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Nouveaux composés anti-inflammatoires.
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La présente invention est relative à de nouveaux composés anti-inflammatoires, En particulier, elle est relative à une nouvelle classe de composés appartenant aux séries de l'indol.
D'une façon encore plus spécifique, la présente invention est relative à de nouveaux acides a-(j-indolyl)-groupe aliphatique inférieur, à leurs sels, esters, anhydrides et dérivés amidés.
Les nouveaux composés substitués d'acide indolyl-aliphatique de la présente invention ont la formule de structure suivante :
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dans laquelle Rn peut être de l'hydrogène, un halogène (tel que le chlore, le brome, le fluor ou l'iode); un groupe alcoxy, (de préférence un groupe alcoxy inférieur tel que méthoxy, éthoxy, isopropoxy, butoxy ou pentoxy); un radical hydroxyle ; ungroupe amino ; un groupe dialkylamino (de préférence.'un groupe dialkyl- amino inférieur tel que diméthylamino, dibutylamino, propylpen- tylamino, méthylpropylamino et dipentylamino, etc..); un groupe alkyle (de préférence un groupe alkyle .inférieur tel que méthyle, ; éthyle, propyle, isopropyle, butyle, pentyle, etc..); un groupe nitro ;
un groupe alkylamino (de préférence un groupe alkylamino inférieur tel que représenté par méthylamino, propylamino, pentyl- amino, éthylamino, etc..), un groupe acylamino (de préférence
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un groupe acylamino inférieur tel que formylamino, acétylamino, propionylamino, butyrylamino, etc..); un groupe mercapte; un groupe alkylmercapto (de préférence un groupe alkylmercapto inférieur, tel que méthylmercapto, éthylmercapto, butylmercapto, pentylmercapto, etc..); un groupe alkylsulfinyle (de préférence un groupe alkylsulfinyle inférieur tel que méthylsulfinyle, éthylsulfinyle, propylsulfinyle, pentylsulfinyle, etc..);
un groupe alkylsulfonyle (de préférence un groupe alkylsulfonyle inférieur, tel que méthylsulfonyle, éthylsulfonyle, butylsulfonyle, etc.,); un groupe alkylaminoalkyle (de préférence un groupe alkylaminoalkyle inférieur tel que méthylaminométhyle, éthylaminométhyle, propylaminoéthyle, etc.,); un groupe alcoxyalkyle (de préférence un groupe alcoxyalkyle inférieur tel que méthosxyméthyle, méthoxyéthyle, éthoxyéthyle, éthoxypropyle,
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etc..); un groupe carboalcoxy (de préf r.b9.alcoxy inférieur tel qu'illustré par carbom1'tt" x, '11; --= carbobut.oxy, etc..); un groupe aralcoxy, (tel que phénylalcoxy inférieur représenté par benzyloxy, phénétoxy, etc..);
un groupe acyle (de préférence un groupe acyle inférieur tel Que formyle, acétyle, propionyle, butyryle, etc..);ou un des groupes cyano, carboxy, ou alkyle halogéné tel que trif luorométhyle. n est un nombre entier de 1 à 3, les divers symboles Rn précités pouvant désigner des groupes identiques ou différents.
Ri, R2 et Ra peuvent chacun être de l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, pentyle, etc.., un groupe acyle inférieur tel que acé-
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tyle, isobutyryle, etc..; X est un des groupes - - , -CH2'0 -rrn, -'A,0 ' S#- '0 0 -0- , -CH=CH-, -CHCH-, - -0-CH=CH, -C-CH-, -C-NH-;-
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dans lequel R est un groupe aliphatique tel qu'unegroupe alkyle inférieur.
