FR2462438A1 - NOVEL DERIVATIVES OF 6-ALKYL-7-PHENYL-1,6-NAPHTHYRIDINE-5 (6H) -ONE, THEIR PREPARATION AND THEIR APPLICATION AS MEDICAMENTS - Google Patents
NOVEL DERIVATIVES OF 6-ALKYL-7-PHENYL-1,6-NAPHTHYRIDINE-5 (6H) -ONE, THEIR PREPARATION AND THEIR APPLICATION AS MEDICAMENTS Download PDFInfo
- Publication number
- FR2462438A1 FR2462438A1 FR8016438A FR8016438A FR2462438A1 FR 2462438 A1 FR2462438 A1 FR 2462438A1 FR 8016438 A FR8016438 A FR 8016438A FR 8016438 A FR8016438 A FR 8016438A FR 2462438 A1 FR2462438 A1 FR 2462438A1
- Authority
- FR
- France
- Prior art keywords
- alkyl
- group
- carbon atoms
- hydrogen
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
- C07D213/80—Acids; Esters in position 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
- C07D213/82—Amides; Imides in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
L'INVENTION A POUR OBJET LES NOUVEAUX DERIVES DE LA 6-ALKYL-7-PHENYL-1-1,6-NAPHTYRIDINE-5(6H)-ONE REPONDANT A LA FORMULE: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE R REPRESENTE UN GROUPE ALKYLE, R SIGNIFIE L'HYDROGENE, UN HALOGENE OU UN GROUPE -CF, ALKYLE, ALCOXY, ALKYLTHIO OU AMINO EVENTUELLEMENT SUBSTITUE, R REPRESENTE L'HYDROGENE, UN HALOGENE OU UN GROUPE -CF, ALKYLE OU ALCOXY ET R SIGNIFIE L'HYDROGENE, UN HALOGENE OU UN GROUPE ALKYLE OU ALCOXY, ET LEUR PREPARATION. CES COMPOSES PEUVENT ETRE UTILISES EN THERAPEUTIQUE, A TITRE DE PRINCIPES ACTIFS DE MEDICAMENTS.THE SUBJECT OF THE INVENTION IS THE NEW DERIVATIVES OF 6-ALKYL-7-PHENYL-1-1,6-NAPHTYRIDINE-5 (6H) -ONE RESPONDING TO THE FORMULA: (CF DRAWING IN BOPI) IN WHICH R REPRESENTS A GROUP ALKYL, R MEANS HYDROGEN, A HALOGEN OR A -CF GROUP, ALKYL, ALCOXY, ALKYLTHIO OR AMINO POSSIBLY SUBSTITUTED, R REPRESENTS HYDROGEN, A HALOGEN OR A -CF GROUP, ALKYL, ALCOXY, ALKYLTHIO OR AMINO POSSIBLY SUBSTITUTES, R REPRESENTS HYDROGEN, A HALOGEN OR A -CF GROUP, ALKYL OR ALCOXHY A HALOGEN OR AN ALKYL OR ALCOXY GROUP, AND THEIR PREPARATION. THESE COMPOUNDS CAN BE USED THERAPEUTICALLY, AS ACTIVE INGREDIENTS OF MEDICINAL PRODUCTS.
Description
La présente invention a pour objet deThe present invention aims to
nouveaux dérivés de la 6-alkyl-7-phényi-l,6-naphtyiidine- new derivatives of 6-alkyl-7-phenyl-1,6-naphthylidine
(6H)-one, leur préparation et leur application en (6H) -one, their preparation and their application in
thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments. therapeutic, as active ingredients of drugs.
L'invention concerne plus particulièrement The invention relates more particularly
les dérivés de la 6-alkyl-7-phényl-l,6-naphtyridine- derivatives of 6-alkyl-7-phenyl-1,6-naphthyridine
(6H)-one répondant à la formule I o (6H) -one of formula I o
N '1N '1
N R2 ()N R2 ()
3 R43 R4
dans laquelle R1 signifie un groupe alkVle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, R2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alkyle, alcoxy ou alkylthio contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe trifluorométhyle ou un reste -NR5R6 o R5 et R6 signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, R3 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe trifluorométhyle ou un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 3 atomes de carbone,et R4 signifie un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 3 atomes de carbone, et les sels que ces composés forment avec les acides wherein R 1 is an alkylene group containing 1 to 4 carbon atoms, R 2 is a hydrogen or halogen atom, an alkyl, alkoxy or alkylthio group each containing 1 to 4 carbon atoms, a trifluoromethyl group or a -NR5R6 -R5 and R6 each stand, independently of one another, a hydrogen atom or an alkyl group containing from 1 to 3 carbon atoms, R3 represents a hydrogen or halogen atom, a trifluoromethyl group or an alkyl or alkoxy group each containing from 1 to 3 carbon atoms, and R4 denotes a hydrogen or halogen atom or an alkyl or alkoxy group each containing from 1 to 3 carbon atoms, and the salts which these compounds form with acids
minéraux ou organiques.minerals or organic.
Dans les composés de formule I, les symboles R1 à R4 ont de préférence les significations indiquées ci-après, soit individuellement soit en combinaison: R1 signifie un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, en particulier un groupe méthyle ou éthyle, notamment un groupe méthyle; R2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe méthylthio, éthylthio ou trifluorométhyle, un groupe diméthylamino situé en position 2 ou 3 ou un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, en particulier un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore, un groupe méthyle ou éthyle ou un groupe diméthylamino situé en position 2 ou 3, notamment un atome de fluor ou de chlore, un groupe méthyle ou éthyle ou un groupe diméthylamino situé en position 3, plus particulièrement un atome de chlore ou un groupe méthyle situés en position 2; R3 signifie un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, en particulier un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore ou un groupe méthyle ou éthyle, notamment un atome d'hydrogène; In the compounds of formula I, the symbols R 1 to R 4 preferably have the meanings given below, either individually or in combination: R 1 represents an alkyl group containing from 1 to 3 carbon atoms, in particular a methyl or ethyl group, in particular a methyl group; R2 represents a hydrogen or halogen atom, a methylthio, ethylthio or trifluoromethyl group, a dimethylamino group located at the 2 or 3 position or an alkyl group containing from 1 to 3 carbon atoms, in particular a hydrogen atom, fluorine or chlorine, a methyl or ethyl group or a dimethylamino group located at the 2 or 3 position, in particular a fluorine or chlorine atom, a methyl or ethyl group or a dimethylamino group at position 3, more particularly a chlorine or a methyl group in position 2; R3 denotes a hydrogen or halogen atom or an alkyl group containing from 1 to 3 carbon atoms, in particular a hydrogen, fluorine or chlorine atom or a methyl or ethyl group, in particular a hydrogen atom; ;
R4 représente un atome d'hydrogène. R4 represents a hydrogen atom.
Parmi les composés de formule I, les composés préférés sont ceux dans lesquels R1 signifie un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, R2 représente un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore, Among the compounds of formula I, the preferred compounds are those in which R 1 denotes an alkyl group containing from 1 to 3 carbon atoms, R 2 represents a hydrogen, fluorine or chlorine atom,
un groupe méthyle ou éthyle ou un groupe diméthyl- a methyl or ethyl group or a dimethyl-
amino situé en position 2 ou 3, R3 signifie un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore ou un groupe méthyle ou éthyle, et R4 représente un atome d'hydrogène, en particulier ceux dans lesquels R1 signifie un groupe méthyle ou éthyle, R2 représente un atome de fluor ou de chlore, un groupe méthyle ou éthyle ou un groupe diméthylamino situé en position 3, et R3 et R4 signifient chacun un atome d'hydrogène, plus particulièrement ceux dans lesquels R1 signifie un groupe méthyle, R2 représente un atome de fluor ou de chlore, un groupe méthyle ou éthyle ou un groupe diméthylamino situé en position 3, et amino located in position 2 or 3, R3 is hydrogen, fluorine or chlorine or methyl or ethyl, and R4 is hydrogen, especially those in which R1 is methyl or ethyl, R2 represents a fluorine or chlorine atom, a methyl or ethyl group or a dimethylamino group located in the 3-position, and R3 and R4 each signify a hydrogen atom, more particularly those in which R1 signifies a methyl group, R2 represents a a fluorine or chlorine atom, a methyl or ethyl group or a dimethylamino group in position 3, and
R3 et R4 signifient chacun un atome d'hydrogène. R3 and R4 each signify a hydrogen atom.
