles lisses,
ont des actions hypotensive, diurétique, bronchodilatatoire et antilipolytique ; elles inhibent aussi l'agrégation des plaquettes sanguines et la sécrétion
d'acide gastrique ; en conséquence, elles sont utiles dans le traitement de l'hypertension, de la thrombose, de l'asthme et des ulcères gastro-intestinaux,
dans le déclanchement du travail et de l'avortement chez les femelles gravides
de mammifères, dans la prévention de l'artériosclérose et comme agents
diurétiques. Ce sont des substances liposolubles qu'on obtient en très petites quantités à partir de différents tissus animaux qui sécrètent des prostaglandines dans l'organisme vivant.
Par exemple, les PGE et les PGA ont un effet inhibant sur la
sécrétion d'acide gastrique et, par suite, peuvent être utilisées dans le traitement des ulcères gastriques. Elles inhibent aussi la libération d'acides
gras libres provoquée par l'épinéphrine et, par suite, réduisent la concentra- tion d'acides gras libres dans le sang ; elles sont, en conséquence, utiles
<EMI ID=11.1>
l'agrégation des plaquettes sanguines et aussi élimine le thrombus et prévient la thrombose. Les PGE et les PGF ont un effet stimulant sur les muscles lisses et augmentent le péristaltisme intestinal ; ces actions sont une indication de leur utilité thérapeutique sur l'iléus post-opératoire et comme purgatifs.
En outre, les PGE et les PGF peuvent être utilisées comme oxytociques, comme abortifs au cours du premier et du second trimestres ; on peut aussi les utiliser pour l'expulsion du placenta après le travail, et comme contraceptifs oraux car elles régularisent le cycle sexuel des femelles de mammifères. Les PGE et les PGA ont des actions vasodilatatrices et diurétiques. Les PGE sont utiles pour améliorer l'état des patients souffrant de troubles vasculaires cérébraux parce qu'elles accroissent l'irrigation sanguine du cerveau ; elles sont aussi utiles dans le traitement des états asthmatiques à cause de leur action bronchodilatatoire.
Durant la dernière décennie, on a fait des recherches étendues pour découvrir, entre autres, de nouveaux produits ayant les propriétés pharmaco-
<EMI ID=12.1>
à un degré plus élevé, ou encore des propriétés pharmacologiques inconnues jusqu'alors, ainsi que de nouveaux procédés pour la préparation de prostaglandines thérapeutiquement utiles.
On connaît un procédé pour la préparation d'une prostaglandine analogue à la PGE... et dans laquelle il y aune double liaison trans entre
�
<EMI ID=13.1>
<EMI ID=14.1>
Ce procédé, qui est décrit par Van Dorp dans Annals New York Academy of Sciences,
180, 185 (1971), est basé sur une réaction de biosynthèse comprenant l'incubation de glandes vésiculaires séminales de mouton avec un acide gras non-saturé comme substrat, selon le schéma réactionnel :
<EMI ID=15.1>
Cependant, ce procédé est difficile et coûteux à réaliser sur une grande échelle à cause de la synthèse complexe de l'acide gras non-saturé et de l'emploi de coûteuses matières premières d'origine animale difficiles à se procurer.
Dans la description de la demande de brevet anglais 60040/73, on a décrit, entre autres, un procédé en plusieurs étapes pour la préparation de trans-� <2>_prostaglandines conformes à la formule générale (I) dans laquelle représente un chaînon éthylène, mais ce procédé, nécessitant des intermédiaires de formule générale :
<EMI ID=16.1>
<EMI ID=17.1>
un groupe tétrahydropyranyle-2 non-substitué ou substitué par au moins un groupe alcoyle ou éthoxy-1 éthyle), est inapplicable pour la préparation des trans-� <2>-prostaglandines de formule (I) dans laquelle le symbole Y représente un chaînon vinylène cis, par exemple les trans-� <2> -PG-2.
Dans la description du brevet belge 792 803 accordé à Carlo Erba S.p.A., est décrit un procédé pour la préparation, entre autres, de /� <2>_prostaglandines, mais les prostaglandines qui y sont décrites sont des acides diisoprostanoiques-8,12 ou leurs analogues, c'est-à-dire que les groupes attachés à l'anneau cyclopentanique sont en configuration inverse de celle des trans-� -prostaglandines de formule générale (I) représentée plus haut, c'està-dire que les produits décrits dans le brevet belge ont les groupes attachés en positions 8 et 12 de la structure de l'acide prostanolque en configuration et a, respectivement. Le procédé décrit dans ce brevet belge, appliqué aux 2_prostaglandines, impliquerait l'emploi de réactifs de Wittig de formule générale :
<EMI ID=18.1>
(dans laquelle 0 représente le radical phényle, et Hal représente un atome de chlore ou de brome), ce qui nécessiterait, comme matières de départ, des halogénures homoallyliques de formule :
<EMI ID=19.1>
(dans laquelle Hal est tel que défini précédemment), halogénures qui n'ont pas encore été décrits dans la littérature chimique et sont connus pour être difficiles à synthétiser à cause de leur tendance à libérer de l'halogénure d'hydrogène.
On a maintenant trouvé un procédé nouveau et avantageux qui permet de produire des trans-� <2>_prostaglandines de formule générale (I) dans laquelle Y est un chaînon vinylène cis aussi bien qu'éthylène ; parmi ces composés de
<EMI ID=20.1>
nouvelle.
<EMI ID=21.1>
consiste à :
- faire réagir un composé de formule générale :
<EMI ID=22.1>
(dans laquelle R<1>, R<2>, R<3>, R4, X et Y sont tels que définis précédemment, R4 étant de préférence le groupe tétrahydropyranyle-2) avec un composé de formule générale :
<EMI ID=23.1>
(dans laquelle R et R représentent chacun un groupe alcoyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe cycloalcoyle contenant de 3 à 6 atomes de carbone) pour obtenir un esterénolate de lithium de formule générale :
<EMI ID=24.1>
(dans laquelle les différents symboles sont tels que définis précédemment) ;
- faire réagir l'esterénolate le lithium avec du bromure de benzène- <EMI ID=25.1>
diséléniure de diphényle ou un disulfure de dialcoyle ou de diphényle de formule R SSR , dans laquelle les symboles R représentent l'un et l'autre des groupes alcoyles contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou des radicaux phényles ;
- hydrolyser l'intermédiaire résultant pour transformer le groupe -OLi attaché à l'anneau cyclopentanique en groupe hydroxy a et pour obtenir un composé de formule générale :
<EMI ID=26.1>
<EMI ID=27.1>
- traiter le composé résultant par de l'eau oxygénée ou du periodate de sodium et
- décomposer le composé résultant,de formule générale :
<EMI ID=28.1>
(dans laquelle les différents symboles sont tels que définis précédemment), pour transformer le groupement
<EMI ID=29.1>
<EMI ID=30.1>
La réaction entre le dérivé de prostaglandine de formule générale
(XIII) et l'amine lithiée de formule générale (XIV) est exécutée au sein d'un solvant organique, par exemple en ajoutant goutte à goutte une solution d'un
dérivé de prostaglandine de formule (XIII) dans du tétrahydrofuranne à une
solution d'une amine de formule (XIV) dans du tétrahydrofuranne à basse température, par exemple -70[deg.]C, le rapport des équivalents molaires des composés
de formule (XIII) à ceux des composés de formule (XIV) dans le mélange réactionnel étant de 1/2 à 3 . Après achèvement de l'addition de la solution de prostaglandine, on agite le mélange à la même température pendant environ 30 minutes
pour obtenir une solution d'esterénolate de lithium de formule (XV).
On exécute de préférence la réaction entre l'esterénolate de
lithium de formule (XV) et le bromure de benzènesélénényle, le diséléniure
de diphényle ou le disulfure de dialcoyle ou de diphényle au sein de tétrahydrofuranne, d'éther diéthylique, d'hexane ou de pentane ou d'un mélange de
deux ou plusieurs d'entre eux, le tétrahydrofuranne étant le milieu solvant
préféré, à basse température, par exemple -70[deg.]C. Ainsi, à la solution d'esterénolate de lithium obtenue comme décrit ci-dessus, on ajoute une solution tétrahydrofurannique de 3 ou 4 équivalents molaires de bromure de benzènesélénényle ou de diséléniure de diphényle, ou 2 à 3 équivalents molaires de disulfure de dialcoyle ou de diphényle, pour chaque équivalent molaire d'ester-
énolate de lithium présent, la température des deux solutions étant de -70[deg.]C. On agite le mélange réactionnel à -70[deg.]C, a) pendant une heure quand le réactif est un composé du sélénium ou b) pendant 30 minutes quano le réactif est un disulfure, et ensuite à la température ambiante, par exemple à 15[deg.]C, pendant
30 minutes. Après addition de, par exemple, une petite quantité de solution
aqueuse saturée de chlorure d'ammonium à la solution de l'intermédiaire de prostaglandine résultant pour hydrolyser le groupe -OLi attaché à l'anneau cyclopentanique en groupe hydroxy a, on extrait le composé de formule (XVI) par l'acétate d'éthyle.
1 <EMI ID=31.1>
Quand le produit de formule (XVI) est un composé dans lequel Q est un radical benzènes élénényle, c'est-à-dire -Se[cent], on traite alors la solution du produit dans l'acétate d'éthyle par 5 à 7 équivalents molaires d'eau oxy-
<EMI ID=32.1>
periodate de sodium en présence d'un alcanol inférieur, de préférence du méthanol et de l'eau, à une température inférieure à 20[deg.]C, de préférence pendant environ 24 heures, pour former un composé de formule (XVII) dans laquelle 0=Q- est le groupe benzèneséléninyle, c'est-à-dire -Se(0)0, et l'agitation du mélange réactionnel à une température de 25[deg.] à 30[deg.]C pendant une heure conduit à la décomposition du composé en un dérivé de trans-� -prostaglandine de formule générale (I), qu'on peut séparer du milieu réactionnel par des méthodes connues en soi et purifier par chromatographie en colonne sur gel de silice.
