<EMI ID=1.1>
leur application comme médicaments.
La présente invention a pour objet de nouveaux composés hétérocycliques, leur préparation et leur application en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments.
L'invention concerne plus particulièrement les nouveaux dérivés de la dibenzo[b,e]thiépinne répondant à
la formule I
<EMI ID=2.1>
dans laquelle
<EMI ID=3.1>
brome, le groupe hydroxy ou amino ou un groupe alkyle, alcoxy ou acylamino inférieurs, et
<EMI ID=4.1>
et les sels que forment ces composés.
<EMI ID=5.1>
représente de préférence un atome d'hydrogène ou de chlore et est de préférence situé en position 8 ou 9 du cycle de la
<EMI ID=6.1>
ou alcoxy inférieurs, ceux-ci contiennent de préférence de 1 à 3 atomes de carbone et représentent en particulier le
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acylamino, celui-ci contient de préférence de 2 à 5 atomes de carbone et signifie en particulier le groupe acêtylamino.
<EMI ID=8.1>
<EMI ID=9.1>
signifie de préférence le groupe méthyle ou un atome d'hydrogène.
Pour préparer les composés de formule I conformément au procédé de l'invention a) On cyclise des composés de formule II
(formule II voir page suivante)
<EMI ID=10.1>
dans laquelle
R2 a la signification déjà donnée
<EMI ID=11.1>
de brome ou un groupe alkyle, alcoxy ou acylamino inférieurs, et
R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle
inférieur,
ou leurs dérivés réactifs, ce gui donne les composés
de formule la
<EMI ID=12.1>
<EMI ID=13.1>
On effectue la cyclisation de préférence en présence d'un agent de condensation fortement acide, comme par exemple un acide fort, de préférence l'acide polyphosphorique ou un mélange d'acide mëthanesulfonique et d'anhydride phosphorique, contenant par exemple 10% d'anhydride phosphorique. On opère
de préférence à une température comprise entre 70 et 160[deg.], éventuellement dans un solvant organique inerte, comme par exemple un solvant aromatique tel que le benzène, le toluène ou le nitrobenzène, ou un hydrocarbure chloré tel que le chlorure
de méthylène ou de dichloroéthane. Au lieu des acides de formule II, on peut également cycliser des dérivés réactifs
de ces acides. Comme dérivés réactifs appropriés des acides
de formule II, on peut citer par exemple leurs halogénures,
les anhydrides mixtes qu'ils forment avec des acides carboxyliques inférieurs, et leurs esters alkyliques inférieurs.
Selon une variante de ce procédé, on transforme d'abord les acides de formule II dans laquelle R3 représente un groupe alkyle inférieur, en leurs chlorures d'acides au moyen d'un chlorure d'acide minéral tel que le chlorure de thionyle, puis on cyclise les chlorures d'acides de formule II dans un solvant organique inerte, sous les conditions d'une réaction de Friedel-Crafts, en présence d'un catalyseur de Friedel-Crafts, comme par exemple le chlorure d'aluminium ou le tétrachlorure d'étain. Comme solvants pour la réaction
de Friedel-Crafts, on peut utiliser par exemple le nitrobenzène, le sulfure de carbone ou des hydrocarbures chlorés tels que le chlorure de méthylène ou le tétrachloro-éthane. Il convient de choisir les conditions de la réaction d'hydrolyse du complexe organo-métallique qui se forme comme produit secondaire lors de la réaction de Friedel-Crafts, de manière que
le groupe acétate d'alkyle inférieur soit hydrolysé simultanément.
b) On hydrolyse des composés de formule III
<EMI ID=14.1>
<EMI ID=15.1>
et R4 représente un groupe alkyle inférieur.
On effectue l'hydrolyse des esters de formule III selon les méthodes connues, par exemple par réaction avec de l'eau à une température comprise entre la température ambiante et environ 100[deg.]. On opère par exemple en présence d'une base telle qu'un hydroxyde de métal alcalin ou alcalino-terreux, ou en présence d'un catalyseur acide, comme par exemple un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique,
ou un acide sulfonique organique, éventuellement dans un solvant organique inerte miscible à l'eau. Cependant, on effectue de préférence l'hydrolyse en milieu alcalin, par exemple avec au moins un équivalent d'une solution aqueuse d'un hydroxyde de métal alcalin, à la température ambiante ou à une température légèrement élevée. Comme solvants organiques inertes éventuellement présents, on peut citer par exemple des alcools inférieurs tels que le méthanol et l'éthanol, l'acétone,le tétrahydrofuranne et le dioxanne.
c) On transforme des composés de formule Ib
<EMI ID=16.1>
<EMI ID=17.1>
sente un groupe acylamino inférieur, en composés de formule Ic
<EMI ID=18.1>
<EMI ID=19.1>
tuellement utilisées pour transformer un groupe acylamino en groupe amino dans des composés de structure analogue. On opère avantageusement en milieu acide aqueux concentré, par exemple dans l'acide chlorhydrique aqueux concentré, à une température comprise entre 100 et 120[deg.].
d) On transforme les composés de formule Ic en composés de formule Id
<EMI ID=20.1>
<EMI ID=21.1>
sente le groupe hydroxy.
On effectue la réaction selon les méthodes habituellement utilisées pour transformer une phénylamine en phénol. On diazote par exemple l'amine de formule Ic et on hydrolyse ensuite le sel de diazonium, selon les méthodes connues.
<EMI ID=22.1>
ensuite être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles. Si on le désire, on peut transformer les acides libres de
<EMI ID=23.1>
les acides selon les méthodes habituelles.
Les produits de départ peuvent par exemple être préparés comme suit :
Pour préparer les composés de formule III, on
<EMI ID=24.1>
<EMI ID=25.1>
<EMI ID=26.1>
<EMI ID=27.1>
<EMI ID=28.1>
données, en groupe amino, on diazote éventuellement le groupe amino et on transforme par chauffage à ébullition le sel
de diazonium ainsi obtenu en composé hydroxylé qu'on peut éventuellement éthérifier.
Il convient de choisir les conditions de la cyclisation de façon à éviter l'hydrolyse du groupe ester.
On peut par exemple transformer d'abord les composés de
<EMI ID=29.1> <EMI ID=30.1>
derniers à une cyclisation de Friedel-Crafts. On peut procéder comme décrit sous a). La décomposition du complexe organométallique obtenu comme produit intermédiaire lors de la réaction de Friedel-Crafts, doit être effectuée dans des conditions suffisamment modérées, par exemple à des températures comprises entre 0[deg.] et la température ambiante, pour éviter l'hydrolyse du groupe ester. La scission du groupe acylamino des composés de formule IIIc peut être effectuée selon les méthodes connues, par exemple par hydrolyse en milieu fortement acide, par exemple dans l'acide chlorhydrique ION, à une température comprise entre 100 et 120[deg.]. Le groupe ester étant évidemment hydrolysé également, on obtient l'acide correspondant que l'on peut estérifier ensuite selon les méthodes connues.
La diazotation du composé amino et l'hydrolyse du sel de diazonium en composé hydroxylé sont effectuées selon les méthodes habituelles; l'acide brut ainsi obtenu peut être estérifié selon les procédés connus. I.'éthérification du groupe hydroxy peut être effectuée selon les méthodes connues.
On peut également obtenir les composés de
formule III en estérifiant les acides correspondants selon
<EMI ID=31.1>
<EMI ID=32.1>
dans laquelle Ri et R4 ont les significations déjà données et
<EMI ID=33.1>
des composés de formule IIIb
<EMI ID=34.1>
<EMI ID=35.1>
par réaction avec des composés de formule IV
<EMI ID=36.1>
<EMI ID=37.1>
le reste acide d'un ester réactif.
On utilise de préférence des composés de formule IV dans laquelle X représente un halogène ou un groupe mésyloxy ou tosyloxy. On effectue l'alkylation selon les méthodes connues, dans un solvant organique inerte, de préférence dans un solvant polaire aprotique, comme par exemple le diméthylformamide,
le diméthylsulfoxyde, l'hexaméthylphosphotriamide, un éther
tel que le diméthoxy-éthane ou le tétrahydrofuranne,ou un mélange de ces éthers avec l'ammoniac liquide, ou encore un hydrocarbure aromatique tel que le benzène ou le toluène.
On opère en présence d'un agent de condensation fortement basique susceptible de former l'anion du composé de formule IIIb. Comme agents de condensation basiques appropriés, on peut citer par exemple des métaux alcalins, des amidures de métaux alcalins comme l'amidure de sodium, l'amidure de diisopropyl --lithium, des hydrures de métaux alcalins tels que l'hydrure de sodium
ou des alcoolates de métaux alcalins. On effectue l'alkylation
à une température comprise par exemple entre environ -50[deg.]
et +60[deg.].