Z est un radical homocyclique ou hétérocyclique substitué ou non substitué, contenant de préférence moins de trois noyaux fusionnés, plus spécifiquement, un radical aryle, par exemple, un radical dérivé du benzène, du naphtalène, du biphényle ou du benzène substitué, du naphtalène substitué, du biphényle substitué, dans lesquels les substituants peuvent être un halogène, ou un groupe alkyle inférieur, alcoxy inférieur, trifluorométhyle,
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trifluoroéthyle, perfluoroéthyle, j3-chloréthyle, phérioxy, alkyl- phénoxy inférieur, alcoxyphénoxy inférieur, halogénophénoxy, di- alkylaminoacétyle inférieur, benzoyle, phénylacétyle, trifluoro- acétyle ou d'autres groupes acyle analogues, on un groupe dialkyl- sulfayle inférieur,
alcanoyle inférieur, dialkylcarboxamido inférieur, cyano, carbalcoxy inférieur ou un de leurs dérivés, tel que le sel d'un métal alcalin ou un ester.falkyle inférieur du un groupe radical carboxy./ald(yde, azide, amide, hydrazine, acétals, thioacétals, trifluoro-méthyhlthio ou autres groupes haloalkylthio, alkylsulfinyle inférieur, alkylsulfonyle inférieur, sulfonamido, mercapto ou mercapto substitué tel que méthylthio, propylthio, arylthio, aralkylthio, alkylbenzylthio inférieur, alcoxybenzyl- thio inférieur, halogénobenzylthio, nitro, amino, dialkylamino inférieur, alkylamino inférieur, alkanoylamino inférieur, acylami- no, oxyde d'amine,
cétimines, uréthanes., amidine, amidine acylée,
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,hydrazine, .ydrazine :substit-gte.jtf:?xyames, amines sulfonées, hydroxyle, alcanoyloxy inférieur,haloacétoxy, benzyloxy, alkyl-
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; benayloxy inférieurs IrÏf 6eeur ou halogéno- benzyloxy, -tru un radical htosryi.e tel que représenté par un noyau hétéroaromatique à 5 ou 6 chaînons qui peut être substitue ou non substitué et fait partie d'un système de noyaux contenant
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moins de trois noyaux fusionnés;
par exemple, un groupe furyle, isonicotinyle, thiényle, pyrryle, thiazolyle, thiadiazolyle, - pyrazinyle, pyridinyle, quinolyle, isoquinolyle, pyrazolyle, imidazolyle, oxazolyle, pyrimidinyle, ou un dérivé benzénique groupe
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de ceux-ci tels q1'mbenzîsooxoazolyle, benzimidazolyle, benzc- furanyle, benzothiazolyle, benzotriazolyle, benzoxazolyle, benzothiényle, indazolyle ou isoindazolyle.
En plus des acides libres dans lesquels M-OH les este% sels, anhydrides et .amides sont compris dans la présente invention. Décembres représentatifs de cette classe de composé sont ceux dans lesquels M est un groupe amino, méthylamino,
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éthylamino, propylamino, bxtylamixo, dimét-hylamino, diéthylamino, N-méthyl-ivi-éthylenino, àméthy3-.'a:
ty3.am?no, dibutylamino, glu- cosamino., glycosylamino, ally.am?no, N-phénéthylamino, 1%"-5thyl-11- phénéthylamino, p-chloroanilino, 1 étFtylapéridyl-2éthyla.mino, tétrahydrofur.furylemino, 1,2,5,6-tétrahydropyridino, morpholino, 3-rcséthylpzpéraz.na, pipérazino, u-g.aé?yl-pipérazina, pipéridino, ben2ylamino, anilino, p-éthoxyanilino, cyclohwxylamino, pyrrolidino, N-hydroxyéthylpipérazino, N,1-1--dinéthylc,--rbamylmL'thylamino, 1 hF,h.-diéthylaino-thylaminvg benzyloxy, alcomj inférieur, p- méthoxyanilino, (1-wétàylp;rzrolidyl-?)lààthylaino, N-carbobenzyl- oxym8thylamino, étho:?i.yéthoJ{', phénoxy, diphé:nylL14t.hoxy, triphénylméthoxy, cyclopropyloxy, fJdiêt,hyl!i1inoéi.hoX'J, p-dim4t.hylamino- éthoxy, 13-ac éts:>:ir.\oé'thê':'{Y JI phén('hor.'f:1 1-:lox;r 1?opropoXy, cyc1 opropylZtétho:;{y tétrhJdl"o±m:
