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EMI1.1
n4r1.4 de lit ph'nothlal1ne et sa préparation.
EMI1.2
La Demanderesse a trouve qu'on peut obtenir la 3-mé*thyl- '., ":,. thio-10--(pipéridyl-2")-éthyl-1>phénothiasine, répondant a @ la formule I
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ou ses sels d'addition avec des acides, en faisant réagir :
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et)
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a) soit la 3-méthylthio-phénothiazine avec un 2- (pipé- " rldyl-2')-1-halog'no-thane répondant à la formule générale II
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dans laquelle Ral . est le ohlore ou le brome, # .>r '' b) soit la 3-aéthylihio-1G,(-(lméthyl-pipiidy5,,ï:, 2")-éthyl-phénothiarine avec un ohlorot01'lll1ate.'J{ d'alkyle à bai po1d.
Bôléculairt, in traitant par ..,1 un hydroxyde alcalin le produit ainsi obtenu, qui '':11 répond la formule s'n4r!le III - " ,'- :1
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dans laquelle R représente un reste alkyle inférieur, puis en
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transformant éventuellement, de manière connue,, en la faisant ''-1 réagir avec des acides minéraux ou organiques, la 3-méthylthio-1 ' r 10 -(pipéridyl-2")-éthyl-1>phénothiazine ainsi obtenue en ses sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques.
On peut mettre en oeuvre le procédé spécifié sous a), par exemple en chauffant pendant une courte durée à ébullitiôn la solution de la 3-méthylthio-.phénothiazine dans un solvant organique inerte approprié, comme, par exemple le benzène, le toluène ou le xylène, après addition d'un amidure alcalin, par exem-
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Ple Induré de sodium.4rès quoi on ajoute un 2-(pipéridyl-2)...
1-halog4noéthane répondant à la formule générale II, lequel est, de préférence, en solution dans le même' solvant organique inerte,
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ou dans un autre solvant dU même type. Après avoir laissé réagir pendant plusieurs heures à température élevée, on refroidit le
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mélange réactionnel, on le lave à l'eau, puis, selon les métho- des connues, on isole et on purifie le composé répondant à la formule I, par exemple par recristallisation, chromatographie et/ou salification. On transforme ensuite éventuellement le com-
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posé en ses sels par réaction avec des acides clnéreux ou organi- que*.
Oa peut mettre en oeuvre le procédé spécifié sous b),
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par exemple, en faisant réagir la 3-mthylthio-10-'-(I"-aéthyapipëridyl-2")-ethyl-lj7-phénothiazine avec un chlorotorc1ate dalkyle à bas poids moléculaire, une température élevée (c'est-àdire allant de 50. à 150"C), dans un solvant inerte exempt d'eau,
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par exemple un hydrocarbure de . série du benzène, puis en hydrolysant le composé ainsi obtenu, ui répond à la formule glénérale III, soit directement, soit après ,'K)leJ:1ent et/ou purification préalables, selon les méthodes connues, ar exemple au =oYe d'un chauffage avec une lessive de potasse ou a soude dans un alcool à haut poids moléculaire.
On peut ensuite isolée et purifier, ainsi qu'il a été décrit plus haut, le produit obtenu -\\.çndl\:1 bzz à la formule I, et le transformer éventuellement en un de s sels par réaction avdc des acides minéraux ou organiques.
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La 3-mthylthio-10-,'-ipéridyl-Z")-éthyl-1> phéao- thlasine est une base cristalline à la température ambiante, qui donne des sels cristallisés avec les acides minéraux ou organiques. On peut citer, comme exemples de ces sels, ceux dérivant d'acides minéraux, comme l'acide chlorhydrique, l'acide broahy-
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drique ou l'acide sulfurique, ou d'acides organiques, coase l'aci- de fumarique, l'acide maléique, l'acide tartrique, l'acide méthanesulfonique, etc.