Comme autre groupe de composés de formule I préférés parmi ceux indiqués ci-dessus, on peut mentionner ceux dans lesquels l'une au moins des positions ortho du groupe phényle est occupée par un As another group of preferred compounds of formula I from those mentioned above, mention may be made of those in which at least one of the ortho positions of the phenyl group is occupied by a
atome d'hydrogène ou de fluor.hydrogen or fluorine atom.
Par halogène, on entend le fluor, le Halogen means fluorine,
chlore ou le brome.chlorine or bromine.
Comme autre classe de composés de formule I préférés, on peut citer ceux dans lesquels R1 signifie un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, R2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe trifluorométhyle, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone ou un reste -NR5R6 déjà spécifié, R2 devant être situé en position ortho ou méta lorsqu'il signifie un reste -NR5R6, et R3 et R4 ont chacun l'une des significations indiquées Another class of preferred compounds of formula I are those in which R 1 is alkyl of 1 to 4 carbon atoms, R 2 is hydrogen or halogen, trifluoromethyl, alkyl or alkoxy each containing 1 to 4 carbon atoms or a residue -NR5R6 already specified, R2 to be located ortho or meta when it means a residue -NR5R6, and R3 and R4 each have one of the meanings indicated
plus haut.upper.
Le brevet américain 4,154,837 décrit une US Patent 4,154,837 discloses a
grande famille de dérivés de la 6-alkyl-7-bis- large family of derivatives of 6-alkyl-7-bis-
méthoxyphényl-behzyl-isoquinoléine-1(2H)-one et de la 6-alkyl-7-bisméthoxyphényl-naphtyridine-5(6H)-one; methoxyphenyl-benzyl-isoquinoline-1 (2H) -one and 6-alkyl-7-bismethoxyphenyl-naphthyridine-5 (6H) -one;
ces composés sont utilisés conime prcduits intermédiaires.Toute- these compounds are used as intermediate products.
fois, ce brevet américain ne mentionne pas les composés time, this US patent does not mention the compounds
de la présente invention ni leur utilisation. of the present invention and their use.
Conformément au procédé de l'invention, pour préparer les composés de formule I on déshydrate un composé de formule VII ou un composé de formule VIII No i 2 (VII) R4 R2 According to the process of the invention, in order to prepare the compounds of formula I, a compound of formula VII or a compound of formula VIII No i 2 (VII) R 4 R 2 is dehydrated.
+ 3(VIII)+ 3 (VIII)
dans laquelle R1 à R4 ont les significations déjà données, in which R1 to R4 have the meanings already given,
ou leurs mélanges.or their mixtures.
Comme agent de déshydratation approprié, on peut utiliser un acide fort minéral ou organique As a suitable dehydrating agent, a strong mineral or organic acid can be used
tel que l'acide trifluoroacétique, l'acide p-toluène- such as trifluoroacetic acid, p-toluene acid,
sulfonique, l'acide méthanesulfonique, l'acide sulfurique, sulfonic acid, methanesulfonic acid, sulfuric acid,
l'acide perchlorique ou,de préférence, l'acide chlor- perchloric acid or, preferably, chloroacid
hydrique ou l'acide trifluorométhanesulfonique. water or trifluoromethanesulfonic acid.
La réaction peut être effectuée dans un solvant inerte tel qu'un alcool, par exemple le méthanol ou l'éthanol, le tétrahydrofuranne, le chlorure de méthylène ou le chloroforme. On opère avantageusement à une température comprise entre O' et la température de reflux du mélange réactionnel, en particulier entre 50 et la The reaction may be carried out in an inert solvent such as an alcohol, for example methanol or ethanol, tetrahydrofuran, methylene chloride or chloroform. Advantageously, the temperature is between 0 ° and the reflux temperature of the reaction mixture, in particular between 50 and 50.degree.
température de reflux (de préférence 100 ), plus parti- reflux temperature (preferably 100), more particularly
culièrement entre 70 et 80 .between 70 and 80.
Les composés de formule I ainsi obtenus peuvent ensuite être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles. Le cas échéant, on peut transformer les composés de formule I en leurs sels d'addition d'acides par réaction avec des acides minéraux ou organiques. A partir des sels, on peut libérer les composés de formule I The compounds of formula I thus obtained can then be isolated and purified according to the usual methods. If desired, the compounds of formula I can be converted to their acid addition salts by reaction with inorganic or organic acids. From the salts, the compounds of formula I can be liberated
en-procédant selon des méthodes connues. by proceeding according to known methods.
Comme sels appropriés des composés de formule I, on peut citer le chlorhydrate, le bromhydrate, Suitable salts of the compounds of formula I are the hydrochloride, the hydrobromide,
le iodhydrate, les phosphates, le sulfate, le perchlo- iodhydrate, phosphates, sulphate, perchloride
rate, le méthane-sulfonate, l'éthanesulfonate, le spleen, methanesulfonate, ethanesulfonate,
benzènesulfonate et le p-toluènesulfonate. benzenesulfonate and p-toluenesulfonate.
Les composés de formules VII et VIII sont nouveaux; ils font partie de la présente invention The compounds of formulas VII and VIII are new; they are part of the present invention
ainsi que leur procédé de préparation. as well as their preparation process.
Pour préparer les composés de formules VII To prepare compounds of formulas VII
et VIII, on fait réagir un composé de formule V- and VIII, a compound of formula V-
ONHR1 (V) N CH3 dans laquelle R1 a la signification déjà donnée, avec une base forte de manière à obtenir un dianion que l'on fait réagir avec un composé de formule VI X ONHR1 (V) N CH3 wherein R1 has the meaning already given, with a strong base so as to obtain a dianion which is reacted with a compound of formula VI X
3 2 (VI)3 2 (VI)
dans laquelle R', R3 et R4 ont les significations déjà données et X représente un groupe cyano ou un reste in which R ', R3 and R4 have the meanings already given and X represents a cyano group or a residue
-COOR7 o R7 signifie un groupe méthyle, éthyle ou n- -COOR7 o R7 means a methyl, ethyl or n-group
propyle, de préférence éthyle, et, lorsqu'on met en jeu un composé de formule VI o X signifie un groupe cyano, on hydrolyse le composé résultant. propyl, preferably ethyl, and when a compound of formula VI where X is cyano is used, the resulting compound is hydrolyzed.
Comme bases fortes appropriées pour trans- As strong bases appropriate for trans-
former le composé de formule V en un dianion, on peut utiliser les bases volumineuses très fortes telles que les di-alkylamides de lithium dont les groupes alkyle form the compound of formula V into a dianion, it is possible to use very strong bulky bases such as lithium di-alkylamides whose alkyl groups
contiennent de 1 à 4 atomes de carbone, le dicyclohexyl- contain 1 to 4 carbon atoms, dicyclohexyl-
amide de lithium ou les N-alkyl-N-cyclohexylamides de lithium dont le reste alkyle contient de 1 à 4 atomes de carbone, par exemple le diéthylamide de lithium, le N-cyclohexyl-N-isopropylamide de lithium ou, plus lithium amide or lithium N-alkyl-N-cyclohexylamides, the alkyl radical of which contains 1 to 4 carbon atoms, for example lithium diethylamide, lithium N-cyclohexyl-N-isopropylamide or, more
particulièrement, le diisopropylamide de lithium. particularly, lithium diisopropylamide.
