BE807179A - Nouvelles cephalosporines et procedes pour leur preparation - Google Patents
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Description
Nouvelles céphalosporines et procédés pour leur préparation. <EMI ID=1.1> do microorganismes. Par exemple on peut préparer la céphalothine à partir de la céphalosporine C en remplacent la chaîne laté- <EMI ID=2.1> procédés de préparation de céphalosporines présentent certains inconvénients. En premier lieu les rendements obtenus dans la fermentation sont faibles et le remplacement du groupe amin�adipoyle comprend un certain nombre de phases qu'il est diffi- <EMI ID=3.1> d'autres procédés de préparations de céphalosporines en partant du noyau pénicilline et des méthodes synthétiques. Cependant ces procédés sont aussi difficiles à effectuer à une échelle commerciale et ne donnent que de faibles rendements en les produits désirés. Par conséquent beaucoup de chercheurs ont re- <EMI ID=4.1> grande échelle. Un objet de l'invention est de fournir une nouvelle méthode pour la synthèse totale de céphalosporines. Un autre objet est de fournir de nouveaux composés qui son-:; utiles comme intermédiaires pour la préparation de nouvelles céphalosporines. L'invention concerne, en plus, des nouvelles céphalosporines à activité antibiotique. Ces nouvelles céphalosporines, et en particulier leurs sels et esters labiles, sont des substances antibiotiques précieuses nouvelles qui sont actives anvers de nombreux agents pathogènes gram-négatifs et gram-positifs. Les nouveaux composés 3-céphem de l'invention peuvent être représentés par la formule structurale <EMI ID=5.1> dans laquelle A <EMI ID=6.1> un groupe hétérocyclique ou hétérocyclique substitué, <EMI ID=7.1> mifiée. Le substituant A peut être un atome d'hydrogène, ou d'halogène, un groupe hydroxy, mercapto, acylcxy, acylthio, hydroxy substitué, mercapto substitué, un groupe ammonium qua- ternaire, azido, cyano, amino ou amino N-substitué. Quand A re- présente un groupe hydroxy le composé céphem peut aussi exister sous forme d'une lactone formée par estérification interne avec le groupe carboxy. R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe acyle, de préférence un groupe acyle d'un acide carboxylique. B représente un atome d'hydrogène, un groupe méthyle, méthoxy ou -SR, R étant un groupe alcoyle ou aryle. Dans le cadre d3 l'invention sont aussi compris les sels et esters pharmaceutiques non-toxiques qu'on emploie couramment dans la chimie des pénicillines et céphalosporines. Le radical acyle représenté par R4 peut être un radi- cal d'un acide carboxylique ou carbothioique substitué ou non, aliphatique, aromatique ou hétérocyclique, araliphatique où hétérocyclique-aliphatique tels que les radicaux acyles des céphalosporines et pénicillines connus. Ces radicaux peuvent être représentés par la formule générale <EMI ID=8.1> dans laquelle R2 est un radical du groupe défini ci-dessous, <EMI ID=9.1> finis plus bas. Un des groupes de radicaux acyles peut être représenté par la formule générale <EMI ID=10.1> dans laquelle R" représente un groupe, substitué ou non, à chaîne droite ou ramifiée, alcoyle, alcényle ou alcinyle; groupe <EMI ID=11.1> le. Ces groupes peuvent être non-substitués ou peuvent être substitués