Pour préparer les composés de formule IIb
<EMI ID=38.1>
<EMI ID=39.1>
<EMI ID=40.1>
<EMI ID=41.1>
(formule IIc voir page suivante)
<EMI ID=42.1>
<EMI ID=43.1>
<EMI ID=44.1>
des composés de formule IId
<EMI ID=45.1>
<EMI ID=46.1>
en les faisant réagir avec des composés de formule IV. On effectue l'alkylation en présence d'un agent de condensation fortement basique, sous les conditions décrites plus haut pour l'alkylation des composés de formule IIIb.
<EMI ID=47.1>
<EMI ID=48.1>
<EMI ID=49.1>
et R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, on fait réagir des composés de formule V
<EMI ID=50.1>
<EMI ID=51.1>
avec des composés de formule VIa
<EMI ID=52.1>
<EMI ID=53.1>
composés de formule VIb
<EMI ID=54.1>
<EMI ID=55.1>
Y représente un atome de chlore ou de brome. On opère de préférence en présence d'un agent de condensation basique,
en particulier un alcoolate de métal alcalin, à une température comprise entre environ 80 et 150[deg.].
Pour obtenir les composés de formule V, on prépare selon les méthodes habituelles le sel de diazonium des
<EMI ID=56.1>
<EMI ID=57.1>
dans laquelle R2 a la signification déjà donnée, on fait réagir ce sel de diazonium avec un xanthogénate de métal alcalin, on trans-
<EMI ID=58.1>
carboxylique, selon les méthodes connues, et on estérifie selon les méthodes habituelles l'acide ainsi obtenu.
On obtient les composés de formule VIb en soumettant des composés de formule VIII
<EMI ID=59.1>
<EMI ID=60.1>
ou des alcools de formule IX
<EMI ID=61.1>
<EMI ID=62.1>
à une bromuration ou à une chloruration, selon les méthodes connues.
Lorsque la préparation des produits de départ n'est pas décrite, ceux-ci sont connus ou peuvent être préparés selon des méthodes connues ou analogues à celles décrites
dans la présente description, à partir de composés connus.
Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures sont toutes exprimées en degrés centigrades.
Exemple 1
<EMI ID=63.1>
Dans 70 g d'acide polyphosphorique chauffé à 130[deg.], on introduit 7 g d'acide 4-(2-carboxybenzylthio)phénylacétique, et tout en agitant on chauffe le mélange à cette même température pendant 10 minutes. On verse ensuite le mélange réactionnel
sur de l'eau glacée et on extrait la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait avec de l'eau, on le
sèche sur sulfate de magnésium et on chasse le solvant par distillation, ce qui donne le composé du titre sous forme
d'un produit cirstallin; il fond à 164-166[deg.] après recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther.
Pour préparer l'acide 4-(2-carboxybenzylthio) phénylacétique, utilisé comme produit de départ, on procède comme décrit ci-après : <EMI ID=64.1>
A une suspension de 60,4 g d'acide 4-aminophénylacétique dans 200 ml d'eau et 80 ml d'acide chlorhydrique concentré, on ajoute goutte à goutte, à une température
<EMI ID=65.1>
de sodium dans 200 ml d'eau. Lorsque l'addition est terminée, on agite le mélange réactionnel pendant 45 minutes à la
<EMI ID=66.1>
température ambiante, la solution du sel de diazonium froide ainsi obtenue à un mélange de 74 g d'éthylxanthogénate de potassium, 120 ml d'eau et 300 ml d'une solution de carbonate de sodium 2N, et on chauffe le mélange réactionnel à 45[deg.], jusqu'à ce que le dégagement gazeux ne soit plus visible. On refroidit à la température ambiante, on ajuste le pH à 1 au moyen d'acide chlorhydrique concentré et on extrait avec de l'éther le xanthogénate obtenu sous forme d'une huile. On chasse le solvant par distillation, on reprend l'ester dans 500 ml d'éthanol, on y ajoute une solution de 90 g d'hydroxyde de potassium dans 500 ml d'eau
et on chauffe pendant 20 heures au reflux. On chasse la majeure partie de l'éthanol par distillation sous pression réduite, on refroidit la phase aqueuse avec de la glace, on l'acidifie sous vive agitation par addition d'acide chlorhydrique concentré, et on l'extrait avec de l'éther. On sèche la phase éthérée sur sulfate de sodium et on chasse le solvant par distillation. L'acide 4-mercaptophénylacétique cristallise alors; après recristallisation dans un mélange d'éther et de pentane, il fond à 101-103[deg.].
<EMI ID=67.1>
On chauffe au reflux,pendant 30 minutes,70 g d'acide 4-mercaptophénylacétique dans 500 ml d'acide chlorhydrique ëthanolique 4N. On évapore entièrement le
mélange réactionnel sous pression réduite, on répartit le résidu huileux entre de l'éther et de l'eau, on lave la phase éthérée avec une solution de bicarbonate de sodium
à 10% et avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on chasse le solvant par distillation. On peut purifier par distillation le 4-mercaptophénylacétate d'éthyle obtenu sous forme d'un résidu huileux; il bout à 103[deg.] sous
<EMI ID=68.1>
<EMI ID=69.1>
A une solution d'éthylate de sodium préparée à partir de 2,3 g de sodium et 55 ml d'éthanol, on ajoute
<EMI ID=70.1>
phtalide, puis on chauffe ce mélange au bain d'huile à 110[deg.], pendant 20 heures. On évapore sous pression réduite la solution obtenue, on dissout le résidu cristallin dans de l'eau, on le refroidit avec de la glace et on l'acidifie au moyen d'acide chlorhydrique 5 N. On extrait la phase aqueuse
avec de l'éther, on lave l'extrait éthéré avec de l'eau, on le sèche sur sulfate de sodium, on le purifie avec du noir animal et on évapore entièrement le solvant. On obtient ainsi le 4-(2-carboxybenzylthio)phénylacétate d'éthyle sous forme d'un résidu cristallin; après recristallisation dans un mélange d'éther et de pentane, il fond à 93-94[deg.].
d) Acide
A 7 g de 4-(2-carboxybenzylthio)phénylacétate d'éthyle dans 50 ml d'éthanol, on ajoute une solution de 4,75 g d'hydroxyde de potassium dans 20 ml d'eau et on agite pendant 20 heures à la température ambiante. On évapore sous pression réduite la solution obtenue, on reprend le résidu d'évaporation par de l'eau et on l'extrait avec de l'éther.
On acidifie la phase aqueuse au moyen d'acide chlorhydrique 5 N et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait avec de l'eau, on le sèche sur sulfate de
sodium et on chasse le solvant par distillation, ce qui donne l'acide 4-(2-carboxybenzylthio)phénylacétique sous forme d'un résidu cristallin fondant à 169[deg.] après recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et de pentane.
Exemple 2
<EMI ID=71.1>
et on chauffe le mélange à cette même température, pendant
2 heures. On verse le mélange réactionnel sur de l'eau glacée, on extrait la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle et on filtre les insolubles. On lave le filtrat avec de l'eau, on le sèche sur sulfate de magnésium, puis on chasse le solvant par distillation. On obtient ainsi le composé du titre; après recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyJe et d'éther, il fond à 164-166[deg.].
Exemple 3
<EMI ID=72.1>
On dissout 7,0 g de -4-(2-chlorocarbonylbenzylthio)phénylacétate d'éthyle dans 30 ml de nitrobenzène et on ajoute goutte à goutte, à la température ambiante, la solution ainsi obtenue à une solution de 3,32 g de chlorure d'aluminium dans 50 ml de nitrobenzène. On chauffe pendant 3 heures au bain d'huile à 100[deg.] la solution rouge ainsi obtenue, puis on retire le bain d'huile, on ajoute 20 g de glace et on chauffe le mélange à 2 phases pendant 2 heures à 100[deg.], en y ajoutant
20 ml d'acide chlorhydrique 10 N. On refroidit ensuite le mélange réactionnel, on le dilue avec de l'éther, on sépare la phase organique, on la lave avec de l'eau, puis on l'extrait avec une solution de bicarbonate de sodium à 10%. On lave l'extrait alcalin avec de l'éther, on l'acidifie au moyen d'acide chlorhydrique 5 N, puis on l'extrait à nouveau avec
de l'éther. On lave l'extrait organique avec de l'eau, on le sèche sur sulfate de sodium, on le purifie avec du charbon,
on le filtre et on l'évapore sous pression réduite. On fait cristalliser dans de l'éther le composé du titre ainsi
obtenu; il fond à 162-164[deg.].
Pour préparer le 4-(2-chlorocarbonylbenzylthio) phénylacétate d'éthyle, utilisé comme produit de départ, on peut procéder comme décrit ci-dessous :
A 13,2 g de 4-(2-carboxybenzylthio)phénylacétate d'éthyle, on ajoute à la température ambiante 66 ml de chlorure de thionyle et on agite ce mélange pendant 90 minutes, jusqu'à ce que le dégagement gazeux ait cessé. On évapore entièrement le mélange réactionnel sous pression réduite et on dissout dans de l'éther l'huile jaune clair ainsi obtenue. Le 4-(2chlorocarbonylbenzylthio)phénylacétate d'éthyle précipite
sous forme de cristaux jaune clair; il fond à 78-79[deg.].
