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"Dérivés de 1-adamantylamine et leur préparation"
La présente invention est relative à des dérivés de 1-adamantylamine, plus particulièrement aux N-1-adamantyl-
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phtalimides, acides N-1-adamantylphtalamiqueset 2-(l-adaman- tyl)isoindolines.
On prépare les nouveaux composés de l'invention en faisant réagir d'abord de la 1-adamantylamine (I) avec un
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anhydride phtalique pour former un acide N-1-adamantyl- phtalamique (II), que l'on peut convertir en un N-1-ada- mantylphtalimide (III). Ou bien, on peut obtenir directement le produit III en faisant réagir le produit I avec un anhy- dride phtalique.
Sont englobés dans le cadre de la présente inven- tion, les dérivés de 1-adamantylamine obtenus à partir des produits II et III suivant le schéma de réactions développé ci-après, R4 étant un alkyle inférieur.
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Suivant l'invention, le noyau de benzène de l'anhy- dride phtalique utilisé comme ci-dessus peut être non substi- tué ou bien il peut présenter , comme substituants, un halo- gène, c'est-à-dire du chlore, du brome, du fluor ou de l'iode, un alkyle inférieur, par exemple du méthyle, de l'éthyle, du propyle, de l'isopropyle, du butyle ou de l'isobutyle, ou un alkoxy inférieur, par exemple méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy ou isobutoxy.
Des anhydrides phtaliques typiques que l'on peut utiliser comme matières de départ dans la présente invenion sont anhydride phtalique,anhydri- de 4-bromophtalique, anhydride 3-chlorophtalique, anhydride 3,5-dichlorophtalique, anhydride 3,6-dichlorophtalique, anhydride 4-fluorophtalique, anhydride 4-iodophtalique, an- hydride 3,4,5-trichlorophtalique, anhydride 3,6-difluoro- phtalique, anhydride 3-méthylphtalique, anhydride 3-méthyl- 4-butylphtalique, anhydride 3,6-diméthylphtalique, anhydride 6-isobutyl-3,4-diméthylphtalique, anhydride 4-éthylphtalique, anhydride 3-ter.butylphtalique, anhydride 3,4,6-triméthyl- phtalique, anhydride 3,4-diméthoxyphtalique, anhydride 4- butoxyphtalique, anhydride 4,5-diméthoxyphtalique, anhydride
3,5-diméthoxyphtalique, anhydride 3,6-diméthoxyphtalique, anhydride 4-éthoxy-5-méthoxyphtalique,
anhydride 3-éthoxy- phtalique, anhydride 3,4,5-triméthoxyphtalique, anhydride
3-éthoxy-4,6-diméthoxyphtalique, anhydride 3-chloro-6-métho- xyphtalique, anhydride 3,4-diméthoxy-5-méthylphtalique, an- hydride 3-méthoxy-6-méthylphtalique, anhydride 4-bromo-5- méthoxyphtalique, anhydride 3-iodo-4-méthoxyphtalique et anhydride 3,4-dibutyl-6-éthoxyphtalique.
Les substituants nucléaires des composés précédents n'apportent pas de per- turbation dans l'une quelconque des réactions développées
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dans le schérsa précédent, et il sera entendu que chacun des noyaux de benzène qui s'y trouve peut comporter des paramè- tres R1, R2 et R3 suivants, à savoir :
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où R1, R2 et R3 sont choisis dans le groupe comprenant l'hydrogène, les halogènes, les alkyles inférieurs et les alkoxy inférieurs.
Dans la formation de II, il sera entendu que l'uti- lisation d'anhydride phtalique substitué, par exemple de l'an- hydride 3-chlorophtalique, aura pour résultat la production de deux produits isomères, à savoir l'acide N-1-adamantyl- 3-chlorophtalamique et l'acide N-l-adamantyl-6-chlorophtala- lique.On peut séparer ces mélanges de réaction de manière à obtenir des composés isolés par chromatographie, ou bien on peut utiliser le mélange non séparé comme matière de départ pour produire III, car chaque produit II donnera évidemment le même produit III.
La formation de II et de III constitue essentielle- ment des réactions formatrices d'acide phtalamique et forma- trices de phtalimide, et on peut mettre en oeuvre ces réac- tions sous des conditions courantes. C'est ainsi que l'on peut faire réagir I avec l'anhydride phtalique en proportions
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à peu pr",séwrl es dans un sôvant inQrt3, la r4d,--tiQn-- étant accélérée par'chauffage , par exemple au reflux d'un solvant à point d'ébullition intermédiaire, tel que le ben- zène. Le produit II, dans lequel le noyau de benzène possède les mêmes substituants que ceux présentés par l'anhydride
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phtalique de départ, peut être récupéré du mélange de réaction , en utilisant des procédés courants, par exemple une chromatographie , une cristallisation, etc.
Le produit III peut être préparé, comme montré dans le schéma de réactions précédent, ou bien à partir du produit II ou directement à partir du produit I, Chaque réaction pour la.préparation de III est habituellement mise en oeu- vre en présence d'un catalyseur basique, tel que la pyridine, les picolines, la triéthylamine ou la 1-méthylpipéridine.
On utilise de préférence la base en une quantité suffisante pour former un milieu liquide pour la réaction.
Lorsqu'on prépare III à partir de II, il y a égale- ment un agent déshydratant, tel que de l'anhydride acétique, et on peut récupérer directement le produit III à partir du mélange de réaction.
On peut aussi préparer III à partir de II sous d'au- tres conditions déshydratantes de cyclisation, par exemple par chauffage dans de l'anhydride acétique à la température de reflux ou par chauffage de II à une température supérieure à son point de fusion et inférieure au point de décomposition du produit III désiré, par exemple entre 190 et 230 C dans le cas du N-1-adamantylphtalimide.