par des radicaux tels que OH, SH, SR (R étant un groupe alcoyle ou aryle), alcoyle, alcoxy; halogène, cyano, carboxy, sulf oamino, carbamoyle, sulfonyle, azido, amino, amino <EMI ID=12.1> guanidino-alcoyle et analogues. Des exemples représentatifs de tels groupes acyles sont les groupes dans lesquels R" représente un groupe banzyle, p-hydroxybenzyle, 4-amino-4-carboxybutyle, méthyle, cyanométhyle, 2-pentényle, n-amyle, n-heptyle, éthyle, 3- ou 4-nitrobenzyle, phénéthyle, p,p-diphényléthyle, méthyldiphénylméthyle, tri- phénylméthyle, 2-méthoxyphényle, 2,6-diméthoxyphényle, 2,4,6- <EMI ID=13.1> 4-isoxazolyle, 5-méthyl-3-phényl-4-isoxazolyle, 3-(2-chloro- . phényl)-5-méthyl-4-isoxazolyle, 3-(2,6-dichlorophényl)-5-méthyl4-isoxazolyle, D-4-amino-4-carboxybutyle, D-4-N-benzoylamino-4carboxy-n-butyle, p-aminobenzyle, o-aminobenzyle, m-aminobenzyle, (3-pyridyl)méthyle, 2-éthoxy-1-naphtyle, 3-carboxy-2quinoxalinyle, 3-(2,6-dichlorophényl)-5-(2-furyl)-4-isoxazolyle, 3-phényl-4-isoxazolyle, 5-méthyl-3-(4-guanidinophényl)-4-isoxazolyle, 4-guanidinométhylphényle, 4-guanidinométhylbenzyle, 4- <EMI ID=14.1> phényle, o-sulfobenzyle, p-carboxyméthylbenzyle, p-carbemoylméthylbenzyle, m-fluorobenzyle, m-bromobenzyle, p-chlorobenzyle, p-méthoxybenzyle, 1-naphtylméthyle, 3-isothiazolylméthyle, 4- <EMI ID=15.1> <EMI ID=16.1> furanyl)vinyle, phényle, o-méthoxyphényle, o-chlorophényle, o-phénylphényle, p-aminométhylbenzyle'. 1-(5-cyanotriazolyl)- <EMI ID=17.1> Le groupe acyle peut aussi être un radical de formule <EMI ID=18.1> dans laquelle n est égal à 0-4, Z représente un atome d'oxygène ou df; soufre, et R" a la définition donnée ci-dessus. Des mem- <EMI ID=19.1> <EMI ID=20.1> <EMI ID=21.1> phénoxyéthyle, phénoxybutyle, phénoxybenzyle, diphénoxyméthyle, diméthylméthoxyméthyle, diméthylbutoxyméthyle, diméthylphénoxyméthyle, 4-.guanidinophénoxyméthyle, 4-pyridylthiométhyle, p- ' <EMI ID=22.1> Le groupe acyle peut aussi être un radical de formule <EMI ID=23.1> <EMI ID=24.1> halogéno, sulfamino, tétrazolyls, sulfo, carboxy, carbalcoxy et analogues. Est également intéressant la moitié acyle suivante <EMI ID=25.1> Des membres représentatifs du substituant <EMI ID=26.1> sont les substituants a-aminobenzyle, a-amino-2-thiényle, améthylaminobenzyle, a-amino-méthylmercaptopropyle, a-amino-3ou 4-chlorobenzyle, a-amino-3 ou 4-hydroxybenzyle; a-amino-2,4- <EMI ID=27.1> thiényle, 1-aminocyclohexyle, a-(5-tétrazolyl)-benzyle, 2-(acarboxy)thiénylméthyle, 3-(a-carboxy)thiéuylméthyle, 2-(acarboxy)furylméthyle, p-(a-carboxy)furylméthyle, a-sulfamino- <EMI ID=28.1> 4-(5-méthoxy-1,3-sulfadiazolyl)-hydroxyméthyle, 4-(5-méthoxy1,4-sulfadiazolyl)carboxyméthyle, 2-(5-chlorothiényl)aminométhyle, 2-(5-chlorothiényl)-hydroxyméthyle, 2-(5-chlorothiényl) <EMI ID=29.1> 2-benzothiénylhydroxyméthyle, 2-benzothiénylcarboxyméthyle, <EMI ID=30.1> monoéthylphosphono. H <EMI ID=31.1> do comme le groupe phénylsulf amido, éthylsulfamido, benzylsulfon -amido, 2,5-diméthylsulfonamido, ou benzyl, 4-chlorophénylsulfonamido, 4-méthoxysulfonamido et analogues. Les substituants acyle de formule générale <EMI ID=32.1> <EMI ID=33.1> sente un atome d'hydrogèr:e ou d'halogène, un groupe amino, guanidino, phosphono, hydroxy, tétrazolyle, carboxy, sulfo ou <EMI