Médicament à base d'un dérivé de l'acide phénylacétique.
<EMI ID=1.1>
médicaments, des dérivés de l'acide phénylacétique.
L'invention a plus particulièrement pour objet un médicament contenant, à titre de principe actif, un dérivé de l'acide phénylacétique répondant à la formule I
<EMI ID=2.1>
dans laquelle
<EMI ID=3.1>
carbone, un groupe cycloalkyle contenant de 3 à 8 atomes de carbone ou un groupe phényle,
R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle
contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et
R3 représente un atome de fluor, de chlore ou de brome, un
groupe nitro ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, le substituant R étant situé en position ortho ou para par rapport au groupe hydroxy,
à l'état libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique.
<EMI ID=4.1>
contient de préférence de 3 à 6 atomes de carbone et est en particulier ramifié; il s'agit par exemple du groupe isopropyle ou isobutyle. Les groupes cycloalkyle appropriés sont de préférence le groupe cyclopentyle, cyclohexyle et cycloheptyle, en particulier le groupe cyclohexyle.
Lorsque R2 signifie un groupe alkyle,il s'agit de préférence du groupe méthyle.
Le substituant R3 se trouve de préférence situé en position para par rapport au groupe hydroxy.
Il désigne de préférence un atome de chlore lorsqu'il représente un halogène et un groupe méthyle lorsqu'il représente un groupe alkyle.
<EMI ID=5.1>
de préférence un groupe cyclohexyle, phényle ou alkyle ramifié, R2 de préférence un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle
et R3 de préférence un atome de chlore ou un groupe méthyle.
Les composés de formule I sont connus et peuvent être préparés selon des méthodes connues, par exemple comme décrit aux exemples. De préférence, on introduit en une
ou en plusieurs étapes le substituant R3 dans des composes
de formule II
<EMI ID=6.1>
<EMI ID=7.1>
les groupes hydroxy et/ou carboxy libres pouvant être provisoirement protégés par des restes éther ou ester.
Les composés de formule I peuvent se trouver
à l'état d'acides libres ou sous forme de sels qu'ils forment avec des bases. On peut, si on le désire, transformer
les acides libres de formule I en leurs sels par réaction avec des bases minérales ou organiques. Comme exemples
de sels formés avec des bases minérales on peut citer,
entre autres, les sels de métaux alcalins tels que les
sels de sodium ou de potassium, et les sels de métaux alcalino-terreux tels que les sels de calcium. Comme bases organiques appropriées pour la formation de sels, on utilise par exemple des amines. A partir des sels, on peut libérer les composés de formule I selon les méthodes connues.
Les composés de formule II utilisés comme produits de départ sont connus ou peuvent être préparés selon des méthodes connues, à partir de composés connus.
La demanderesse a maintenant trouvé que les composés de formule I possèdent de remarquables propriétés <EMI ID=8.1>
phlogistique et anti-arthritique, comme il ressort des
essais suivants.
L'action antiphlogistique des composés de
formule I a été mise en évidence par l'inhibition de l'oedème provoqué par la carragênine sur la patte du rat. On utilise. par dose de composé à essayer, 5 rats pesant entre 150 et
190 g. La substance à essayer est administrée par voie
orale une heure avant l'injection de carragénine, soit dissoute dans une solution physiologique de chlorure de sodium,
soit en suspension dans un mélange d'une solution de chlorure de sodium et de gomme adragante. 0,1 ml d'une suspension à 1%
<EMI ID=9.1>
de sodium, injectée dans la région plantaire d'une patte postérieure, provoque un oedème qui se manifeste après environ 2 heures et atteint un maximum après 3 à 5 heures. L'augmentation du volume de la patte est déterminée à l'aide d'un "antiphlogmêtre" selon la méthode décrite par Kempar et Ameln dans Zeitschr.Ges.Exp. Med.131, 407 (1959). On mesure le volume de la patte immédiatement après l'injection de carragénine, ainsi que 3 et 5 heures après cette injection. La comparaison des valeurs obtenues pour les animaux traités avec le composé à essayer et pour les animaux témoins, donne
<EMI ID=10.1>
composés de formule I inhibent de façon significative l'oedème provoqué par la carragénine sur la patte du rat. Avec l'acide
<EMI ID=11.1>
la DE 50, ou dose à laquelle on observe une inhibition de l'oedème de 50%, est de 0,7 mg/kg par voie orale.