Quand le produit de formule (XVI) est ur. composé dans lequel Q est
<EMI ID=33.1>
que décrit ci-dessus pour un produit de formule (XVI) dans laquelle Q est le benzènesélénényle, pour obtenir un composé de formule générale (XVII) dans
<EMI ID=34.1>
qu'on peut séparer du milieu réactionnel par des méthodes connues en soi.
Quand le composé de formule (XVII) est un composé dans lequel Q
<EMI ID=35.1>
représente un groupe alcoylthio -SR , dans lequel R représente un groupe alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, on dissout ce composé dans du toluène et on agite la solution, de préférence en présence d'une petite quanti-
<EMI ID=36.1>
est un composé dans lequel Q représente le groupe phénylthio, on dissout ce composé dans du tétrachlorure de carbone et on agite la solution, de préférence en présence d'une petite quantité de carbonate de calcium, à une température d'environ 50[deg.]C pendant un temps de 5 à 24 heures pour décomposer le produit
<EMI ID=37.1>
de formule générale (I) peuvent être séparés du milieu réactionnel par des méthodes connues en soi et purifiés par chromatographie en colonne sur gel de silice.
Les matières de départ de formule générale (XIII) utilisées dans le procédé de la présente invention peuvent'être préparées à partir des acides correspondants de formule générale :
<EMI ID=38.1>
(dans laquelle R<1>, R<2>, R4, X et Y sont tels que définis précédemment) par réaction avec :
a) des diazoalcanes, par exemple le diazométhane ; b) des alcools ou des thiols en présence de dicyclohexylcarbodiimide comme agent de condensation ; ou c) des alcools à la suite de la formation d'un anhydride mixte par addition d'une amine tertiaire puis d'un halogénure de pivaloyle ou d'un halogénure d'arylsulfonyle ou d'alcoylsulfonyle (voir les brevets britanniques 1 362 956 et 1 364 125 de la demanderesse).
On peut préparer les composés de formule générale par réaction d'un dérivé du bicyclo-octane de formule générale :
<EMI ID=39.1>
(dans laquelle R , R , R et X sont tels que définis précédemment) avec un
<EMI ID=40.1>
laquelle 0 est tel que défini précédemment) pour obtenir un dérivé du cyclopentane de formule générale :
<EMI ID=41.1>
<EMI ID=42.1>
générale :
<EMI ID=43.1>
dans laquelle R , R , R et X sont tels que définis précédemment.
<EMI ID=44.1>
chaînon vinylène trans, on doit mettre en oeuvre des conditions réductrices modérées pour cette étape facultative de réduction afin de réduire seulement la double liaison en CS-C6 et de ne pas affecter la double liaison en X. Il peut être avantageux d'effectuer la réduction par hydrogénation en présence d'un catalyseur d'hydrogénation,
par exemple du palladium sur noir, en présence d'un solvant organique inerte, par exemple un alcanol inférieur, tel que le méthanol ou l'éthanol, à la température du laboratoire, sous la pression normale ou une pression plus élevée, par exemple sous une pression d'hydrogène allant de la pression atmosphérique à 15 kg/cm2. On a avantage à surveiller, au cours de la réaction, la quantité d'hydrogène qui réagit, de telle sorte qu'on puisse mettre un terme à l'hydrogénation avant qu'une réduction du chaînon vinylène trans X
en chaînon éthylène se produise.
Si, dans la formule générale (XXI), X représente un chaînon éthylène [X représentant dans la formule générale (XX) soit un chaînon vinylène trans, soit un chaînon éthylène], on peut alors mettre en oeuvre, pour ladite étape facultative de réduction, des conditions réductrices plus rigoureuses, spécialement si, dans la formule générale (XX), X représente un chaînon vinylène trans, par exemple une hydrogénation en présence d'un catalyseur d'hydrogénation habituellement utilisé pour hydrogéner des doubles liaisons,:
tel que différentes formes de platine, de palladium ou de nickel, dans un solvant convenable (par exemple le méthanol, l'éthanol, l'eau, le dioxanne
ou l'acide acétique ou un mélange de deux ou plusieurs d'entre eux), entre
0[deg.] et 50[deg.]C et sous la pression normale ou une pression plus élevée, par exemple sous une pression d'hydrogène allant de la pression atmosphérique à
15 kg/cm2.
La réaction entre les bicyclo-octanes de formule générale (XIX) et le carboxy-4 n-butylidènetriphénylphosphorane (obtenu par réaction de diméthylsulfinate de sodium avec du bromure de carboxy-4 n-butyltriphénylphosphbnium) est exécutée dans lés conditions normales mises en oeuvre pour l'exécution de la réaction de Wittig, par exemple au sein d'un solvant inerte, à la température ambiante. On exécute de préférence la réaction au sein de diméthylsulfoxyde parce que le composé phosphoranique est pratiquement insoluble dans les autres solvants, par exemple le tétrahydrofuranne, et parce qu'il doit se former stéréospécifiquement un� double liaison cis dans la réaction de Wittig.
Pour que la réaction de Wittig soit accomplie dans les meilleures conditions, il faut plus de deux équivalents molaires du composé phosphoranique pour chaque mole de réactif bicyclo-octanique. On exécute généralement la réaction à une température de 10 à 40[deg.]C, et de préférence à
20-30[deg.]C, et elle est habituellement achevée au bout d'environ 30 minutes à
4 heures, à la température du laboratoire. On peut extraire le produit acide de formule (XX) du mélange réactionnel par des procédés classiques et le purifier davantage par chromatographie en colonne sur gel de silice.
Les substances bicyclo-octaniques de départ, de formule générale
(XIX) dans laquelle X représente un chaînon éthylène, peuvent être préparées par la série de réactions représentée schématiquement ci-après :
<EMI ID=45.1>
<EMI ID=46.1>
On dissout les composés de formule (XXII) dans un solvant convenable, par exemple le méthanol ou l'éthanol, puis on les soumet à une hydrogénation catalytique en présence d'un catalyseur efficace pour la réduction de la double liaison en chaînon éthylène, par exemple du palladium sur noir, du noir de palladium ou du bioxyde de platine. On fait ensuite réagir les composés résultants, de formule (XXIII), avec un dihydropyranne, un dihydrofuranne ou de l'éther éthyl-vinylique dans un solvant organique inerte, tel que le chlorure de méthylène, en présence d'un agent de condensation, par exemple l'acide p-toluènesulfonique, pour obtenir les composés de formule (XXIV).
On réduit alors ces composés à basse température, de préférence en dessous de
-50[deg.]C, à l'aide d'un réactif capable de réduire le groupe oxo, en position 3, en un groupe hydroxy, de préférence à l'aide d'hydrure de diisobutylaluminium.
Les substances bicyclo-octaniques de départ, de formule générale
(XIX) dans laquelle X représente un chaînon vinylène trans, et celles de formule générale (XXII), peuvent être préparées en utilisant au départ l'oxa-2 oxo-3 formyl-6 syn-acétoxy-7 anti-bicyclo[3.3.0]cis-octane (E. J. Corey et al,
<EMI ID=47.1>
par exemple, J. Amer. Chem. Soc. 92, 397 (1970), J. Amer. Chem. Soc. 92, 2586
�7 (1970), ainsi que le brevet français 72-15314 (n[deg.] de publication 2 134 673) et les demandes de brevets britanniques 19706/72 et 21919/73 de la demanderesse].
Les amines lithiées de formule générale (XIV) employées dans le procédé de l'invention,par exemple la diisopropylamine lithique, ainsi que le bromure de benzènesélénényle et le diséléniure de diphényle, peuvent être préparés par des méthodes connues, par exemple comme décrit dans J. Amer. Chem. Soc. 95, 6139 (1973).
<EMI ID=48.1>
obtenus par le procédé de la présente invention peuvent être convertis en trans -A 2 _prostaglandines F, E et A ayant les utiles propriétés pharmacologiques typiques des prostaglandines "naturelles" et de leurs dérivés connus, par les réactions représentées schématiquement ci -dessous :
<EMI ID=49.1>
<EMI ID=50.1>
dans lesquelles les différents symboles sont tels que définis précédemment.
L'hydrolyse des esters d'alcoyle de formule générale (I) en acides correspondants de formule générale (XXV) peut être exécutée selon des méthodes connues en soi, par exemple : (1) quand Y représente un éthylène, par traitement de l'ester dans un solvant organique inerte (tel que le tétrahydrofuranne)
par une solution aqueuse d'hydroxyde ou de carbonate de sodium ou de potassium,
ou (2) au moyen de levure boulangère [cf. C. J. Sih et al, J. Amer. Chem. Soc.
94, 3643 (1972)].
On peut transformer en groupes hydroxy les groupes tétrahydropyranyloxy, tétrahydrofuranyloxy et éthoxyéthoxy (-OR ) dans les composés de formules
<EMI ID=51.1>
d'une solution aqueuse d'un acide organique, par exemple l'acide acétique, ou
à l'aide d'un acide minéral dilué, par exemple l'acide chlorhydrique dilué.
