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EMI1.1
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La présente invention concerne des éthers d'iaoindolino-propanediol de formule générale :
EMI2.1
dans laquelle Y est un a tome d'hydrogène ou le groupement nitro et R est un résidu alcoyle inférieur, alcényle, arylalcoyle ou un résidu aryle substitua ou non substitué.
On aait que quelques aminoisopropanols possè- dent des propriétés thérapeutiques de valeur et, en particulier, les composés isopropylaminés sont utilisés en thérapeutique coma. récepteurs ss de blocage. On a maintenant trouvé qu'en introdui- sant le résidu iaoindoline comme constituant aminé, des proprié- tés pharmacologiques totalement différentes passent au premier plan et permettent une utilisation de ces composés dans d'autres domaines d'application, en particulier dans le traitement des affections rhumatismales.
Le rompes' conforme à,l'invention,répondant à la formule I, s'obtient par l'un quelconque des modes opéra- toires suivants faisant partie de l'invention, à savoir : a) on fait réagir une isoindoline de formule t
EMI2.2
dans laquelle Y est un atome d'hydrogène ou un groupement nitro, avec ou sans solvant,, à des températures comprises entre la
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température ambiante et 120 C et pendant des durées de réac- tion allant jusqu'à 24 heures, avec un éjpoxyde de formule :
EMI3.1
ou avec une halogénhydrine de formule :
EMI3.2
dans lesquelles R a la signification donnée ci-dessus$ ou b) On fait réagir un isoindolinoépoxypropane de formule:
EMI3.3
ou un isoindolinohalogéno-isopropanol de formule :
EMI3.4
dans lesquelles Y est un atome d'hydrogène ou le groupement nitro, avec un alcoolate alcalin ou un phénolate RO-Me à des températures comprises entre 80 et 110 C ou bien, au cas où Y est un s tome d'hydrogène ou c) onréduit un phtalimide de formule :
EMI3.5
dans laquelle R a la significatif donnée ci-dessus, avec un hydrure alcalin complexe, ou
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d) on fait réagir un aminoisopropanol de formule
EMI4.1
dans laquelle R a la définition donnée ci-dessus, avec le chlorure ou le bromure d'o-xylylène de formule :
EMI4.2
dans un mélange de toluéne et de lessive alcaline ou un mélange de diméthylformamide et de triéthylamine à des t empératures comprises entre 40 et 110 C.
Les produits de départ de formules V et VI nécessaires pour l'obtention des produits de l'invention suivant la variante b) s'obtiennent par réaction d'une isoindoline (II) dans laquelle Y est l'hydrogène ou un groupement nitro, avec l'épichlorhydrine ou sans addition de lessive alcaline aqueuse.
Les exemples suivants illustrent, à titre non limitatif, quelques modes opératoires permettant d'obtenir les composés de l'invention.
EXEMPLE 1
On chauffe 47,6 g d'isoindoline et 8,8 g de l-méthoxy-2,3-époxypropane pendant 18 heures à 1200C et on fractionne sous vide le mélange réactionnel de couleur foncée.
La fraction qui passe entre 145 et 150 C sous un vide de 2 mm est transformée en chlorhydrate avec de l'acide chlorhydrique en! solution dans l'éther. L chlorhydrate de 1-isoindelino-3- méthoxy-isopropanol fond entre 158 at 159 C (éthanol).
Analyse sur la base de C12H18ClNO2(243,73): théorie 5,75 trouvé 5,51
<Desc/Clms Page number 5>
EXEMPLE 2 On agite i6,5 g de 5-nitroisoindoline et 13 g de
EMI5.1
1-isobutoxyq2,3-époxypropane avec 0,5 ml d'eau pendant 15 mi- nutes entre 50 et 60 C, puis on maintient pendant encore 2 heures à 35 C, le mélange réactionnel solidifié est délayé avec un mélange d'acétate d'éthyle et de ligrolne (1: 1) et filtré à la trompe après recristallisation.