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La 3-méthylthio-10-Lli-pipdridyl-20)76thvl-lr-phénothiasine (I) est un antidépressif doux,-utilisable dans les cas légers ou moyens de dépressions nerveuses avec ich1bit1on,. Lo composé présente une action spécifiquement anti-dépressive et sti-
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mutante, qui se traduit par une nette amélioration de l'humeur, ou par une augmentation de la motricité et une diminution des inhibitions. Un avantage particulier du composé conforme à la présente invention est l'absence pratique d'une composante d'ac- tion sédative neuroleptique. En comparaison des autres antidé- pressifs, la toxicité est également très faible et, jusqu'à pré- sent, on n'a observé incidemment comme effets secondaires qu'une sécheresse de la bouche et des trouble, orthostatiques peu accon-, tués.
Ces effets secondaires n'ont cependant en aucun cas rendu' nécessaire l'interruption du traitement. On n'a pas pu non plus mettre en évidence Jusqu'à présent une activation des tendances au suicide que l'on observe souvent avec les médicaments dans les- quels il existe une dissociation arquée entre l'action sur l'humeur et l'action sur la motricité. Même dans le cas ou il se produit initialement une relaxation psychomotrice, l'action de stimulation de l'humeur se manifeste au bout de quelques jours.
Le composé conforme à l'invention présente en plus les avantages d'une excellente tolérance par voie perorale, d'une action qui se manifeste très rapidement et d'une absence de dissociation entre l'augmentation de la motricité et l'amélioration de l'état psychique. Ces précieuses propriétés pharmacologiques, qui sont sélectives, distinguent la 3-méthylthic-10-[2'-(pipéridyl1-2")- éthyl-1']-phénothiazine des antidépressifs antérieurement connus, et surtout, fait inattendu, du composé très voisin qu'est la 3-méthyltio-10- [1"-méthyl-pipéridy1-2")-éthyl-1']-phénothiazine ("melleril", thioridazine).
Le composé préparé conformément à la présente invention se distingue du "Melleril", entreautres, par une action sédative nettement moins marquée et une plus puissante action antidépressi- ve. Il se distingue de l'imipramine par une toxicité nettement inférieure. @ Ce qui suit donne des indications sur les différences @ quantitative, des propriétés pharmacologique, entre, d'une part, \
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le composé préparé conformément à la présente invention (I) et,
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d'autre part, le unelleriln (IQ), l'imipramine (V) et 1 amitripty- line (VI).
1. Toxicité
L'épreuve effectuée sur deux espèces animales donne les
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valeurs suivantes pour la DL 50 (calculée pour la base libre) TABLEAU i Toxicité aiguë - DL en mg/kg < ':;-"
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<tb>
<tb> Substance <SEP> Souris <SEP> Rat <SEP> @ <SEP> @
<tb>
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':#. per os 1 I.v. per os 1 # I.t. # - ',per os i.v. per os i.v. z 574 57 1630 53 ',<#.
IV 350 ,48 ¯ 960 49 [".J¯
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<tb>
<tb> V <SEP> 40,0 <SEP> 35 <SEP> 625 <SEP> 22
<tb>
Par administration intraveineuse, le composé Iprésen- te à peu près la même toxicité que le composé IV. Administré par voie perorale, le composé I est nettement mieux supporté par la souris et le rat que le composé IV. Chez la souris et le rat, le composé 1 se montre moins toxique que le composé V.
2. Effets de sédation a) Souris
Potentialisation de la narcose.
L'administration à la souris de 20 mg/kg de thiopental, par voie intraveineuse/entraîne une narcose légère (décubitus latéral), qui se maintient en moyenne pendant 0,7 minute. On peut
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parler d'une potentialisationde la narcose lorsqu'un traiterent préalable avec la substance mise à l'épreuve augmente la durée de la narcose à plus de 2 minutes. On désigne par le terse de dose
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efficace 50 (DE) la dose de la substance aise à l'épreuve qui potentialise chez 50 % des animaux la-narcose produite par 20 mg/:::
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de thiopental administré par vole intraveine dessous indique les résultats obtenus avec 2 les composés utilisa pour comparaison.
TABLEAU II Patentialisation de la narcose (souris) Composé DE 50 en mg/kg(par voie sous-cutanée) I >23,0 IV 3,8 V 20,0 VI 3,7 Diminution de la motricité.
Dans une cage traversée pa! >:\sure la motricité totale de la sou ruptfns des faisceaux lumineux. L'; d'une rt pr l'inhibition de la ir tre part, par une diminution de 1P artificiellement par injection amphétamine. La dose efficace 50 de 50 % la motricité spontanée or mine.