Lorsqu'on prépare III directement à partir de I, on ajoute un agent déshydratant, tel que de l'anhydride acétique, au cours de la réaction.
Les produits III sont des composés présentant des propriétés antiallergie et antianaphylactiques de valeur.
Ils sont intéressants dans le traitement des mammifères, en particulier des animaux domestiques utiles, pour empêcher
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ou diminuer les effets des allergies ou du choc anaphylac- tique. Les dosages et les modes d'administration convenables seront évidents pour les spécialistes de l'art vétérinaire.
Le produit III est également intéressant comme inter- médiaire de valeur pour la préparation des 2-(1-adamantyl) isoindolines (IV). Ces composés possèdent des propriétés pharmacologiques de valeur , comme on le verra par la suite.
Le produit II, outre qu'il constitue un intermédi- aire intéressant pour la préparation de III, est également un intermédiaire utile pour préparer des esters d'acide N- l-adamantylphtalamique, en particulier des esters d'alkyles inférieurs, comme les esters de butyle, d'éthyle, de propyle, et de butyle (V).
Ces esters sont préparés par des procédés courants d'estérification, par exemple en estérifiant II avec un diazoalkane, dans lequel la fraction alkane contient de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, par exemple le diazomé- thane, le diazoéthane, le diazopropane ou le diazobutano, ou avec un alkanol inférieur, tel que le méthanol, l'éthanol, le 1-propanol, le 2-propanol ou le l-butanol, en présence d'un catalyseur acide, par exemple de 1'acide chlorhydrique ou de l'acide p-toluènesulfonique.
Les esters (V) sont intéressants comme intermédi- aires de valeur'dans la préparation des N-1-adamantyl-Ó-hy- droxy-o-toluamides (VI). Ces derniers produits sont préparés en faisant réagir V avec un agent réducteur, tel que de l'hy- drure de lithium et d'aluminium (de la même manière que colle décrite ci-après pour convertir III en IV) et ils sont inté- ressants comme agents antivirus pour combattre iea infections virales de la même manière que les diverses adamantyl amines décrites dans le brevet britannique n 1.006.885.
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Le produit IV, comme signalé précédemment, est pré- paré à partir de III. On fait réagir ce dernier avec un agent réducteur, tel que de l'hydrure de lithium et d'aluminium, dans un milieu liquide inerte, de préférence dans un milieu d'éther à la température de reflux. On peut récupérer le pro- duit IV par cristallisation dans le mélange de réaction, après traitement de celui-ci avec de l'eau et séparation de la matière insoluble par filtration.
Le produit IV, sous la forme de la base libre ou de ses sels par addition d'acide avec des acides inorganiques ou organiques , non toxiques, acceptables en pharmacie, par exemple le chlorhydrate , le sulfate, le phosphate, l'acétate, lepropionate, le lacta- te, le maléate, le fumarate, le succinat, le tartrate, le citrate, le salicylate, le naphtalène-1,5-disulfonate ,etc, possède des propriétés de valeur pour stimuler le système nerveux central et il est intéressant à titre de médicaments pour traiter les oiseaux et les mammifères, par exemple des chiens et d'autres animaux domestiques utiles.
Les modes d'administration etles dosages seront aisément déterminés par les spécialistes en ce domaine, ces ingrédients actifs étant utilisés sous les formes pharmaceutiques courantes, par exemple des tablettes, des capsules, des élixirs, des solutions injectables, des suspensions , etc.
Les exemples suivants illustrent encore les produits et les procédés de l'invention, sans cependant limiter celle- . ci.
EXEMPLE 1 Acides N-1-adamantylphtalamiques (II)
On chauffe au reflux pendant 2 heures un mélange de
46,5 gr de 1-adamantylamine, de 630 ml de benzène et de 47,0 gr d'anhydride phtalique. On refroidit le mélange à 25 C et
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on résupère le produit, à savoir'l'acide N-1-adamantylphta- lamique, par filtration, puis on lave au benzène et on dessè- che; la production est de 87,0 gr et le point de fusion est de 189-192 C. Pour l'analyse, on recristallise un échantil- ormamide lon dans du diméthylé aqueux; point de fusion de 191-194 C.
Analyse Calculé pour C18H21NO3: C: 72,21; H: 7,07; N: 4,68
Trouvé C: 72,19; H: 7,17: N; 4,78
En suivant le procédé précédent, mais en substituant de l'anhydride 3,6-difluorophtalique à l'anhydride phtalique/ en prévoyant à peu près la même proportion molaire, on obtient la formation d'acide N-1-adamantyl-3,6-difluorophtalamique (la) que l'on peut recristalliser dans du diméthylformamide aqueux,
En suivant le procédé précédent, mais en substituant l'anhydride 3-chlorophtalique à l'anhydride phtalique et en prévoyant à peu près la même proportion molaire, on obtient
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un mélange d'acide N-1-adamantyl-3-chlorophtalamique (1b) et d'acide N-1-adamantyl-6-chlorophtalamique (ib').
On peut séparer les deux produits de réaction par chromatographie et on peut les cristalliser dans du d iméthylformamide aqueux.
En suivant le procédé précédent, mais en substituant de l'anhydride 3,6-diméthoxyphtalique ou de l'anhydride 3,6- diméthylphtalique à l'anhydride phtalique et¯en, .prévoyant à @ peu près les mêmes proportions molaires, on produit respec- tivement l'acide N-l-adamantyl-3,6-diméthoxyphtalamique (lc) et l'acide N-1-adamantyl-3,6-diméthylphtalamique (ld).