On emploie avantageusement un solvant organique miscible à l'eau, tel que le tétrahydrofuranne ou un alcool, car les acides ou esters de départ ayant les formules générales susmentionnées sont pratiquement insolubles dans l'eau. Le traitement des composés de formules générales (XXV), (XXVII), (I) et (XXXI) peut se faire à une température allant de la température ambiante à 60[deg.]C (de préférence, à une température inférieure à 45[deg.]C) avec un mélange acide tel qu'un mélange d'acide acétique, d'eau et de tétrahydrofuranne ou un mélange d'acide chlorhydrique avec du tétrahydrofuranne ou du méthanol.
On peut transformer en anneau de PGE [cf. formules (XXVII) et
(XXXI)] l'anneau alicyclique de PGF des composés de formule générale (XXV)
et (I), par des méthodes connues en soi pour la transformation d'un groupe hydrcxy en position 9 d'une protaglandiae en un groupe oxo, par exemple par oxydation à l'aide d'un agent oxydant faible tel que solution d'acide chromique
(obtenue par exemple à partir de trioxyde de chrome, de sulfate de manganèse, d'acide sulfurique et d'eau) ou réactif de Jones.
On peut transformer les composés PGE de formules générales (XXVIII) et (XXXII) en composés PGA correspondants par des méthodes connues en soi,
par exemple en soumettant ces PGE à la déshydratation à l'aide d'une solution aqueuse d'un acide organique ou minéral ayant une concentration plus élevée
que celle employée pour l'hydrolyse des composés de formules générales (XXV),
(XXVII), (I) et (XXXI), par exemple l'acide acétique ou l'acide chlorhydrique
<EMI ID=52.1>
La présente invention concerne la préparation de tous les composés de formule générale (I) sous leur forme "naturelle" ou sous leur forme énantiomère, ou leurs mélanges, plus particulièrement la forme racémique consistant en des mélanges équimoléculaires des formes naturelle et énantiomère.
Comme on le voit, les composés représentés par la formule générale
(I) ont au moins cinq centres chiraux, ces centres se trouvant sur les atomes de carbone de l'anneau alicyclique désignés par les chiffres 8 et 12 et 9 et 11 ainsi que sur l'atome de carbone C 15 auquel est attaché un groupe -OR dans lequel R4 est tel que défini précédemment. D'autres centres chiraux peuvent encore apparaître dans les groupes alcoyles à chaîne ramifiée représentés
<EMI ID=53.1> sait, à l'existence d'isomérie. Cependant, les composés de formule générale (I) ont tous une configuration telle que les chaînes latérales attachées aux atomes de carbone de l'anneau dans les positions 8 et 12 sont trans l'une par rapport à l'autre et comme représentées, à savoir, respectivement de configuration a et
<EMI ID=54.1>
qui ont ces chaînes latérales attachées aux atomes de carbone de l'anneau en positions 8 et 12 dans la configuration trans et ont un groupe -OR , comme représenté, en position 15 doivent être considérés comme faisant partie du domaine de la formule générale (I). Ceux de ces composés dans lesquels Y représente un chaînon vinylène cis sont des composés nouveaux.
Les composés trans-� <2>_PGF, -PGE et -PGA de formules générales
<EMI ID=55.1>
sente un chaînon vinylène cis et les autres symboles sont tels que définis précédemment, composés qui sont englobés par la formule générale :
<EMI ID=56.1>
[dans laquelle A représente un groupement de formule :
<EMI ID=57.1>
<EMI ID=58.1>
un groupe alcoyle contenant de 1 à 12 atomes de carbone, les doubles liaisons en positions 2 et 5 étant respectivement de configuration trans et cis] sont des composés nouveaux, et eux et les clathrates de cyclodextrine de ces acides
<EMI ID=59.1>
sels non-toxiques, constituent une-autre caractéristique de l'invention. Il doit être entendu que tous les composés de formule générale (XXXI V) sous leur
<EMI ID=60.1> forme "naturelle" ou énantiomère, ou leurs mélanges, plus particulièrement la forme racémique consistant en mélanges équimoléculaires de la forme naturelle et de son énantiomère, doivent être considérés comme faisant partie
de l'invention. En ce qui concerne les isomères de formule générale (XXXIV), on se reportera aux explications données précédemment au sujet des isomères
<EMI ID=61.1>
Des composés particulièrement intéressants sont ceux de formule générale (XXXIV), et ceux de formules générales (XXVI), (XXVIII), (XXIX),
(XXX), (XXXII) et (XXXIII) dans lesquelles Y représente un chaînon vinylène cis
<EMI ID=62.1>
est de formule générale :
<EMI ID=63.1>
<EMI ID=64.1>
identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe
<EMI ID=65.1>
d'hydrogène et l'atome de carbone en position 15 porte un groupe méthyle, ou dans lequel les atomes de carbone en positions 15 et 16 portent chacun un groupe méthyle, ou un groupement de formule générale :
<EMI ID=66.1>
<EMI ID=67.1>
phényle ou cyclohexyle. De préférence, le symbole X, dans les formules générales (XXXIV), (XXXVI) et (XXXVII), représente un chaînon vinylène trans.
Des composés d'une importance exceptionnelle sont les nouveaux
<EMI ID=68.1>
7.
composés PGE et PGA2 correspondants, ainsi que les esters méthyliques de tous ces dérivés de prostaglandines F , E- et A2. Il doit être entendu que dans les composés susdits les substituants méthyle., phényle et cyclohexyle peuvent avoir la configuration R ou S, ou être un mélange des configurations R et S, de préférence un mélange racémique.
Les prostaglandines de formules générales (XXVI), (XVIII) et
(XXIX), incluant celles des prostaglandines de formule générale (XXXIV) dans
<EMI ID=69.1>
sels ou en esters alcoyliques ayant de 1 à 12 atomes de carbone dans leur
reste alcoylique.
On peut préparer les sels à partir des composés de formules générales (XXVI), (XXVIII) et (XXIX) par des méthodes connues en soi, par exemple
par réaction de quantités stoechiométriques des acides desdites formules générales et des bases appropriées, telles que des hydroxydes ou des carbonates
de métaux alcalins, l'hydroxyde d'ammonium, l'ammoniac ou une amine, dans un solvant convenable. On peut isoler les sels par concentration de la solution
ou, si ces sels sont suffisamment insolubles dans le milieu réactionnel, par filtration, après élimination d'une partie du solvant si c'est nécessaire. De préférence, les sels sont des sels non-toxiques, c'est-à-dire des sels dont les cations sont relativement inoffensifs à l'égard de l'organisme animal quand on les utilise à doses thérapeutiques, de telle sorte que les propriétés pharmacologiques bénéfiques des prostaglandines de formules générales (XXVI), (XXVIII). et (XXIX) ne sont pas altérées par des effets secondaires attribuables à ces cations. De préférence, les sels sont solubles dans l'eau. Parmi les sels qui conviennent, on peut citer les sels de métaux alcalins, tels que le sodium et
le potassium, et les sels d'ammonium et les sels d'amines pharmaceutiquement acceptables (c'est-à-dire non-toxiques). Les amines qui conviennent pour former de tels sels avec des acides carboxyliques sont bien connues et comprennent,
par exemple, les amines dérivant, en théorie, du remplacement d'un ou de plusieurs atomes d'hydrogène de l'ammoniac par des groupes (qui peuvent être identiques ou différents. quand plus d'un atome d'hydrogène est remplacé) choisis par exemple parmi les groupes alcoyles contenant de 1 à 6 atomes de carbone et les groupes hydroxyalcoyles contenant de 1 à 3 atomes de carbone.
Les esters alcoyliques des prostaglandines de formules générales
(XXVI), (XXVIII) et (XXIX) peuvent être obtenus par réaction des acides avec :
(1) des diazoalcanes, tels que le diazométhane ; (2) des alcools ou des thiols en présence de dicyclohexylcarbodiimide comme agent de condensation ; ou (3) des alcools à la suite de la formation d'un anhydride mixte par addition d'une amine tertiaire puis d'un halogénure de pivaloyle ou d'un halogénure d'arylsulfonyle ou d'alkylsulfonyle (cf. les brevets britanniques 1 362 956 et 1 364 125 de la demanderesse).
Les prostaglandines de formules générales (XXVI), (XXVIII) et
(XXIX) peuvent aussi être transformées en alcools de prostaglandines, c'est-àdire en composés dans lesquels le groupe carboxy est remplacé par le groupe hydroxyméthylène (c'est-à-dire -CH20H), conformément à la formule générale :
<EMI ID=70.1>
<EMI ID=71.1>
alcools de trans-� -prostaglandines de formule générale (XXXVIII) dans laquelle Y est un chaînon vinylène cis sont des composés nouveaux et, comme tels, constituent une autre caractéristique de l'invention.
On peut préparer les alcools de trans-A <2>_prostaglandines de formule générale (XXXVIII) à partir des acides correspondants, par application de la méthode décrite par Pike, Lincoln et Schneider dans J. Org. Chem. 34, 3552-3557
(1969), par exemple en transformant les acides de formules générales (XXVI),
(XXVIII) et (XXIX) en leurs esters méthyliques puis ces esters en omîmes, et
en réduisant les oximes par de l'hydrure de lithium et d'aluminium en oximesalcools et en hydrolysant ceux-ci, par exemple à l'aide d'acide acétique. Les alcools de PGF peuvent aussi être obtenus directement par réduction des dérivés de PGF'de formule générale (XXVI) ou de leurs esters méthyliques, à l'aide d'hydrure de lithium et d'aluminium. Les dérivés alcooliques des prostaglandines de formule générale (XXXVIII) ont des propriétés pharmacologiques similaires à celles des acides de formules générales (XXVI), (XXVIII) et (XXIX) dont ils dérivent.