fm"'11o-y,. cyclohexyloxy, cycle - '*' '.'-t. pentyloxy, cycloprop;lcthoxy, .acét inop" :y, o-carboxy- phénoxy, polyhyàroKyaîk;1 inférieur tel que le glycérol, paly- hydroxy cycloalkyle tel que 1'1n0811:.01 et le l.,4-cyclohexanediol, polyalcoxy alkyle inférieur tel que les éthers polyalkylique dérivés du sorbitol, du mannitol ou d'autres sucres alcools conte-
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nant jusqu'à 6 atomes de carbone dans la chaîne de base, un groupe alkylamino cyclique inférieur substitué par des radicaux
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alkyl inférieurs tels que N-(-hydroxyéthyl)morphol3no, M com- prend aussi OZ, dans lequel Z est un cation comprenant des métaux tels que les métaux alcalins ou les métaux alcalino-terreux, ou M est OY dans lequel Y est un groupe acyle ou aroyle inférieur, ou un groupe ayant la formule :
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Les dérivés indolyles répondant à la description donnée plus haut possèdent un degré élevé d'activité anti-inflammatoire.
Ils.présentent aussi de la valeur dans le traitement des désordres: arthritiques et dermatologiques ou dans le traitement de désordres justifiant l'utilisant de médicaments anti-inflammatoires, Sont comprises dans cette catégorie, les maladies telles que l'arthri- j te rhumatismale, l'ostéo-arthrite, la goutte, les arthrites infec- tieuses et la fièvre rhumatismale. Les dérivés indolyles possèdent aussi un degré d'activité utile comme analgésiques et anti-pyré- . tiques.
A ces fins, on peut administrer les composés de la présente invention par voie bucale, par voie topique, par voie parentérale, par inhalation de produit pulvérisé, ou par vcie ¯ rectale dans des formulations contenant des excipients, adjuvants ; et véhicules acceptables habituels, pharmaceuticuement non toxi- ques. En plus du traitement des animaux à sang chaud tels que les souris, les rats, etc.., les composés de la présente invention'
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sont efficaces dans le traitement des êtres humains.
Les excipients pharmaceutiques non toxiques indioués plus haut comprennent soit des solides,soit des liquides. Des exemples d'excipients solides sont le lactose, l'amidon de mais, la gélatine, le talc, le stérotix, l'acide stéarique, le stéarate de magnésium, le bolus alba, le sucrose, la gélose, la pectine, le carbosil et la gomme acacia. Des exemples d'excipients liqui- des sont l'huile d'arachide, l'huile d'olive, l'huile de sésame et l'eau. De même, l'excipient ou diluant peut comprendre un produit retardateur tel que le monostéarate de glycéryle ou le distéarate de glycéryle, seuls ou avec de la cire.
On peut utiliser plusieurs formes pharmaceutiques des compositions thérapeutiquement utiles. Par exemple, si on utilise un véhicule solide, les compositions peuvent prendre la forme de comprimés, de capsules, de poudres, de pastilles ou de tablettes, préparées par des technicues pharmaceutiques standard.
Si on utilise un véhicule liquide, la préparation peut avoir la forme d'une capsule molle en gélatine, d'un sirop ou d'une suspension liquide. On peut préparer des suppositoires de la manière habituelle.
Comme on l'indique plus haut, les dérivés indolyles de la présente invention peuvent être administrés d'une façon efficace par voie parentérale (c'est-à-dire sous ou à travers une ou plusieurs des couches'de la peau ou des muqueuses) comprenant des techniques d'injection intramusculaires,sous-cutanées ou intraveineuse.