En procédant d'une manière similaire, l'anhydride 6-isobutyl-3,4-diméthylphtalique donne un mélange d'acide
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N-1-adaoantyl-6-isobutyl-3,4-dimét?ylhhtalaoique (le) et d'acide 3-isobutyl-5,6-diwéthylphtalamique (le'); l'anhydri- de 3,4-dibutyl-6-éthoxyphtalique donne un mélange d'acide N-1-adamantyl-3,4-dibutyl-6-thrxyphtarni.cue If) et d'acide N-1-adamantyl-3-éthoxy-5,6-dibutylphtalamique (lf'); et l'an- hydride 3,6-dichlorophtalique donne l'acide N-1-adamantyl- 3,6-dichlorophtalamique (lg).
EXEMPLE 2 N-1-adamantylphtalimides (III)
On chauffe à 95-100 C pendant 1 heure, un mélange de 1,0 gr d'acide N-1-adamantylphtalamique, de 2,0 ml de pyridine et de 2,0 ml d'anhydride acétique. On déverse le mélange sur de la glace, on agite pendant 2 heures et on récu- père le produit par filtration, puis on le lave à l'eau et on le dessèche; la production est de 0,86 gr. Ce produit, qui est le N-1-adamantylphtalimide, est recristallisé dans du méthanol; point de fusion de 137-138 C, Analyse s Calculé pour C18H19NO2: C: 76,84; H: 6,81,- N: 4,98
Trouvé : C: 76,75; H: 7,02;
N : 5,01
Lorsqu'on réalise cette réaction à une plus grande échelle, c'est-à-dire en employant 40 gr d'acide N-1-adaman- tylphtalamique, 80 ml de pyridine et 80 ml d'anhydride acé- tique, et que le produit est recristallisé dans du méthanol aqueux, on obtient 18,5 gr de N-1-adamantylphtalimide. A par- tir de la liqueur-mère, on obtient également 9,04 gr de N-1- adamantylphtalamate de méthyle, d'un point de fusion de 145- 148 C. On prépare également ce composé en faisant réagir de l'acide N-1-adamantylphtalimique avec du diazométhane (exemple 4).
En suivant le procédé précédent, à la plus petite
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des deux échelles, et en employant à peu près les mêmes proportions molaires de réactifs, mais en substituant suc- cessivement les autres produits de l'exemple 1, on obtient
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les : N-1-adamantyl-3,6-difluorophtalimiàe (2a), N-1-adaman- tyl-3-chlotophtalimide (2b), N-1-adamantyl-3,6-dimét?oxyphta- limide (2c), N-l-adamantyl-3,6-diméthylphtalimide (2d), N-1- adamantyl--6-isobutyl--3,4-dimëthylphtalimide (2e), N-1-ada- mantyl-3,4-dibuiyl-6-éthoxyphtalimiàe (2f) et N-1-adamantyl- 3,6-dichlorophtalimide (2g), EXEMPLE 3 Préparation directe de N-1-adamantylphtalimides (Ill)
On chauffe à 90 C pendant 15 minutes, un mélange de 7,5 gr de 1-adamantylamine,
de 10 gr d'anhydride phtali- que et de 100 ml de pyridine; on ajoute 100 ml d'anhydride acétique et on chauffe le mélange à 90 C pendant une heure.
On refroidit le mélange et on l'agite avec 500 ml d'eau pen- dant une heure, on récupère le produit par filtration, on le lave à l'eau et on le cristallise dans du métahnol; la pro- duction est de 2,13 gr et le point de fusion est de 140- 143 C. Le spectre dans l'infrarouge en solution dans du chlo- roforme identifie ce produit comme étant le N-1-adamantyl- phtalimide, c'est-à-dire le même produit que celui obtenu suivant l'exemple 2.
En suivant le procédé précédent, mais en substitu- ant successivement , à peu près dans la même proportion mo- laire que ci-.dessus, l'anhydride 3,6-difluorophtalique, l'anhydride 3-chlorophtalique, l'anbydride 3,6-diméthoxy- phtalique, l'anhydride 3,6-diméthylphtalique, l'anhydride
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6-iaooatyl-3,4--dz-:
êthyiphta,Liquc, l'anhydride 3,4-dlbutyl-6- éthoxyphtalique et l'anhydride 3,6-dichlorophtalique, on
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produit les N-l-adamantyl-3,6-difluorophtalimide (3a),
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N-1-adamantyl-3-chlorophtalimide (3b), N-1-.adamantyl-3,6- diméthoxyphtalimide (3c), N-1-adamantyl-3,6-diméthylphtali- mide (3d), N-1-adamantyl-6-isobutyl-3,4-diméthylphtalimide (3e), N-1-adamantyl-3,4-dibutyl-6-éthoxyphtalimide (3f) et
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N-1-adamanryl-3,6-dichlorophtalimide (3g).
EXEMPLE 4 N-1-adamantylphtalamates de méthyle (V)
On traite avec une solution éthérée anhydre conte- nant un excès de diazométhane, un mélange de 2,0 gr d'acide N-1-adamantylphtalamique dans 100 ml d'éther anhydre. On laisse reposer le mélange à 25 C pendant une heure et on éva- pore le solvant , ce qui laisse un résidu de produit solide , On recristallise celui-ci dans du méthanol aqueux et on des- sèche pour obtenir du N-1-adamantylphtalamate de méthyle, d'un point de fusion de 145-148 C.