L'action anti-arthritique des composés de formule 1 a été mise en évidence chez le rat. Chez un groupe de 6 à 10 animaux pesant environ 130 g, on injecte par voie sous-cutanée, dans la région plantaire d'une patte postérieure,une suspension
<EMI ID=12.1>
On observe d'abord une augmentation du volume de la patte, puis, âpres 12 à 14 jours, une arthrite généralisée. La substance à essayer est administrée quotidiennement par voie orale, le jour de l'injection et pendant les 14 jours suivants. Le 16ême jour après l'injection, on détermine l'augmentation du volume de la patte dans laquelle on a injecté la suspension (symptôme primaire) et l'augmentation du volume de l'autre patte postérieure (arthrite secondaire). La comparaison des valeurs obtenues pour les animaux traités avec la substance à essayer et pour les animaux témoins,
donne la mesure de l'action anti-arthritique. Avec l'acide 5-chloro-4-cyclohexyl-2-hydroxy-phénylacëtique, la DE 50,
ou dose à laquelle on observe une inhibition de 50% de l'arthrite secondaire, est inférieure à 1 mg/kg par voie orale.
Grâce à ces propriétés, les composés de formule I peuvent être utilisés en thérapeutique comme antiphlogistiques ou pour le traitement de l'exsudation qui accompagne les inflammations et les oedèmes, ou encore comme anti-arthritiques pour le traitement prophylactique et curatif de l'arthrite
et des maladies rhumatismales.
Les composés de formule I se signalent également par une action antipyrétique mise en évidence notamment
chez le rat où on a provoqué une hyperthermie par injection d'une solution de levure selon la méthode de E. Bavin et coll.
<EMI ID=13.1>
analgésique mise en évidence notamment par l'inhibition
du syndrome provoqué par la phénylbenzoquinone selon la méthode de Seigmund et coll. [Proc.Soc.exp.Biol.Med.95,
729(1957), modifiée par Okun et coll.[J.Pharmacol.exp.Therapeut.
139,107(1963)], et par une action -inhibitrice sur l'agrégation des plaquettes sanguines, mise en évidence notamment
in vitro dans le plasma du lapin où elle a été provoquée
par le collagène et mesurée par la méthode turbidimëtrique.
<EMI ID=14.1>
178(1963).
On a par exemple obtenu les résultats suivants
<EMI ID=15.1>
En ce qui concerne l'action antipyrétique, on constate
une baisse de 50% de l'hypertermie provoquée par la levure après administration de 1,5 mg/kg par voie orale. En ce
qui concerne l'action analgésique, on constate une inhibition de 86% des contractions abdominales provoquées par la phénylbenzoquinpne, après administration par voie orale d'une dose de 1 mg/kg. En ce qui concerne l'inhibition .'de l'agrégation des plaquettes sanguines, elle est de 58% dans l'essai mentionné, pour une concentration en substance <EMI ID=16.1>
<EMI ID=17.1>
peuvent être utilisés en thérapeutique comme antipyrétiques, analgésiques et pour le traitement prophylactique de la thrombose.
r
Pour toutes les indications mentionnées cidessus, la dose quotidienne à administrer sera comprise
entre environ 20 et 3000 mg de substance active, de préférence entre environ 60 et 300 mg de substance active, à prendre
en une seule fois ou en plusieurs doses unitaires contenant environ 5 à 1500 mg de substance active, de préférence environ 15 à 150 mg de substance active, à raison de
2 à 4 fois par jour.