EMI5.2
Le x-(5-nitraisaindalino)-3-isohutoxy-l9opropanal fond entre 79 et 80 C (éther de pétrole).
Analyse sur la base de 0 15 H 22 N 2 0 4 (294.33) t
N % théorie 9,52 trouvé 9,73 EXEMPLE 3
EMI5.3
A la solution de 15 g de 1-phénoxy-2,3-époxypropono dans 50 ml d'éthanol, on ajoute, goutte à goutte, la solution de 12 g d'isoindoline dans 40 ml d'éthanol en maintenant la température entre 20 et 3000 et on agite encore pendant 20 heure* à la température ambiante. Le résidu obtenu après avoir chasse le solvant par distillation, qui se solidifie à froid, est séché sur de 1'argile.
EMI5.4
Le 1-isoindolino-3-phénoxy-isoprqpanol fond entre 81 et 8390 (méthanol dilué).
Analyse sur la base de 0HN0 (269,33) :
N % théorie 5,20 trouvé 5,28 EXEMPLE 4
EMI5.5
18,4 g de 5-nitroieo3rdoliae et 18,4 g de 1-(3-aéthyl- phénoxy)-2,3-époxypropane.sont chauffés avec 0,5 ml d'eau'en
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agitant pendant 5 minutes à 50 C, le mélange est encore agité pendant 2 heures à 35 C, dilué à l'éther après solidification, puis filtré à la trompe.
Le 1-(5-nitroisoindolino)-3-(3-méthylphénoxy)-iso- propanol fond entre 98 et 100 C (méthanol).
A alyse sur la base de C18H20N204 (328,36) : théorie 8,53 trouvé 8,75
EXEMPLE 5
Une solution de 17 g d'isoindoline et 10 g de 1-
EMI6.1
chloro-3-éthoxy-isopropanol dans 50 al d'éthanol est portée à l'ébullition au reflux pendant 8 heures, après la solidification, on précipite le chlorhydrate d'isoindoline formé à l'éther, on chasse le solvant par distillation et on fractionne sous vide.
Le 1-isoindolino-3-éthoxy-isopropanol a un point d'ébullition PE1 entre 164 et 165 C et un point d'ébullition PE4 entre 150 et 155 C. Le chlorhydrate fond entre 109 et 110 C
EMI6.2
Analyse sur la base de Cl)H20ClN02 (257,75) :
N % théorie 5,43 trouvé 5,26'
EXEMPLE 6
Le mélange de 11,5 g de 5-nitroisoindoline, 13 g d'épichlorhydrine et 100 ml d'éther de pétrole est agité pen- dant 2 heures à la température ambiante et le produit précipité est purifié par recristallisation dans le cyclohexane.
Le 1-(5-nitroisoindolino)-3-chlorisopropanol fond entre 109 et 1110C (cyclohexane).
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EMI7.1
Analyse sur la base de C11H13Cltl203 (256,70)
N % théorie 10,91 trouvé 11,08
On ajoute successivement, goutte à goutte, à la solution d'éthylate de 0,5 g de sodium dans 15 ml d'éthanol absolu, les solutions de 1,9 g de phénol dans 15 ml d'éthanol
EMI7.2
et de 5 g de 1w(-riitroisa,ndo,.na)-3-chlorpropanol dans 60 ml d'éthanol et on porte à ébullition au reflux pendant encore 4 à 6 heures. Le mélange réactionnel est filtré à chaud à la trompe, concentré/sous vide et le résidu est recristallisé dans le méthanol.
EMI7.3
Le .-( 5wn.tro iaoindolina )-3-phénoxy-isopropanol fond entre 135 et 13? C (méthanol).