Analyse : Calculé pour C19H23NO3: C: 72,82: H: 7,40 N : 4,47
Trouvé : C : 73,12; H : 7,48; N : 4,08
En suivant le procédé précédent, mais en substituant successivement à la matière de départ, à peu près dans les mêmes proportions molaires, les acides phtalamiques substitués par N-1-adamantyle décrits dans l'exemple 1, on produit les esters de méthyle correspondants, à savoir :
le N-1-adaman- tyl-3,6-difluorophtalamate de méthyle (4a), le N-1-adamantyl- 3-chlorophtalamate de méthyle (4b), le N-1-adamantyl-6- chlorophtalamate de méthyle (4b'), le N-1-adamantyl-3,6- diméthoxyphtalamate de méthyle (4c), le N-l-adamantyl-3,6- diméthylphtalamate de méthyle (4d), le N-1-adamantyl-6-iso- butyl-3,4-diméthylphtalamate de méthyle (4e), le 3-isobutyl-
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5 c-diméthylphtalamate de méthyle (4e')., le N-1-adamantyl-
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3.4-dibutyl-6-éthoxyp't,3lamate de méthyle (4f), le Ze adamantyi-3-éthoxy-5, 6-d ibutylphtalauate de méthyle (4f'), et le :
-1-adamantyl-3,â-dichlnrophtalamate de méthyle zij,
En suivant le procédé précédent, mais en substituant au diazométhane, du diazo-éthane, du diazopropane et du dia- zobutane, on produit respectivement les esters éthylique, propylique et butylique de l'acide N-1-adamantantylphtalamique et des acides phtalamiques substitués par N-1-adamantyle dé- crits dans l'exemple 1.
EXEMPLE 5 N-1-adamantyl-a-hydroxy-o-toluamides (VI)
On ajoute une solution de 8,0 gr de N-1-adamantyl- phtalamate de méthyle dans 75 ml de tétrahydrofurane anhydre, à un mélange agité de 7,0 gr d'hydrure de lithium et d'alumi- nium dans 300 ml d'éther diéthylique anhydre. On chauife le mélange au reflux pendant 3 heures. On applique un bain froid (-10 C) et on ajoute 30 ml d'eau lentement avec agitation.
On dilue le mélange avec 200 ml d'éther et on filtre. On des- sèche le filtrat sur du sulfate de magnésium et on traite la solution éthérée avec de l'acide chlorhydrique éthéré. On récupère les solides résultants et on les met de Coti @ ci-après). On lave le filtrat éthéré avec de l'eau , avec une solution aqueuse à 5% de bicarbonate de sodium , et on des- sèche sur du sulfate de magnésium. On sépare le solvant par évaporation et on chromatographie le résidu sur 200 gr de silicate de magnésium (Florisil). On développe la colonne par la méthode à gradients avec 3 litres de solvant, à savoir des hexanes Skellysolve B contenant des proportions croissan- tes d'acétone, allant de 0 à 30%.
On récolte des coupes de fraction de 120 ml chacune et on examine par infrarouge les
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résidus qui en résultentLes fractions 13 à 21 contiennent 0,51 gr d'un produit qui est le N-1-adamantyl-Ó-hydroxy-o- toluamide, d'un point de fusion de 170-172 C.
Analyse : Calculé pour C18H23NO2 C: 75,75; H: 8,12; N: 4,91
Trouvé : C: 75,821 H : 8,27; N : 5,14
Les fractions 7 à 11 contiennent un autre produit (0,53 gr)qui est recristallisé dans de l'éther-hexanes Skellysolve B et que l'on identifie comme étant un phtalide.
En revenant à la première partie de l'expérience, les soli- des récupérés lorsque la solution éthérée a été traitée avec de l'acide chlorhydrique éthéré, sont cristallisés par voie fractionnée en deux produits chlorhydrate de 1-adamantyl- amine (1,08 gr) et chlorhydrate de 2-(1-adamantyl)isoindoli- ne (3,25 gr).
En suivant le procédé précédent et en utilisant à peu près les mêmes proportions molaires de réactifs, mais en substituant les esters méthyliques des acides phtalamiques substitués par N-1-adamantyle décrits dans l'exemple 4, on produit les N-1-adamantyl-a-hydroxy-o-toluamides correspon-
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dants, à savoir :
N-1-adamantyl-3,6-difluoro-a-hydroxy-o- toluamide (5a), N-1-adamantyl-6-chloro-a-hydroxy-o-toluamide (5b), N-1-adamantyl-3-chloro-a-hydroxy-o-toluamide (5b'),N-1- adamantyl-3,6-diméthoxy-a-hydroxy-o-toluamide (5c), N-1-ada- mantyl-3,6-diméthyl-a-hydroxy-o-toluamide (5d), N-1-adaman-
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tyl-3-isobutyl-5,6-diméthyl-a-hydroxy-o-toluamide (5e), 6- isobutyl-3,4-diméthyl-a-hydroxy-o-toluamide (Se'), N-1-ada- mantyl-5,6-dibutyl-3-éthoxy-a-hydroxy-o-toluamide (5f), N-1- é aàamantyl-6-éthoxy-3,4-ài.butyl-a-hyàroxy-o-toluamiàe (5f'), et N-1-adamantyl-3,6-dichloro-a-hydroxy-o-toluamide (5g).On peut séparer ces produits du mélange de réaction par un frac- tionnement chromatographique comme décrit précédemment.
,
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EXEMPLE 6 2-(1-adamantyl)isoindolines et leurs sels par addition d'acide (IV)
On ajoute une solution de 5,5 gr de N-1-adamantyl- phtalamide dans 50 ml de tétrahydrofurane anhydre, à un mé- lange agité de 5,0 gr d'hydrure de lithium et d'aluminium et de 200 ml d'éther anhydre. On chauffe le mélange au re- flux pendant 2 heures et on applique ensuite un bain froid (-10 C), puis on traite le mélange avec 20 ml d'eau. Après addition de 100 ml d'éther, on filtre le mélange et on des- sèche le .filtrat sur du sulfate de magnésium. On évapore la moitié de la solution éthérée séchée pour obtenir 1,89 gr de la base libre de 2-(l-adamantyl)isoindoline ; lorsque celle- ci est recristallisée dans de l'acétone aqueuse, elle fond à 80-82 C.