La réaction peut être effectuée dans un solvant aprotique anhydre, car exemple le toluène, le 1,2-diméthoxyéthane, l'éther diméthylique du The reaction may be carried out in an anhydrous aprotic solvent, for example toluene, 1,2-dimethoxyethane, dimethyl ether of
diéthylèneglycol ou, de préférence, le tétrahydrofuranne. diethylene glycol or, preferably, tetrahydrofuran.
On opère avantageusement à une température comprise entre -60 et 25 ,de préférence entre -30 et -5 , sous atmosphère inerte, par exemple de l'azote. La réaction subséquente du dianion avec le composé de formule VI peut être effectuée sans isolement du dianion, sous des It is advantageously carried out at a temperature of between -60 and 25, preferably between -30 and -5, under an inert atmosphere, for example nitrogen. The subsequent reaction of the dianion with the compound of formula VI can be carried out without isolation of the dianion, under
conditions analogues et dans les mêmes solvants. similar conditions and in the same solvents.
Lorsqu'on met en jeu un composé de formule VI o X signifie un reste COOR7, il peut se former un When a compound of formula VI is used where X is a COOR7 residue, it may form a
mélange de composés de formules VII et VIII. mixture of compounds of formulas VII and VIII.
- Lorsqu'on utilise un composé de formule VI o X représente un groupe cyano, il se forme un composé intermédiaire répondant à la formule X O CNHR When using a compound of formula VI where X represents a cyano group, an intermediate compound corresponding to the formula X O CNHR is formed.
CH=C NH2CH = C NH2
tNtCH=C 2 (X) R4 dans laquelle R1 à R4 ont les significations déjà tNtCH = C 2 (X) R4 in which R1 to R4 have the meanings already
1 41 4
données. Ce composé de formule X peut être transformé data. This compound of formula X can be transformed
en composé de formule VIII par hydrolyse. in a compound of formula VIII by hydrolysis.
L'hydrolyse du composé de formule X peut être effectuée en présence d'un acide aqueux. Lorsqu'on met en jeu un acide faible, on obtient un composé de formule VII; lorsqu'on emploie un acide fort, il se forme une transformation au moins partielle en composé de formule I. On effectue la réaction dans un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne ou l'éthanol, The hydrolysis of the compound of formula X can be carried out in the presence of an aqueous acid. When a weak acid is used, a compound of formula VII is obtained; when a strong acid is employed, at least a partial conversion is formed into a compound of formula I. The reaction is carried out in an inert solvent such as tetrahydrofuran or ethanol,
à une température comprise entre 25 et 75 . at a temperature between 25 and 75.
Les composés de formule X sont nouveaux et The compounds of formula X are new and
font partie de la présente invention. are part of the present invention.
Les composés de formules VII, VIII et X ainsi obtenus peuvent ensuite être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles; ils peuvent également être The compounds of formulas VII, VIII and X thus obtained can then be isolated and purified according to the usual methods; they can also be
mis en jeu pour la réaction suivante sans être isolés. put into play for the next reaction without being isolated.
Les composés de formule V peuvent être prépares selon le schéma réactionnel suivant: H2N The compounds of formula V can be prepared according to the following reaction scheme: H 2 N
C = CHCOOR + CH = CHCHO --C = CHCOOR + CH = CHCHO -
H C Z 7 2 conditions 3 basiques (II) COOR H C Z 7 2 basic conditions 3 (II) COOR
+ R -NH -- V+ R -NH - V
i 2 déhydrogénation CH3 en présence 3 de soufre (III) (IV) Dans les composés de formules II, III et IV, dehydrogenation CH3 in the presence of sulfur (III) (IV) In the compounds of formulas II, III and IV,
les symboles R7 et R1 ont les significations déjà données. the symbols R7 and R1 have the meanings already given.
Les composés de formules II, III et IV sont connus ou peuvent être préparés selon des méthodes The compounds of formulas II, III and IV are known or can be prepared according to methods
connues, à partit de produits connus. known, from known products.
Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures sont indiquées en degrés Celsius; la The following examples illustrate the present invention without in any way limiting its scope. Temperatures are in degrees Celsius; the
température ambiante est comprise entre 20 et 30 . ambient temperature is between 20 and 30.
Exemple 1Example 1
a) Ester éthvliSue de l'acide 2-méthylnicotinigue a) Ethyl ester of 2-methylnicotinic acid
A un mélange constitué de 800 ml de 3-amino- To a mixture consisting of 800 ml of 3-amino
crotonate d'éthyle, de 30 ml de pipéridine et de 1,4 litre d'isopropanol, on ajoute lentement, sous agitation à 25-30 et en l'espace de 2 heures 540 ml d'acroléine. Après avoir chauffé le mélange au reflux pendant 3 heures et demi, on l'évapore à siccité sous pression réduite, on chauffe le résidu d'évaporation à 1000 puis on y ajoute par portions 610 g de soufre. On chauffe ensuite le mélange pendant 2 heures à 1000 puis pendant 90 minutes ethyl crotonate, 30 ml of piperidine and 1.4 liter of isopropanol, 540 ml of acrolein are added slowly with stirring at 25 ° -30 ° and in the course of 2 hours. After heating the mixture under reflux for 3.5 hours, it is evaporated to dryness under reduced pressure, the evaporation residue is heated to 1000 and then 610 g of sulfur are added thereto. The mixture is then heated for 2 hours at 1000 and then for 90 minutes.
à 125 . On laisse refroidir le mélange à la tempé- at 125. The mixture is allowed to cool to
rature ambiante, on ajoute 1 litre de- chloroforme, on filtre sur terre d'infusoires et on lave le gâteau de filtration avec du chloroforme. On réunit le filtrat et les liqueurs de lavage chloroformiques et on extrait à trois reprises avec à chaque fois 1 litre d'acide chlorhydrique 2N. On réunit ensuite les phases aqueuses acides puis, tout en refroidissant, on alcalinise par addition d'une solution d'hydroxyde de sodium 2N. On extrait la solution aqueuse basique à trois reprises avec, à chaque fois, 1 litre de chloroforme, on réunit les extraits chloroformiques, on lave avec une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on évapore sous pression réduite. On obtient ainsi un résidu d'évaporation huileux que l'on purifie par distillation sous vide poussé. L'ester éthylique de l'acide 2méthylnicotinique obtenu à l'état pur At room temperature, 1 liter of chloroform was added, filtered through diatomaceous earth and the filter cake was washed with chloroform. The filtrate and chloroform wash liquors are combined and extracted three times with 1 liter of 2N hydrochloric acid each time. The acidic aqueous phases are then combined and then, while cooling, alkalinized by addition of a 2N sodium hydroxide solution. The basic aqueous solution is extracted three times with 1 liter of chloroform each time, the chloroform extracts are combined, washed with saturated sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulphate and evaporated under reduced pressure. . An oily evaporating residue is thus obtained which is purified by distillation under high vacuum. The ethyl ester of 2-methylnicotinic acid obtained in its pure state
bout à 73-77 sous 0,7 mm Hg.-tip at 73-77 under 0.7 mm Hg.-
b) N-méthyl-2-méthyl-nicotinamide On chauffe pendant 4 heures à 400 200 g b) N-methyl-2-methyl-nicotinamide Heated for 4 hours at 400 200 g
(1,21 mole) d'ester éthylique de l'acide 2-méthyl- (1.21 moles) of ethyl ester of 2-methyl-
nicotinique et 1 litre d'une solution aqueuse à 40% de méthylamine. On évapore ensuite le mélange réactionnel sous pression réduite. On obtient ainsi une huile épaisse que l'on distille à 121-1330 sous 0,24 mmHg. Le Nméthyl-2-méthyl-nicotinamide ainsi Nicotinic acid and 1 liter of a 40% aqueous solution of methylamine. The reaction mixture is then evaporated under reduced pressure. A thick oil is thus obtained which is distilled at 121-1330 at 0.24 mmHg. N-methyl-2-methyl-nicotinamide and
obtenu fond à 69-72 .obtained background at 69-72.