Analyse sur la base de C17H18N204 ( 31t,33 )
N % théorie 8,91 trouvé 9,14 EXEMPLE ? On ajoute, goutte à goutte, à l'émulsion de 18,6 g
EMI7.4
d"pichlorhydrine dans dü ml d'eau, tout en agitant et en retroi- dissant à l'eau pendant une période de 20 minutes, 24 g d'isoindoline et on agite encore pendant 2 à 3 heures à 30 C. On ajoute ensuite, goutte à goutte, la solution de 12 g d'hydroxyde de sodium dans 30 ml d'eau, on agite encore 2 heures et on re- prend l'huile précipitée dans de l'éther. Après séchage sur de la potasse, on effectue un fractionnement.
EMI7.5
Le 1-isoinddino-2,3-époxypropane bout entre 125 e', 128 C (sous 1,5 mm).
Analyse sur la base de C11H13NO ( 175,22) :
N %
Théorie 7,99 trouvé 7,71
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14 g de 1-isoindolino-2,3-époxypropane, 10 g d'éther monométhylique d'hydroquinone et 0,1 ml d'hydroxyde de sodium concentré sont chauffés lentement à 150 C et maintenus pendant 4 heures à cette température. Après refroidissement, on re- prend par l'acide chlorhydrique dilué, on purifie avec du char- bon activé et on alcalinise avec de l'hydroxyde de sodium dilué.
Le produit brut est extrait à l'éther, débarrassé du solvant et trituré avec du cyclohexane.
EMI8.1
Le l..isoindal,no-3-(t-méthoxyphénoxy)-isopropanol fond entre 88 et 90 C (cyclohexane).
Analyse sur la base de C18H21NO3(299,36) :
N % théorie 4,68 trouvé 4,91 EXEMPLE 8
A la solution de 18,6 g d'épichlorhydrine dans 75 ml d'éther de pétrole, on ajoute, goutte à goutte, en agitant, à la température ambiante, la solution de 12 g d'isoindoline dans 75 ml d'éther de pétrole, on agite encore 4 heures à la température ambiante et on refroidit à 0 C. Le produit recris- talliaé est filtré à la trompe, lavé à l'éther de pétrole et séché immédiatement sous vide, sur paraffine.
EMI8.2
Le 1-isoind,,lino-3-chlorisopropanol fond entre 80 et 83 C (produit brut). Le chlorhydrate fond entre 134 et135 C (dans un mélange d'éthanol et d'acétone).
Analyse sur la base de C11H11Cl2NO ( 248,15) :
N % théorie 5,65 trouvé 5,63
<Desc/Clms Page number 9>
A la solution d'éthylate composée de 1 g de sodium et 20 ml d'éthanol absolu, on ajoute, goutte à goutte, tout en agitant à la température ambiante, les solutions de 4 g de phé-
EMI9.1
nol dans 20 ml d'éthanol, puis de 9 g de 1-isoindolino--Qhl.ori sopropanol dans 70 ml d'éthanol. Le mélange est ensuite porté à l'ébullition au reflux pendant 4 heures. Après avoir chassé l'éthanol sous vide, il reste un résidu foncé, visqueux, qui est porté à l'ébullition avec de l'acide chlorhydrique dilué.
Par concentration de la solution filtrée sous vide, on obtient le
EMI9.2
l-isoindolino-).-phénoxy-isopropanol sous la forme du chlorhydra- te fondant entre 139 et 140 C ( pour les données analytiques, voir l'exemple 3).
EXEMPLE
On porte à l'ébullition au reflux pendant 6 à 9 heure)
EMI9.3
6 g de phtalimido..3-phdnoxy .sopropanol (fondant à 11200) avec 2,5g d'alanate de lithium dans 80 ml d'éther. Après décompo- sition de l'excès d'alanate, on chasse l'éther par distillation et on sèche le résidu sur de l'argile.
Le 1-isoindolino-3-phénoxy-isopropanol fond entre 81 et 83 C ( pour les données analytiques, voir l'exemple 3).