<EMI ID=18.1>
comme médicaments soit seuls, soit sous forme de compositions pharmaceutiques appropriées pour l'administration par la
voie orale, parentérale ou rectale telles que des comprimés, des dragées, des poudres, des granulés, des capsules,
des suspensions, des sirops, des élixirs, des solutions
ou suspensions injectables ou des suppositoires. Pour préparer des compositions pharmaceutiques appropriées, on travaille la substance active avec des excipients minéraux
ou organiques, inertes du point de vue pharmacologique.
Comme excipients, on pourra utiliser par exemple : pour
des comprimés et des dragées : le lactose, l'amidon, le . talc, l'acide stéarique etc..; pour des sirops : des solutions de saccharose, de sucre inverti, de glucose etc..;
pour des préparations injectables : l'eau, des alcools,
le glycérol, des huiles végétales etc..; pour des suppositoires:
des huiles naturelles ou durcies, des cires etc....
Les préparations peuvent en outre contenir
des agents de conservation, des stabilisants, des mouillants, des auxiliaires de dissolution, des édulcorants, des colorants, des aromatisants etc..., appropriés.
Exemples de compositions pharmaceutiques
<EMI ID=19.1>
<EMI ID=20.1>
On mélange la substance active aux excipients et véhicules selon les méthodes habituelles, on soumet le mélange à une granulation et on en forme des comprimés.
<EMI ID=21.1>
On prépare selon les méthodes habituelles des noyaux pour dragées avec la substance active et les excipients décrits
<EMI ID=22.1>
C. Capsules à 50 mg de substance active
<EMI ID=23.1>
On mélange les ingrédients, on tamise le mélange et on en remplit des capsules.
Les exemples suivants illustrent la préparation des composés de formule I. Les températures sont toutes indiquées en degrés centigrades.
Exemple 1
Acide 4-cyclohexyl-2-hydroxy-5-nitro-phénylacétique
A une solution de 5,9 g d'acide 4-cyclohexyl-2hydroxy-phénylacétique dans 100 ml de chlorure de méthylène anhydre on ajoute lentement, goutte à goutte, à -10[deg.],
<EMI ID=24.1>
10 minutes sans refroidir, on lave la solution de chlorure de méthylène à plusieurs reprises avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évapore.
<EMI ID=25.1>
On met en suspension 7,0 g d'acide 4-cyclohexyl2-hydroxy-phénylacétique, 5,34 g de N-bromosuccinimide et
6,0 g de succinimide dans 500 ml de chlorure de méthylène anhydre et on agite le tout pendant 5 jours à la température ambiante. On lave la solution de chlorure de méthylène à plusieurs reprises avec de l'eau, on la sèche sur sulfate
de sodium et on l'évapore. On soumet le résidu d'évaporation huileux jaune à une cristallisation fractionnée dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole. La première fraction contient l'acide 3-bromo-4-cyclohexyl-2-hydroxy-phénylacétique.
<EMI ID=26.1>
(1H); 4,0 s (2H); 7,15 + 7,35 AB (J=8Hz).
La troisième fraction contient l'acide 5-bromo-4-cyclohexyl-2hydroxy-phénylacétique.
Spectre de RMN (dans le diméthylsulfoxyde) . 1,0-2,1(13H);
<EMI ID=27.1>
Exemple 3
<EMI ID=28.1>
A une solution de 6,2 g d'acide 4-cyclohexyl-2hydroxy-phénylacétique dans 200 ml de chlorure de méthylène anhydre, on ajoute 3,54 g de N-chlorosuccinimide et 5,25 g de succinimide et on laisse réagir ce mélange pendant 5 jours à la température ambiante. On lave la solution claire à
<EMI ID=29.1>
de l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évaporé.
On peut utiliser directement le résidu d'évaporation cristallin blanc ainsi obtenu, ou bien on peut le purifier par recristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther
de pétrole.
<EMI ID=30.1>
<EMI ID=31.1>
Exemple 4
Acide 5-hydroxy-2-méthyl-biphényle-4-acétique <EMI ID=32.1>
dans 400 ml de chlorure de méthylène et, à 0[deg.] et sous agitation, on ajoute 22 ml de tétrachlorure de titane.