La solution éthérée restante est traitée avec de l'acide chlorhydrique éthéré et on récupère le chlorhydrade résultant par filtration, on lave avec de l'éther et on des- sèche; la production est de 2,75 gr de chlorhydrate de 2-(1- adamantyl)isoindoline. On recristallise ce produit dans un mélange de méthanol et d'acétone; la production est de 2,16 gr et le point de fusion est de 293-295 C.
Analyse : Calculé pour C18H24C1N : C: 74,59 ; H: 8,35;Cl: 12,23;N: 4,83
Trouvé : C : 74,74 ; H: 8,53;Cl: 12,32;N: 4,98
En suivant le procédé de réduction précédent, et en employant à peu près les mêmes proportions molaires de réac- tifs, mais en substituant les phtalimides substitués par N-1- adamantyle décrits dans l'exemple 3, on produit les isoindoli- nes substituées par 2-(1-adamantyl) correspondantes, à savoir
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les :
s 2- (1-adamantyl).-4, 7-difluoroisoindoline (6a), 2-(1- adamantyl)-4-chloroisoindoline (6b), 2-(1-adamantyl)-4,7-
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diméthoxyisoindoline (6c), 2 -(1-adamantyl)-4,7-diméthyliso- indoline (6d), 2-(1-adamantyl)-7-isobutyl-4,5-dimëthylisoin- doline (6e), 2-(1-adamantyl)-4',5-dibutyl-7-éthoxyisoïndoline (6f) et 2-(1-adamantyl)-4,7-dichlo'oisoindoline (6g).
En suivant le procédé précédent de formation de sels, la réaction avec de l'acide chlorhydrique éthéré assure la préparation des sels chlorhydrates correspondants de chacune des isoindolines substituées par 2-(l-adamantyl) précédentes.
De même, on peut former , par le procédé approprié de forma- tion de sels , les acétates, sulfates, phosphates, propiona- tes, lactates, maléates, fumarates, succinates, tartrates, citrates, salicylates et naphtalène-1,5-disulfonates corres- pondants.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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"1-adamantylamine derivatives and their preparation"
The present invention relates to derivatives of 1-adamantylamine, more particularly to N-1-adamantyl-
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phthalimides, N-1-adamantylphthalamic acids and 2- (1-adamantyl) isoindolines.
The novel compounds of the invention are prepared by first reacting 1-adamantylamine (I) with a
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phthalic anhydride to form N-1-adamantylphthalamic acid (II), which can be converted to N-1-adamantylphthalimide (III). Alternatively, Product III can be obtained directly by reacting Product I with a phthalic anhydride.
Included within the scope of the present invention are the 1-adamantylamine derivatives obtained from products II and III according to the reaction scheme developed below, R4 being lower alkyl.
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According to the invention, the benzene nucleus of phthalic anhydride used as above may be unsubstituted or it may have, as substituents, a halogen, that is to say chlorine. , bromine, fluorine or iodine, lower alkyl, for example methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl or isobutyl, or lower alkoxy, for example methoxy , ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy or isobutoxy.
Typical phthalic anhydrides which can be used as starting materials in the present invention are phthalic anhydride, 4-bromophthalic anhydride, 3-chlorophthalic anhydride, 3,5-dichlorophthalic anhydride, 3,6-dichlorophthalic anhydride, 4-bromophthalic anhydride, -fluorophthalic, 4-iodophthalic anhydride, 3,4,5-trichlorophthalic anhydride, 3,6-difluorophthalic anhydride, 3-methylphthalic anhydride, 3-methyl-4-butylphthalic anhydride, 3,6-dimethylphthalic anhydride, anhydride 6-isobutyl-3,4-dimethylphthalic, 4-ethylphthalic anhydride, 3-ter.butylphthalic anhydride, 3,4,6-trimethyl-phthalic anhydride, 3,4-dimethoxyphthalic anhydride, 4-butoxyphthalic anhydride, 4,5- dimethoxyphthalic anhydride
3,5-dimethoxyphthalic, 3,6-dimethoxyphthalic anhydride, 4-ethoxy-5-methoxyphthalic anhydride,
3-ethoxyphthalic anhydride, 3,4,5-trimethoxyphthalic anhydride, anhydride
3-ethoxy-4,6-dimethoxyphthalic, 3-chloro-6-metho-xyphthalic anhydride, 3,4-dimethoxy-5-methylphthalic anhydride, 3-methoxy-6-methylphthalic anhydride, 4-bromo-5- anhydride methoxyphthalic, 3-iodo-4-methoxyphthalic anhydride and 3,4-dibutyl-6-ethoxyphthalic anhydride.
The nuclear substituents of the above compounds do not interfere with any of the reactions developed.
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in the preceding diagram, and it will be understood that each of the benzene rings which are found there may comprise the following parameters R1, R2 and R3, namely:
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where R1, R2 and R3 are selected from the group consisting of hydrogen, halogens, lower alkyls and lower alkoxy.
In forming II, it will be understood that the use of substituted phthalic anhydride, for example 3-chlorophthalic anhydride, will result in the production of two isomeric products, namely N- acid. 1-adamantyl-3-chlorophthalamic acid and Nl-adamantyl-6-chlorophthalamic acid. These reaction mixtures can be separated to obtain isolated compounds by chromatography, or the unseparated mixture can be used as the material for the reaction. start to produce III, because each product II will obviously give the same product III.