TABLEAU Diminution de la motr Composé DE 50 en mg/kg motricité m spontanée me I 25,0 IV 3,4 V 64,0 AL l7xO
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Chez la souris, l'action sédative du composé I est nettement plus faible que celle du composé IV et un peu inférieure à celle du composé VI. Dans les deux séries d'épreuves, l'activité de I est à peu près du même ordre de grandeur que celle du com- posé V. b) rat
Inhibition de la réaction de fuite conditionnée.
On peut apprendre aux rats à grimper sur une perche disposée au milieu de la cage lorsque retentit un signal d'alar- me. Ils évitent ainsi un stimulus ultérieur douloureux sous for- me d'une secousse électrique transmise par le plancher grillagé de la cage. Dès que retentit le signal avertisseur, les animaux entraînés bondissent immédiatement (stimulation conditionnée) sur la perche (réaction de fuite concitionnée), alors que les animaux non entraînés ne réagisse.,, pas @@ signal d'alarme , et ce n'est qu'au moment de la secousse électrique (stimulation non conditionnée) qu'ils cherchent à s'enfuir (exaction non conpditic née).
On peut mesurer l'activité sédative, par exemple celle dé- ployée par les neuroleptiques, par l'effet d'inhibition;, sur la réaction conditionnée, de doses n'ayant aucune action sur la réac- tion non conditionnée. En d'autres termes, un animal préalable- @ ment traité ne réagit pas au signal d'alarme, mais s'enfuit dès qu'il reçoit le stimulus électrique. Dans le tableau ci-dessous, la dose efficace 50(DE50) est la dose qui inhibe de 50 %, chez les animaux entraînés, la réalisation de la réaction conditionnée.
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T TABLEAU 4 il.:.1. Il.
Inhibition de la réaction de fuite conditionnée (rat)
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<tb>
<tb> Composé <SEP> DE <SEP> 50 <SEP> en <SEP> mg/kg <SEP> (par <SEP> voie <SEP> sous-cutanée)
<tb>
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i z 30 '- m 9,5 ¯,Jr; 40 VI 28 1 , r '. ; 5 ;
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¯¯¯ .-.-<-: Inhibition de la défécation émotionnelle. ï'.fy v.T 'y Lorsqu'on effectue une réaction conditionnée, on ob- " .? ..,..." "'j' serve chez les rats entraînés des modifications remarquables r 'V'j1 leur attitude donne une impression ei raidissement, les poils ; -'sont hérissés.
Un fait particulièrement frappant est l'aug:nen- tation de l'évacuation des excréments, qui est désignée par l'ex-'; pression "défécation émotionnelle".
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Une autre possibilité de nesurer une action sédative ' !''< déterminée, telle que celle exercée par les médicaments psychotropes tricycliques, consiste donc à mesurer la diminution, provo- @ quée par ces composés, du nombre des scybales émises par le rat au cours de 10 épreuves d'une durée de 10 minutes chacune. On
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désigne sous le nom de dose efficace 50(DE5.) la dose qui diminue de moitié le nombre des scybales émises.
TABLEAU 5
Inhibition de la défécation émotionnelle (rat)
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<tb>
<tb> Composé <SEP> DE50 <SEP> en <SEP> mg/kg <SEP> (par <SEP> voie <SEP> sous-cutanée)
<tb> I <SEP> 28
<tb> IV <SEP> 2,8
<tb> 39
<tb> VI <SEP> 22
<tb>
Action cataleptique.
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Une autre indication d'une action sédative, telle que celle produite par les neuroleptiques, est la catalepsie. En état de catalepsie, les rats, qui ont conservé leur tonus musculaire et restent à l'état vigile, peuvent être amenés dans une attitude anormale quelconque, laquelle ne peut être corrigée que par d'in- tenses stimulisensoriels ou acoustiques. On peut obtenir une bon- ne évaluation de la catalepsie du rat en appliquant, avec pru- dence, chacune des pattes de l'animal, alternativement, sur une tige de bois haute de 2 ou 5 cm. On considère l'épreuve de cata- lepsie comme positive lorsque la patte du rat n'est pas revenue en position normale au bout de 15 secondes.