Les prostaglandines de formules générales (XXVI), (XXVIII) et (XXIX) et leurs esters alcoyliques, ainsi que les alcools correspondants de formule générale (XXXVIII), peuvent, si on le désire, être transfromés en clathrates
de cyclodextrine. On peut préparer ces clathrates en dissolvant la cyclodextrine dans de l'eau et/ou dans un solvant organique miscible à l'eau et en ajoutant
à la solution le dérivé de prostaglandine dans un solvant organique miscible à l'eau. On chauffe alors le mélange et on isolé le clathrate de cyclodextrine
"�
résultant par concentration du mélange sous pression réduite ou par refroidissement puis séparation du produit par filtration ou décantation. La quantité de solvant organique par rapport à la quantité d'eau peut varier selon les solubilités des matières de départ et des produits de réaction. De préférence, on ne laisse pas la température dépasser 70[deg.]C au cours de la préparation des
<EMI ID=72.1>
leurs mélanges, pour préparer ces clathrates. La transformation en leurs clathrates de cyclodextrine sert à augmenter la stabilité des dérivés de prostaglandines.
Les dérivés de prostaglandines de formules générales (XXVI),
(XXVIII) et (XXIX) obtenus par le procédé de la présente invention, les esters et les alcools qui en dérivent et leurs clathrates de cyclodextrine, ainsi que leurs sels non-toxiques, ont les utiles propriétés pharmacologiques typiques des prostaglandines, d'une façon sélective, comprenant, en particulier, l'activité hypotensive, l'activité inhibitrice de l'agrégation des plaquettes sanguines, l'activité inhibitrice de la sécrétion d'acide gastrique et de l'ulcération gastrique et l'activité bronchodilatatoire ; ils sont utiles dans le traitement de l'hypertension, dans le traitement des troubles de la circulation
<EMI ID=73.1>
de l'infarctus du myocarde, dans le traitement de l'ulcération gastrique et dans le traitement de l'asthme. Les composés englobés par la formule générale
<EMI ID=74.1>
ont aussi d'utiles propriétés immuno-suppressives.
Les propriétés pharmacologiques des dérivés spécifiques de prostaglandines englobés par les formules générales (XXVI), (XXVIII) et (XXIX) dans lesquelles Y représente un chaînon éthylène ont déjà été décrites dans la demande de brevet anglais n[deg.] 60040/73 de la demanderesse. Par exemple, dans
<EMI ID=75.1> tes, de la tension artérielle d'un chien anesthésié à l'allobarbital, par admi-
<EMI ID=76.1>
de poids corporel de l'animal, se montrant ainsi 9,5 fois plus puissante que
la PGE1 à cet égard ; b) une inhibition de 50 % de l'agrégation des plaquettes sanguines provoquée par le diphosphate d'adénosine dans du plasma de lapins riche en plaquettes, <EMI ID=77.1> c) un accroissement du pH de l'acide gastrique de 2,0-2,5 à au moins 4,0 chez 50 % des rats traités à la pentagastrine, quand on l'administre par perfu- <EMI ID=78.1>
animal et par minute ; d) des inhibitions de 23,02 % et 31,14 % de l'ulcération aiguë chez des rats [ulcération produite selon la méthode de Takagi et Okabe - Jap. J. Pharmac.
18, 9-18 (1968)] par administration orale à des doses de, respectivement, 2 et
10 pg par kg de poids corporel de l'animal, et e) des inhibitions de 55,9 % et 62,0 %, par administration intraveineuse <EMI ID=79.1>
l'animal, de l'accroissement de la résistance dans le tractus respiratoire, provoqué par administration d'histamine à des cobayes, détermination faite par la méthode de Konzett et Rossler, Arch. exp. Path. Pharmak., 195, 71-74 (1940).
En outre, quand on administre par voie intraveineuse les trans-A -
<EMI ID=80.1>
par kg. de poids corporel. de. Il animal, ces composés entraînent respectivement des chutes de 18 mmHg, 20 mmHg et 18 mmHg de la tension artérielle. La trans-
<EMI ID=81.1>
diphosphate d'adénosine dans un plasma de rats riche en plaquettes, et également dans le sang humain ; avec le sang de rat, son activité se montre 2,95 fois plus grande que celle de la PGE.. et, avec le sang humain, 7,15 fois plus grande.
Comme mentionné ci-dessus, les dérivés de prostaglandines de for-
<EMI ID=82.1>
<EMI ID=83.1>
croit être d'origine auto-immune, par exemple le psoriasis, les maladies lupiques d'origine auto-immune, par exemple le lupus érythémateux, et le lupus aigu érythémateux disséminé, le rejet dans les greffes de la peau et les transplantations d'organes, la sclérose en plaques, la maladie de Crohn (iléite régionale) et la rectocolite hémorragique, la glomérulonéphrite et le syndrome néphrotique d'origine auto-immune, c'est-à-dire non associé à une infection bactérienne, l'athérosclérose et les paraprotéinémies malignes d'origine autoimmune caractérisées par des immunoglobulines anormales et des cellules immunes anormales du système réticuloendothélial. Par exemple, dans les tests de screening de laboratoire indicatifs des propriétés immuno-suppressives : <EMI ID=84.1> <EMI ID=85.1>
formation de blastes de lymphocytes humains stimulés par la phytohémagglutinine,
<EMI ID=86.1> <EMI ID=87.1>
Les exemples de référence qui suivent illustrent la préparation
de matières de départ ayant la formule générale employée dans le procédé de
la présente :,nvention. Dans tous les exemples, "IR", "RMN" et "CCM" représentent respectivement "Spectre d'absorption infrarouge", "Spectre de résonance magnétique nucléaire" et "Chromatographie en couche mince".
EXEMPLE DE REFERENCE 1 -
Hydroxy-9a bis(tétrahydropyranyloxy-2)-lla,15d
prostène-13 trans-oate de méthyle -
On dissout dans 40 ml d'éther diéthylique 1,31 g (2,5 millimoles) d'acide hydroxy-9a bis(tétrahydropyranyloxy-2)-lla,15a prostène-13 trans-oîque [préparé comme décrit dans J. Amer. Chem. Soc. 92, 2586 (1970)] et on ajoute
à la solution une solution éthérée fraîchement préparée de diazométhane, de telle sorte que le mélange réactionnel tourne au jaune. On concentre ce mélange sous pression réduite, à basse température, et on purifie le résidu par chromatographie en colonne sur gel de silice en utilisant un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (2/5) comme éluant. On obtient 1,08 g (80,3 %) du produit cherché, qui a les caractéristiques physiques suivantes :
<EMI ID=88.1>
<EMI ID=89.1>
4,66 (2H, m), 3,60 (3H, s), 4,16-3,25 (7H, m).
CCM (solvant de développement : cyclohexane/acétate d'éthyle = 2/1) :
Rf = 0,36.
<EMI ID=90.1>
En opérant de la même façon que dans l'exemple de référence 1, on obtient les composés suivants, (a) à (m), à partir des acides correspondants le formule générale (XVIII).
Dans la détermination des caractéristiques physiques de chacun des composés (a) à (m) ci-dessous, le spectre RMN a été exécuté avec une solution dans le deutérochloroforme et le solvant de développement pour la CCM a été
<EMI ID=91.1>
(a) hydroxy-9a bis(tétrahydropyranyloxy-2)-lla,15a prostadiène-5 cis, 13 trans-oate de méthyle.
<EMI ID=92.1>
CCM : Rf = 0,39.
(c) hydroxy-9a bis(tétrahydropyranyloxy-2)-lla,15 méthyl-15 prostadiène-5 cis, 13 trans-oate de méthyle.
<EMI ID=93.1>
<EMI ID=94.1>
CCM : Rf = 0,40.
(d) hydroxy-9a bis(tétrahydropyranyloxy-2)-lla,15a méthyl-16(R) prostène-13 trans-oate de méthyle.
<EMI ID=95.1>
CCM : Rf = 0,36.
(e) hydroxy-9a bis(tétrahydropyranyloxy-2)-lla,15a méthyl-16(R) prostadiène-5 cis, 13 trans-oate de méthyle.
<EMI ID=96.1>
RMN : ô = 5,65-5,25 (4H, m), 4,67 (2H, m), 3,64 (3H, s), 4,22-3,30 (7H, m).
CCM ; Rf = 0,37.
<EMI ID=97.1>
<EMI ID=98.1>
CCM : Rf = 0,37.
(h) hydroxy-9a bis(tétrahydropyranyloxy-2)-11a,15 diméthyl-15,16 prostène-13 trans-oate de méthyle.
<EMI ID=99.1>
<EMI ID=100.1>
prostadiène-5 cis, 13 trans-oate de méthyle.
<EMI ID=101.1>
(j) hydroxy-9a bis(tétrahydropyranyloxy-2)-lla,15 phényl-16 w-trinorprostène-13 trans-oate de méthyle.
<EMI ID=102.1>
(k) hydroxy-9a bis(tétrahydropyranyloxy-2)-11a,15 phényl-16 w-trinorprostadiène-5 cis, 13 trans-oate de méthyle.
<EMI ID=103.1>
<EMI ID=104.1>
<EMI ID=105.1>
<EMI ID=106.1>
w-trinor-prostadiène-5 cis, 13 trans-oate de méthyle.
_1
<EMI ID=107.1>
Les exemples qui suivent illustrent le procédé selon l'invention et les produits ainsi obtenus. Dans chacun des exemples 1 à 14, le spectre RMN a été exécuté avec une solution dans le deutérochloroforme et le solvant de développement pour la CCM a été un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (2/1).
EXEMPLE 1
Hydroxy-9a bis(tétrahydropyranyloxy-2)-11a,15a
prostadiène-2 trans, 13 trans-oate de méthyle -
On dissout 836 mg de diséléniure de diphényle dans 5 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute à la solution 430 mg de brome, goutte à goutte, à la température ambiante, et on agite le mélange réactionnel pendant 1 heure pour obtenir du bromure de benzènesélénényle.
