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Glucose-1-phosphate de calcium.
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La présente invention con@erne le glucose-1 phosphate de calcium, sa préparation, lee compositions en contenant et son utilisation dans tous les cas où un trai- tement classique est indiqué au point de vue clinique.
On a constaté que le phosphore utilisé pour la minéralisation du cartilage métaphyaéal ast fourni par les esters phosphoriques du cycle glycolytique. La demande- rose* a constaté en fait que dans des cultures in vitro de cartilages de rats rachitiques, la minéralisation n'a pas lieu si le glycogénophoaphorylaee est inactivé par la flo- rizine. Cependant, dans des conditions similaires de cul- ture, toujours en présence de florizine,quand on ajoute du glucose-1-phosphate qui est un des esters phosphoriques du cycle glycolytique, on peut observer la minéralisation. On peut également reproduire ces observations sur du cartilage normal.
En d'autres mots, l'ester monophosphorique du glucose se comporte de façon semblable à celle de la vitamine D2 dans le rachitisme, ce fait concordant avec les observations les plus récentes relatives à l'aetiopathogenèse ua rachitisme, en relation avec un défaut biochimique dans le métabolis- me des glucides spécialement aux endroits clés de la synthèse d'hexose phosphorylé.
Eu égard à l'importance des ions calciques dans les processus d'ossification et de minéralisation, il faut considérer le fait que dans tous les types de tissus osseux, le constituant minéral.provient principalement du phosphate tricalcique.
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Le sel qui form l'objet de la présente inven- tion contient de ion* phosphoriques, lesquels sont également essentiel$ auxproceaeue d'ossification et de minéralisation.
Le sel calcique de glucose-1-phosphate conforme à la présente invention peut être préparé par dissolution d'environ 25 kg. de sel sodique de glucose-1-phosphate dans 100 litres d'eau et versement de la solution sur une résine cationique sulfonique fortement acide.
On mesure le contenu d'acide glucose-1-phospho- rique dans l'éluat et on y ajoute ensuite la quantité équimo- léculaire d'hydroxyde de calcium (environ 6 kg) tout en agi- tant et en refroidissant. La solution aqueuse qu'on obtient, qui a un pH de 7,3, est filtrée et le sel calcique d'acide glucose-1-phosphorique est précipité à partir du îiltrat par addition du double de son volume d'un solvant miscible à l'eau tel que l'acétone, le méthanol ou l'éthanol. Le précipité est séparé par filtration, est lavé à l'aide d'un mélange à 50% d'eau et d'acétone et est séché. Le rendement est d'environ 23,5 kg.
Le produit qu'on obtient de cette façon répond à la formule de structure suivante :
EMI3.1
Formule empirique : C6H11O9PCa. 3H2O Poids moléculaire : 352,262
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Le glucose-1-phosphate de calcium est unepoudre cristalline très soluble dans l'eau mais insoluble dans les solvants organiques communs. Ses solutions aqueuses sont sta- bles en milieu neutre et en milieu alcalin, mais moins stables en milieu acide.
Le pH d'une solution aqueuse à 2% est de 7,3 0,3 [[alpha]] D20 = + 86 ¯ 2 (2% dans l'eau).
Le sel de calcium anhydre contient 24,16% de car- bone, 3,71% d'hydrogène, 48,32% d'oxygène, 13,43% de calcium et 10,33% de phosphore.
Le phosphore oranique dont on mesure la quantité après hydro- lyse dans de l'acide chlorhydrique 1N conformément au procédé de Fiske and Subbarow est présent à raison de 9 ¯ 0,2%.
La quantité de calcium mesurée par la technique de formation de complexes est de 11,7 ¯ 0,2%.
Activité enzymatique! : 98 ¯ 2,5%.
Dans des fracturer expérimentales, le sel de cal- cium conforme à la présente invention produit des signes plus nets de production de nouveau tissu connectif et une évolu- tion osseuse plus précoce et plus complète dans le tissu osté- oïde, accompagnée d'une >ssification certaine et plus rapide de la fracture. Lea constatations histologiques concordent avec l'exemen macroscopique du centre de la fracture qui mon- tre que chez les lapina, les fracturée expérimentales traitées à l'aide de glucose-1-phesphate de calcium se résorbent plus rapidement et mieux que chez des lapins non traitée, la diffu- sion du calcium étant plus précocs et plus Intense dans le premier cas.