On désigne sous le @ nom de dose efficace 50 (DE50) la dose qui donne, chez 50 % @ des animaux, un résultat positif. @
TABLEAU 6.
Action cataleptique (rat)
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<tb>
<tb> Compo.' <SEP> DE50 <SEP> en <SEP> mg/kg <SEP> (par <SEP> voie <SEP> souscutanée)
<tb> I <SEP> >30
<tb> IV <SEP> >30
<tb> V <SEP> >30
<tb>
L'activité neuroleptique du composé I est également peu marquée chez le rat. La comparaison avec le composé IV mon- tre que la déméthylamtion diminue dans une proportion très impor- @ tante l'action d'inhibition sur la réaction de fuite condition- née et sur la défécation émotionnelle. Il ressort de ces'épreu- ves que l'activité du composé I est intermédiaire entre celles @ des composés CVI et V.
L'absence d'une action cataleptique permet d'espérer qu'il ne pourra se produire chez l'homme aucun phéno- @ mène secondaire de nature extrapyramidale.
. c) Singe
Le fait que le composé I n'ait présenté chez la souris comme chez le rat, qu'une faible action sédative, a incité à étudier l'action de ce composé sur le comportement du singe Macacus rhesus. GINAL
<Desc/Clms Page number 10>
TABLEAU 7 Observation du comportement du singe.
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<tb>
<tb>
Composé <SEP> Dose <SEP> Action
<tb> jusque <SEP> aucune <SEP> sédation
<tb> 20 <SEP> mg/kg <SEP> en
<tb> sou <SEP> s-cutanée
<tb> IV <SEP> 2 <SEP> mg/kg <SEP> en <SEP> légère <SEP> sédation
<tb> sous-cutanée
<tb> 5 <SEP> mg/kg <SEP> en <SEP> sédation <SEP> d'intensité <SEP> mosous-cutanée <SEP> yenne, <SEP> légère <SEP> catalepsie
<tb> I <SEP> 10 <SEP> mg/kg <SEP> en <SEP> excitation <SEP> motrice, <SEP> avec
<tb> intraveineuse <SEP> légère <SEP> sédation.
<tb>
IV <SEP> 1 <SEP> mg/kg <SEP> en <SEP> légère <SEP> sédation
<tb> intraveineuse
<tb> 2 <SEP> mg/kg <SEP> en <SEP> sédation <SEP> d'intensité
<tb> intraveineusemoyenne
<tb> 50 <SEP> mg/kg <SEP> aucune <SEP> sédation
<tb> per <SEP> os
<tb>
Il ressort du tableau ci-dessus que la déméthylation du compose IV entraîne, également chez le singe, une forte di- minution de l'action sédative. Dans le cas du composé I, l'ac- tion sédative observée est associée à une certaine action de stimulation.
3. Effets caractéristiques des antidépressifs.
Du fait que la déméthylation du composé IV diminue sensiblement ses propriétés sédatives et neuroleptiques, on est en droit de se poser la question de savoir si le composé I présente les actions caractéristiques des antidépressifs. C'est pour cette raison qu'il a été, d'une part, étudié les effets du composé I sur certaines actions des catéçholamines et de la sérotonine, et qu'il a été, d'autre part examiné si le composé
I présente une action d'inhibition sur le syndrome provoqué chez ' les petits animaux par la réserpine ou la-tétrabénazine. a) Influence sur les effets qu'exercent, sur la pres- sion sanguine du chien, la noradrénaline, l'adrénaline et la se-
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IGINton1ne.
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Les expériences sont effectuées sur le chien soumis à un blocage ganglionnaire (0,4 mg/kg de chlorisondamine, par vole
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intra-veineuse),et narcosé(55 mg/kg d'aprobarbitel par voie intra- veineuse). Le tableau 8 indique les doses en mg/kg pour lesquelles il y a une influence sur les actions hypertensives de la noradr4naline, de l'adrénaline et de la sérotonine.