The formation of II and III are essentially phthalamic acid-forming and phthalimide-forming reactions, and these reactions can be carried out under normal conditions. Thus it is possible to react I with phthalic anhydride in proportions
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more or less, sewrl es in an inQrt3 solvent, the r4d, - tiQn-- being accelerated by heating, for example at reflux of a solvent with an intermediate boiling point, such as benzene. II, in which the benzene ring has the same substituents as those presented by the anhydride
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starting phthalic acid, can be recovered from the reaction mixture, using standard methods, for example chromatography, crystallization, etc.
Product III can be prepared, as shown in the previous reaction scheme, either from product II or directly from product I. Each reaction for the preparation of III is usually carried out in the presence of. a basic catalyst, such as pyridine, picolines, triethylamine or 1-methylpiperidine.
The base is preferably used in an amount sufficient to form a liquid medium for the reaction.
When preparing III from II, there is also a dehydrating agent, such as acetic anhydride, and product III can be recovered directly from the reaction mixture.
III can also be prepared from II under other dehydrating cyclization conditions, for example by heating in acetic anhydride at reflux temperature or by heating II to a temperature above its melting point and below the decomposition point of the desired product III, for example between 190 and 230 C in the case of N-1-adamantylphthalimide.
When preparing III directly from I, a dehydrating agent, such as acetic anhydride, is added during the reaction.
Products III are compounds exhibiting valuable anti-allergy and anti-anaphylactic properties.
They are of value in the treatment of mammals, particularly useful domestic animals, to prevent
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or decrease the effects of allergies or anaphylactic shock. Suitable dosages and modes of administration will be obvious to those skilled in the veterinary art.
Product III is also of interest as a valuable intermediate for the preparation of 2- (1-adamantyl) isoindolines (IV). These compounds have valuable pharmacological properties, as will be seen later.
Product II, besides being an interesting intermediate for the preparation of III, is also a useful intermediate for preparing esters of N-1-adamantylphthalamic acid, especially lower alkyl esters, such as esters. butyl, ethyl, propyl, and butyl (V).
These esters are prepared by standard esterification methods, for example by esterifying II with a diazoalkane, wherein the alkane moiety contains 1 to 4 carbon atoms inclusive, for example diazomethane, diazoethane, diazopropane or diazobutano, or with a lower alkanol, such as methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol or 1-butanol, in the presence of an acid catalyst, for example hydrochloric acid or l p-toluenesulfonic acid.
Esters (V) are useful as valuable intermediates in the preparation of N-1-adamantyl-Ó-hydroxy-o-toluamides (VI). These latter products are prepared by reacting V with a reducing agent, such as lithium aluminum hydride (in the same manner as the glue described below to convert III to IV) and they are useful. used as anti-virus agents to combat viral infections in the same way as the various adamantyl amines described in British Patent No. 1,006,885.
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Product IV, as previously reported, is prepared from III. The latter is reacted with a reducing agent, such as lithium aluminum hydride, in an inert liquid medium, preferably in an ether medium at reflux temperature. Product IV can be recovered by crystallization from the reaction mixture, after treating it with water and separating the insoluble material by filtration.
The product IV, in the form of the free base or its salts by addition of acid with inorganic or organic acids, non-toxic, acceptable in pharmacies, for example hydrochloride, sulfate, phosphate, acetate, lepropionate , lactate, maleate, fumarate, succinate, tartrate, citrate, salicylate, naphthalene-1,5-disulfonate, etc., has valuable properties to stimulate the central nervous system and it is interesting as medicaments for treating birds and mammals, for example dogs and other useful domestic animals.
The modes of administration and the dosages will be readily determined by those skilled in the art, these active ingredients being used in common pharmaceutical forms, for example tablets, capsules, elixirs, injectable solutions, suspensions, etc.
The following examples further illustrate the products and methods of the invention, without however limiting it. this.
EXAMPLE 1 N-1-adamantylphthalamic acids (II)
A mixture of
46.5 gr of 1-adamantylamine, 630 ml of benzene and 47.0 gr of phthalic anhydride. The mixture is cooled to 25 C and
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the product, namely N-1-adamantylphthalamic acid, is recovered by filtration, then washed with benzene and dried; the yield is 87.0 g and the melting point is 189-192 C. For analysis, a sample lon is recrystallized from aqueous dimethyl; mp 191-194 C.
Analysis Calculated for C18H21NO3: C: 72.21; H: 7.07; N: 4.68
Found C: 72.19; H: 7.17: N; 4.78
By following the previous process, but substituting 3,6-difluorophthalic anhydride for phthalic anhydride / providing approximately the same molar proportion, the formation of N-1-adamantyl-3,6 -difluorophthalamic (Ia) which can be recrystallized from aqueous dimethylformamide,
By following the previous process, but substituting 3-chlorophthalic anhydride for phthalic anhydride and providing approximately the same molar proportion, one obtains
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a mixture of N-1-adamantyl-3-chlorophthalamic acid (1b) and N-1-adamantyl-6-chlorophthalamic acid (ib ').
The two reaction products can be separated by chromatography and can be crystallized from aqueous imethylformamide.
Following the foregoing process, but substituting 3,6-dimethoxyphthalic anhydride or 3,6-dimethylphthalic anhydride for the phthalic anhydride and then providing approximately the same molar proportions, one produces Nl-adamantyl-3,6-dimethoxyphthalamic acid (1c) and N-1-adamantyl-3,6-dimethylphthalamic acid (1d) respectively.
Proceeding in a similar manner, 6-isobutyl-3,4-dimethylphthalic anhydride gives a mixture of acid
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N-1-adaoantyl-6-isobutyl-3,4-dimetyylhhtalaoic acid (Ie) and 3-isobutyl-5,6-diwethylphthalamic acid (Ie '); 3,4-dibutyl-6-ethoxyphthalic anhydri- gives a mixture of N-1-adamantyl-3,4-dibutyl-6-thrxyphtarni.cue If) and N-1-adamantyl-3 acid -ethoxy-5,6-dibutylphthalamic (1f '); and 3,6-dichlorophthalic anhydride gives N-1-adamantyl-3,6-dichlorophthalamic acid (1g).