c) 7-(2-chloroheényl)-7,8-dihydro-z7-hydroxy-6-méthyl: 1,6-n:Ehtrie-S (61fl-one A une solution de 42,3 ml de diisopropylamine dans 300 ml de tétrahydrofuranne anhydre on ajoute, sous agitation à une température comprise entre -5 et -10 et sous atmosphère d'azote, 189 ml (302,4 "r6les) d'une solution 1,6 M de n-butyi-lithium dans de l'hexane. A la solution résultante de diisooropylamide de lithium, on ajoute lentement, sous agitation à une température comprise entre -20 et -30 et sous atmosphère d'azote, 21,5 g (144 mmoles) de N-méthyl-2-méthyl-nicotinamide dissous dans 150 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On continue d'agiter le mélange réactionnel pendant c) 7- (2-Chloroheenyl) -7,8-dihydro-7-hydroxy-6-methyl: 1,6-n: Ehtrie-S (61 fl-one) A solution of 42.3 ml of diisopropylamine in 300 ml of anhydrous tetrahydrofuran is added, with stirring at a temperature between -5 and -10 and under a nitrogen atmosphere, 189 ml (302.4 "r rles) of a 1.6 M solution of n-butyl lithium in To the resulting lithium diisooropylamide solution, 21.5 g (144 mmol) of N-methyl-2 are slowly added with stirring at a temperature between -20 and -30 and under a nitrogen atmosphere. -methyl-nicotinamide dissolved in 150 ml of anhydrous tetrahydrofuran The reaction mixture is stirred for a further period
encore 2 heures à la même température et sous atmos- another 2 hours at the same temperature and under
phère d'azote. A ce mélange, on ajoute ensuite lente- nitrogen. To this mixture, then slowly add
ment, sous agitation à une température comprise entre -20 et -30 et sous atmosphère d'azote, une solution de 26,8 g (145 mmoles) de 2chlorobenzoate d'éthyle fraîchement distillé, dans 150 ml de tétrahydrofuranne anhydre et on continue d'agiter le tout sous les mêmes conditions pendant encore 90 minutes. On arrête la réaction en ajoutant 250 ml d'une solution aqueuse concentrée de chlorure de sodium et on extrait à trois reprises avec de l'acétate d'éthyle. On réunit les extraits d'acétate d'éthyle, on lave la solution globale à 4 reprises avec de l'eau et une fois avec une solution saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre, on la filtre et on évapore sous pression réduite de manière à obtenir une huile épaisse. On chromatographie cette huile sur une colonne de gel de silice en éluant d'abord avec du chlorure de méthylène puis avec un mélange de chloroforme à 3% de méthanol. Lorsqu'on élue avec ce mélange de chloroforme et de méthanol, on obtient le produit de la réaction à l'état brut que l'on cristallise dans l'éther. Le produit ainsi obtenu fond à 144-146 . On obtient également une stirring at a temperature between -20 and -30 ° C. under a nitrogen atmosphere, a solution of 26.8 g (145 mmol) of freshly distilled ethyl chlorobenzoate in 150 ml of anhydrous tetrahydrofuran and continue stir all under the same conditions for another 90 minutes. The reaction is stopped by adding 250 ml of concentrated aqueous sodium chloride solution and extracted three times with ethyl acetate. The ethyl acetate extracts are combined, the overall solution is washed 4 times with water and once with saturated sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and filtered. evaporated under reduced pressure to obtain a thick oil. This oil is chromatographed on a column of silica gel, eluting first with methylene chloride and then with a mixture of chloroform with 3% methanol. When eluted with this mixture of chloroform and methanol, the product of the reaction is obtained in the crude state which is crystallized from ether. The product thus obtained melts at 144-146. We also obtain a
seconde quantité de ce produit fondant à 144-146 . second amount of this product melting at 144-146.
On réunit ces deux quantités et on recristallise dans le toluène, ce qui donne un produit fondant à These two quantities are combined and recrystallized in toluene, which gives a product melting at
143-145 .143-145.
On réunit les liqueurs mères obtenues lors de la seconde cristallisation et de la recristallisation The mother liquors obtained during the second crystallization and the recrystallization are combined
dans le toluène et on évapore sous pression réduite. in toluene and evaporated under reduced pressure.
On dissout ensuite le résidu dans l'acétone et on traite avec 0,9 g d'acide chlorhydrique gazeux, The residue is then dissolved in acetone and treated with 0.9 g of gaseous hydrochloric acid,
ce qui donne un produit cristallisé. which gives a crystallized product.
d) 7-(2-chloro hényl)-6-méthl-l,6-naphtyridine-5(6H)-one On met en suspension 7,8 g du produit obtenu sous c), (PF = 143-145 ), dans 50 ml d'éthanol absolu d) 7- (2-chloro-phenyl) -6-methyl-1,6-naphthyridine-5 (6H) -one 7.8 g of the product obtained under c) are suspended (mp = 143-145), in 50 ml of absolute ethanol
puis on y fait barboter 1,1 g d'acide chlorhy- then 1.1 g of chlorhydric acid are bubbled into it.
drique gazeux. Après avoir évaporé le mélange réactionnel pratiquement à siccité, on y ajoute le produit cristallisé obtenu sous c) après traitement avec de l'acide chlorhydrique, dans 100 ml d'éthanol absolu. On chauffe ensuite le mélange au reflux pendant minutes, on le refroidit par addition de glace et d'eau et on l'alcalinise par addition d'une gaseous drique. After evaporating the reaction mixture to near dryness, the crystalline product obtained under (c) after treatment with hydrochloric acid is added to 100 ml of absolute ethanol. The mixture is then heated under reflux for minutes, cooled by addition of ice and water and alkalized by addition of
solution d'hydroxyde de sodium. On extrait la solu- sodium hydroxide solution. The solution is extracted
tion basique avec du chlorure de méthylène, on sèche la solution de chlorure de méthylène sur du sulfate de sodium anhydre, on la filtre et on l'évapore sous With methylene chloride, the methylene chloride solution is dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated in vacuo.
pression réduite, ce qui donne la 7-(2-chlorophényl)- reduced pressure to give 7- (2-chlorophenyl)
6-méthyl-1,6-naphtyridine-5(6H)-one à l'état brut. 6-methyl-1,6-naphthyridine-5 (6H) -one in the crude state.
Après recristallisation dans l'éthanol absolu, After recrystallization from absolute ethanol,
ce produit fond'à 152-153 .this product melts at 152-153.