EXEMPLE 10
On dissout 5,28 g de bromure d'o-xylylène dans 15 ml de diaéthylformamide, on ajoute 4,4 g de riéthylamine, puis on ajoute, goutte à goutte, tout en agitant, à la température am-
EMI9.4
biante 3,3 8 d s 1-amino-3-phénoxy-isopropanol dans 15 ml de di- péthylformawide. On agite encore pendant 2 heures à la tempé- rature embiante et on verse dans l'eau glacée. Il se forme un précipité visqueux qui cristallise peu à peu après décantation
EMI9.5
de la solution surnageante. Le I-iaoindolino-;-phénoxy-i,sopro- panol fond entre 81 et 83 C (méthanol dilué) (pour les données analytiques, voir exemple 3).
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EXEMPLE 11
On dissout 9,5 g de bromure d9o-xylylène dans 30 ml de toluène, on verse en dessous 18 ml d'hydroxyde de sodium à 20 % et on introduit à la température d'ébullition 6,5 g de 1- amino-3-o-méthylphénoxy-isopropanol solide. Ensuite, on main- tient à l'ébullition sous agitation énergique pendant encore- 3 heures.. Après le refroidissement, les phases sont séparées et la phase supérieure est concentréeous vide. Le résidu se solidifie à l'état cristallin par refroidissement. Le 1-iso- indolino-3-o-méthyl-phénoxy-isopropanol fond entre 82 et 84 C (méthanol dilué).
Analyse sur la base de C18H21NO2 (283,36) :
N % théorie 4,94 trouvé 4,91
Le tableau suivant donne d'autres exemples de quelques composés de formule I conformes à l'invention.
TABLEAU Autres exemples de quelques composés de formule I conformes à l'invention
EMI10.1
EMI10.2
<tb> Exemple <SEP> Y <SEP> R <SEP> Base(B) <SEP> et <SEP> Formule <SEP> Point <SEP> de <SEP> Détermina-'
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> chlorhydrate <SEP> brute(poids) <SEP> fusion0 C <SEP> nation <SEP> de
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> (H)isolés <SEP> moléculaire) <SEP> (solvant) <SEP> l'azote
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> calculé/
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> trouvé
<tb>
EMI10.3
12 -NQ2 -CH3 (B) C12H16N204 102-103 Il,11
EMI10.4
<tb> (252,25) <SEP> (acétate
<tb>
<tb> d'éthyle <SEP> 10,97
<tb>
<tb>
<tb> 13 <SEP> -N02 <SEP> -C2H5 <SEP> (B) <SEP> C13H18N2O4 <SEP> 95-96 <SEP> 10,51
<tb>
<tb> (266,28) <SEP> (éther <SEP> de
<tb>
<tb> pétrole) <SEP> 10,56
<tb>
<Desc/Clms Page number 11>
EMI11.1
14 -H -.C3",, .
(B) 14"211 2 Kp-l 95
EMI11.2
<tb> loua <SEP> 2,0.. <SEP> 6,02
<tb>
EMI11.3
15 -1 . enc 3R7 (B) 14H20'204 77 -79 10000
EMI11.4
<tb> pétrole) <SEP> 10,00
<tb>
EMI11.5
16., "' $? (1) C14HlN02 48-49 ' 5$95 235,30) (6tber de pétrole) 5080 17 IG -103H? (B) 14H 2052 4 106 10,00 (280,30) . (n-heptane) 10,16 18' ..H '-lt.H9 ....