On ajoute ensuite goutte à goutte, en l'espace de 30 minutes, 8,65 ml d'oxyde de dichloromêthyle et de méthyle et on
agite pendant une heure à 20[deg.]. On verse le mélange réactionnel sur 500 ml d'eau glacée et on décante. On extrait à 3 reprises avec de l'acétate d'éthyle, on lave les phases organiques avec de l'eau, on les sèche sur sulfate de
sodium et on les évapore. On ajoute 200 ml de toluène au résidu d'évaporation et on évapore à nouveau.
Après avoir recristallisé le produit brut à 2
reprises dans un mélange de chlorure de méthylène et d'hexane, on obtient l'acide 2-formyl-5-méthoxy-biphényle4-acétique; il fond à 174-175[deg.].
<EMI ID=33.1>
acétique dans 300 ml de tétrahydrofuranne anhydre et on ajoute à cette solution 2,5 g de borohydrure de sodium.
On chauffe le mélange réactionnel pendant 40 minutes à 80[deg.], on le laisse refroidir , on le verse goutte à goutte sur
150 g de glace et on l'acidifie avec de l'acide <EMI ID=34.1>
d'éthyle, on lave les phases organiques avec une solution saturée de chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de sodium et on les évapore. On hydrogène le résidu d'évaporation dans 200 ml d'acétate d'éthyle en présence de 250 mg de charbon palladié (à 10%), sous 2 atmosphères d'hydrogène. Après 3 heures, on filtre sur du talc et on évapore le filtrat. Après recristallisation dans l'acétate
<EMI ID=35.1>
acétique dans 250 ml de chlorure de méthylène anhydre,
<EMI ID=36.1>
<EMI ID=37.1>
refroidissant et en agitant, on verse ensuite le mélange réactionnel goutte à goutte sur 250 ml d'eau glacée, puis on décante. On extrait à 3 reprises avec de l'acétate d'éthyle, on lave les phases organiques à 2 reprisas avec de l'eau, on les sèche sur sulfate de sodium et on les évapore. Le résidu d'évaporation est constitué d'acide 5-hydroxy-2-méthyl-biphényle-4-acétique à l'état brut.
En procédant comme décrit aux exemples précédents, on peut également préparer les composés suivants:
Exemple 5
<EMI ID=38.1>
Spectre de RMN (dans le chloroforme deutéré) : 1,0- 2,1 (13H); 2,9 m (1H); 3,86 q (J=7; 1H) ; 6,75 (1H) ; 7,1 (3H).
Exemple 6
<EMI ID=39.1>
<EMI ID=40.1>
3,15 large (1H);3,9 q (J=7; 1H) ; 6,92 (1H) ; 7,71 (1H) .
Exemple 7
<EMI ID=41.1>
Point de fusion de la lactone : 111-112[deg.].
Exemple 8
Acide 4-cyclohexyl-2-hydroxy-5-méthMl-phénvlacê4lialie Point de fusion de la lactone : 157-158[deg.].
Exemple 9
<EMI ID=42.1>
Point de fusion de la lactone : 88-89[deg.].
Exemple 10
<EMI ID=43.1>
7,12 (1H).
Medicinal product based on a derivative of phenylacetic acid.
<EMI ID = 1.1>
drugs, phenylacetic acid derivatives.
A more particular subject of the invention is a medicament containing, as active principle, a derivative of phenylacetic acid corresponding to formula I
<EMI ID = 2.1>
in which
<EMI ID = 3.1>
carbon, a cycloalkyl group containing from 3 to 8 carbon atoms or a phenyl group,
R2 represents a hydrogen atom or an alkyl group
containing 1 to 4 carbon atoms, and
R3 represents a fluorine, chlorine or bromine atom, a
nitro group or an alkyl group containing from 1 to 4 carbon atoms, the substituent R being located in the ortho or para position with respect to the hydroxy group,
in the free state or in the form of a pharmaceutically acceptable salt.