Exemple 4
<EMI ID=73.1>
On ajoute 5,0 g de chlorure de 4-(2-chlorocarbonylbenzylthio)phényl-acétyle à 50 g d'acide polyphosphorique, puis on chauffe à 100[deg.] au bain d'huile. Le dégagement d'acide chlorhydrique cesse rapidement et au bout de 75 minutes, la réaction est terminée. Pour le traitement ultérieur, on verse la solution brun foncé ainsi obtenue sur 200 ml d'eau chauffée à 80[deg.] et on agite pendant 10 minutes. Des cristaux blancs
à beige clair précipitent alors; on les extrait avec de l'acétate d'éthyle. On sépare la phase organique, on la lave avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, cn la purifie à l'aide de charbon et on la filtre. On chasse le solvant
par distillation sous pression réduite et on dissout le résidu dans de l'éther. Le composé du titre précipite alors sous forme d'un produit cristallin ; il fond à 162-164[deg.].
Pour préparer le chlorure de 4-(2-chlorocarbonyl-
<EMI ID=74.1>
on peut procéder comme suit :
On ajoute 70 ml de chlorure de thionyle à 7,0 g d'acide 4-(2-carboxybenzylthio)phénylacétique et on fait bouillir le mélange ainsi obtenu pendant 45 minutes au bainmarie à 90[deg.], jusqu'à ce que le dégagement gazeux soit terminé. On évapore entièrement le mélange réactionnel sous pression réduite et on fait cristalliser dans de l'éther le chlorure de 4-(2-chlorocarbonylbenzylthio)phénylacétyle obtenu sous forme d'une huile jaune clair; il fond à 62- 64[deg.].
Exemple 5
<EMI ID=75.1>
acétique
En procédant comme décrit à l'exemple 1 ou 2, mais en utilisant comme produit de départ l'acide 4-(2-carboxy4-chlorobenzylthio)phënylacétique ou son ester éthylique,
on obtient le composé du titre; il fond à 187-189[deg.] après recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et de pentane.
On peut préparer le produit de départ en procédant comme suit, à partir du 4-mercaptophénylacétate d'éthyle
et du 6-chloro-phtalide :
a) En procédant comme décrit à l'exemple le) on obtient le 4-(2-carboxy-4-chlorobenzylthio)phénylacétate d'éthyle;
il fond à 109-112[deg.] après recristallisation dans un mélange d'éther et de pentane.
<EMI ID=76.1> l'acide 4-(2-carboxy-4-chlorobenzylthio)phénylacétique. <EMI ID=77.1>
<EMI ID=78.1>
titre; il fond à 245-247[deg.].
Exemple 7
<EMI ID=79.1>
2-acétique
On agite pendant une heure et demie à une température de 100[deg.] 50 g d'acide 4-(4-acétylamino-2-carboxybenzylthio) phénylacétique et 500 g d'acide polyphosphorique. On verse
la solution rouge foncé ainsi obtenue sur 500 g de glace et on extrait les cristaux qui ont précipité avec de l'acétate d'éthyle. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on la purifie avec du charbon, on la filtre et on chasse
le solvant par distillation sous pression réduite. Le composé du titre cristallise alors; il fond à 210-213[deg.].
<EMI ID=80.1>
on procède comme suit :
a) On prépare le 4-(4-acétylamino-2-carboxybenzylthio)phénylacétate d'éthyle en procédant comme décrit à l'exemple le), à partir du 4-mercaptophénylacétate d'éthyle et du 6-acétylaminophtalide; il fond à 170[deg.] après recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther. b) On prépare l'acide 4-(4-acétylamino-2-carboxybenzylthio) phénylacétique en procédant comme décrit à l'exemple ld); il fond à 205-207[deg.].
Exemple 8
<EMI ID=81.1>
acétique
On procède comme décrit à l'exemple 1 ou 2, mais en utilisant comme produit de départ l'acide 4-(2-carboxy-5-
<EMI ID=82.1> <EMI ID=83.1>
<EMI ID=84.1>
à partir du 5-méthylphtalide et du 4-mercapto-phénylacétate d'éthyle; F=170-172[deg.]).Le composé du titre ainsi obtenu fond à 194-200[deg.] après recristallisation dans l'acétate d'éthyle.
Exemple 9
<EMI ID=85.1>
acétique
On dissout dans 100 ml d'éthanol 19,5 g de 6,11-
<EMI ID=86.1>
d'éthyle et on ajoute 13,4 g d'hydroxyde de potassium dissous dans 70 ml d'eau. On agite le mélange réactionnel pendant 15 heures à la température ambiante, puis on l'acidifie au
moyen d'acide chlorhydrique 5 N et on l'extrait avec de l'éther. On sèche l'extrait sur sulfate de sodium et on évapore le solvant sous pression réduite. Le composé du titre cristallise alors; il fond à 138-140[deg.].
<EMI ID=87.1>
thiépinne-2-a-méthyl-acétate d'éthyle, utilisé comme produit de départ, en procédant comme suit : <EMI ID=88.1>
400 ml d'acide chlorhydrique éthanolique 3 N. On évapore entièrement le mélange réactionnel sous pression réduite
et on répartit le résidu huileux entre de l'acétate d'éthyle et de l'eau. On lave la phase organique avec une solution de bicarbonate de sodium à 10% et de l'eau, on la sèche
sur sulfate de sodium et on l'évapore. Après addition
<EMI ID=89.1>
A 300 ml d'ammoniac condensé à -40[deg.], on ajoute 200 mg de nitrate du fer III et, par portions, 2,4 g de sodium finement coupé. On agite pendant 30 minutes à la même température, puis on ajoute lentement 300 ml d'éther et, par portions, 31,2 g de 6,11-dihydro-11-oxo-dibenzo[b,e] thiépinne-2-acétate d'éthyle. Après 15 minutes, la formation de sel est terminée. On ajoute ensuite goutte à goutte,5
-40[deg.],17,0 g d'iodure de méthyle dans 100 ml d'éther. Au bout de 15 minutes,la réaction est terminée; on évapore l'ammoniac et on le remplace au fur et à mesure par 300 ml d'éther. On extrait la phase organique avec 50 g de chlorure d'ammonium dissous dans de l'eau, puis on la lave avec de l'eau jusqu'à neutralité. On purifie la solution <EMI ID=90.1>
l'évapore sous pression réduite. On fait cristalliser
dans du pentane le 6,11-dihydro-11-oxo-dibenzo[b,elthiépinne-
<EMI ID=91.1>
En procédant comme décrit à l'exemple 9, mais en utilisant comme produit de départ le 9-chloro-6,11-dihydro-
<EMI ID=92.1>
on obtient le composé du titre; il fond à 128-131[deg.] après recristallisation dans un mélange d'éther et de pentane.
Pour préparer le 9-chloro-6,11-dihydro-ll-oxo-di-
<EMI ID=93.1>
thiépinne-2-acétate d'éthyle en procédant comme décrit
à l'exemple 9a); il fond à 68-71[deg.] après recristallisation dans un mélange d'acide acétique et de pentane.
<EMI ID=94.1>
thiépinne-2-a-méthyl-acétate d'éthyle. en procédant comme décrit à l'exemple 9b).On l'obtient sous forme d'un huile;
Rf = 0,6 (chromatographie en couche mince; adsorbant : gel
de silice; liquide de développement : mélange d'éther
et d'hexane dans le rapport 80:20, saturé avec de l'ammoniac).
Exemple 11
<EMI ID=95.1>
Le composé du titre ainsi obtenu fond à 164-165[deg.].
Pour préparer le 6,11-dihydro-11-oxo-dibenzo[b,el thiépinne-2-acétate d'éthyle, utilisé comme produit de départ, on procède comme décrit ci-après :
a) On chauffe au bain d'huile à 100[deg.], 7,0 g de 4-(2-chloro- <EMI ID=96.1>
polyphosphorique; on obtient une solution d'un rouge brun avec élimination d'acide chlorhydrique. Après 30 minutes, on verse l'huile visqueuse qui s'est formée sur un mélange d'eau et de glace et on l'extrait avec de l'éther. On sépare la phase organique, on la s�che sur sulfate de sodium, on la purifie avec du charbon , on élimine le solvant sous pression réduite et on reprend le résidu par de l'éther.