Exemple 2Example 2
a) N:méthyl-2-(m-diméthylaminobenzoylméthyl)nicotinamide On ajoute lentement, sous agitation à -10 et sous atmosphère d'azote, 263 ml (420 mmoles) d'une solution 1,6 M de n-butyllithium dans l'hexane a) N: methyl-2- (m-dimethylaminobenzoylmethyl) nicotinamide 263 ml (420 mmol) of a 1.6 M solution of n-butyllithium are slowly added under stirring at -10 and under a nitrogen atmosphere. hexane
à une solution de 58,7 ml (420 mmoles) de diisopropyl- to a solution of 58.7 ml (420 mmol) of diisopropyl-
amine dans 200 ml de tétrahydrofuranne anhydre. A cette solution résultante de diisopropylamide de lithium, on ajoute lentement à une température comprise entre -20 et -30 une solution de 30 g (200 mmoles) de N-méthyl-2-méthylnicotinamide dans 200ml de tétrahydrofuranne anhydre. On agite le mélange rouge amine in 200 ml of anhydrous tetrahydrofuran. To this resulting solution of lithium diisopropylamide, a solution of 30 g (200 mmol) of N-methyl-2-methylnicotinamide in 200 ml of anhydrous tetrahydrofuran is slowly added at a temperature between -20 and -30. The red mixture is shaken
qui s'est formé, pendant encore 2 heures à une tempé- which was formed for another 2 hours at a
rature comprise entre -20 et -30 et sous atmosphère d'azote. On ajoute ensuite lentement, sous agitation à une température comprise entre -20 et -30 et sous atmosphère d'azote, une solution de 38,6 g (200 mmoles) de 3diméthylaminobenzoate d'éthyle dans 100 ml de tétrahydrofuranne anhydre et on continue d'agiter le tout pendant une heure à la même température. Après avoir arrêté la réaction par addition de 250 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on extrait le mélange réactionnel à trois reprises avec de l'acétate d'éthyle. On réunit les extraits d'acétate d'éthyle, on lave la-solution globale à 4 reprises avec de l'eau et une fois avec une solution saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on l'évapore sous pression réduite. On obtient ainsi une huile épaisse que l'on dissout dans une petite quantité d'isopropanol et que l'on chromatographie sur du gel de silice en éluant avec du chloroforme contenant 5% d'isopropanol. On rechromatographie sur gel de silice la dernière fraction importante recueillie et on élue avec du chloroforme contenant 2% d'isopropanol. La fraction la plus importante contient le produit between -20 and -30 and under a nitrogen atmosphere. A solution of 38.6 g (200 mmol) of ethyl dimethylaminobenzoate in 100 ml of anhydrous tetrahydrofuran is then slowly added, with stirring at a temperature between -20 and -30 and under a nitrogen atmosphere, and stir for one hour at the same temperature. After quenching the reaction by adding 250 ml of saturated sodium chloride solution, the reaction mixture is extracted three times with ethyl acetate. The ethyl acetate extracts are combined, the overall solution is washed 4 times with water and once with saturated sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulphate and evaporated. evaporated under reduced pressure. A thick oil is obtained which is dissolved in a small amount of isopropanol and is chromatographed on silica gel, eluting with chloroform containing 5% isopropanol. The last major fraction collected is rechromatographed on silica gel and eluted with chloroform containing 2% isopropanol. The largest fraction contains the product
à l'état brut.in raw state.
b) 7-(m-dméthylaminophényl)-6-méthyl-1,6-nahtyridine-5 (6H)-one On dissout le produit brut obtenu à l'exemple 2a) dans de l'éthanol, on fait barbotter dans cette solution 4,3 g d'acide chlorhydrique gazeux et on chauffe le mélange réactionnel pendant 5 minutes à 70 . On obtient ainsi un produit solide fondant à 197-220 avec décomposition et un second produit solide fondant à 224-226 avec décomposition. On réunit ces deux produits et on les recristallise dans l'éthanol, ce qui donne b) 7- (m-dimethylaminophenyl) -6-methyl-1,6-nahtyridin-5 (6H) -one The crude product obtained in Example 2a) is dissolved in ethanol and the solution is bubbled into this solution. 4.3 g of gaseous hydrochloric acid and the reaction mixture is heated for 5 minutes to 70. This gives a solid product melting at 197-220 with decomposition and a second solid product melting at 224-226 with decomposition. These two products are combined and recrystallized in ethanol, which gives
un produit solide fondant à 221-232 avec décomposi- a solid product melting at 221-232 with decomposition
tion. On réunit les liqueurs mères de chaque cristal- tion. The mother liquors of each crystal are combined
lisation et recristallisation, ce qui permet d'obtenir deux autres quantités de produits fondant à 193-216 avec décomposition. On dissout dans l'eau tous les produits cristallisés obtenus, on y ajoute un excès d'une solution d'hydroxyde de sodium et on extrait and recrystallization, resulting in two further quantities of products melting at 193-216 with decomposition. The crystallized products obtained are dissolved in water, an excess of sodium hydroxide solution is added and the mixture is extracted.
la solution basique avec du chlorure de méthylène. the basic solution with methylene chloride.
Apres avoir séché l'extrait de chlorure de méthylène sur du sulfate de sodium anhydre, on filtre After drying the methylene chloride extract on anhydrous sodium sulphate, filter
et on évapore sous pression réduite. On chromato- and evaporated under reduced pressure. It is chromato-
graphie ensuite le résidu d'évaporation sur du gel then graph the evaporation residue on gel
de silice en éluant avec de l'acétate d'éthyle. of silica eluting with ethyl acetate.
Apres avoir réuni les fractions importantes, on recristallise dans un mélange d'acétone et de After the large fractions are pooled, the mixture is recrystallized from a mixture of acetone and
pentane, ce qui donne la 7-(m-diméthylaminophényl)-6- pentane to give 7- (m-dimethylaminophenyl) -6-
méthyl-l,6-naphtyridine-5(6H)-one fondant à 118-120 . methyl-1,6-naphthyridine-5 (6H) -one melting at 118-120.
Exemple 3Example 3
a) Nzmethl-2-(4-chloro-,-aminosoysrl)nicotinamide On prépare une solution de diisopropylamide de lithium dans du tétrahydrofuranne anhydre en ajoutant lentement, sous agitation à -2o0 et sous atmosphère d'azote, 292 ml (467,2 mmoles) d'une solution 1,6 M de n-butyllithium dans l'hexane à une solution de 70 ml de diisopropylamine dans 400 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On ajoute ensuite lentement, sous agitation à - 20 , sous atmosphère d'azote et en l'espace de 30 minutes, une solution de 35 g (233,3 mmoles) de N-méthyl-2- méthyl-nicotinamide dans 400 ml de tétrahydrofuranne anhydre, à la solution de diisopropylamide de lithium. On continue d'agiter le mélange pendant encore minutes à -20 et sous atmosphère d'azote. Après avoir laissé revenir le mélange à la température ambiante en l'espace de 30 minutes, on ajoute 500 ml d'eau. On lave la phase organique avec 500 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium et on extrait la phase aqueuse à 4 reprises avec, à chaque fois, 100 ml de chlorure de méthylène. On réunit la phase organique lavée et les 4 extraits de chlorure de méthylène, on traite sur charbon, on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et on concentre sous pression réduite. On obtient ainsi le produit à l'état brut qui, après recristallisation dans un a) Nzmethl-2- (4-chloro-aminosoyl) nicotinamide A solution of lithium diisopropylamide in anhydrous tetrahydrofuran is prepared by slowly adding, with stirring at 20 ° and under a nitrogen atmosphere, 292 ml (467.2 g). mmol) of a 1.6 M solution of n-butyllithium in hexane to a solution of 70 ml of diisopropylamine in 400 ml of anhydrous tetrahydrofuran. A solution of 35 g (233.3 mmol) of N-methyl-2-methyl-nicotinamide in 400 ml of N-methyl-2-methyl-nicotinamide is then slowly added with stirring at -20 under a nitrogen atmosphere and over 30 minutes. anhydrous tetrahydrofuran, with the solution of lithium diisopropylamide. The mixture is stirred for a further minute at -20 and under a nitrogen atmosphere. After allowing the mixture to warm to room temperature over a period of 30 minutes, 500 ml of water are added. The organic phase is washed with 500 ml of saturated sodium chloride solution and the aqueous phase is extracted 4 times, each time with 100 ml of methylene chloride. The washed organic phase and the 4 methylene chloride extracts were combined, charcoal treated, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The product in the crude state is thus obtained which, after recrystallization in a
mélange d'éther diéthylique et de chlorure de méthy- mixture of diethyl ether and methyl chloride
lène, donne un solide jaune; celui-ci fond à 140-145 après une nouvelle recristallisation dans un mélange Lie, give a yellow solid; this one melts at 140-145 after a new recrystallization in a mixture
d'éther diéthylique et de chlorure de méthylène. of diethyl ether and methylene chloride.