On peut réaliser l'administration parentérale,des composés de la présente invention en utilisant des solutions ou suspensions aqueuses ou oléagineuses stériles. Parmi les véhicules acceptables et les solvants qui peuvent être employés on note
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l'eau, la solution de Ringer, et une solution isotonique de chlorure de sodium. De plus, on emploie de façon habituelle les huiles solidifées, stériles, comme solvant ou milieu de suspension. On peut employer dans ce but n'importe quelle huile douce solidifiée comprenant des mono- ou diglycérides synthétiques. De plus, des acides gras tels que l'acide oléique trouvent une utilisation dans la préparation des produits injectables.
Comme utilisation sous forme de topique, on emploie des crèmes, des pommades, des gelées ou des solutions ou suspensions contenant les agents anti-inflammatoires.
Des dosages de l'ordre de 10 mg à 7 g par jour sont utiles dans le traitement des désordres indiqués plus haut.
Par exemple, les iflammations sont traitées efficacement, et une activité anti-pyrétique et analgésique se manifeste, par l'administration d'environ 0,3 à 100 mg du composé par kg de poids du corps. Des dosages quotidens d'environ 2 mg à environ
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50 mg par kg de poids du corps et; spécialement" d'environ 4 à environ 20 mg par kg,donnent,de façon avantageuse, des résul- tats très efficaces.
Il est cependant bien entendu, que le dosage spéci- fique,pour un quelconque patient en particulier,dépend d'une variété de facteurs comprenant l'activité du composé spécifi- que employé, l'âge, le poids du corps, le sexe, le régime, la durée de l'administration, la façon d'administrer le produit, le taux d'exception, la combinaison de médicament et la
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, -..'"11i.. ... t .......
Sévérité de la maladie particulière qui justifie le traitement:' le@@composés suivants sont inelus parmi les composés
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(a) le 7-benzyl-1,2-diméthylindol-3-ylacétate de méthyle (b) l'acide 6-fluoro-7benzyl-1,2-diméthylindol-3-ylacétique (c) le 7-(p-chlorophénylsulfinyl)-1,2-diméthylindol-3-ylacétate de méthyle (d) l'acide 5-méthoxy-7-(p-chlorophénylsulfonyl)-1,2-diméthylindol-3-Ylacétîque (e) l'acide 1,2-àimèthyl-7-P-(fluoroanilino)-indolyl-3-acétîaue (f) l'acide 5-chloro-l,2-diméthyl-7-(a-hydroxy-p-fluorobenzyl)- indol-3-ylacétique
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(g) le 1,2-àiééthyl-7-(a-hyàroxy-p-fluorobenzyl)indol-3-ylacétate de méthyle (h) le 1,2-àiwéthyl-7-(P-fluorobenzoyl)-indo-3-ylacétate de méthyle (i) le '-(p-chlorostyryl)-i,2-dimézhylir.dol-3-ylacétate de méthyle (j)
l'acide 5-méthoxy-1-méthyl-2-éthyl-7-(p-chlorobenzoyl)indol- 3-ylacétlque (k) le 7- !V-(p-chlorophényl)-carbamy 1,2-diméthylindol-3-yl- acétate de méthyle.
On peut préparer comme suit les composés de la présente invention :
On réduit, en dérivé aminé correspondant, un diphénylméthane, -un 1,2-diphényléthane, un éther diphénylique, un sul--fure de diphényle, etc.., ortho-nitré substitué, dérivé aminé qui.est alors diazoté, et le sel le diazonium résultant est réduit en composé d'hydrazine correspondant. La cyclisation de Fisher de l'hydrazone appropriée correspondant à cette hydrazine donne l'indol substitué désiré, dans lequel on introduit aisément le groupe R,. On peut, d'autre part, introduire le groupe R1 au stade de l'hydrazine, la cyclisation de Fisher donnant directement l'indol N-1-substitué.