On fait cristalliser dans un mélange d'éther et de pentane le 6,11-dihydro-11-oxo-dibenzo[b,elthiépinne-2-acétate d'éthyle ainsi obtenu ; il fond à 96-97[deg.].
b) On dissout, dans 30 ml de nitrobenzène 7,0 g de 4-(2chlorocarbonylbenzylthio)phénylacétate d'éthyle et on ajoute cette solution goutte à goutte, à la température ambiante, à une solution de 3,32 g de chlorure d'aluminium dans 50 ml de nitrobenzène. On chauffe pendant 3 heures, au bain d'huile à 100[deg.],la solution rouge qui s'est formée, puis on verse la solution obtenue sur un mélange de glace et d'acide chlorhydrique 10 N. On dilue avec de l'éther, on sépare la phase organique, on la lave avec de l'eau,
on la sèche sur sulfate de sodium, on la purifie avec
du charbon et on filtre. On élimine complètement le solvant sous pression réduite, on dissout le résidu huileux dans de l'éther, on lave la phase éthérée avec une solution de bicarbonate de sodium à 10%, puis avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on la filtre. On élimine
le solvant par distillation sous pression réduite et on fait cristalliser dans un mélange d'éther et de pentane
<EMI ID=97.1>
d'éthyle ainsi obtenu ; il fond à 96- 97[deg.].
En procédant comme décrit à l'exemple 11, on peut également préparer les acides suivants, par hydrolyse des esters éthyliques correspondants:
Exemple 12
<EMI ID=98.1>
acétique
Il fond à 187-189[deg.], après recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et de pentane.
Exemple 13
<EMI ID=99.1>
acétique
Il fond à 245-247[deg.].
Exemple 14
<EMI ID=100.1>
2-acétique
Il fond à 210-213[deg.].
Exemple 15
<EMI ID=101.1>
acétique
Le chlorhydrate fond à 240[deg.] (avec décomposition), après recristallisation dans l'acétone.
Exemple 16
<EMI ID=102.1>
acétique
Il fond à 192-195[deg.].
Exemple 17
<EMI ID=103.1>
acétique
Il fond à 194-200[deg.].
Exemple 18
<EMI ID=104.1>
acétique
On dissout dans 10 ml de méthanol 1,0 g de 6,11- <EMI ID=105.1>
de méthyle, puis on ajoute 0,4 g d'hydroxyde de potassium dissous dans 2 ml d'eau. On agite le mélange réactionnel pendant 16 heures à la température ambiante, on élimine ensuite le méthanol par distillation sous pression réduite, on dissout le résidu dans de l'eau et on extrait avec de l'éther. On acidifie la phase aqueuse alcaline au moyen d'acide chlorhydrique 2N et on l'extrait avec de l'ëther. On sèche l'extrait éthéré sur sulfate de sodium, on le purifie avec du charbon, on le filtre et on l'évapore sous pression réduite. Le composé
du titre cristallise alors; il fond à 155-157[deg.].
Pour préparer le 6,11-dihydro-9-méthoxy-11-oxo-
<EMI ID=106.1>
pinne-2-acétique dans 134 ml d'acide chlorhydrique 10 N.
On refroidit le mélange réactionnel, on y ajoute 200 m3 d'acétone et on filtre le chlorhydrate de l'acide 9-amino-
<EMI ID=107.1>
A une solution composée de 1,0 g du chlorhydrate
de l'acide 9-amino-6,11-dihydro-11-oxo-dibenzo[b,el thiépinne-2-acétique, de 10 ml d'eau, de 10 ml d'acide acétique glacial et de 0,5 ml d'acide sulfurique à 98%,
on ajoute goutte à goutte,à une température comprise entre 0 et 5[deg.], une solution de 0,25 g de nitrite de sodim dans
2 ml d'eau. Lorsque l'addition est terminée, on ajoute
4 ml d'acide sulfurique à 98% au mélange réactionnel,puis on verse en un mince jet,à 125[deg.], le composé diazolque ainsi
<EMI ID=108.1>
énergiquement le mélange réactionnel, on le chauffe pendant encore 15 minutes, puis on le refroidit à la température ambiante et on le verse sur 250 ml d'eau glacée. On extrait avec de l'éther le précipité jaune qui s'est formé, on lave la phase organique avec de l'eau, on la sèche sur sulfate
de sodium, on la filtre et on l'évapore. On fait cristalliser dans un mélange d'éther et de pentane l'acide 6,11-dihydro-9-
<EMI ID=109.1>
acétique, on ajoute 1 ml d'eau, puis on refroidit au bain de glace. Tout en agitant, on ajoute 60 ml d'une solution éthérée à 2% de diazométhane. On agite la solution jaune
<EMI ID=110.1>
1 heure à la température ambiante. On chasse ensuite le solvant par distillation sous pression réduite, on reprend le résidu dans de l'éther et on lave avec une solution
<EMI ID=111.1>
l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre et on l'évapore entièrement sous pression réduite ; le 6,11-
<EMI ID=112.1>
de méthyle précipite sous forme d'une huile jaune-brun que l'on purifie par chromatographie; Rf = 0,4 (chromatographie en couche mince ; adsorbant : gel de silice G avec substance fluorescente; liquide de développement : mélange d'éther
et d'hexane dans le rapport 80:20, saturé avec de l'ammoniac aqueux).
Exemple 19
<EMI ID=113.1>
méthyl-acétique ; il fond à 137-138[deg.].
Les composés de formule I et leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique n'ont pas été décrits jusqu'à présent dans la littérature. Dans les essais effectués sur
sur les animaux de laboratoire, ils se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacologiques. C'est ainsi qu'ils exercent une action antiphlogistique et anti-arthritique, comme il resssort des essais suivants effectués sur le rat.
L'action anti-phlogistique des composés de
formule I a été mise en évidence par l'inhibition de l'oedème provoqué par la carragénine sur la patte du rat. On utilise, par dose de composé à essayer 5 rats pesant entre 150 et 190 g. La substance à essayer est administrée par voie orale une
heure avant l'injection de carragénine, soit dissoute dans une solution physiologique de chlorure de sodium, soit en suspension dans un mélange d'une solution de chlorure de sodium et de gomme adragante. 0,1 ml d'une suspension à 1 % de carragénine dans une solution physiologique de chlorure de sodium, injectée dans la région plantaire d'une patte postérieure, provoque
un oedème qui se manifeste après environ 2 heures et atteint une maximum après 3 à 5 heures. L'augmentation du volume
de la patte est déterminée à l'aide d'un "antiphlogmetre"
selon la méthode décrite par Kemper et Ameln dans Zeitschr. Ges.Exp.Med.131, 407 (1959). On mesure le volume de la patte immédiatement après l'injection de carragénine, ainsi que 3 et
5 heures après cette injection. La comparaison des valeurs obtenues pour les animaux traités avec le composé à essayer
et pour les animaux témoins donne la mesure de l'action anti-phlogistique. Administrés à des doses comprises entre environ 5 et 100 mg/kg, les composés de formule I inhibent
de façon significative l'oedème provoqué par la carragénine
sur la patte du rat. Avec l'acide 6,11-dihydro-ll-oxo-dibenzo [b,e]thiépinne-2-acêtique et l'acide 6,11-dihydro-11-oxo-
<EMI ID=114.1>
obtenu les résultats suivants : 3 heures après l'administration par voie orale d'une dose de 60 mg/kg de substance active, l'inhibition de l'oedème est de 47%, respectivement de 57%,
et 5 heures après cette administration, l'inhibition de l'oedème est de 38 %, respectivement de 53%.
L'action antiphlogistique des composés de formule I a par ailleurs été mise en évidence par l'inhibition du granulome en forme de poche provoqué par la carragénine chez le rat. On opère selon une modification de la méthode décrite par H. Selye dans J.Amer.med. Assoc.152, 1207(1953). On injecte par voie sous-cutannée 6 ml d'air dans la région dorsale de l'animal. Il se forme une poche dans laquelle on administre le phlogogène ( 4ml d'une suspension à 2% de carragénine dans une solution de chlorure de sodium à 0,9%), ce
qui provoque l'apparition d'un exsudat ainsi que de tissus prolifératiques. La substance à essayer est mélangée à la nourriture. Au bout de 7 jours, on sacrifie les animaux
et on détermine la quantité d'exsudat formée. La comparaison des valeurs obtenues pour les animaux traités avec la substance à essayer et pour les animaux témoins, donne la mesure de l'action antiphlogist�que. Administrés à des doses comprises entre environ 20 et 100 mg/kg,les composés de formule I exercent une nette inhibition sur le granulome en forme
de poche provoqué par la carragénine chez le rat. C'est ainsi par exemple qu'après administration à la dose quotidienne
de 60 mg/kg mélangée à la nourriture, l'acide 6,11-dihydro--
<EMI ID=115.1>
dat de 68% et les tissus prolifératiques de 16%.
Grâce à cette propriété, les composés de formule I peuvent être utilisés en thérapeutique comme antiphlogistiques ou pour le traitement de l'exsudation qui accompagne les inflammations et les oedèmes. La dose quotidienne à administrer sera comprise entre environ 100 et 1000 mg de substance active, à prendre en une seule fois ou en plusieurs doses unitaires contenant environ 25 à 500 mg de substance active,
à raison de 2 à 4 fois par jour.
Les composés de formule I exercent d'autre part une action anti-arthritique mise en évidence chez le rat dans l'essai suivant. Chez un groupe de 6 à 10 animaux pesant environ 130 g , on injecte par voie sous-cutanée, dans la région plantaire d'une patte postérieure, une suspension huileuse de mycobactéries tuées et lyophilisées (6 mg/nil).