b) N-nthy1-2- (4-chlorobenzoylméthyl)-nicotinamide b) N-N-thy1-2- (4-chlorobenzoylmethyl) -nicotinamide
On dissout 22 g (76,5 mmoles) de N-méthyl- 22 g (76.5 mmol) of N-methyl-
2-(4-chloro-D-aminostyryl)-nicotinamide dans un mé- 2- (4-chloro-D-aminostyryl) -nicotinamide in a medium
lange de 80 ml de tétrahydrofuranne et de 40 ml d'éthanol et on y ajoute un mélange de 40 ml d'acide acétique et de 40 ml d'eau. Apres avoir agité le mélange réactionnel à 40 pendant 4 heures, on 80 ml of tetrahydrofuran and 40 ml of ethanol are added and a mixture of 40 ml of acetic acid and 40 ml of water is added. After stirring the reaction mixture at 40 for 4 hours,
alcalinise à pH 9 par addition d'une solution d'hydro- alkalizes to pH 9 by addition of a hydrochloric acid
xyde de sodium et on extrait avec de l'éther dié- sodium hydroxide and extracted with diethyl ether
thylique, de l'acétate d'éthyle et du chlorure de méthylène. On réunit les 3 phases organiques, on traite la solution globale sur charbon, on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et on concentre sous pression réduite, ce qui donne un solide jaune. Par recristallisation de ce produit dans de l'éthanol, on obtient un solide vert-jaune fondant à 162- 163 . c) En procédant comme décrit à l'exemple 2b) on fait réagir le composé obtenu sous b) avec de l'acide trifluorométhane sulfonique, ce qui donne ethyl acetate and methylene chloride. The 3 organic phases are combined, the overall solution is treated with charcoal, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to give a yellow solid. Recrystallization of this product from ethanol gave a yellow-green solid, mp 162 ° -163 °. c) Proceeding as described in Example 2b) the compound obtained under b) is reacted with trifluoromethanesulfonic acid, which gives
la 7-(4-chlorophényl)-6-méthyl-l,6-naphtyridine-5(6H)- 7- (4-chlorophenyl) -6-methyl-1,6-naphthyridine-5 (6H) -
one fondant à 139-140 .one melting at 139-140.
En procédant comme décrit aux exemples 1 à 3, on peut préparer les composés de formules VII, VIII et X By proceeding as described in Examples 1 to 3, the compounds of formulas VII, VIII and X can be prepared.
spécifiés dans le tableau I suivant. specified in the following Table I.
T A B L E A UBOARD
I Composé Point de deR RR fde R1 2 3 R4 fusion I Compound R-Point RR fde R1 2 3 R4 fusion
f.ormule........... _.formula........... _.
VII CH3 2-CH3 H H huileVII CH3 2-CH3 H H oil
VII CH3 3-CF3 H H 1390VII CH3 3-CF3 H1390
VII CH3 3-OCH3 4-OCH3 H 157 VII CH3 3-OCH3 4-OCH3H 157
VII CH3 H H H 141 (avec décomposition) VII CH3 H H H 141 (with decomposition)
VII CH3 2-OCH3 H HVII CH3 2-OCH3HH
VII CH3 2-F H HVII CH3 2-F H H
VII CH3 2-F 6-F HVII CH3 2-F 6-F H
VIII CH 4-CH H H 12df-1340 3 3 (à l'ét.at brut) VIII CH3 3-C1 H H 200o206 VIII C2H5 2-Cl H H VIII CH3 p-N(CH2 H H 1732 VIII CH 4 -CH H H 12df-1340 3 (at the crude state) VIII CH3 3-Cl H H 200o206 VIII C2H5 2-Cl H H VIII CH3 p-N (CH2 H H 1732
X CH H H H 159 -161 X CH H H H 159 -161
X CH 4-CH H H 88 -116 X CH 4-CH H H 88 -116
(à l'état brut)(in raw state)
246243-8246243-8
En procédant comme décrit aux exemples 1 à 3, on peut préparer les composés de formule I By proceeding as described in Examples 1 to 3, the compounds of formula I can be prepared.
spécifiés dans le tableau II suivant. specified in the following Table II.
(Tableau II voir page suivante) jPoint de Exeaple- R1. R2R (Table II see next page) jExamplePoint-R1. R2R
R 1R 2..... R 3...R4. -.qSiOII...R 1R 2 ..... R 3 ... R4. -.qSiOII ...
3-OCH33-OCH3
H 4-CH3 3-C1 3-CF3H 4 -CH 3 3 -Cl 3-CF 3
2-OCH32-OCH3
2-F 2-F 2-C1 2-CH3 2-Cl 2-CH3 2-CH3 2-Br 2-CH3 2-Cl 2-F 2 -F 2-Cl 2 -CH 3 Cl 2 -CH 3 2-CH 3 2 -Br 2 -CH 3 Cl
2-N (CH3)22-N (CH3) 2
2-CH32-CH3
2-SCH32-SCH3
2-Cl 2-C12-Cl 2-C1
4-OCH34-OCH3
H H H H H H 6-F H H H H H H 4-CH3 6-Cl H H H H H H H H H H H H H H H H H H H 6-CH3 H H H H H H H H H H H H H H H H H H 4 CH 3 6 -Cl H H H H H H H H H H H H H H H H H 6-CH 3 H H H H H H H
4-N (CH3) 24-N (CH3) 2
136 -137 136 -137
-90t5 -90t5
- -134 - -134
1430- 1430-
- - 154 - - 154
:. 121 -123 :. 121 -123
162 -163 162 -163
-136 -136
104 -106 104 -106
153 -155 153 -155
le chlorhydrate fondthe hydrochloride
à 222 -229 (avec dé-at 222-229 (with
composition) le méthanesulfonate fond à 210 -220 (avec décomposition) I CH3 -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 -C2H5 i-C3H7 i-C3H7 composition) methanesulfonate melts at 210 -220 (with decomposition) I CH3 -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 -C2H5-C3H7 i-C3H7
E-C4H9E-C4H9
-C2H5 -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 H H Dans les essais effectués sur les animaux de laboratoire, les composés de formule I se signalent -C2H5 -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 -CH3HH In the tests carried out on laboratory animals, the compounds of formula I are distinguished
par d'intéressantes propriétés pharmacodynamiques. by interesting pharmacodynamic properties.
Les composés de formule I exercent une action de relaxation musculaire, comme il ressort de l'essai à la barre tournante chez la souris et de l'étude des The compounds of formula I exert a muscular relaxation action, as shown by the mouse bar test and the study of
réflexes spinaux chez le chat.spinal reflexes in the cat.
On a déterminé l'aptitude des souris à se maintenir sur une barre horizontale tournant à une vitesse donnée, avant et après administration du composé à essayer. On procède selon la méthode modifiée décrite The ability of the mice to hold on a horizontal bar rotating at a given speed before and after administration of the test compound was determined. We proceed according to the modified method described
par Dunham et Miya dans J.Am. Pharm.Assoc. 45, 208,(1957). by Dunham and Miya in J.Am. Pharm.Assoc. 45, 208, (1957).
On retient pour l'essai les animaux qui réussissent à s'agripper à la barre à trois reprises pendant 60 à 90 secondes, puis on leur administre le composé à essayer par voie orale ou intrapéritonéale. 30 et 60 minutes plus tard, on répète l'essai. On compare le temps pendant lequel les souris arrivent à se maintenir sur la Animals that successfully grip the bar three times for 60-90 seconds are tested for the test and administered the test compound orally or intraperitoneally. 30 and 60 minutes later, the test is repeated. We compare the time during which the mice manage to stay on the
barre à celui obtenu avec les animaux témoins. Adminis- bar to that obtained with the control animals. adminis-
trés par voie orale ou intrapéritonéale, les composés de formule I diminuent de façon significative le temps orally or intraperitoneally, the compounds of formula I significantly decrease the
pendant lequel les souris arrivent à s'agripper. during which the mice manage to grip.