Cependant, le sel calcique conforme à la présente invention non seulement favorise la minéralisation osseuse
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mais aussi stimule la née-synthèse des mucopolysaccharides avec une augmentation subséquente de la. fibrillcgenèse, la fibrillopoïèse collagène étant strictement liée à la quantité de mucopolysaccharide consommée.
Par conséquent, l'observation faite au cours des essais in vitro d'une minéralisation différente du car- tilage ossifiable par suite de l'action du glucose-1-phos- phate de calcium montre une relation directe entre les sub- stances organiques phosphorylées et la néoformation osseuse.
On constate, en fait, biochimiquement qu'au cours des proces- sus d'ossification, le glycogène joue un rôle de premier plan, son précurseur direct étant l'acide glucose-1-phosphorique qui, d'autre part, catalyse la synthèse du triphosphate d'a- dénosine, lequel constitue un autre composé organique phos- phorylé de grande importance dans le processus d'ossification.
Le glucose-1-phosphate de calcium conforme à la présente invention a été testé in vivo dans la croisaance du squelette chez des lapins et dee rata soumis à un régime gé- nérateur de rachitisme. On a observé IL'} effet stimulant marqué sur l'ostéogenèse endochondrale, tandis que quand la minérali- sation du cartilage ossifiable était g@néesous l'effet d'une diète pauvre en vitamine D, on consta@ait une amélioration marquée grâce à l'administration du glucose-1-phosphate de calcium.
Ds examens cliniques onété effectuée sur l'utilisation du même sel de glucose-1-phosphate de calcium dans des cas de fractures péritrochantéuiques dans lesquelles l'administration du sel calcique en question a rétabli l'é- quilibre calcique, lequel, comte on le sait, tend vers des valeurs négatives dans des cas de fracturée grave (perte de
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calcium). Cctte perte de calcium peut être arrêtée par l'ad- ministraticn de glucose-1-phosphate de calcium parce que celui-ci favorise la fixation des ions calciques sur la matrice protéinique, dont la formation est à son tour stimulée.
La sel calcique conforme à la présente invention est également un donneur de radicaux phosphoriques riches en énergie, qui sent aussi importants dans le processus d'ossification. La matrice protéinique osseuse est en d'autres mots capable de subir une reminéralisation après une période initiale de syn- drome d'adaptation, sous l'effet de la stimulation biochimique complète du glucose-1-phosphate de calcium.
En l'absence d'une thérapeutique efficace de reminéralisation, le défaut temporaire de calcium à la suite du choc devient permanent. Le glucose-1-phosphate de calcium corrige ce déséquilibre et la demanderesse a observé une répa- ration clinique plus rapide des fractures, ainsi qu'une res- tauration clinique précoce.
Cependant, le sel calcique conforme à la présente invention est non seulement utile en application clinique dans le cas des traumatismes osseux. Il s'indique également dans le -traitement d'ostéoporose, où une substitutior rapide du tissu on*eux absorba par l'os nouvellement form, menquant de sel calcique, est compensée principalement par une minéralisation.
Un autre domaine d'efficacité spéciale du glucose- 1-phosphate eet le rachitismes Dans ce cas où l'áquilibre du phosphore et at oalotum tendant vers des valeurs négative@, l'administ@@tion du glucose-1-phosphate de calcium compense ca défaut en @mpêchant la perte calcique, en améliorant le trophisme osseux indépendamment des facteurs diététiques, ainsi que l'ont montré les recherches expérimentales faites par la demander.....
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En général, le sel de calcium conforme à la présente invention est utile non seulement en application clinique dans le domaine des traumatismes et des troubles métaboliques osseux. mais aussi dans n'importe quel domaine où une thérapeutique calcique peut être indiquée, c'est-à- dire contre les coagulopathies, la tétanie, lea spasmophil- lies, les néphrites chroniçues pour stimuler la diurèse, contre les affections spécifiques pulmonaires, pleurales et intestinales, contre les phlébopathies et les allergopa- thiea, etc..
REVENDICATIONS 1.- Glucose-1-phosphate de calcium.
2. - Glucose-1-phosphate de calcium de formule
EMI7.1
3.- Compositions pharmaceutiques contenant, comme ingrédient actif, du glucose-1-phosphate de calcium.
4. - Procédé d'obtention de glu@ose-1-phosphate de calcium, caractérisé en oe qu'on fait passer sur une résine sulfonique fortement cationique une solution aqueuse de glucose-1-phos- phate de sodium, de manière à transformer le phosphate sodique en acide glucose-1-phosphorique qu'on neutralise ensuite à l'aide d'hydroxyde de calcium.
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