<EMI ID = 4.1>
preferably contains from 3 to 6 carbon atoms and is in particular branched; it is for example the isopropyl or isobutyl group. Suitable cycloalkyl groups are preferably cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl, in particular cyclohexyl.
When R2 signifies an alkyl group, it is preferably a methyl group.
The R3 substituent is preferably located in the para position with respect to the hydroxy group.
It preferably denotes a chlorine atom when it represents a halogen and a methyl group when it represents an alkyl group.
<EMI ID = 5.1>
preferably a cyclohexyl, phenyl or branched alkyl group, R2 preferably a hydrogen atom or a methyl group
and R3 preferably a chlorine atom or a methyl group.
The compounds of formula I are known and can be prepared according to known methods, for example as described in the examples. Preferably, one introduces in a
or in several stages the substituent R3 in compounds
of formula II
<EMI ID = 6.1>
<EMI ID = 7.1>
it being possible for the free hydroxy and / or carboxy groups to be temporarily protected by ether or ester residues.
Compounds of formula I can be found
in the form of free acids or in the form of salts which they form with bases. We can, if we want, transform
the free acids of formula I in their salts by reaction with inorganic or organic bases. As examples
of salts formed with mineral bases, mention may be made of,
among others, alkali metal salts such as
sodium or potassium salts, and alkaline earth metal salts such as calcium salts. Suitable organic bases for the formation of salts are, for example, amines. From the salts, the compounds of formula I can be liberated according to known methods.
The compounds of formula II used as starting materials are known or can be prepared according to known methods, from known compounds.
The Applicant has now found that the compounds of formula I have remarkable properties <EMI ID = 8.1>
phlogiston and anti-arthritic, as shown by
following tests.
The antiphlogistic action of compounds of
Formula I was demonstrated by inhibition of edema caused by carrageenin on the paw of the rat. We use. per dose of compound to be tested, 5 rats weighing between 150 and
190 g. The substance to be tested is administered by
oral one hour before the injection of carrageenan, either dissolved in physiological sodium chloride solution,
or suspended in a mixture of a solution of sodium chloride and tragacanth. 0.1 ml of a 1% suspension
<EMI ID = 9.1>
sodium, injected into the plantar region of a hind paw, causes edema which manifests after about 2 hours and reaches a maximum after 3 to 5 hours. The increase in the volume of the paw is determined using an "antiphlogmeter" according to the method described by Kempar and Ameln in Zeitschr.Ges.Exp. Med. 131, 407 (1959). The volume of the paw is measured immediately after the injection of carrageenan, as well as 3 and 5 hours after this injection. The comparison of the values obtained for the animals treated with the compound to be tested and for the control animals gives
<EMI ID = 10.1>
Compounds of formula I significantly inhibit edema caused by carrageenan on rat paw. With acid
<EMI ID = 11.1>
the ED 50, or dose at which 50% inhibition of edema is observed, is 0.7 mg / kg orally.
The anti-arthritic action of the compounds of formula 1 has been demonstrated in the rat. In a group of 6 to 10 animals weighing about 130 g, a suspension is injected subcutaneously into the plantar region of a hind leg.
<EMI ID = 12.1>
First there is an increase in the size of the paw, then, after 12 to 14 days, generalized arthritis. The test substance is administered orally daily on the day of the injection and for the following 14 days. On the 16th day after the injection, the increase in the volume of the paw into which the suspension was injected (primary symptom) and the increase in the volume of the other hind paw (secondary arthritis) are determined. The comparison of the values obtained for the animals treated with the substance to be tested and for the control animals,
gives the measure of the anti-arthritic action. With 5-chloro-4-cyclohexyl-2-hydroxy-phenylacetic acid, the DE 50,
or the dose at which 50% inhibition of secondary arthritis is observed is less than 1 mg / kg orally.
Thanks to these properties, the compounds of formula I can be used therapeutically as antiphlogistics or for the treatment of exudation which accompanies inflammation and edema, or as anti-arthritics for the prophylactic and curative treatment of arthritis.
and rheumatic diseases.