On observe d'abord une augmentation du volume de la patte, puis, après 12 à 14 jours, une arthrite généralisée. La substance à essayer est administrée quotidiennement par voie crale, le jour de l'injection et pendant les 14 jours suivants. Le 16ème jour après l'injection, on détermine l'augmentation du volume de la patte dans laquelle on a injecté la suspension
(symptôme primaire) et l'augmentation du volume de l'autre patte postérieure (arthrite secondaire). La comparaison des valeurs obtenues pour les animaux traités avec la substance à essayer et pour les animaux témoins,donne la mesure de l'action anti-arthritique. Administrés à des doses comprises entre environ 30 et 100 mg/kg, les composés de formule I inhibent
de façon significative l'augmentation du volume de la patte
du rat. Après administration par voie orale de 60 mg/kg
<EMI ID=116.1>
et de 85% pour l'arthrite secondaire.
Grâce à cette propriété, les composés de formule I peuvent être utilisés en thérapeutique pour le traitement prophylactique et curatif de l'arthrite et des maladies rhumatismales. La dose quotidienne à administrer sera comprise entre environ 100 et 1000 mg de substance active, à prendre en une seule fois ou en plusieurs doses unitaires contenant environ
25 à 500 mg de substance active, à raison de 2 à 4 fois par jour.
Les composés de formule I et leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique peuvent être utilisés comme médicaments, soit seuls, soit mis sous des formes pharmaceutiques appropriées pour l'administration par la voie orale
ou parentérale. Pour préparer des formes pharmaceutiques appropriées, on travaille la substance active avec des excipients minéraux ou organiques, inertes du point de vue pharmacologique.
Comme excipients, on pourra utiliser par exemple :
pour des comprimés et des dragées : le lactose, l'amidon,
le talc, l'acide stéarique etc..,
pour des sirops : l'eau, le saccharose, le sucre inverti,
le glucose etc.,.;
pour des préparations injectables : l'eau, des alcools, le glycérol, des huiles végétales etc...;
pour des suppositoires : des huiles naturelles ou durcies,
des cires, des graisses etc...;
Les préparations peuvent en outre contenir des agents de conservation, de dissolution, des stabilisants,
des mouillants, des édulcorants, des colorants, des aromatisant etc.., appropriés.
Exemple de composition pharmaceutique : comprimés
<EMI ID=117.1>
On mélange à sec la substance active, le stéarate de magnésium, le polyéthylêneglycol 6000, la polyvinylpyrrolidone, le talc, l'amidon et le lactose. On granule le mélange ainsi obtenu avec de l'huile de diméthylsilicone en suspension dans de l'eau, on sèche et on comprime le granulé broyé pour en faire des comprimés.
Avec 100 g du mélange décrit ci-dessus, on peut fabriquer théoriquement 500 comprimés pesant chacun 0,200 g et contenant chacun 50 mg de substance active.
<EMI ID = 1.1>
their application as drugs.
The present invention relates to new heterocyclic compounds, their preparation and their application in therapy, as active principles of medicaments.
The invention relates more particularly to the novel dibenzo [b, e] thiepin derivatives corresponding to
formula I
<EMI ID = 2.1>
in which
<EMI ID = 3.1>
bromine, the hydroxy or amino group or a lower alkyl, alkoxy or acylamino group, and
<EMI ID = 4.1>
and the salts formed by these compounds.
<EMI ID = 5.1>
preferably represents a hydrogen or chlorine atom and is preferably located in position 8 or 9 of the ring of the
<EMI ID = 6.1>
or lower alkoxy, these preferably contain from 1 to 3 carbon atoms and in particular represent
<EMI ID = 7.1>
acylamino, this preferably contains 2 to 5 carbon atoms and in particular signifies the acetylamino group.
<EMI ID = 8.1>
<EMI ID = 9.1>
preferably means a methyl group or a hydrogen atom.
To prepare the compounds of formula I according to the process of the invention a) Compounds of formula II are cyclized
(formula II see next page)
<EMI ID = 10.1>
in which
R2 has the meaning already given
<EMI ID = 11.1>
bromine or a lower alkyl, alkoxy or acylamino group, and
R3 represents a hydrogen atom or an alkyl group
inferior,
or their reactive derivatives, this mistletoe gives the compounds
of formula
<EMI ID = 12.1>
<EMI ID = 13.1>
The cyclization is preferably carried out in the presence of a strongly acidic condensing agent, such as for example a strong acid, preferably polyphosphoric acid or a mixture of methanesulfonic acid and phosphoric anhydride, for example containing 10% of phosphorus pentoxide. We operate
preferably at a temperature between 70 and 160 [deg.], optionally in an inert organic solvent, such as for example an aromatic solvent such as benzene, toluene or nitrobenzene, or a chlorinated hydrocarbon such as chloride
methylene or dichloroethane. Instead of the acids of formula II, reactive derivatives can also be cyclized
of these acids. As suitable reactive derivatives of acids
of formula II, there may be mentioned for example their halides,
the mixed anhydrides which they form with lower carboxylic acids, and their lower alkyl esters.
According to a variant of this process, the acids of formula II in which R3 represents a lower alkyl group are first converted into their acid chlorides by means of a mineral acid chloride such as thionyl chloride, then the acid chlorides of formula II are cyclized in an inert organic solvent, under the conditions of a Friedel-Crafts reaction, in the presence of a Friedel-Crafts catalyst, such as for example aluminum chloride or tetrachloride tin. As solvents for the reaction
from Friedel-Crafts, for example nitrobenzene, carbon disulphide or chlorinated hydrocarbons such as methylene chloride or tetrachloroethane can be used. The conditions for the hydrolysis reaction of the organometallic complex which is formed as a side product during the Friedel-Crafts reaction should be chosen, so that
the lower alkyl acetate group is hydrolyzed simultaneously.
b) Compounds of formula III are hydrolyzed
<EMI ID = 14.1>
<EMI ID = 15.1>
and R4 represents a lower alkyl group.
The hydrolysis of the esters of formula III is carried out according to known methods, for example by reaction with water at a temperature between room temperature and approximately 100 [deg.]. The operation is carried out for example in the presence of a base such as an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide, or in the presence of an acid catalyst, such as for example a mineral acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid,
or an organic sulfonic acid, optionally in an inert organic solvent miscible with water. However, the hydrolysis is preferably carried out in an alkaline medium, for example with at least one equivalent of an aqueous solution of an alkali metal hydroxide, at room temperature or at a slightly elevated temperature. As inert organic solvents which may be present, mention may be made, for example, of lower alcohols such as methanol and ethanol, acetone, tetrahydrofuran and dioxane.
c) We convert compounds of formula Ib
<EMI ID = 16.1>
<EMI ID = 17.1>
feels a lower acylamino group, in compounds of formula Ic
<EMI ID = 18.1>
<EMI ID = 19.1>
tally used to convert an acylamino group to an amino group in structurally analogous compounds. The operation is advantageously carried out in a concentrated aqueous acidic medium, for example in concentrated aqueous hydrochloric acid, at a temperature between 100 and 120 [deg.].
d) The compounds of formula Ic are converted into compounds of formula Id
<EMI ID = 20.1>
<EMI ID = 21.1>
smells of hydroxy group.
The reaction is carried out according to the methods usually used to convert a phenylamine into phenol. For example, the amine of formula Ic is dinitrogenated and the diazonium salt is then hydrolyzed, according to known methods.
<EMI ID = 22.1>
then be isolated and purified according to the usual methods. If desired, the free acids of
<EMI ID = 23.1>
acids according to the usual methods.
The starting materials can for example be prepared as follows:
To prepare the compounds of formula III,
<EMI ID = 24.1>
<EMI ID = 25.1>
<EMI ID = 26.1>
<EMI ID = 27.1>
<EMI ID = 28.1>
given, in amino group, the amino group is optionally dinitrogenated and the salt is converted by heating to boiling
of diazonium thus obtained into a hydroxylated compound which can optionally be etherified.
The conditions of the cyclization should be chosen so as to avoid hydrolysis of the ester group.
For example, the compounds of
<EMI ID = 29.1> <EMI ID = 30.1>
last to a Friedel-Crafts cyclization. You can proceed as described under a). The decomposition of the organometallic complex obtained as an intermediate product during the Friedel-Crafts reaction must be carried out under sufficiently moderate conditions, for example at temperatures between 0 [deg.] And room temperature, to avoid hydrolysis of the ester group. The scission of the acylamino group of the compounds of formula IIIc can be carried out according to known methods, for example by hydrolysis in a strongly acidic medium, for example in hydrochloric acid ION, at a temperature of between 100 and 120 [deg.]. As the ester group is obviously also hydrolyzed, the corresponding acid is obtained which can then be esterified according to known methods.
The diazotization of the amino compound and the hydrolysis of the diazonium salt to a hydroxylated compound are carried out according to the usual methods; the crude acid thus obtained can be esterified according to known methods. The etherification of the hydroxy group can be carried out according to known methods.