D'autre part on refroidit à -70[deg.]C une solution de 470 mg de diisopropylamine dans 10 ml de tétrahydrofuranne, on y ajoute goutte à goutte 3,61 ml d'une solution de n-butyllithium dans de l'hexane (concentration molaire : 1,3) et on agite pendant 15 minutes à -70[deg.]C ; on obtient de la diisopropylamine lithique.
A la solution de diisopropylamine lithique on ajoute goutte à goutte 1,08 g d'hydroxy-9a bis(tétrahydropyranyloxy-2)-lla,15a prostène-13 trans-oate de méthyle préparé comme décrit dans l'exemple de référence 1) dans 5 ml de tétrahydrofuranne, à -70[deg.]C, et on agite le mélange réactionnel pendant 30 minutes à la même température. La solution de bromure de benzènesélénényle préparée précédemment est ajoutée goutte à goutte au mélange réactionnel, à -70[deg.]C, et on continue à agiter pendant 1 heure à la même température puis pendant 30 minutes à la température ambiante. On verse le mélange réactionnel dans une petite quantité d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium, et on extrait par
80 ml d'acétate d'éthyle. On lave la couche organique avec une petite quantité
<EMI ID=108.1>
de sodium. En maintenant la température en dessous de 30[deg.]C, on additionne le produit résultant de 1,4 ml d'eau oxygénée à 30 %, goutte à goutte, et on agite le mélange réactionnel pendant 1 heure à 28[deg.]C. On lave ce mélange successivement par de l'eau, par une solution aqueuse saturée de carbonate de sodium et par une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche le mélange lavé sur
du sulfate de magnésium anhydre et on le concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie en colonne sur gel de silice, en utilisant un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (3/1) comme éluant ; on obtient
643 mg (60 %) du composé cherché, qui a les caractéristiques physiques suivantes :
<EMI ID=109.1>
EXEMPLE 2
<EMI ID=110.1>
trans, 5 cis, 13 trans-oate de méthyle -
On obtient 641 mg (60,0 %) de ce composé, en opérant comme décrit dans l'exemple 1, à partir de 1,07 g d'hydroxy-9a bis(tétrahydropyranyloxy-2)-
<EMI ID=111.1>
2(a)] en utilisant du diséléniure de diphényle à la place du bromure de benzènesélénényle de l'exemple 1. Le composé obtenu a les caractéristiques physiques suivantes :
<EMI ID=112.1>
EXEMPLE 3
Hydroxy-9a bis(tétrahydropyranyloxy-2),-lla,15
méthyl-15 prostadiène-2 trans,13 trans-oate de méthyle
On obtient 666 mg (60,5 %) de ce composé, en opérant comme décrit dans l'exemple 1, à partir de 1,10 g d'hydroxy-9a bis(tétrahydropyranyloxy-2)lla,15 méthyl-15 prostène-13 trans-oate de méthyle [cf. exemple de référence 2(b)]. Le composé obtenu a les caractéristiques physiques suivantes :
<EMI ID=113.1>
EXEMPLE 4
Hydroxy-9a bis(tétrahydropyranyloxy-2)-lla,15 méthyl-15 prostatriène-2 trans,5 cis,13 trans-oate de méthyle -
On obtient 647 mg (59,0 %) de ce composé, en opérant comme décrit dans l'exemple 1, à partir de 1,10 g d'hydroxy-9a bis(tétrahydropyranyloxy-2)-
<EMI ID=114.1> 2(c)] en utilisant du diséléniure de diphényle à la place du bromure de benzènesélénényle de l'exemple 1. Le composé obtenu a les caractéristiques physiques suivantes :
<EMI ID=115.1>
EXEMPLE 5
Hydroxy-9a bis(tétrahydropyranyloxy-2)-lla,15a méthyl-16(R) prostadiène-2 trans,13 trans-oate de méthyle -
On obtient 671 mg (61,0 %) de ce composé, en opérant comme décrit dans l'exemple 1, à partir de 1,10 g d'hydroxy-9a bis(tétrahydropyranyloxy-2)-
11a,15a méthyl-16(R) prostène-13 trans-oate de méthyle [cf. exemple de référence 2(d)]. Le composé obtenu a les caractéristiques physiques suivantes :
<EMI ID=116.1>
EXEMPLE 6
Hydroxy-9a bis(tétrahydropyranyloxy-2)-lla,15a méthyl-16(R) prostatriène-2 trans,5 cis,13 trans-oate de méthyle -
On obtient 636 mg (58,0 %) de ce composé, en opérant comme décrit dans l'exemple 1, à partir de 1,10 g d'hydroxy-9a bis(tétrahydropyranyloxy-2)-
<EMI ID=117.1>
de référence 2(e)] en utilisant du diséléniure de diphényle à la place du bromure de benzènesélénényle de l'exemple 1. Le composé obtenu a les caractéristiques physiques suivantes :
<EMI ID=118.1>
EXEMPLE 7
<EMI ID=119.1>
prostadiène-2 trans,13 trans-oate de méthyle -
On obtient 652 mg (59,3 %) de ce composé, en opérant comme décrit dans l'exemple 1, à partir de 1,10 g d'hydroxy-9a bis(tétrahydropyranyloxy-2)-
<EMI ID=120.1>
2(f)]. Le composé obtenu a les caractéristiques physiques suivantes :
<EMI ID=121.1>
EXEMPLE 8
<EMI ID=122.1>
prostatriène-2 trans,5 cis,13 trans-oate de méthyle -
On obtient 648 mg (59,1 %) de ce composé, en opérant comme décrit dans l'exemple 1, à partir de 1,10 g d'hydroxy-9a bis(tétrahydropyranyloxy-2)-
<EMI ID=123.1>
référence 2(g)] en utilisant du.diséléniure de diphényle à la place du bromure de benzènesélénényle de l'exemple 1. Le composé obtenu a les caractéristiques physiques suivantes :
<EMI ID=124.1>
EXEMPLE 9
<EMI ID=125.1> référence 2(h)]. Le composé obtenu a les caractéristiques physiques suivantes :
<EMI ID=126.1>
EXEMPLE 10
Hydroxy-9a bis(tétrahydropyranyloxy-2)-lla,15 diméthyl-15,16 prostatriène-2 trans,5 cis,13 trans-oate de méthyle -
On obtient 638 mg (56,8 %) de ce composé, en opérant comme décrit dans l'exemple 1, à partir de 1,13 g d'hydroxy-9a bis{tétrahydropyranyloxy-2)-
<EMI ID=127.1>
de référence 2(i)] en utilisant du diséléniure de diphényle à la place du bromure de benzène-sélénényle de l'exemple 1. Le composé obtenu a les caracté-
<EMI ID=128.1>
<EMI ID=129.1>
EXEMPLE 11
<EMI ID=130.1>
w-trinor-prostadiène-2 trans,13 trans-oate de méthyle -
On obtient 661 mg (58,0 %) de ce composé, en opérant comme décrit dans l'exemple 1, à partir de 1,14 g d'hydroxy-9a bis(tétrahydropyranyloxy-2)!la ,15 phényl-16 w-trinor-prostène-13 trans-oate de méthyle [cf. exemple de référence 2(j)]. Le composé obtenu a les caractéristiques physiques suivantes :
<EMI ID=131.1>
<EMI ID=132.1>
EXEMPLE 12
Hydroxy-9a bis(tétrahydropyranyloxy-2)-lla,15 phényl-16
<EMI ID=133.1>
On obtient 648 mg (57,0 :)de ce composé, en opérant comme décrit dans l'exemple 1, à partir de 1,14 g d'hydroxy-9a bis(tétrahydropyranyloxy-2)-
<EMI ID=134.1>
ple de référence 2(k)] en utilisant du disélénieure de diphényle à la place du bromure de benzènesélénényle de l'exemple 1. Le composé obtenu a les caractéristiques physiques suivantes :
<EMI ID=135.1>
EXEMPLE 13
<EMI ID=136.1>
<EMI ID=137.1>
dans l'exemple 1, à partir de 1,16 g d'hydroxy-9a bis(tétrahydropyranyloxy-2)l1a,15a cyclohexyl-16 w-trinor-prostène-13 trans-oate de méthyle [cf. exemple
de référence 2(1)]. Le composé obtenu a les caractéristiques physiques suivantes :
<EMI ID=138.1>
3.68 (3H, s), 4,10-3,20 (7H, m).
CCM : Rf = 0,40.
EXEMPLE 14
<EMI ID=139.1>
w-trinor-prostatriène-2 trans,5 cis,13 trans-oate de méthyle -
On obtient 669 mg (58,3 %) de ce composé, en opérant comme décrit dans l'exemple 1, à partir de 1,15 g d'hydroxy-9a bis(tétrahydropyranyloxy-2)lla,15a cyclohexyl-16 w-trinor-prostadiène-5 cis,13 trans-oate de méthyle <EMI ID=140.1>
place du bromure de benzènesélénényle de l'exemple 1. Le composé obtenu a les caractéristiques physiques suivantes :
<EMI ID=141.1>
En opérant comme décrit dans la demande de brevet britannique
<EMI ID=142.1>
<EMI ID=143.1>
ont été transformés en nouveaux dérivés correspondants des trans-�2-prostaglandines comme décrit dans les exemples 15 à 20 qui suivent.