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La nature des symboles X, Rn, Ra, R2, R1, et M est indiquée plus haut.
R correspond à Z indiqué plus haut.
De plus, on peut préparer les composés à partir d'un indol portant un groupe approprié, tel qu'un groupe halogène, carboxyle, nitro,, etc.., en position 7, par des transformations bien connues dans la littérature. Par exemple :
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Les indols substitués en 7 sont préparés aisément. à partir des anilines substituées en orthocorrespondantes par la voie indiquée plus haut.
Les exemples suivants illustrent la préparation des composés de la présente invention : EXEMPLE 1,.
Préparation d'o-aminodiphénylméthane
On fait réagir un mélange d'o-nitrodiphénylméthane (0,8 mole), de méthanol (500 ml) et de charbon palladié à 5% de palladium,sous une pression de 2,812 kg/cm2 d'hydrogène, à température ambiante, la réaction s'arrête quand la quantité théorique d'hydrogène a été consommée, on filtre le mélange, on lave bien le gâteau avec du méthanol, les filtrats combinés concentrés sous vide donnent l'o-aminodiphénylméthane.
EXEMPLE 2.
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Préparation d'o-hyàrazino-diphénylm4thane.HCI
On ajoute, à un Mélange refroidi dans la glace d'o- aminodiphénylméthane (20 g) préparé suivant le précédé de l'exemple 1 et dissous dans de l'acide chlorhydrique concentré (200 ml), une solution de nitrite de sodium (8 g) dans de l'eau (50 ml), en agitant constatent et en prenant soin de maintenir la température de réaction en-dessous de 5 C. Quand la diazotation est terminée, on ajoute une solution refroidie à la glace de chlorure ! stanneux (50 g) dans de l'acide chlorhydrique concentré, on laisse reposer le mélange pendant environ 1 heure et récupère le
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chlorhydrate dto-.hydrazinc--diphénylméthane, EXEMPLE 3.
Pr aration du -benvl-2--mth=xZi.zto.-3-ylacétate de réthrle A. On ajoute, en 15 minutes, un mélange chaud d'o-
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hydrazinodiphényltséthane de l'exemple 2 (O)l mole), d'acétate de
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sodium (8,5 g), d'acide acétique (25 ml) et d'eau (200 ml), à une solution chaude de lévulinate de méthyle (0,1 mole) dans de l'eau (300 ml), en agitant. Après avoir laissé refroidir lentement le mélange jusqu'à température ambiante, on le filtre, lave le gâteau avec de l'eau et le sèche sous vide.
B. On chauffe à reflux pendant 8 heures (sous atmosphère d'azote), l'hydrazone préparée en (A), dissoute dans du méthanol (200 ml) préalablement saturé à 5 C avec de l'acide chlorhydrique anhydre, refroidit, filtre, concentre le filtrat sous vide, traite le résidu avec un mélange d'éther et de solution diluée de bicarbonate de sodium, décante la solution éthérée, la sèche, la concentre, et chromatographie le résidu sur une colonne de gel de silice en utilisant un système éther/éther de pétrole, (v/v 1 à 50% d'éther) comme éluant pour obtenir le 7-banzyl-2- méthylindol-3-ylacétate de méthyle.
Un spécialiste peut déterminer parmi les procédés standards d'hydrolyse, ceux qui rivent donner l'acide correspondant,.
EXEMPLE 4.