It is also possible to obtain the compounds of
formula III by esterifying the corresponding acids according to
<EMI ID = 31.1>
<EMI ID = 32.1>
in which Ri and R4 have the meanings already given and
<EMI ID = 33.1>
compounds of formula IIIb
<EMI ID = 34.1>
<EMI ID = 35.1>
by reaction with compounds of formula IV
<EMI ID = 36.1>
<EMI ID = 37.1>
the acid residue of a reactive ester.
Preferably, compounds of formula IV are used in which X represents a halogen or a mesyloxy or tosyloxy group. The alkylation is carried out according to known methods, in an inert organic solvent, preferably in an aprotic polar solvent, such as, for example, dimethylformamide,
dimethyl sulfoxide, hexamethylphosphotriamide, an ether
such as dimethoxyethane or tetrahydrofuran, or a mixture of these ethers with liquid ammonia, or alternatively an aromatic hydrocarbon such as benzene or toluene.
The operation is carried out in the presence of a strongly basic condensing agent capable of forming the anion of the compound of formula IIIb. As suitable basic condensing agents, there may be mentioned, for example, alkali metals, alkali metal amides such as sodium amide, diisopropyl lithium amide, alkali metal hydrides such as sodium hydride.
or alkali metal alcoholates. The alkylation is carried out
at a temperature of for example between about -50 [deg.]
and +60 [deg.].
To prepare the compounds of formula IIb
<EMI ID = 38.1>
<EMI ID = 39.1>
<EMI ID = 40.1>
<EMI ID = 41.1>
(formula IIc see next page)
<EMI ID = 42.1>
<EMI ID = 43.1>
<EMI ID = 44.1>
compounds of formula IId
<EMI ID = 45.1>
<EMI ID = 46.1>
by reacting them with compounds of formula IV. The alkylation is carried out in the presence of a strongly basic condensing agent, under the conditions described above for the alkylation of compounds of formula IIIb.
<EMI ID = 47.1>
<EMI ID = 48.1>
<EMI ID = 49.1>
and R6 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, compounds of formula V are reacted
<EMI ID = 50.1>
<EMI ID = 51.1>
with compounds of formula VIa
<EMI ID = 52.1>
<EMI ID = 53.1>
compounds of formula VIb
<EMI ID = 54.1>
<EMI ID = 55.1>
Y represents a chlorine or bromine atom. The operation is preferably carried out in the presence of a basic condensing agent,
in particular an alkali metal alcoholate, at a temperature of between about 80 and 150 [deg.].
To obtain the compounds of formula V, the diazonium salt of the compounds is prepared according to the usual methods.
<EMI ID = 56.1>
<EMI ID = 57.1>
in which R2 has the meaning already given, this diazonium salt is reacted with an alkali metal xanthogenate, it is trans-
<EMI ID = 58.1>
carboxylic acid, according to known methods, and the acid thus obtained is esterified according to the usual methods.
Compounds of formula VIb are obtained by subjecting compounds of formula VIII
<EMI ID = 59.1>
<EMI ID = 60.1>
or alcohols of formula IX
<EMI ID = 61.1>
<EMI ID = 62.1>
bromination or chlorination, according to known methods.
When the preparation of the starting products is not described, they are known or can be prepared according to known methods or similar to those described.
in the present description, from known compounds.
The following examples illustrate the present invention without in any way limiting its scope. The temperatures are all expressed in degrees centigrade.
Example 1
<EMI ID = 63.1>
In 70 g of polyphosphoric acid heated to 130 [deg.], 7 g of 4- (2-carboxybenzylthio) phenylacetic acid are introduced, and while stirring the mixture is heated at this same temperature for 10 minutes. Then poured the reaction mixture
over ice water and extract the aqueous phase with ethyl acetate. The extract is washed with water,
dried over magnesium sulfate and the solvent removed by distillation to give the title compound as
a cirstalline product; it melts at 164-166 [deg.] after recrystallization from a mixture of ethyl acetate and ether.
To prepare 4- (2-carboxybenzylthio) phenylacetic acid, used as starting material, the procedure is as described below: <EMI ID = 64.1>
To a suspension of 60.4 g of 4-aminophenylacetic acid in 200 ml of water and 80 ml of concentrated hydrochloric acid is added dropwise, at a temperature
<EMI ID = 65.1>
of sodium in 200 ml of water. When the addition is complete, the reaction mixture is stirred for 45 minutes at
<EMI ID = 66.1>
room temperature, the solution of the cold diazonium salt thus obtained to a mixture of 74 g of potassium ethyl xanthogenate, 120 ml of water and 300 ml of a 2N sodium carbonate solution, and the reaction mixture is heated to 45 [deg.], until gas evolution is no longer visible. The mixture is cooled to room temperature, the pH is adjusted to 1 using concentrated hydrochloric acid and the xanthogenate obtained is extracted with ether in the form of an oil. The solvent is removed by distillation, the ester is taken up in 500 ml of ethanol, a solution of 90 g of potassium hydroxide in 500 ml of water is added thereto.
and heated for 20 hours at reflux. Most of the ethanol is removed by distillation under reduced pressure, the aqueous phase is cooled with ice, acidified with vigorous stirring by the addition of concentrated hydrochloric acid, and extracted with ether. . The ethereal phase is dried over sodium sulfate and the solvent is distilled off. The 4-mercaptophenylacetic acid then crystallizes; after recrystallization from a mixture of ether and pentane, it melts at 101-103 [deg.].
<EMI ID = 67.1>
70 g of 4-mercaptophenylacetic acid in 500 ml of 4N ethanolic hydrochloric acid are heated under reflux for 30 minutes. We completely evaporate the
reaction mixture under reduced pressure, the oily residue is distributed between ether and water, the ether phase is washed with a solution of sodium bicarbonate
at 10% and with water, it is dried over sodium sulfate and the solvent is distilled off. Ethyl 4-mercaptophenylacetate obtained as an oily residue can be purified by distillation; it boils at 103 [deg.] under
<EMI ID = 68.1>
<EMI ID = 69.1>
To a sodium ethoxide solution prepared from 2.3 g of sodium and 55 ml of ethanol is added
<EMI ID = 70.1>
phthalide, then this mixture is heated in an oil bath at 110 [deg.] for 20 hours. The solution obtained is evaporated under reduced pressure, the crystalline residue is dissolved in water, cooled with ice and acidified with 5N hydrochloric acid. The aqueous phase is extracted.
with ether, the ethereal extract is washed with water, dried over sodium sulfate, purified with animal charcoal and the solvent is completely evaporated off. There is thus obtained ethyl 4- (2-carboxybenzylthio) phenylacetate in the form of a crystalline residue; after recrystallization from a mixture of ether and pentane, it melts at 93-94 [deg.].
d) Acid
To 7 g of ethyl 4- (2-carboxybenzylthio) phenylacetate in 50 ml of ethanol, a solution of 4.75 g of potassium hydroxide in 20 ml of water is added and the mixture is stirred for 20 hours with ambient temperature. The solution obtained is evaporated off under reduced pressure, the evaporation residue is taken up in water and extracted with ether.
The aqueous phase is acidified with 5N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The extract is washed with water, dried over sodium sulfate.
sodium and the solvent is distilled off to give 4- (2-carboxybenzylthio) phenylacetic acid as a crystalline residue melting at 169 [deg.] after recrystallization from a mixture of ethyl acetate and pentane.
Example 2
<EMI ID = 71.1>
and the mixture is heated to this same temperature for
2 hours. The reaction mixture is poured into ice water, the aqueous phase is extracted with ethyl acetate and the insolubles are filtered off. The filtrate is washed with water, dried over magnesium sulfate, then the solvent is distilled off. The title compound is thus obtained; after recrystallization from a mixture of ethyl acetate and ether, it melts at 164-166 [deg.].
Example 3
<EMI ID = 72.1>
7.0 g of ethyl -4- (2-chlorocarbonylbenzylthio) phenylacetate are dissolved in 30 ml of nitrobenzene and the solution thus obtained is added dropwise at room temperature to a solution of 3.32 g of chloride. aluminum in 50 ml of nitrobenzene. The red solution thus obtained is heated for 3 hours in an oil bath at 100 [deg.], Then the oil bath is removed, 20 g of ice are added and the 2-phase mixture is heated for 2 hours at 100. [deg.], adding
20 ml of 10 N hydrochloric acid. The reaction mixture is then cooled, diluted with ether, the organic phase is separated, washed with water, and then extracted with bicarbonate solution. 10% sodium. The alkaline extract is washed with ether, acidified with 5N hydrochloric acid, then extracted again with
ether. The organic extract is washed with water, dried over sodium sulfate, purified with charcoal,
it is filtered and evaporated under reduced pressure. The title compound is crystallized from ether as follows:
got; it melts at 162-164 [deg.].