EXEMPLE 15
Ester que de la trans-A<2>-PGF2a
<EMI ID=144.1>
prostatriène-2 trans,5 cis,13 trans-oate de méthyle (préparé comme décrit dans l'exemple 2) dans 40 ml d'un mélange d'acide chlorhydrique IN et de tétrahydrofuranne (1/1), on agite pendant 1 heure à la température ambiante, on verse
dans 100 ml d'un mélange de glace et d'eau et on extrait par de l'acétate
d'éthyle. On lave à l'eau les extraits réunis, on les sèche et on les concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie en colonne
sur gel de silice en utilisant un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane
<EMI ID=145.1>
risti ques physiques suivantes :
')
<EMI ID=146.1>
CCM (solvant de développement : chloroforme/tétrahydrofuranne/acide acétique = 10/2/1) : Rf = 0,13.
EXEMPLE 16
On a obtenu, en opérant comme décrit dans l'exemple 15, les composés ci-après, (a) à (f), à partir des produits synthétisés dans les exemples 4, 6, 8, 10, 12 et 14 respectivement.
Dans la détermination des caractéristiques physiques de chacun
<EMI ID=147.1>
tion dans le deutérochloroforme et le solvant de développement pour la CCM a été un mélange chloroforme/tétrahydrofuranne/acide acétique (10/2/1).
<EMI ID=148.1>
<EMI ID=149.1>
<EMI ID=150.1>
EXEMPLE 17
<EMI ID=151.1>
On dissout 260 mg d'hydroxy-9a bis(tétrahydropyranyloxy-2)lla,15a prostatriène-2 trans,5 cis,13 trans-oate de méthyle (préparé comme décrit dans l'exemple 2) dans 10 ml d'éther diéthylique et on refroidit au bain de glace. On ajoute à la solution refroidie une solution de 1,7 g de sulfate de manganèse, 0,34 g de trioxyde de chrome et 0,38 ml d'acide sulfurique concentré dans 8 ml d'eau et on agite le mélange pendant 2 heures entre 0[deg.] et 5[deg.]C. On ajoute 200 ml
<EMI ID=152.1>
aqueuse par du sulfate de sodium et on l'extrait par de l'éther diéthylique. On lave à l'eau les extraits éthérés réunis, on les sèche et on les concentre. On purifie le résidu par chromatographie en colonne sur gel de silice en utilisant un mélange d'acétate d'éthyle et de benzène (1/6) comme éluant ; on
<EMI ID=153.1>
13 trans-oate de méthyle.
On dissout l'éther bis(tétrahydropyranylique) dans un mélange de
4 ml d'acide acétique, 2,4 ml d'eau et 0,5 ml de tétrahydrofuranne et on agite
<EMI ID=154.1>
et d'eau et on extrait le mélange résultant par de l'acétate d'éthyle. On lave les extraits à l'eau, on les sèche et on les concentre sous pression réduite.
On purifie le résidu par chromatographie en colonne sur gel de silice en utilisant un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (1/2) comme éluant ; on obtient 80 mg du composé cherché, qui a les caractéristiques physiques suivantes:
<EMI ID=155.1>
CCM (solvant de développement : chloroforme/tétrahydrofuranne/acide acétique =
10/2/1) : Rf = 0,29.
EXEMPLE 18
On a obtenu, en opérant comme décrit dans l'exemple 17, les compo-
<EMI ID=156.1>
4, 6, 8, 10 , 12 et 14 respectivement.
Dans la détermination des caractéristiques physiques de chacun des composés (a) à (f) ci-dessous, le spectre RMN a été exécuté avec une solution dans le deutérochloroforme et le solvant de développement pour la CCM a été un mélange chloroforme/tétrahydrofuranne/acide acétique (10/2/1).
<EMI ID=157.1>
<EMI ID=158.1>
<EMI ID=159.1>
RMN : 6=7,26 (5H, m), 7,01 (1H, dt), 5,83 (1H, dt), 5,57-5,33 (4H, m),
4,10-3,80 (2H, m), 3,72 (3H, s), 1,15 (3H, d).
CCM : Rf = 0,33.
<EMI ID=160.1>
<EMI ID=161.1>
EXEMPLE 19
<EMI ID=162.1>
comme décrit dans l'exemple 17) dans 15 ml d'acide acétique à 90 % et on
agite la solution pendant 17 heures à 57-60[deg.]C. On concentre alors le mélange réactionnel sous pression réduite. On dissout le résidu dans l'éther diéthylique, on lave à l'eau, on sèche et on concentre sous pression réduite. On purifie le nouveau résidu par chromatographie en colonne sur gel de silice en utilisant
un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (4/1) comme éluant ; on obtient
106 mg du composé cherché, qui a les caractéristiques physiques suivantes :
IR (film liquide) : 3430, 2920, 2850, 1718, 1650, 1590, 1430, 1280,
<EMI ID=163.1>
3,72 (3H, s), 3,22 (IH, m), 2,98 (2H, t), 0,89 (3H, t).
CCM (solvant de développement : chloroforme/tétrahydrofuranne/acide
acétique = 20/2/1) : Rf = 0,72.
EXEMPLE 20
On a obtenu, en opérant comme décrit dans l'exemple 19, les composés ci-après, (a) à (f), à partir des produits correspondants synthétisés dans l'exemple 18, (a) à (f) respectivement.
^7 Dans la détermination des caractéristiques physiques de chacun des composés (a) à (f) ci-dessous, le spectre RMN a été exécuté avec une solution dans le deutérochloroforme et le solvant de développement pour la CCM a été un
<EMI ID=164.1>
<EMI ID=165.1>
<EMI ID=166.1>
EXEMPLE 21
<EMI ID=167.1>
trans,13 trans-oate de méthyle -
On refroidit à -70[deg.]C 242 mg de diisopropylamine dans 7 ml de tétrahydrofuranne, on y ajoute goutte à goutte 240 ml d'une solution de n-butyllithium dans du n-hexane (concentration monomolaire) et on agite le mélange pendant 15 minutes à -70[deg.]C pour former de la diisopropylamine lithique. Au
-mélange réactionnel on ajoute goutte à goutte, lentement, 537 mg d'hydroxy-9a <EMI ID=168.1>
comme décrit dans l'exemple de référence 1) dans 6 ml de tétrahydrofuranne
et on agite le mélange à la même température pendant 30 minutes. Tout en maintenant la température à -70[deg.]C, on ajoute goutte à goutte, lentement, le mélange réactionnel à une solution refroidie de 260 mg de disulfure de diméchyle dans
2 ml de tétrahydrofuranne, puis on agite pendant 30 minutes à la même tempé-
<EMI ID=169.1>
nel dans une petite quantité d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium, et on extrait trois fois par de l'acétate d'éthyle. On lave les extraits
<EMI ID=170.1>
de chlorure de sodium, on les sèche sur du sulfate de magnésium et on les concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie en colonne sur gel de silice en utilisant un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (3/1) comme éluant ; on obtient 356 mg de méthylthio-2 hydroxy-9a bis(tétrahydropyranyloxy-2)-lla,15a prostène-13 trans-oate de méthyle pur ayant les caractéristiques physiques suivantes :
<EMI ID=171.1>
<EMI ID=172.1>
on ajoute une solution de 321 mg de periodate de sodium dans 3 ml d'eau et on agite le mélange à 20[deg.]C pendant 24 heures. On sépare par filtration le solide incolore précipité et on concentre le filtrat sous pression réduite. On dissout le résidu dans du chloroforme, on lave avec de l'eau et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on sèche sur du sulfate de magnésium et on concentre sous pression réduite. On purifie le nouveau résidu par chromatographie en colonne sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange de benzène et d'éthanol (95/5) ; on obtient 246 mg de méthylsulfoxy-2 hydroxy-9a
<EMI ID=173.1>
les caractéristiques physiques suivantes :
<EMI ID=174.1>
<EMI ID=175.1>
(2H, m), 3,79 (3H, d), 4,20-3,30 (8H, m), 2,61 (3H, d).
CCM (solvant de développement : benzène/éthanol = 90/10) : Rf = 0,44.
A une solution de 100 mg du sulfoxyde obtenu dans 10 ml de toluène on ajoute 100 mg de carbonate de calcium, on agite le mélange à 110[deg.]C pendant
24 heures, après quoi on sépare le carbonate de calcium par filtration. On concentre le filtrat sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie en colonne sur gel de silice en utilisant un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (3/1) connue éluant ; on obtient 70 mg du composé cherché, qui a les caractéristiques physiques suivantes :
<EMI ID=176.1>
<EMI ID=177.1>
4,07-3,30 (7H, m).
CCM (solvant de développement : cyclohexane/acétate d'éthyle = 2/1) :
Rf = 0,35.
Dans les exemples qui suivent on utilise les composés (II), (III) et (IV) comme intermédiaires pour préparer le composé désiré, sans les isoler.
EXEMPLE 22
<EMI ID=178.1>
trans,5 cis,13 trans-oate de méthyle -
1
On refroidit à -70[deg.]C 242 mg de diisopropylamine dans 7 ml de tétra-
t
<EMI ID=179.1> <EMI ID=180.1>
hydrofuranne, on ajoute goutte à goutte 240 ml d'une solution de n-butyllithium dans du n-hexane (concentration monomolaire) et on agite le mélange pendant
15 minutes à -70[deg.]C pour former la diisopropylamine lithique. Au mélange réactionnel on ajoute goutte à goutte, lentement, 536 mg d'hydroxy-9a bis(tétrahydropyranyloxy-2)-lla,15ct prostadiène-5 cis,13 trans-oate de méthyle [cf. exemple
de référence 2(a)] dans 6 ml de tétrahydrofuranne et on agite le mélange à la même température pendant 30 minutes. Tout en maintenant la température à -70[deg.]C, on ajoute goutte à goutte, lentement, le mélange réactionnel à une solution refroidie de 260 mg de disulfure de diméthyle dans 2 ml de tétrahydrofuranne
et on agite pendant 30 minutes à la même température puis pendant encore 30 minutes à 15[deg.]C. On verse alors le mélange réactionnel dans une petite quantité d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium, et on extrait trois fois par de l'acétate d'éthyle. On lave les extraits organiques par de l'acide
<EMI ID=181.1>
on sèche sur du sulfate de magnésium et on concentre sous pression réduite. On dissout le résidu dans 25 ml de méthanol, on ajoute une solution de 392 mg de periodate de sodium dans 4 ml d'eau et on agite le mélange.à 20[deg.]C pendant
24 heures. On sépare par filtration le solide incolore précipité et on concentre le filtrat sous pression réduite. On dissout le nouveau résidu dans du chloroforme, on lave par de l'eau et par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on sèche sur du sulfate de magnésium et on concentre sous pression réduite.