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Préparation du 11 fé lrlW aßitâ r..="3a"'s" a zéo,mß.l wtt ^ch T On ajoute, à une solution refroidie à la glace et agi# ! tée de -benzy.-.2d.thr,indo 3-y.acct;e de iséthyle (0 01 ole) : dans du dî-m6thylfcr,Paii-de (25 .11l}, HR3 dispersion & 50 dhydru-' de re de sodium d"H1Sï±?r",<Üle =i:,:
(o01 1;Jlel> Q1.1end le déca- gement d'hydrog3'H.3 à ce> sûr, ça a;^âT:e de 1?Ào±#?re de méthyle (0,Qi.t mole) dans du- licùéihy"i#'oc.mzrùic#<a (1 M3-), et on laisse réch81.1f:ter doucement lue [11:.31!>.:9e- jtzqi.t Ità tH:pr3tura ?dùiant,.. - le dilue avec de l'ëthor 3n7f1.r (50 :il), filtre,'lave la soIn-' tion éthérée avec de l'eau, la sèche la concentre. et chroma-
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tographie le produit l'éiduel sur 'Me c01000e ds gel de silice
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en utilisant un système éther/éther de pétrole (v/v 0 à 30%
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d'éther) comme éluant pour obtenir le 7-benzyl-l,,2-di-méthylindol- 3-ylacétate de méthyle. Des procédés standards d'hydrolyse donnent l'acide correspondant.
EXEMPLE 5 Préparation du 7(p-chlorophénylsulfinyl)-1,2-diméthylindol-3-yl- acétate de méthyle
A. On ajoute, à une solution refroidie à la glace et agitée de 7-(p-chlorophénylthio)-1,2-diméthylindol-3-acétate de méthyle (0,01 mole) dans un mélange méthanol/acétone (1: 1), une solution de métaperiodate de sodium (0,01 mole) dissous dans un minimum d'eau, et agite le mélange à 5 à 8 C jusqu'à ce que la précipitation d'iodate de sodium scit complète. On élimine l'iodate par filtration, élimine les solvants sous vide, traite le résidu par un mélange chloroforma/eau, décante la couche formée par le chloroforme, la sèche, la filtre et la concentre sous vide.
La chromatographie (sur gel de silice) du résidu donne
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le ?-{p-chlorophénylsulfinyl)-12-diméthylinc?ol-3--yl-actate de méthyle.
Préparation du 7--{p-chloraphény.sulfonyl)1,2-dimthylindol-3- ¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯Xat,atedemeth?3; :
B. Quand on utilise deux équivalents de métaperiodate et qu'on met la réaction en oeuvre à environ 50 C, on obtient
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la sulfone correspondante, (-chlvrophénylslfonyl)-3.,2-dimthylindnl-3-y.acéta'e de méthyle. g#Fiuz 6.
Préparation de l'acid' 1,2-d...try,.ap-(f.uoroani3,ino.-indolyl- , 3-ac±tiqne On chauffe à reflux pendent 6 heures, un mélange sou-
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mis à l'agitation d'acide ?-.brosc i,-di=thyi,n,dl-3-ylaetiue
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(0,02 mole).de p-fluoroaniline (0,04 mole), de carbonate de potassium (2 g), de nitrobenzène (12 ml) et de poudre de cuivre (0,2 g), puis le refroidit, et traite le mélange par un mélange de chloroforme/solution de bicarbonate de sodium. On filtre la couche aqueuse après l'avoir décantée, l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique dilué, récupère l'acide 1,2-diméthyl-7-p-(fluoro- anilino)-indolyl-3-acétique brut, et le purifie par recristallisation ou par chromatographie de son ester méthylique.
EXEMPLE 7.
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Préparation du 1,2-diméthyl-7-(p-fluorobenzoyl)-indol-3-ylacétate de méthyle
A. On chauffe à reflux pendant 3 heures, sous atmosphère d'azote, à l'aide d'un bain d'huile chauffé à 115 C, un mélange soumis à l'agitation de 7-cyano-1,2-diméthylindol- 3-ylacétate de méthyle (0,02 mole), d'acide formique à 75% (100 ml) et d'alliage de nickel de Raney (8 g) , puis le refroidit, le filtre,,traite le mélange par un mélange chloroforme/eau, décante la couche formée par le chloroforme, la lave avec une solution diluée de bicarbonate de sodium, avec de l'eau, la sche, la filtre et concentre la solution chloroformique pour
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obtenir le 1,2-fiméthyl-7-formylindol-3-ylacétate de méthyle.