On a mis en évidence l'aptitude des composés de formule I à diminuer les réflexes monosynaptiques (patellaires) et polysynaptiques (fléchisseurs) chez le chat mâle. Les réponses sont enregistrées à l'aide d'un appareil approprié. Le composé à essayer est administré dans la veine saphène droite. Administrés à des doses comprises entre 0,5 et 50 mg/kg, les composés de formule I diminuent les réflexes spinaux The ability of compounds of formula I to decrease monosynaptic (patellar) and polysynaptic (flexor) reflexes in male cats has been demonstrated. Answers are recorded using an appropriate device. The test compound is administered in the saphenous vein. Administered at doses of between 0.5 and 50 mg / kg, the compounds of formula I reduce spinal reflexes
du chat.Of the cat.
On obtient des résultats analogues lorsque le composé à essayer est administré par voie intraveineuse Similar results are obtained when the test compound is administered intravenously
à un chat mâle spinal en C-1.to a spinal male cat in C-1.
Les composés de formule I exercent d'autre The compounds of formula I exert other
part une action anti-inflammatoire.share an anti-inflammatory action.
L'action anti-inflammatoire des composés de formule I a été mise en évidence par l'inhibition qu'ils exercent sur l'oedème provoqué par la carragénine sur la patte du rat. On opère selon la méthode décrite par C. A. Winter et coll. dans Proc.Soc.Exp.Biol., Med.ll1, 544 (1962). On administre le composé par voie orale ume heure avant l'injection d'une suspension de The anti-inflammatory action of the compounds of formula I has been demonstrated by the inhibition they exert on the edema caused by carrageenin on the rat's paw. The procedure is as described by C. A. Winter et al. in Proc.Soc.Exp.Biol., Med. 11, 544 (1962). The compound is administered orally one hour before the injection of a suspension of
carragénine dans la région plantaire d'une patte posté- carrageenin in the plantar region of a hindlimb
rieure. Trois heures après l'injection, on mesure l'oedème qui s'est développé et on compare avec les animaux témoins. Administrés par voie orale à une dose comprise entre 10 et 200 mg/kg, les composés de formule pool. Three hours after the injection, edema is measured which has developed and compared with the control animals. When administered orally at a dose of between 10 and 200 mg / kg, the compounds of formula
I inhibent nettement l'oedème provoqué par la carragénine. I significantly inhibit edema caused by carrageenan.
Grâce à ces propriétés, les composés de formule I peuvent être utilisés en thérapeutique comme Thanks to these properties, the compounds of formula I can be used therapeutically as
agents myorelaxants ou comme agents anti-inflammatoires. muscle relaxants or as anti-inflammatory agents.
Ils seront prescrits à des doses quotidiennes comprises entre environ 1 et 1000 mg de substance active, de préférence entre 10 et 1000 mg, qu'on administrera avantageusement en plusieurs doses unitaires contenant chacune de 0,25 à 500 mg à raison de 2 à 4 fois par jour, They will be prescribed at daily doses of between about 1 and 1000 mg of active substance, preferably between 10 and 1000 mg, which will advantageously be administered in several unit doses each containing from 0.25 to 500 mg at a rate of 2 to 4 times a day,
ou sous forme retard.or in delay form.
En tant que médicaments, les composés de formule I peuvent être administrés par voie orale ou parentérale, soit seuls, soit sous forme de compositions pharmaceutiques appropriées, telles que des comprimés, des poudres, des granulés, des capsules, des élixirs, As medicaments, the compounds of formula I can be administered orally or parenterally, either alone or in the form of appropriate pharmaceutical compositions, such as tablets, powders, granules, capsules, elixirs,
des suspensions, des sirops ou des solutions ou des suspen- suspensions, syrups or solutions or suspen-
sions, des dispersions ou-des émulsions injectables. Injectable emulsions, dispersions or emulsions.
Les préparations pharmaceutiques destinées à l'administration par voie orale peuvent contenir, outre la substance active, un ou plusieurs excipients organiques ou minéraux acceptables du point de vue Pharmaceutical preparations intended for oral administration may contain, in addition to the active substance, one or more organic or inorganic excipients acceptable from the point of view
pharmaceutique, ainsi que des édulcorants,'des aroma- pharmaceutical products, as well as sweeteners,
tisants, des colorants, des agents de conservation etc... binders, dyes, preservatives etc ...
Pour la préparation des comprimés on pourra utiliser, For the preparation of tablets we can use,
comme excipients, le carbonate de calcium, le carbo- as excipients, calcium carbonate, carbon dioxide
nate de sodium, le lactose, le talc etc.., des agents de granulation et de désagrégation tels que l'amidon, l'acide alginique etc.., des liants tels que l'amidon, la gélatine, la gomme arabique etc.., des lubrifiants tels que le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le talc etc... Les comprimés peuvent être revêtus ou non. Le revêtement a pour but, entre autres, de retarder la décomposition et l'absorption de la substance active dans le tractus gastro-intestinal et de produire ainsi un effet retard. Les suspensions, les sirôps et les élixirs peuvent contenir, outre la substance sodium nate, lactose, talc, etc., granulation and disintegrating agents such as starch, alginic acid, etc., binders such as starch, gelatin, gum arabic, etc. lubricants such as magnesium stearate, stearic acid, talc, etc. The tablets may or may not be coated. The purpose of the coating is, inter alia, to retard the decomposition and absorption of the active substance in the gastrointestinal tract and thereby produce a delayed effect. Suspensions, sirôps and elixirs may contain, in addition to the substance
active, des agents de suspension tels que la méthyl- active agents, suspending agents such as methyl-
cellulose, la gomme adragante, l'alginate de sodium etc.., des mouillants tels que la lécithine, le stéarate-de cellulose, gum tragacanth, sodium alginate etc., wetting agents such as lecithin, stearate
polyoxyéthylène, le mono-oléate de polyoxy-éthylène- polyoxyethylene, polyoxyethylene mono-oleate
sorbitane, et des agents de conservation tels que le p-hydroxy-benzoate de méthyle, d'éthyle et de propyle. sorbitan, and preservatives such as methyl p-hydroxy benzoate, ethyl and propyl.
Les capsules peuvent contenir la substance active soit seule, soit en mélange avec des excipients inertes solides,comme par exemple l'amidon, le lactose, le carbonate de calcium, le phosphate de calcium et le kaolin. Les solutions, suspensions, dispersions et émulsions injectables peuvent être préparées de manière connue et contenir, outre la substance active, des solvants, des solubilisants, des agents de dispersion ou des mouillants appropriés et des agents de suspension The capsules may contain the active substance either alone or in admixture with solid inert excipients, such as, for example, starch, lactose, calcium carbonate, calcium phosphate and kaolin. The solutions, suspensions, dispersions and injectable emulsions may be prepared in a known manner and contain, in addition to the active substance, suitable solvents, solubilizers, dispersing agents or wetting agents and suspending agents.
identiques ou semblables à ceux cités plus haut. identical or similar to those mentioned above.
Les formes médicamenteuses préférées sont les compositions solides, en particulier les comprimés Preferred drug forms are solid compositions, particularly tablets
et les capsules à contenu liquide ou solide. and liquid or solid content capsules.
Les composés de formule I peuvent être adminis- The compounds of formula I can be administered
trés aussi bien à l'état libre que sous forme de leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutiqae,dont l'activité both in the free state and in the form of their pharmaceutically acceptable salts, the activity of which is
est du mêoe ordre que celles des carposas libres correspondants. is of the same order as those of the corresponding free squares.