Au nouveau résidu dissous dans 25 ml de toluène on ajoute 246 mg
de carbonate de calcium, on agite le mélange à 110[deg.]C pendant 24 heures et on sépare le carbonate de calcium par filtration. On concentre le filtrat sous
<EMI ID=182.1> .sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (3/1) ; on obtient 172 mg du composé cherché, qui a les caractéristiques physiques suivantes :
<EMI ID=183.1>
EXEMPLE 23
<EMI ID=184.1>
En opérant comme décrit dans l'exemple 22, on a obtenu 177 mg du composé cherché à partir de 552 mg d'hydroxy-9a bis(tétrahydropyranyloxy-2)-
<EMI ID=185.1>
2(b)].
<EMI ID=186.1>
Dans chacun des exemples 24 à 34 qui suivent, le spectre RMN a été exécuté avec une solution dans le deutérochloroforme et le solvant de développement pour la CCM a été un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (2/1).
EXEMPLE 24
Hydroxy-9a bis(tétrahydropyranyloxy-2)-lla,15 méthyl-15 prostatriène-2 trans,5 cis,13 trans-oate de méthyle -
En opérant comme décrit dans l'exemple 22, on a obtenu 170 mg du composé cherché à partir de 550 mg d'hydroxy-9a bis(tétrahydropyranyloxy-2)-lla,
15 méthyl-15 prostadiène-5 cis,13 trans-oate de méthyle [cf. exemple de référence 2(c)].
<EMI ID=187.1>
EXEMPLE 25
Hydroxy-9a bis(tétrahydropyranyloxy-2)-lla,15a méthyl-16(R) prostadiène-2 trans,13 trans-oate de méthyle -
En opérant conune décrit dans l'exemple 22, on a obtenu 180 mg du
7 composé cherché à partir de 552 mg d'hydroxy-9a bis(tétrahydropyranyloxy-2)-lla,
15a méthyl-16(R) prostène-13 trans-oate de méthyle [cf. exemple de référence 2(d)].
<EMI ID=188.1>
EXEMPLE 26
Hydroxy-9a bis(tétrahydropyranyloxy-2)-11a,15a méthyl-16(R)prostatriène-2 trans,5 cis,13 trans-oate de méthyle -
En opérant comme décrit dans l'exemple 22, on a obtenu 173 mg du composé cherché à partir de 550 mg d'hydroxy-9a bis(tétrahydropyranyloxy-2)lla,15a méthyl-16(R) prostadiène-5 cis,13 trans-oate de méthyle [cf. exemple de référence 2(e)].
<EMI ID=189.1>
EXEMPLE 27
Hydroxy-9a bis(tétrahydropyranyloxy-2)-lla,15 méthyl-17 prostadiène-2 trans,13 trans-oate de méthyle -
En opérant comme décrit dans l'exemple 22, on a obtenu 179 mg du composé cherché à partir de 552 mg d'hydroxy-9a bis(tétrahydropyranyloxy-2)-lla,
<EMI ID=190.1>
<EMI ID=191.1>
EXEMPLE 28
<EMI ID=192.1>
prostatriène-2 trans,5 cis,13 trans-oate de méthyle -
En opérant comme décrit dans l'exemple 22, on a obtenu 167 mg du composé cherché à partir de 550 mg d'hydroxy-9a bis(tétrahydropyranyloxy-2)-
<EMI ID=193.1>
référence 2(g)].
<EMI ID=194.1>
EXEMPLE 29
Hydroxy-9a bis(tétrahydropyranyloxy-2)-lla,15 diméthyl-15,16 prostadiène-2 trans,13 trans-oate de méthyle -
En opérant comme décrit dans l'exemple 22, on a obtenu 183 mg du composé cherché à partir de 566 mg d'hydroxy-9a bis(tétrahydropyranyloxy-2)lla,15 diméthyl-15,16 prostène-13 trans-oate de méthyle [cf. exemple de référence 2(h)].
<EMI ID=195.1>
EXEMPLE 30
Hydroxy-9a bis(tétrahydropyranyloxy-2)-lla,15 diméthyl-15,16 prostatriène-2 trans,5 cis,13 trans-oate de méthyle -
En opérant comme décrit dans l'exemple 22, on a obtenu 180 mg du composé cherché à partir de 564 mg d'hydroxy-9a bis(tétrahydropyranyloxy-2)-
<EMI ID=196.1>
de référence 2(i)].
1
<EMI ID=197.1>
EXEMPLE 31
<EMI ID=198.1>
w-trinor-prostadiène-2 trans,13 trans-oate de méthyle -
En opérant comme décrit dans l'exemple 22, on a obtenu 185 mg du produit cherché à partir de 572 mg d'hydroxy-9a bis(tétrahydropyranyloxy-2)-
<EMI ID=199.1>
référence 2(j)].
<EMI ID=200.1>
EXEMPLE 32
<EMI ID=201.1>
En opérant comme décrit dans l'exemple 22, on a obtenu 179 mg du composé cherché à partir de 570 mg d'hydroxy-9a bis(tétrahydropyranyloxy-2)lla,15 phényl-16 w-trinor-prostadiène-5 cis,13 trans-oate de méthyle [cf. exemple
<EMI ID=202.1>
<EMI ID=203.1>
EXEMPLE 33
<EMI ID=204.1>
w-trinor-prostadiène-2 trans,13 trans-oate de méthyle -
En opérant comme décrit dans l'exemple 22, on a obtenu 187 mg du composé cherché à partir de 578 mg d'hydroxy-9a bis(tétrahydropyranyloxy-2)lla,15a cyclohexyl-16 w-trinor-prostène-13 trans-oate de méthyle [cf. exemple de référence 2(1)3.
<EMI ID=205.1>
EXEMPLE 34
Hydroxy-9a bis(tétrahydropyranyloxy-2)-lla,15a cyclohexyl-16
<EMI ID=206.1>
En opérant comme décrit dans l'exemple 22, on a obtenu 182 mg du composé cherché à partir de 576 mg d'hydroxy-9a bis(tétrahydropyranyloxy-2)-
<EMI ID=207.1>
[cf. exemple de référence 2(m)].
<EMI ID=208.1>
En opérant comme décrit dans la demande de brevet britannique
60040/73 de la demanderesse, on a transformé les produits des exemples 21, 25
<EMI ID=209.1>
Egalement, en opérant comme décrit dans la demande de brevet susdite on a transformé les produits des exemples 23, 29, 31 et 33 en méthyl-15 trans-�2-
<EMI ID=210.1> <EMI ID=211.1>
langère.
Dans le* exemples qui précèdent et dans les composés mentionnés dans les revendications, lorsque la configuration d'un radical ou d'un groupe n'est pas spécifiée, il doit être entendu que dans le cas des groupes tétrahydropyranyloxy et des groupes hydroxy obtenus à partir de ces groupes tétra-
<EMI ID=212.1>
a et P, ou, dans le cas de radicaux méthyles ou de radicaux phényles ou cyclohexyles, la configuration est R ou S ou un mélange des configurations R et S.
.../ <EMI ID=213.1>
<EMI ID=214.1>
les comprimas, les pilules, les poudres dispersables et les granulés. Dans
<EMI ID=215.1> . aussi comprendre, comme c'est de pratique courante, des substances additionnelles autres que des diluants inertes, par exemple des agents lubrifiants comme le stéarate de magnésium. Les compositions liquides pour l'administration orale comprennent les émulsions, solutions, suspensions, sirops et élixirs pharmaceutiquement acceptables, contenant les diluants inertes habituellement utilisés en pharmacie, tels que l'eau et la paraffine liquide. Outre les diluants inertes, ces compositions peuvent aussi comprendre des adjuvants, tels que des agents de mouillage et de suspension, des agents édulcorants, aromatisants, des parfums et des agents-de conservation .
Les compositions selon l'invention pour l'administration orale comprennent aussi les capsules de substance absorbable, telle que la gélatine, contenant une ou plusieurs des substances actives avec ou sans addition de diluants ou d'excipients.
Les compositions solides pour l'administration vaginale comprennent les pessaires préparés de façon connue en soi et contenant un ou plusieurs des composés actifs.
Les compositions solides pour l'administration rectale comprennent les suppositoires préparés. de façon connue. en soi et contenant un ou plusieurs des composés actifs.
Les préparations selon l'invention pour l'administration parentérale comprennent les solutions, suspensions ou émulsions stériles aqueuses
ou non-aqueuses. Comme solvants ou milieux de suspension non-aqueux, on peut citer le propylène-glycol, le polyéthylène-glycol, les huiles végétales telles que l'huile d'olive, et les esters organiques injectables tels que l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent aussi comprendre des adjuvants tels que des agents de conservation, des agents mouillants, émulsifiants et dispersants. Ces compositions peuvent être stérilisées, par exemple par filtration à travers un filtre retenant les bactéries, par incorporation d'agents stérilisants ou
par irradiation. On peut aussi les fabriquer sous la forme de compositions solides stériles, qui peuvent être dissoutes extemporanément dans de l'eau stérile ou un autre milieu stérile injectable.