B. On ajoute.lentement, goutte à goutte, une solution dans le tétrahydrofuranne, de bromure de p-fluorophényl-magnésium (préparé à partir de 0,02 mole de magnésium), à un mélange
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froid, soumis à l'agitation, de 1,2-â.méthyl-7-forrr.yl.indoï-,3¯ ylacétate de méthyle dans le même solvant, laisse réchauffer lentement le mélange jusqu'à température ambiante, ensuite le travaile de la façon habituelle pour obtenir le 1,2-diméthyl-7-
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(oe-h>+roxy-p-fluorobenzyl)-indol-3-Ylacétate de méthyle.
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C.
On ajoute, à un mélange soumis à l'agitation,
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de 1,2-diméthyl-7-(a-hydroxy-p-fluorobenzyl)-indol-3-yla cétate de méthyle (0,01 mole) dans de la pyridine anhydre (75 ml), du tétracétate de plomb (0,01 mole) et soumet le mélange résultant à l'agitation pendant une nuit à température ambiante. Odajoute de l'éthylène glycol (1 ml), agite le mélange pendant 30 minutes, et le verse alors dans un mélange acide forcé de glace/ acide chlorhydrique dilué (environ 0,4 1), on extrait le mélange aqueux avec de l'éther, lave une fois les extraits éthérés réunis avec de l'acide chlorhydrique 1,0 N,trois fois avec de l'eau, et sèche les extraits éthérés avec du sulfate de magnésium anhydre.
On filtre et concentre la solution éthérée, après quoi on chromatographie le résidu sur une colonne formée de gel de silice en utilisant un système éther/éther de pétrole (v/v 0 à 60% d'éther) comme éluant et on obtient le 1,2-diméthyl-7-(p-fluoro-
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benzoyl)-indol-3 -ylacétats de méthyle.
Quand on utilise du bromure de p-chlorobenzyl-magnésium à la place du bromure de p-fluorophényl-magnésium à l'étape B, ci-deasus, en combinaison avec le carbinol obtenu à l'étape C, on obtient du 1,2-diméthyl-7-(p-chlorophénacétyl)-indol-3-yl- acétate de méthyle.
Quand on déshydrate le carbinol par des moyens standards connus dans la technique, on obtient le 7-(p-chlorostyryl)-
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1,2-.diméthylindol 3-ylacétate de méthyle.
EXEMPLE 8.
Préparation du 7 If-(p-chlorophënylj-carbamy 1,2-diméthylïndol- 3-ylacétate de méthyle
A. On ajoute, à une solution froide, soumise à l'agi-
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tation, ce 7-carboxy-l,2-diméthylindol-3-ylacétate de méthyle
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(0,012 mole) dans un mélange éther/chloroforme, du pentachlorure de phosphore (2,7 g) et on agite le mélange résultant jusqu'à obtenir une solution, après quoi on continue encore l'agitation pendant 3 heures. La concentration du mélange à un faible volume, suivie de l'addition d'éther de pétrole, donne le 7-chlorocarbo- nyl-1,2-diméthylindol-3-Ylacétate de méthyle, qu'on utilise immédiatement à l'étape B.
B. On ajoute, une solution dans le chloroforme du chlorure d'acide obtenu ci-dessus, à une solution froide, soumise à l'agitation, de p-chloroaniline (0,024 mole) dans le chloroforme, et laisse le mélange se réchauffer jusqu'à température ambiante tout en agitant pendant une nuit. On lave ensuite le mélange avec de l'acide chlorhydrique 1 N, de l'eau, une solution diluée de bicarbonate de sodium , et de l'eau. On sèche ensuite la solution sur du sulfate de magnésium et élimine le chloro-
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forme sous vide ce qui donne le 7--(p-chlorophényl)-carbamy 1,2-dimêthylindol-3-ylacétate de méthyle.
REVENDICATIONS.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.