ID=34.1> un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons, monocyclique, contenant un ou plusieurs hétéro-atomes d'oxygène, soufre ou azote, des hétéro- <EMI ID=35.1> ou hétérocycliques substitués. Les substituants peuvent être des atomes d'halogène, uu groupe carboxyméthyle ou guanidino. Dans une forme préférée de l'invention R4 est représenté par la formule <EMI ID=36.1> dans laquelle X .représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical amino, gvanidino, phoaphono, hydroxy, tétrazolyle, <EMI ID=37.1> phényle substitué, un hétérocycle à 5 ou 6 chainons monocyclique contenant un ou plusieurs hétéro-atomes d'oxygène, soufre ou azote, des hétérocycles substitués, phénylthio, phényloxy, groupes thio hétérocycliques ou hétérocycliques <EMI ID=38.1> <EMI ID=39.1> logènes, des groupes carboxyméthyle, guanidino, guanidinométhyle, carboxyamidométhyle, aminométhyle, nitro, méthoxy ou méthyle. On <EMI ID=40.1> atome d'halogène comme le chlore, le brome ou le fluor. Quand A est un groupe hydroxy substitué ou mercapto substitué il peut être représenté par la formule c dans laquelle Z représente un atome d'oxygène ou de soufre., et Rx est un groupe acyle, un alcoyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée (1-6 C), alcényle (1-6 C) ou alcinyle (1-6 C); un groupe aryl9; un groupe aralcoyle ou un groupe hétérocyclique <EMI ID=41.1> cyclique est de préférence un cycle à 5 ou 6 chaînons contenant un ou plusieurs hétéro-atomes de soufre, azote ou oxygène. Ces groupes peuvent être non-substitués ou être substitués par des radicaux tels que alcoyle (1-6 C), alcoxy (1-6 C), halogènes, cyan 0 , carboxy, carbamoyle, azido, sulfo, amino, amino substi- <EMI ID=42.1> substitué, guanidino, guanidino substitué, guanidino-alcoyle, sulfamyle, sulfamyle substitué et analogues. Des représentants du groupe -ZRx sont par exemple isoxazolylthio, pyrolidénylthio, 1,3,4-thiadiazolylthio, 1- <EMI ID=43.1> thiazolylthio, furylthio, pyranylthio, pyrrolylthio, imidazolylthio, pyrazolylthio, pyridylthio, pyrazinylthio, pyrimidinylthio, pyridazinylthio, isothiazolylthio, méthoxy, n-propoxy, méthylthio, acétoxy, propionyloxy, benzoyloxy, (p-chlorobenzoyl) <EMI ID=44.1> butanoyloxy, carbamoyloxy, (N-méthylcarbamoyl)oxy, (N-éthylcarbamoyl)oxy, [N-(2-chloroéthyl)carbamoyl]oxy, (N-phényl- <EMI ID=45.1> phénylcarbamoyloxy, méthoxycarbonyloxy, ïsobutanoyloxy, cyclobutylcarbonyloxy, carbamoylthio, (éthoxythiocarbonyl)thio, <EMI ID=46.1> Quand A représente le radical hydroxy la céphalosperine peut aussi exister sous forme de lactone qui est formée par estérification interne avec le groupe carbuxy. Le substituant A peut aussi être un groupe de formule générale <EMI ID=47.1> 5-cyanctriazol-1-yle, 4-méthoxycarbonyltriazol-1-yle. <EMI ID=48.1> peut exister sous forme d'une lactame formée par le départ d'eau avec le groupe carboxy adjacant. Des représentanta de groupe ammonium quaternaires représentant A sont par exemple les groupes pyridinium, 3-méthyl- <EMI ID=49.1> tiaire liétérocyclinue, alcoyisulfonyloxy et (cis-1,2-époxypropyl)phosphono. Les hétérocycles peuvent être à 5 ou 6 chai-
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES420473A1 (es) | 1976-07-16 |
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