EXAMPLE 2 N-1-adamantylphthalimides (III)
A mixture of 1.0 g of N-1-adamantylphthalamic acid, 2.0 ml of pyridine and 2.0 ml of acetic anhydride is heated at 95-100 C for 1 hour. The mixture is poured onto ice, stirred for 2 hours and the product collected by filtration, then washed with water and dried; the production is 0.86 gr. This product, which is N-1-adamantylphthalimide, is recrystallized from methanol; mp 137-138 C, Analysis Calculated for C18H19NO2: C: 76.84; H: 6.81, - N: 4.98
Found: C, 76.75; H: 7.02;
N: 5.01
When this reaction is carried out on a larger scale, that is to say by employing 40 g of N-1-adamantylphthalamic acid, 80 ml of pyridine and 80 ml of acetic anhydride, and the product is recrystallized from aqueous methanol to give 18.5 g of N-1-adamantylphthalimide. From the mother liquor, 9.04 g of methyl N-1-adamantylphthalamate are also obtained, with a melting point of 145-148 C. This compound is also prepared by reacting acid. N-1-adamantylphthalimic acid with diazomethane (Example 4).
Following the previous process, at the smallest
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of the two scales, and by employing approximately the same molar proportions of reactants, but by substituting successively the other products of Example 1, one obtains
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the: N-1-adamantyl-3,6-difluorophthalimia (2a), N-1-adamantyl-3-chlotophthalimide (2b), N-1-adamantyl-3,6-dimét? oxyphta-limide (2c) , Nl-adamantyl-3,6-dimethylphthalimide (2d), N-1-adamantyl - 6-isobutyl - 3,4-dimethylphthalimide (2e), N-1-adamantyl-3,4-dibuiyl-6 -ethoxyphthalimia (2f) and N-1-adamantyl-3,6-dichlorophthalimide (2g), EXAMPLE 3 Direct preparation of N-1-adamantylphthalimides (III)
A mixture of 7.5 g of 1-adamantylamine is heated at 90 C for 15 minutes,
10 g of phthalic anhydride and 100 ml of pyridine; 100 ml of acetic anhydride are added and the mixture is heated at 90 ° C. for one hour.
The mixture is cooled and stirred with 500 ml of water for one hour, the product collected by filtration, washed with water and crystallized from metahnol; the yield is 2.13 g and the melting point is 140-143 C. The infrared spectrum in solution in chloroform identifies this product as being N-1-adamantyl-phthalimide, c 'that is to say the same product as that obtained according to Example 2.
By following the preceding process, but by substituting successively, in approximately the same molar proportion as above, 3,6-difluorophthalic anhydride, 3-chlorophthalic anhydride, anbhydride 3, 6-dimethoxyphthalic, 3,6-dimethylphthalic anhydride, anhydride
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6-iaooatyl-3,4 - dz-:
ethyiphta, Liquc, 3,4-dlbutyl-6-ethoxyphthalic anhydride and 3,6-dichlorophthalic anhydride, are
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produces N-1-adamantyl-3,6-difluorophthalimide (3a),
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N-1-adamantyl-3-chlorophthalimide (3b), N-1-.adamantyl-3,6-dimethoxyphthalimide (3c), N-1-adamantyl-3,6-dimethylphthalimide (3d), N-1- adamantyl-6-isobutyl-3,4-dimethylphthalimide (3e), N-1-adamantyl-3,4-dibutyl-6-ethoxyphthalimide (3f) and
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N-1-adamanryl-3,6-dichlorophthalimide (3g).
EXAMPLE 4 Methyl N-1-adamantylphthalamates (V)
A mixture of 2.0 g of N-1-adamantylphthalamic acid in 100 ml of anhydrous ether is treated with an anhydrous ethereal solution containing an excess of diazomethane. The mixture was allowed to stand at 25 ° C. for one hour and the solvent evaporated, leaving a residue of solid product. This was recrystallized from aqueous methanol and dried to obtain N-1-adamantylphthalamate. methyl, melting point 145-148 C.
Analysis: Calculated for C19H23NO3: C: 72.82: H: 7.40 N: 4.47
Found: C, 73.12; H: 7.48; N: 4.08
By following the preceding process, but by successively substituting for the starting material, in approximately the same molar proportions, the phthalamic acids substituted by N-1-adamantyl described in Example 1, the corresponding methyl esters are produced, to know :
methyl N-1-adamantyl-3,6-difluorophthalamate (4a), methyl N-1-adamantyl-3-chlorophthalamate (4b), methyl N-1-adamantyl-6-chlorophthalamate (4b '), Methyl N-1-adamantyl-3,6-dimethoxyphthalamate (4c), methyl Nl-adamantyl-3,6-dimethylphthalamate (4d), N-1-adamantyl-6-isobutyl- Methyl 3,4-dimethylphthalamate (4th), 3-isobutyl-
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Methyl 5-c-dimethylphthalamate (4th ')., N-1-adamantyl-
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3.4-dibutyl-6-ethoxyp't, methyl 3lamate (4f), Ze adamantyi-3-ethoxy-5, 6-d ibutylphthalauate (4f '), and:
-1-adamantyl-3, methyl α-dichlnrophthalamate zij,
By following the preceding process, but substituting for diazomethane, diazoethane, diazopropane and diazobutane, the ethyl, propyl and butyl esters of N-1-adamantantylphthalamic acid and phthalamic acids substituted with N-1-adamantyl described in Example 1.