Le pourcentage d'ingrédient actif dans les compositions selon l'invention est variable, mais il est nécessaire qu'il représente une proportion telle qu'on obtienne une dose convenant à l'effet thérapeutique désiré. Bien entendu, on peut administrer plusieurs formes de dosage unitaire à peu près en même temps. En général, les préparations doivent normalement contenir au moins 0,025 % en poids de substance active quand elles sont destinées à être administrées par injection ; pour l'administration orale, les préparations contiendront normalement au moins 0,1 7 en poids de substance active. La dose employée dépend de l'effet thérapeutique désiré, de la voie d'administration et de la durée du traitement.
Pour les adultes, les doses sont généralement comprises entre 0,01
et 5 mg par kg de poids corporel en administration par voie orale pour le-traite-
<EMI ID=216.1>
<EMI ID=217.1>
de poids corporel en administration par aérosol pour le traitement de l'asthme, entre 0,01 et 5 mg par kg de poids corporel en administration orale pour le traitement des troubles de la circulation périphérique, et entre 0,01 et 5 mg par kg de poids corporel en administration orale pour la prévention et le traitement
de la thrombose cérébrale et de l'infarctus du myocarde, et, en ce qui concerne
<EMI ID=218.1>
sente un atome d'hydrogène, leurs sels non-toxiques, entre 0,1 et 100 mg par jour en administration orale pour le traitement des états auto-immuns.
Les dérivés de prostaglandines conformes à la présente invention peuvent être administrés par voie orale à titre de bronchodilatateurs par toute méthode connue en soi pour l'administration par inhalation de médicaments qui ne sont pas eux-mêmes gazeux dans les conditions normales de l'administration. Ainsi, une solution de l'ingrédient actif dans un solvant convenable, pharmaceutiquement acceptable, par exemple de l'eau, peut être nébulisée par un nébuliseur mécanique, par exemple un nébuliseur de Wright, donnant un aérosol de particules liquides finement divisées, convenant à l'inhalation. On a avantage à ce que la solution à nébuliser soit diluée, et des solutions aqueuses contenant de 0,001 à 5 mg, de préférence 0,01 à 0,5 mg, d'ingrédient actif par ml de solution conviennent particulièrement bien.
La solution peut contenir des agents stabilisants, tels que le bisulfite de sodium, et des substances-tampons qui lui donnent un caractère isotonique, par exemple du chlorure de sodium, du citrate de sodium et de l'acide citrique.
<EMI ID=219.1>
par inhalation sous la.forme d'aérosols obtenus à partir, de compositions pharmaceutiques autopropulsives. Les compositions convenant à cet effet peuvent être obtenues en dissolvant ou en mettant en suspension sous forme finement divisée, de préférence micronisée jusqu'à une dimension moyenne des particules de moins de 5 microns, les ingrédients actifs dans des solvants pharmaceutiquement acceptables, par exemple l'éthanol, qui soient des co-solvants aidant à
la dissolution des ingrédients actifs dans les propulseurs liquides volatils décrits ci-après, ou dans des agents de suspension ou de dispersion pharmaceutiquement acceptables, par exemple des alcools aliphatiques tels que l'alcool oléique, et en incorporant les solutions ou les suspensions obtenues à des propulseurs liquides volatils pharmaceutiquement acceptables, dans des emballoges pressurisés classiques qui peuvent être faits de toute matière convenable, par exemple métal, plastique ou verre, apte à supporter les pressions engendrées par le propulseur volatil dans l'emballage. Des gaz pressurisés pharmaceutiquement acceptables, tels que l'azote, peuvent aussi être utilisés comme propulseurs. L'emballage pressurisé est de préférence muni d'une valve doseuse qui délivre une quantité mesurée de l'aérosol autopropulsif,sous forme d'une dose unitaire.
Les propulseurs liquides volatils qui conviennent sont connus dans la technique et comprennent des alcanes [pound]luorochlorés contenant 1 à 4 atomes
de carbone, et de préférence 1 ou 2, par exemple le dichlorodif luorométhane,
le dichlorotétrafluoroéthane, le trichloromonofluorométhane, le dichloromonofluorométhane et le monochlorotrifluorométhane. De préférence la tension de vapeur du propulseur liquide volatil est comprise entre 1,75 et 4,6 kg/cm2,
et plus particulièrement entre 2 et 4 kg/cm2, à 21[deg.]C. Comme il est bien connu, des propulseurs liquides volatils de différentes tensions de vapeur peuvent être mélangés en proportions variables pour produire un propulseur ayant une tension de vapeur appropriée pour la production d'un aérosol satisfaisant, et convenant au récipient choisi. Par exemple, le dichlorodifluorométhane (tension de vapeur 5,98 kg/cm2 à 21[deg.]C) et le dichlorotétrafluoroéthane (tension
de vapeur 1,97 kg/cm2 à 21[deg.]C) peuvent être mélangés en proportions variables pour produire des propulseurs ayant des tensions de vapeur intermédiaires
entre celles de ces deux constituants ; ainsi, un mélange de dichlorodifluorométhane et de dichlorotétrafluoroéthane dans des proportions pondérales respec-
<EMI ID=220.1>
�-On peut préparer les compositions pharmaceutiques autopropulsives
en dissolvant la quantité requise d'ingrédient actif dans le co-solvant ou en combinant la quantité requise d'ingrédient actif avec une quantité déterminée d'agent de suspension ou de dispersion. Une quantité déterminée de cette composition est alors placée dans un récipient ouvert destiné à être utilisé comme emballage pressurisé. Le récipient et son contenu sont alors refroidis au-dessous du point d'ébullition du propulseur volatil à utiliser. On ajoute ensuite la quantité requise du propulseur liquide, refroidi au-dessous de son point d'ébullition, et on mélange le contenu du récipient. On ferme alors ce dernier avec
le dispositif à valve requis, sans laisser la température monter au-dessus du point d'ébullition du propulseur. Puis on laisse la température du récipient fermé s'élever jusqu'à la température ambiante tout en le secouant pour assurer la complète homogénéité de son contenu et obtenir un emballage pressurisé convenant à la production d'aérosols pour inhalation. A titre d'alternative, on peut placer dans le récipient ouvert la solution de l'ingrédient actif dans le cosolvant ou la combinaison de l'ingrédient actif et de l'agent de suspension ou de dispersion, fermer le récipient avec une valve, et introduire sous pression
le propulseur liquide.
Les moyens pour produire des compositions autopropulsives pour génération d'aérosols en vue de l'administration de médicaments sont, par exemple, décrits en détail dans les brevets américains 2 868 691 et 3 095 355.
De préférence les compositions pharmaceutiques autopropulsives
selon la présente invention contiennent de 0,001à 5 mg, et plus particulière-
<EMI ID=221.1>
Il est important que le pH des solutions ou des suspensions utilisées, conformément à la présente invention, pour donner naissance à des aérosols soit maintenu dans le domaine de 3 à 8 et il est préférable que celles-ci soient stockées à une température ne dépassant pas 4[deg.]C, afin d'éviter la perte d'activité pharmacologique de l'ingrédient actif.
Pour l'exécution de la présente invention, les moyens de production d'un aérosol pour inhalation doivent être choisis en fonction des propriétés physico-chimiques de l'ingrédient actif.
Par le terme "pharmaceutiquement acceptable" appliqué dans la présente description aux solvants, agents de suspension ou de dispersion, propulseurs liquides et gaz, on entend des solvants, agents de suspension ou de dispersion, propulseurs liquides et gaz qui ne sont pas toxiques quand on les utilise dans des aérosols convenant à la thérapeutique par inhalation.
<EMI ID=222.1>
<EMI ID=223.1>
particulaires de moins d'environ 10 microns et, de préférence, de moins de 5 microns, par exemple entre 0,5 et 3 microns, pour assurer une distribution
<EMI ID=224.1>
fait au moyen de dispositifs permettant d'administrer des quantités déterminées des ingrédients actifs, par exemple au moyen des valves doseuses mentionnées plus haut.
Les exemples suivants illustrent des compositions pharmaceutiques selon l'invention.
EXEMPLE 35
<EMI ID=225.1>
thanol (1 ml) et on ajoute la solution obtenue à 12 ml d'une solution aqueuse contenant du carbonate de sodium (50 mg). On ajoute ensuite une solution aqueuse de chlorure de sodium (2 ml, à 0,9 7. poids/volume) de façon à avoir un volume final de 15 ml. On stérilise alors la solution par passage à travers un filtre retenant les bactéries et on l'introduit par portions de 1,5 ml dans des ampoules
<EMI ID=226.1>
son sel de sodium) par ampoule. On lyophilise le contenu des ampoules et on scelle ces dernières. Si on dissout le contenu d'une ampoule dans un volume convenable, par exemple 2 ml, d'eau stérile ou de sérum physiologique, on obtient une solution prête pour l'administration par injection.
EXEMPLE 36
<EMI ID=227.1>
de l'éthanol (10 ml), on mélange la solution avec du mannitol (18,5 g), on
passe à travers un tamis de maille 30 (standard britannique), on sèche à 30[deg.]C
pendant 90 minutes et on passe à nouveau à travers un tamis de maille 30 (standard britannique). On ajoute de l'Aérosil (silice microfine ; 200 mg) et on introduit la poudre obtenue, à la machine, dans cent capsules de gélatine dure n[deg.] 2 de
<EMI ID=228.1>
<EMI ID=229.1>