The compounds of formula I are also distinguished by an antipyretic action demonstrated in particular
in rats where hyperthermia was induced by injection of a yeast solution according to the method of E. Bavin et al.
<EMI ID = 13.1>
analgesic demonstrated in particular by inhibition
syndrome caused by phenylbenzoquinone according to the method of Seigmund et al. [Proc.Soc.exp.Biol.Med.95,
729 (1957), modified by Okun et al [J. Pharmacol.exp.Therapeut.
139,107 (1963)], and by an inhibitory action on the aggregation of blood platelets, demonstrated in particular
in vitro in rabbit plasma where it was caused
by collagen and measured by the turbidimetric method.
<EMI ID = 14.1>
178 (1963).
For example, the following results were obtained
<EMI ID = 15.1>
Regarding the antipyretic action, we find
a 50% decrease in hypertmia caused by yeast after administration of 1.5 mg / kg orally. In this
as regards the analgesic action, there is an 86% inhibition of the abdominal contractions caused by phenylbenzoquinpne, after oral administration of a dose of 1 mg / kg. As regards the inhibition of the aggregation of blood platelets, it is 58% in the test mentioned, for a substance concentration <EMI ID = 16.1>
<EMI ID = 17.1>
can be used therapeutically as antipyretics, analgesics and for the prophylactic treatment of thrombosis.
r
For all the indications mentioned above, the daily dose to be administered will be included
between about 20 and 3000 mg of active substance, preferably between about 60 and 300 mg of active substance, to be taken
all at once or in several unit doses containing about 5 to 1500 mg of active substance, preferably about 15 to 150 mg of active substance, in a proportion of
2 to 4 times a day.
<EMI ID = 18.1>
as medicaments either alone or in the form of pharmaceutical compositions suitable for administration by the
oral, parenteral or rectal route such as tablets, dragees, powders, granules, capsules,
suspensions, syrups, elixirs, solutions
or injectable suspensions or suppositories. To prepare suitable pharmaceutical compositions, the active substance is worked with mineral excipients
or organic, pharmacologically inert.
As excipients, it is possible to use for example:
tablets and dragees: lactose, starch,. talc, stearic acid etc .; for syrups: solutions of sucrose, invert sugar, glucose, etc .;
for injectable preparations: water, alcohols,
glycerol, vegetable oils etc .; for suppositories:
natural or hardened oils, waxes etc ...
The preparations may additionally contain
suitable preservatives, stabilizers, wetting agents, sweeteners, colorants, flavorings, etc.
Examples of pharmaceutical compositions
<EMI ID = 19.1>
<EMI ID = 20.1>
The active substance is mixed with the excipients and vehicles according to the usual methods, the mixture is subjected to granulation and tablets are formed.
<EMI ID = 21.1>
Cores for dragees are prepared using the usual methods with the active substance and the excipients described.
<EMI ID = 22.1>
C. Capsules with 50 mg of active substance
<EMI ID = 23.1>
The ingredients are mixed, the mixture is sieved and filled into capsules.
The following examples illustrate the preparation of compounds of formula I. Temperatures are all given in degrees centigrade.
Example 1
4-Cyclohexyl-2-hydroxy-5-nitro-phenylacetic acid
To a solution of 5.9 g of 4-cyclohexyl-2hydroxy-phenylacetic acid in 100 ml of anhydrous methylene chloride is added slowly, dropwise, at -10 [deg.],
<EMI ID = 24.1>
10 minutes without cooling, the methylene chloride solution is washed several times with water, dried over sodium sulfate and evaporated.
<EMI ID = 25.1>
7.0 g of 4-cyclohexyl2-hydroxy-phenylacetic acid, 5.34 g of N-bromosuccinimide and
6.0 g of succinimide in 500 ml of anhydrous methylene chloride and the whole is stirred for 5 days at room temperature. The methylene chloride solution is washed several times with water, dried over sulfate.
of sodium and evaporated. The yellow oily evaporation residue is subjected to fractional crystallization from a mixture of ether and petroleum ether. The first fraction contains 3-bromo-4-cyclohexyl-2-hydroxy-phenylacetic acid.