EXAMPLE 5 N-1-adamantyl-α-hydroxy-o-toluamides (VI)
A solution of 8.0 g of N-1-adamantyl-methyl phthalamate in 75 ml of anhydrous tetrahydrofuran is added to a stirred mixture of 7.0 g of lithium aluminum hydride in 300 ml of anhydrous diethyl ether. The mixture is heated under reflux for 3 hours. Apply a cold bath (-10 C) and add 30 ml of water slowly with stirring.
The mixture is diluted with 200 ml of ether and filtered. The filtrate is dried over magnesium sulfate and the ethereal solution is treated with ethereal hydrochloric acid. The resulting solids were collected and placed in Coti® below). The ethereal filtrate was washed with water, with 5% aqueous sodium bicarbonate solution, and dried over magnesium sulfate. The solvent is separated by evaporation and the residue is chromatographed on 200 g of magnesium silicate (Florisil). The column was developed by the gradient method with 3 liters of solvent, namely Skellysolve B hexanes containing increasing proportions of acetone, ranging from 0 to 30%.
Fractional sections of 120 ml each were harvested and examined by infrared
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Resulting Residues Fractions 13 to 21 contain 0.51 g of a product which is N-1-adamantyl-Ó-hydroxy-o-toluamide, with a melting point of 170-172 C.
Analysis: Calculated for C18H23NO2 C: 75.75; H: 8.12; N: 4.91
Found: C, 75.821 H: 8.27; N: 5.14
Fractions 7 to 11 contain another product (0.53 g) which is recrystallized from Skellysolve B ether-hexanes and which is identified as being a phthalide.
Returning to the first part of the experiment, the solids recovered when the ethereal solution was treated with ethereal hydrochloric acid, are fractionally crystallized into two products 1-adamantylamine hydrochloride (1.08 gr) and 2- (1-adamantyl) isoindoline hydrochloride (3.25 gr).
Following the previous process and using approximately the same molar proportions of reactants, but substituting the methyl esters of the N-1-adamantyl-substituted phthalamic acids described in Example 4, the N-1-adamantyl- corresponding a-hydroxy-o-toluamides
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dants, namely:
N-1-adamantyl-3,6-difluoro-a-hydroxy-o-toluamide (5a), N-1-adamantyl-6-chloro-a-hydroxy-o-toluamide (5b), N-1-adamantyl- 3-chloro-a-hydroxy-o-toluamide (5b '), N-1- adamantyl-3,6-dimethoxy-a-hydroxy-o-toluamide (5c), N-1-adamantyl-3,6 -dimethyl-a-hydroxy-o-toluamide (5d), N-1-adaman-
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tyl-3-isobutyl-5,6-dimethyl-a-hydroxy-o-toluamide (5e), 6- isobutyl-3,4-dimethyl-a-hydroxy-o-toluamide (Se '), N-1-ada - mantyl-5,6-dibutyl-3-ethoxy-a-hydroxy-o-toluamide (5f), N-1 é aààamantyl-6-ethoxy-3,4-ài.butyl-a-hyàroxy-o-toluamiàe (5f '), and N-1-adamantyl-3,6-dichloro-α-hydroxy-o-toluamide (5g). These products can be separated from the reaction mixture by chromatographic fractionation as previously described.
,
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EXAMPLE 6 2- (1-adamantyl) isoindolines and their salts by addition of acid (IV)
A solution of 5.5 g of N-1-adamantylphthalamide in 50 ml of anhydrous tetrahydrofuran is added to a stirred mixture of 5.0 g of lithium aluminum hydride and 200 ml of anhydrous ether. The mixture is heated under reflux for 2 hours and then a cold bath (-10 C) is applied, then the mixture is treated with 20 ml of water. After addition of 100 ml of ether, the mixture is filtered and the filtrate is dried over magnesium sulfate. Half of the dried ethereal solution is evaporated to obtain 1.89 g of the free base of 2- (1-adamantyl) isoindoline; when this is recrystallized from aqueous acetone, it melts at 80-82 C.
The remaining ethereal solution is treated with ethereal hydrochloric acid and the resulting hydrochloride is recovered by filtration, washed with ether and dried; the production is 2.75 g of 2- (1-adamantyl) isoindoline hydrochloride. This product is recrystallized from a mixture of methanol and acetone; the yield is 2.16 gr and the melting point is 293-295 C.
Analysis: Calculated for C18H24ClN: C: 74.59; H: 8.35; Cl: 12.23; N: 4.83
Found: C, 74.74; H: 8.53; Cl: 12.32; N: 4.98
Following the foregoing reduction procedure, and employing approximately the same molar proportions of reagents, but substituting the N-1-adamantyl substituted phthalimides described in Example 3, the isoindolins substituted with 2- (1-adamantyl) corresponding, namely
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the :
s 2- (1-adamantyl) .- 4, 7-difluoroisoindoline (6a), 2- (1-adamantyl) -4-chloroisoindoline (6b), 2- (1-adamantyl) -4,7-
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dimethoxyisoindoline (6c), 2 - (1-adamantyl) -4,7-dimethylisoindoline (6d), 2- (1-adamantyl) -7-isobutyl-4,5-dimëthylisoin-doline (6e), 2- ( 1-adamantyl) -4 ', 5-dibutyl-7-ethoxyisoinndoline (6f) and 2- (1-adamantyl) -4,7-dichlo'oisoindoline (6g).
Following the above salt formation process, reaction with ethereal hydrochloric acid provides for the preparation of the corresponding hydrochloride salts of each of the above 2- (1-adamantyl) substituted isoindolines.
Likewise, acetates, sulphates, phosphates, propionates, lactates, maleates, fumarates, succinates, tartrates, citrates, salicylates and naphthalene-1,5-disulphonates can be formed by the appropriate method of salt formation. correspondents.
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