(H). ,015lt24 ltfOa 116-117 4,91 (285,79) 77 19 ....10. " (R) lStl22N2 A. 71 9.53
EMI11.6
<tb> (294,33) <SEP> (acétate
<tb>
EMI11.7
d'éthyle) 9,1tu -:1.0",89 (B) lSH2)N02 25-)0 5#62 (249s33) 84 21 -aU2WOR-CH2(B) C14H19N02 24-28 bzz (233,301 KP1,o- 176!185 5,94 i2 -H -CX3J6H, (0) 18"21 N02 71-73 4>,94 ' (233#34) (cyclohexane) 5,15 ZJ -o'&4..o')(B) C1S"21N02 66-68 4o94 (283#36) 50 % méthanol 4,99 24 -H .o6H*-pCl,(8) 18"21N02 84-86 4,94
EMI11.8
<tb> (283,36) <SEP> (éther <SEP> de
<tb>
EMI11.9
pétrole) 5,05 as -0604-P"3(B) C18H20N204 125-126 8#53
EMI11.10
<tb> (328,36) <SEP> (méthanol) <SEP> 8,60
<tb>
EMI11.11
26 -H -C6H)(CH:
p (H) 21H2601MOZ 70-72 3*87 1C,"1) il6lo8g) (eau) 376 27 .tJ6a)lCM)J \1 C21"27ClN204 8ublim- " 3 3 tion à 200.C 6,88 1C)H1Í t06.90) pas 'e fu10. 1,sol méthanol éther "4#11 28 ...1 -C'6Hl. -pCl (B) 1111SCIN02 92-93 4, (303,77) méthanol/eau $7' 29 -NO,, -c6",..-pCl (B) C17"l7ClN20.. 93-95 arc) (348#78) (cyc1ohoXano) ,1,&1
EMI11.12
<tb>
<tb>
<Desc/Clms Page number 12>
EMI12.1
30 -H -C6H4-PN02 (B) 17H181204 113 8#91 (314,33) (méthanol) 8,80 31 -H -06H4-pHH2 (B) e17 H20N202 117-118 9,84 (284,35) (50 % méthanol)10,03 bzz -H -<1 10"7 (B) 21"21N02 105-106 4,39
EMI12.2
<tb> (319,39) <SEP> (50 <SEP> % <SEP> méthanol) <SEP> 4,12
<tb>
EMI12.3
(H) 21H22C1N02 69-71 3,94 (355,85) (Ao.Al0.éth.) 4,20 33 -Noz -<1 10"7 (B) 21"2oN204 131-133 7,69
EMI12.4
<tb> (364,39) <SEP> (acétate
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> d'éthyle) <SEP> 7,
43
<tb>
EMI12.5
34 .8 mocioh 7 (B) C21"2lN02 167-169 4,39
EMI12.6
<tb> (319,39) <SEP> (butanol) <SEP> 4,35
<tb>
<tb> (H) <SEP> C21H22ClNO2 <SEP> 211-216 <SEP> 3,94
<tb>
<tb> (355,85) <SEP> (eau) <SEP> 3,86
<tb>
EMI12.7
35 -1 2 -pOl0H1 (B) C21"20N204 178-179 7,69 (364,39) (chlorofbrme) 8,00 Y6 -H -C6H4-pOOCH3(B) Cl9"21N03 103-105 4,50
EMI12.8
<tb> (311,36) <SEP> (éther <SEP> de <SEP> pé-
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> trole <SEP> ) <SEP> 4,63
<tb>
EMI12.9
)1 -H -06"4-pcOOCH) (B) C19H21N04 117-119 4r28 ÎÎÉÎ)ÎÉ (éther de pé-
EMI12.10
<tb> traie) <SEP> 4,25
<tb>
<tb> (H) <SEP> C19H22ClNO4 <SEP> 185-187 <SEP> 3,85
<tb>
<tb> (363,82) <SEP> (cioxane) <SEP> 3,83
<tb>
EMI12.11
------------.----------.---------.
REVOCATIONS
EMI12.12
Ether dtisoindo3.ino-propanedio. propriétés phar,* mabelegiques, remarquable notamment par les caractéristiques suivantes, considérées séparément ou en combinaisons :
EMI12.13
1.- L'éther z.eaindo,inoprapanedi.oJ. répond à la fo9-
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.