<EMI ID = 26.1>
(1H); 4.0 s (2H); 7.15 + 7.35 AB (J = 8Hz).
The third fraction contains 5-bromo-4-cyclohexyl-2hydroxy-phenylacetic acid.
NMR spectrum (in dimethylsulfoxide). 1.0-2.1 (13H);
<EMI ID = 27.1>
Example 3
<EMI ID = 28.1>
To a solution of 6.2 g of 4-cyclohexyl-2hydroxy-phenylacetic acid in 200 ml of anhydrous methylene chloride, 3.54 g of N-chlorosuccinimide and 5.25 g of succinimide are added and this mixture is allowed to react. for 5 days at room temperature. The clear solution is washed with
<EMI ID = 29.1>
of water, dried over sodium sulfate and evaporated.
The white crystalline evaporation residue thus obtained can be used directly, or it can be purified by recrystallization from a mixture of methylene chloride and ether.
of oil.
<EMI ID = 30.1>
<EMI ID = 31.1>
Example 4
5-Hydroxy-2-methyl-biphenyl-4-acetic acid <EMI ID = 32.1>
in 400 ml of methylene chloride and, at 0 [deg.] and with stirring, 22 ml of titanium tetrachloride are added.
Then, 8.65 ml of dichloromethyl methyl ether are added dropwise over 30 minutes and
stirred for one hour at 20 [deg.]. The reaction mixture is poured into 500 ml of ice water and decanted. Extracted 3 times with ethyl acetate, the organic phases are washed with water, dried over sodium sulfate.
sodium and evaporated. 200 ml of toluene are added to the evaporation residue and evaporated again.
After having recrystallized the crude product at 2
taken up in a mixture of methylene chloride and hexane, 2-formyl-5-methoxy-biphenyl4-acetic acid is obtained; it melts at 174-175 [deg.].
<EMI ID = 33.1>
acetic acid in 300 ml of anhydrous tetrahydrofuran and 2.5 g of sodium borohydride are added to this solution.
The reaction mixture is heated for 40 minutes at 80 [deg.], Allowed to cool, and poured dropwise onto
150 g of ice and acidified with acid <EMI ID = 34.1>
ethyl, the organic phases are washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated. The evaporation residue is hydrogenated in 200 ml of ethyl acetate in the presence of 250 mg of palladium on charcoal (10%), under 2 atmospheres of hydrogen. After 3 hours, it is filtered through talc and the filtrate is evaporated. After recrystallization from acetate
<EMI ID = 35.1>
acetic in 250 ml of anhydrous methylene chloride,
<EMI ID = 36.1>
<EMI ID = 37.1>
With cooling and stirring, the reaction mixture is then poured dropwise onto 250 ml of ice-water, followed by decanting. Extracted 3 times with ethyl acetate, the organic phases are washed twice with water, dried over sodium sulphate and evaporated. The evaporation residue consists of 5-hydroxy-2-methyl-biphenyl-4-acetic acid in the crude state.
By proceeding as described in the preceding examples, the following compounds can also be prepared:
Example 5
<EMI ID = 38.1>
NMR spectrum (in deuterated chloroform): 1.0-2.1 (13H); 2.9m (1H); 3.86 q (J = 7; 1H); 6.75 (1H); 7.1 (3H).
Example 6
<EMI ID = 39.1>
<EMI ID = 40.1>
Broad 3.15 (1H); 3.9q (J = 7; 1H); 6.92 (1H); 7.71 (1H).
Example 7
<EMI ID = 41.1>
Melting point of the lactone: 111-112 [deg.].
Example 8
4-Cyclohexyl-2-hydroxy-5-methMl-phenylacelial acid Melting point of lactone: 157-158 [deg.].
Example 9
<EMI ID = 42.1>
Melting point of lactone: 88-89 [deg.].
Example 10
<EMI ID = 43.1>
7.12 (1H).