To prepare ethyl 4- (2-chlorocarbonylbenzylthio) phenylacetate, used as starting material, one can proceed as described below:
To 13.2 g of ethyl 4- (2-carboxybenzylthio) phenylacetate is added at room temperature 66 ml of thionyl chloride and this mixture is stirred for 90 minutes, until gas evolution has ceased. The reaction mixture is completely evaporated off under reduced pressure and the light yellow oil thus obtained is dissolved in ether. Ethyl 4- (2chlorocarbonylbenzylthio) phenylacetate precipitates
as light yellow crystals; it melts at 78-79 [deg.].
Example 4
<EMI ID = 73.1>
5.0 g of 4- (2-chlorocarbonylbenzylthio) phenyl-acetyl chloride is added to 50 g of polyphosphoric acid, then the mixture is heated to 100 [deg.] In an oil bath. The evolution of hydrochloric acid ceased rapidly and after 75 minutes the reaction was terminated. For further processing, the dark brown solution thus obtained is poured into 200 ml of water heated to 80 [deg.] And stirred for 10 minutes. White crystals
to light beige then precipitate; they are extracted with ethyl acetate. The organic phase is separated, washed with water, dried over sodium sulfate, purified with charcoal and filtered. The solvent is removed
by distillation under reduced pressure and the residue dissolved in ether. The title compound then precipitates as a crystalline product; it melts at 162-164 [deg.].
To prepare 4- (2-chlorocarbonyl- chloride
<EMI ID = 74.1>
we can proceed as follows:
70 ml of thionyl chloride are added to 7.0 g of 4- (2-carboxybenzylthio) phenylacetic acid and the mixture thus obtained is boiled for 45 minutes in a water bath at 90 [deg.], Until the gas evolution is complete. The reaction mixture is completely evaporated off under reduced pressure and the 4- (2-chlorocarbonylbenzylthio) phenylacetyl chloride obtained in the form of a light yellow oil is crystallized from ether; it melts at 62-64 [deg.].
Example 5
<EMI ID = 75.1>
acetic
By proceeding as described in Example 1 or 2, but using 4- (2-carboxy4-chlorobenzylthio) phenylacetic acid or its ethyl ester as starting material,
the title compound is obtained; it melts at 187-189 [deg.] after recrystallization from a mixture of ethyl acetate and pentane.
The starting material can be prepared by proceeding as follows, starting from ethyl 4-mercaptophenylacetate
and 6-chloro-phthalide:
a) By proceeding as described in example 1c), ethyl 4- (2-carboxy-4-chlorobenzylthio) phenylacetate is obtained;
it melts at 109-112 [deg.] after recrystallization from a mixture of ether and pentane.
<EMI ID = 76.1> 4- (2-carboxy-4-chlorobenzylthio) phenylacetic acid. <EMI ID = 77.1>
<EMI ID = 78.1>
title; it melts at 245-247 [deg.].
Example 7
<EMI ID = 79.1>
2-acetic
Stirred for one and a half hours at a temperature of 100 [deg.] 50 g of 4- (4-acetylamino-2-carboxybenzylthio) phenylacetic acid and 500 g of polyphosphoric acid. We pour
the dark red solution thus obtained on 500 g of ice and the crystals which precipitated were extracted with ethyl acetate. The organic phase is dried over sodium sulphate, purified with charcoal, filtered and removed.
the solvent by distillation under reduced pressure. The title compound then crystallizes; it melts at 210-213 [deg.].
<EMI ID = 80.1>
we proceed as follows:
a) Ethyl 4- (4-acetylamino-2-carboxybenzylthio) phenylacetate is prepared by proceeding as described in example 1c), from ethyl 4-mercaptophenylacetate and 6-acetylaminophthalide; it melts at 170 [deg.] after recrystallization from a mixture of ethyl acetate and ether. b) 4- (4-acetylamino-2-carboxybenzylthio) phenylacetic acid is prepared by proceeding as described in example 1d); it melts at 205-207 [deg.].
Example 8
<EMI ID = 81.1>
acetic
The procedure is as described in Example 1 or 2, but using 4- (2-carboxy-5- acid as starting product).
<EMI ID = 82.1> <EMI ID = 83.1>
<EMI ID = 84.1>
from 5-methylphthalide and ethyl 4-mercapto-phenylacetate; Mp = 170-172 [deg.]) The title compound thus obtained melts at 194-200 [deg.] After recrystallization from ethyl acetate.
Example 9
<EMI ID = 85.1>
acetic
19.5 g of 6.11- are dissolved in 100 ml of ethanol.
<EMI ID = 86.1>
ethyl and 13.4 g of potassium hydroxide dissolved in 70 ml of water are added. The reaction mixture is stirred for 15 hours at room temperature, then acidified with
medium 5N hydrochloric acid and extracted with ether. The extract is dried over sodium sulfate and the solvent is evaporated off under reduced pressure. The title compound then crystallizes; it melts at 138-140 [deg.].
<EMI ID = 87.1>
ethyl thiepin-2-a-methyl-acetate, used as starting material, by proceeding as follows: <EMI ID = 88.1>
400 ml of 3N ethanolic hydrochloric acid. The reaction mixture is completely evaporated off under reduced pressure.
and the oily residue is partitioned between ethyl acetate and water. The organic phase is washed with 10% sodium bicarbonate solution and water, dried.
over sodium sulfate and evaporated. After addition
<EMI ID = 89.1>
To 300 ml of ammonia condensed at -40 [deg.], 200 mg of iron III nitrate are added and, in portions, 2.4 g of finely chopped sodium. Stirred for 30 minutes at the same temperature, then slowly added 300 ml of ether and, in portions, 31.2 g of 6,11-dihydro-11-oxo-dibenzo [b, e] thiepin-2-acetate ethyl. After 15 minutes, the salt formation is complete. Then added dropwise, 5
-40 [deg.], 17.0 g of methyl iodide in 100 ml of ether. After 15 minutes, the reaction is complete; the ammonia is evaporated off and it is replaced gradually with 300 ml of ether. The organic phase is extracted with 50 g of ammonium chloride dissolved in water, then washed with water until neutral. The solution is purified <EMI ID = 90.1>
evaporates it under reduced pressure. We crystallize
in pentane 6,11-dihydro-11-oxo-dibenzo [b, elthiepin-
<EMI ID = 91.1>
Proceeding as described in Example 9, but using 9-chloro-6,11-dihydro- as starting material.
<EMI ID = 92.1>
the title compound is obtained; it melts at 128-131 [deg.] after recrystallization from a mixture of ether and pentane.
To prepare 9-chloro-6,11-dihydro-ll-oxo-di-
<EMI ID = 93.1>
ethyl thiepin-2-acetate by proceeding as described
in Example 9a); it melts at 68-71 [deg.] after recrystallization from a mixture of acetic acid and pentane.
<EMI ID = 94.1>
ethyl thiepin-2-a-methyl-acetate. by proceeding as described in Example 9b). It is obtained in the form of an oil;
Rf = 0.6 (thin layer chromatography; adsorbent: gel
silica; developing liquid: ether mixture
and hexane in the ratio 80:20, saturated with ammonia).
Example 11
<EMI ID = 95.1>
The title compound thus obtained melts at 164-165 [deg.].
To prepare ethyl 6,11-dihydro-11-oxo-dibenzo [b, el thiepin-2-acetate, used as starting material, the procedure is as described below:
a) Heated in an oil bath at 100 [deg.], 7.0 g of 4- (2-chloro- <EMI ID = 96.1>
polyphosphoric; a red-brown solution is obtained with elimination of hydrochloric acid. After 30 minutes, the viscous oil which has formed is poured onto a mixture of water and ice and extracted with ether. The organic phase is separated, dried over sodium sulfate, purified with charcoal, the solvent is removed under reduced pressure and the residue is taken up in ether.
The 6,11-dihydro-11-oxo-dibenzo [b, elthiepin-2-acetate thus obtained is crystallized from a mixture of ether and pentane; it melts at 96-97 [deg.].
b) 7.0 g of ethyl 4- (2chlorocarbonylbenzylthio) phenylacetate are dissolved in 30 ml of nitrobenzene and this solution is added dropwise, at room temperature, to a solution of 3.32 g of chloride. aluminum in 50 ml of nitrobenzene. The red solution which has formed is heated for 3 hours in an oil bath at 100 [deg.], Then the solution obtained is poured onto a mixture of ice and 10N hydrochloric acid. Diluted with ether, the organic phase is separated, washed with water,
it is dried over sodium sulphate, it is purified with
charcoal and filtered. The solvent is completely removed under reduced pressure, the oily residue is dissolved in ether, the ether phase is washed with 10% sodium bicarbonate solution, then with water, dried over sodium sulfate. and we filter it. We eliminate
the solvent by distillation under reduced pressure and crystallized from a mixture of ether and pentane
<EMI ID = 97.1>
ethyl thus obtained; it melts at 96-97 [deg.].
By proceeding as described in Example 11, the following acids can also be prepared by hydrolysis of the corresponding ethyl esters:
Example 12
<EMI ID = 98.1>
acetic
It melts at 187-189 [deg.], After recrystallization from a mixture of ethyl acetate and pentane.