Claims (16)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US6072979A | 1979-07-25 | 1979-07-25 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FR2462438A1 true FR2462438A1 (en) | 1981-02-13 |
Family
ID=22031390
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FR8016438A Withdrawn FR2462438A1 (en) | 1979-07-25 | 1980-07-25 | NOVEL DERIVATIVES OF 6-ALKYL-7-PHENYL-1,6-NAPHTHYRIDINE-5 (6H) -ONE, THEIR PREPARATION AND THEIR APPLICATION AS MEDICAMENTS |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5620588A (en) |
AU (1) | AU6072080A (en) |
BE (1) | BE884407A (en) |
DE (1) | DE3027619A1 (en) |
DK (1) | DK318280A (en) |
ES (1) | ES8105998A1 (en) |
FI (1) | FI802318A (en) |
FR (1) | FR2462438A1 (en) |
GB (1) | GB2054593A (en) |
IL (1) | IL60672A0 (en) |
IT (1) | IT8049312A0 (en) |
NL (1) | NL8004236A (en) |
PT (1) | PT71592B (en) |
SE (1) | SE8005303L (en) |
ZA (1) | ZA804524B (en) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3502831A1 (en) * | 1985-01-29 | 1986-07-31 | Gödecke AG, 1000 Berlin | 1,6-NAPHTHYRIDINONE DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION AND USE THEREOF |
US5466697A (en) * | 1994-07-13 | 1995-11-14 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 8-phenyl-1,6-naphthyridin-5-ones |
FR2751969B1 (en) | 1996-08-01 | 1998-12-04 | Centre Nat Rech Scient | CFTR CHANNEL ACTIVATING COMPOUNDS, AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM |
CA2731926A1 (en) * | 2008-08-05 | 2010-02-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 4-dimethylamino-phenyl-substituted naphthyridines, and use thereof as medicaments |
JP5629331B2 (en) | 2010-01-29 | 2014-11-19 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Substituted naphthyridines and their use as SYK kinase inhibitors |
MX336224B (en) | 2011-07-26 | 2016-01-12 | Boehringer Ingelheim Int | Substituted quinolines and their use as medicaments. |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2378014A1 (en) * | 1977-01-22 | 1978-08-18 | Thomae Gmbh Dr K | NEW AMINOALCOXYPHENYL DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS MEDICINAL PRODUCTS |
-
1980
- 1980-07-21 DE DE3027619A patent/DE3027619A1/en not_active Withdrawn
- 1980-07-22 SE SE8005303A patent/SE8005303L/en unknown
- 1980-07-22 GB GB8023935A patent/GB2054593A/en not_active Withdrawn
- 1980-07-22 BE BE1/9900A patent/BE884407A/en unknown
- 1980-07-23 PT PT71592A patent/PT71592B/en unknown
- 1980-07-23 FI FI802318A patent/FI802318A/en not_active Application Discontinuation
- 1980-07-23 IL IL60672A patent/IL60672A0/en unknown
- 1980-07-23 ES ES493639A patent/ES8105998A1/en not_active Expired
- 1980-07-23 NL NL8004236A patent/NL8004236A/en not_active Application Discontinuation
- 1980-07-23 AU AU60720/80A patent/AU6072080A/en not_active Abandoned
- 1980-07-23 DK DK318280A patent/DK318280A/en unknown
- 1980-07-24 IT IT8049312A patent/IT8049312A0/en unknown
- 1980-07-24 JP JP10063780A patent/JPS5620588A/en active Pending
- 1980-07-25 ZA ZA00804524A patent/ZA804524B/en unknown
- 1980-07-25 FR FR8016438A patent/FR2462438A1/en not_active Withdrawn
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2378014A1 (en) * | 1977-01-22 | 1978-08-18 | Thomae Gmbh Dr K | NEW AMINOALCOXYPHENYL DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS MEDICINAL PRODUCTS |
US4154837A (en) * | 1977-01-22 | 1979-05-15 | Boehringer Ingelheim Gmbh | (Aminoalkoxy-aryl)-substituted isoquinolinones and naphthydrinones and salts thereof, and hypotensive compositions and methods employing them |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU6072080A (en) | 1981-01-29 |
BE884407A (en) | 1981-01-22 |
ZA804524B (en) | 1982-03-31 |
PT71592A (en) | 1980-08-01 |
DK318280A (en) | 1981-01-26 |
NL8004236A (en) | 1981-01-27 |
SE8005303L (en) | 1981-01-26 |
DE3027619A1 (en) | 1981-02-19 |
ES493639A0 (en) | 1981-07-01 |
JPS5620588A (en) | 1981-02-26 |
GB2054593A (en) | 1981-02-18 |
IT8049312A0 (en) | 1980-07-24 |
IL60672A0 (en) | 1980-09-16 |
FI802318A (en) | 1981-01-26 |
PT71592B (en) | 1981-08-11 |
ES8105998A1 (en) | 1981-07-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0706512B1 (en) | Acetamide derivatives and their use for modifying feeding behaviour modifiers | |
EP0506532B1 (en) | Indole derivatives, process for their preparation and medicaments containing them | |
EP0373998B1 (en) | Propenone oxime ethers, method for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
FR2669336A1 (en) | NOVEL OXAZOLO PYRIDINE DERIVATIVES, PROCESSES FOR PREPARING THEM AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING SAME | |
CH637927A5 (en) | 4-AMINO-5-ALKYLSULFONYL ORTHO-ANISAMIDE DERIVATIVES AND PROCESSES FOR THEIR PREPARATION. | |
EP0165919B1 (en) | (r)-alpha-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamide | |
EP0042781B1 (en) | 1-(4 quinolyl), 2- or 3- (2- or 3- piperidyl or pyrrolidinyl) ethanone or propanone, process for their preparation and their use as medicaments | |
EP0172096A1 (en) | 3-Acylaminomethylimidazo [1,2-a] pyridines, their preparation and therapeutical use | |
FR2542740A1 (en) | THIAZOLIDINE DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING SAME | |
EP0566446A1 (en) | Derivatives of indane-1,3-dione and indane-1,2,3-trione, processes for their preparation and their application in therapy | |
CA2629738C (en) | Novel indolizine derivatives, method for preparing same and therapeutic compositions comprising same | |
FR2462438A1 (en) | NOVEL DERIVATIVES OF 6-ALKYL-7-PHENYL-1,6-NAPHTHYRIDINE-5 (6H) -ONE, THEIR PREPARATION AND THEIR APPLICATION AS MEDICAMENTS | |
EP0573318A1 (en) | Phenyl carboxamide isoxazole derivatives and salts, process for their preparation and the new intermediates thereof. Their use as pharmaceuticals and pharmaceutical compositions containing them | |
CA1139763A (en) | Process for preparing novel aryltrifluoroethanols | |
CH659469A5 (en) | DERIVATIVES OF 4-HYDROXY 3-QUINOLEINE CARBOXYLIC ACID SUBSTITUTED IN 2, THEIR PREPARATION AND THE MEDICINAL PRODUCTS AND COMPOSITIONS CONTAINING THEM. | |
FR2464254A1 (en) | OXOIMIDAZOLINALCANOIC ACIDS, THEIR SALTS AND ESTERS, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND MEDICAMENTS CONTAINING THEM | |
CA1324605C (en) | Derivatives of 1-arylsulfonyl-2-pyrrolidionone, process for their preparation and novel intermediates thus obtained, their applications as medecines, and compositions containing them | |
CA2045849A1 (en) | Oxazolopyridines derivatives, their preparation process and pharmaceutical compositions containing them | |
CA2010529A1 (en) | 1-arylsulfonyl 2-piperidinone derivatives, process and intermediated for their preparation, use as medicaments and compositions containing them | |
CA1093582A (en) | Process for the preparation of propylenediamines | |
EP0003920B1 (en) | Thieno (3,2-c)- and thieno (2,3-c)pyridines, process for their preparation and their therapeutical application | |
FR2560873A1 (en) | PIPERIDINE DERIVATIVE MEDICINES, NOVEL PIPERIDINE DERIVATIVES AND METHODS FOR PREPARING THE SAME | |
FR2650592A1 (en) | ||
FR2526793A1 (en) | NOVEL N- (N-PYRROLYL) -ACIDS AND THEIR SALTS AND ESTERS USEFUL AS MEDICAMENTS AND PROCESS FOR PREPARING SUCH COMPOUNDS | |
EP0183584B1 (en) | Esters of derivatives of 2-alpha-hydroxy-substituted 4-hydroxy-3-quinoline carboxylic acid, their preparation, their use as medicaments and compositions containing them |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
ST | Notification of lapse |