Example 13
<EMI ID = 99.1>
acetic
It melts at 245-247 [deg.].
Example 14
<EMI ID = 100.1>
2-acetic
It melts at 210-213 [deg.].
Example 15
<EMI ID = 101.1>
acetic
The hydrochloride melts at 240 [deg.] (With decomposition), after recrystallization from acetone.
Example 16
<EMI ID = 102.1>
acetic
It melts at 192-195 [deg.].
Example 17
<EMI ID = 103.1>
acetic
It melts at 194-200 [deg.].
Example 18
<EMI ID = 104.1>
acetic
1.0 g of 6.11- <EMI ID = 105.1> is dissolved in 10 ml of methanol.
of methyl, then 0.4 g of potassium hydroxide dissolved in 2 ml of water is added. The reaction mixture is stirred for 16 hours at room temperature, then the methanol is removed by distillation under reduced pressure, the residue is dissolved in water and extracted with ether. The alkaline aqueous phase is acidified with 2N hydrochloric acid and extracted with ether. The ethereal extract is dried over sodium sulfate, purified with charcoal, filtered and evaporated under reduced pressure. The compound
of the title then crystallizes; it melts at 155-157 [deg.].
To prepare 6,11-dihydro-9-methoxy-11-oxo-
<EMI ID = 106.1>
pinne-2-acetic in 134 ml of 10 N hydrochloric acid.
The reaction mixture is cooled, 200 m3 of acetone is added thereto and the 9-amino acid hydrochloride is filtered off.
<EMI ID = 107.1>
Has a solution composed of 1.0 g of the hydrochloride
9-amino-6,11-dihydro-11-oxo-dibenzo [b, el thiepin-2-acetic acid, 10 ml of water, 10 ml of glacial acetic acid and 0.5 ml 98% sulfuric acid,
is added dropwise, at a temperature between 0 and 5 [deg.], a solution of 0.25 g of sodim nitrite in
2 ml of water. When the addition is complete, we add
4 ml of 98% sulfuric acid to the reaction mixture, then poured in a thin stream, at 125 [deg.], The diazole compound as well
<EMI ID = 108.1>
The reaction mixture was vigorously heated for a further 15 minutes, then cooled to room temperature and poured onto 250 ml of ice water. The yellow precipitate which formed is extracted with ether, the organic phase is washed with water and dried over sulfate.
of sodium, it is filtered and evaporated. The acid 6,11-dihydro-9- is crystallized from a mixture of ether and pentane.
<EMI ID = 109.1>
acetic, 1 ml of water is added, followed by cooling in an ice bath. While stirring, 60 ml of a 2% ethereal solution of diazomethane are added. The yellow solution is stirred
<EMI ID = 110.1>
1 hour at room temperature. The solvent is then removed by distillation under reduced pressure, the residue is taken up in ether and washed with a solution.
<EMI ID = 111.1>
water, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated entirely under reduced pressure; 6.11-
<EMI ID = 112.1>
methyl precipitates in the form of a yellow-brown oil which is purified by chromatography; Rf = 0.4 (thin layer chromatography; adsorbent: silica gel G with fluorescent substance; developing liquid: mixture of ether
and hexane in the ratio 80:20, saturated with aqueous ammonia).
Example 19
<EMI ID = 113.1>
methyl acetic; it melts at 137-138 [deg.].
The compounds of formula I and their pharmaceutically acceptable salts have not heretofore been described in the literature. In the tests carried out on
in laboratory animals, they are distinguished by interesting pharmacological properties. Thus they exert an antiphlogistic and anti-arthritic action, as it emerges from the following tests carried out on the rat.
The anti-phlogistic action of compounds of
Formula I was demonstrated by inhibition of edema caused by carrageenan on the paw of the rat. 5 rats weighing between 150 and 190 g are used per dose of compound to be tested. The substance to be tested is administered by mouth once
hour before the injection of carrageenan, either dissolved in physiological sodium chloride solution, or suspended in a mixture of sodium chloride solution and tragacanth. 0.1 ml of a 1% suspension of carrageenan in physiological sodium chloride solution, injected into the plantar region of a hind paw, causes
edema that manifests after about 2 hours and reaches a maximum after 3 to 5 hours. The increase in volume
of the paw is determined using an "antiphlogmetre"
according to the method described by Kemper and Ameln in Zeitschr. Ges.Exp.Med. 131, 407 (1959). The paw volume is measured immediately after the injection of carrageenan, as well as 3 and
5 hours after this injection. The comparison of the values obtained for the animals treated with the compound to be tested
and for the control animals gives the measure of the anti-phlogiston action. Administered at doses of between approximately 5 and 100 mg / kg, the compounds of formula I inhibit
significantly edema caused by carrageenan
on the rat's paw. With 6,11-dihydro-11-oxo-dibenzo [b, e] thiepin-2-acetic acid and 6,11-dihydro-11-oxo- acid
<EMI ID = 114.1>
obtained the following results: 3 hours after oral administration of a dose of 60 mg / kg of active substance, the inhibition of the edema is 47%, respectively 57%,
and 5 hours after this administration, the inhibition of the edema is 38%, respectively 53%.
The antiphlogistic action of the compounds of formula I has moreover been demonstrated by the inhibition of the pocket-shaped granuloma caused by carrageenan in the rat. The operation is carried out according to a modification of the method described by H. Selye in J.Amer.med. Assoc. 152, 1207 (1953). 6 ml of air are injected subcutaneously into the dorsal region of the animal. A pocket is formed in which the phlogogen is administered (4ml of a 2% suspension of carrageenan in a 0.9% sodium chloride solution), this
which causes the appearance of exudate as well as proliferative tissue. The substance to be tested is mixed with the food. After 7 days, we sacrifice the animals
and determining the amount of exudate formed. The comparison of the values obtained for the animals treated with the substance to be tested and for the control animals, gives the measure of the antiphlogist action. Administered at doses of between approximately 20 and 100 mg / kg, the compounds of formula I exert a marked inhibition on granuloma in the form of
pocket caused by carrageenan in rats. Thus, for example, after administration at the daily dose
of 60 mg / kg mixed with food, 6,11-dihydro acid
<EMI ID = 115.1>
dat 68% and proliferative tissue 16%.
Thanks to this property, the compounds of formula I can be used therapeutically as antiphlogistics or for the treatment of exudation which accompanies inflammation and edema. The daily dose to be administered will be between approximately 100 and 1000 mg of active substance, to be taken all at once or in several unit doses containing approximately 25 to 500 mg of active substance,
2 to 4 times a day.
The compounds of formula I on the other hand exert an anti-arthritic action demonstrated in the rat in the following test. In a group of 6 to 10 animals weighing about 130 g, an oily suspension of killed and lyophilized mycobacteria (6 mg / nil) is injected subcutaneously into the plantar region of a hind paw.
First, there is an increase in the size of the paw, then, after 12-14 days, generalized arthritis. The test substance is administered by mouth daily on the day of the injection and for the following 14 days. On the 16th day after the injection, the increase in the volume of the paw in which the suspension was injected is determined.
(primary symptom) and enlargement of the other hind leg (secondary arthritis). The comparison of the values obtained for the animals treated with the substance to be tested and for the control animals gives the measure of the anti-arthritic action. Administered at doses of between approximately 30 and 100 mg / kg, the compounds of formula I inhibit
significantly increasing the volume of the paw
rat. After oral administration of 60 mg / kg
<EMI ID = 116.1>
and 85% for secondary arthritis.
Thanks to this property, the compounds of formula I can be used therapeutically for the prophylactic and curative treatment of arthritis and rheumatic diseases. The daily dose to be administered will be between approximately 100 and 1000 mg of active substance, to be taken all at once or in several unit doses containing approximately
25 to 500 mg of active substance, 2 to 4 times a day.
The compounds of formula I and their pharmaceutically acceptable salts can be used as medicaments, either alone or in pharmaceutical forms suitable for oral administration.
or parenteral. In order to prepare suitable pharmaceutical forms, the active substance is worked with inorganic or organic excipients which are inert from the pharmacological point of view.
As excipients, we can use for example:
for tablets and dragees: lactose, starch,
talc, stearic acid, etc.,
for syrups: water, sucrose, invert sugar,
glucose etc.,.;
for injectable preparations: water, alcohols, glycerol, vegetable oils etc ...;
for suppositories: natural or hardened oils,
waxes, greases etc ...;
The preparations may further contain preservatives, dissolving agents, stabilizers,
suitable wetting agents, sweeteners, colorants, flavoring agents, etc.
Example of pharmaceutical composition: tablets
<EMI ID = 117.1>
The active substance, magnesium stearate, polyethylene glycol 6000, polyvinylpyrrolidone, talc, starch and lactose are mixed dry. The mixture thus obtained is granulated with dimethylsilicone oil suspended in water, dried and the crushed granule is compressed into tablets.
With 100 g of the mixture described above, one can theoretically produce 500 tablets each weighing 0.200 g and each containing 50 mg of active substance.