TABLEAU 8 Influence sur l'action des catécholamines et de la sérotonine (chien)
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<tb>
<tb> Domaine <SEP> d'administration <SEP> en <SEP> mg/kg
<tb> ' <SEP> Composé <SEP> (par <SEP> voie <SEP> intraveineuse)
<tb> Noradrénaline <SEP> Adrénaline <SEP> Sérotonine
<tb> I <SEP> Potentialisation <SEP> Potentialisation <SEP> Inhibition
<tb> 0,5 <SEP> . <SEP> 10,0 <SEP> 0,5
<tb>
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IV Inhibition Inl'biti6l, Inhibition ¯¯¯ nulle de t,5 1 de 0,5 à 1 detOn2ilzsation Potentialisation tcntialis3fon 0$2 ¯¯ ¯ 1,,0 2pO Potentialisntion Inhibition s -Inhibition : ae 0,2 à o,5 ..0,3 b) Influence sur la fièvre provoquée chez le lapin @er le 5-hydroxy-tryptophane.
Au moyen du 5-hydroxy-trytophane on induit chez le la- pin une fièvre artificielle, dont on suppose qu'elle est déter- minée par la sérotonine (5-hydroxy-tryptamine), laquelle se for- me dans l'organisme par décarboxylation du 5-hydroxytryptophane.
On éprouve ces substances soit dans un "essai aigu" (application
30 minutes avant celle du 5-hydroxytryptophane), soit en "subaigu" avec un prétraitement (chacune des injections étant effectuée un, deux ou trois jours avant celle du 5-hydroxytryptophane). Les ré- sultats sont indiqués dans le tableau 9 ci-dessous.
<Desc/Clms Page number 12>
TABLEAU 9 Influence sur la fièvre provoquée par le 5-hydroxytryphophane , (lapin).
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<tb>
<tb>
Composé <SEP> "essai <SEP> aigu" <SEP> "essai <SEP> subaigu"
<tb> Inhibition <SEP> : <SEP> de <SEP> 1 <SEP> à <SEP> 3 <SEP> Potentialisation <SEP> t <SEP> @@
<tb> mg/kg <SEP> en <SEP> intraveineuse <SEP> 3 <SEP> x <SEP> 1 <SEP> mg/kg <SEP> en <SEP> intraveineuse
<tb>
EMI12.2
IV Inhibition de 0,01 Inhibition t .ffiJ
EMI12.3
<tb>
<tb> à <SEP> 1 <SEP> mg/kg <SEP> en <SEP> intra- <SEP> 3 <SEP> x <SEP> 0,1-1 <SEP> mg/kg <SEP> en
<tb> veineuse <SEP> Intraveineuse
<tb> V <SEP> Potentialisation
<tb> 3 <SEP> mg/kg <SEP> en <SEP> intraveineuse
<tb>
EMI12.4
################.###################### . N7 :1.
EMI12.5
<tb>
<tb>
VI <SEP> Inhibition <SEP> : <SEP> Potentialisation
<tb> de <SEP> 1 <SEP> à <SEP> 3 <SEP> mg/kg <SEP> en <SEP> 3 <SEP> x <SEP> 1 <SEP> mg/kg <SEP> en <SEP> intraintraveineuse <SEP> veineuse
<tb>
<tb>
EMI12.6
En ce qui concerne son action sur les catécholamines et la sérotonine, le composé I se distingue nettement du compo- sé IV, lequel ne présente dans les deux séries dressais que des effets d'inhibition. Par contre, le composé I potentialise, de même que les composé V et VI, l'action de la noradrénaline et de l'adrénaline sur la pression sanguine du chien.
Après traitement ,préalable "en subaigu" par voie sous-cutanée, le composé I poten- tialise également, de même que les autres agents antidépressifs, l'action hyperthermisante du 5-hydroxytryptophane chez le lapin, ce en quoi il se distingue, à ce point de vue aussi, du composé
IV (thioridazine). c) Antagonisme vis-à-vis de la réserpine et de la té- trabénazine.
Inhibition de l'hypothermie provoquée à la réserpine (souris)
Chez la souris, une des actions caractéristiques de la ré- serpine est la diminution de la température du corps. Quatre heures
<Desc/Clms Page number 13>
après injection par voie sous-cutanée de 5 mg/kg de réserpine, on constate une diminution de 10*C de la température rectale.
Pour évaluer l'action d'inhibition vis-à-vis de cette activité hypotheraisante, on'administre, en intrapéritonéale, la substan- ce à éprouver, une heure après l'injection de la réserpine. On désigne sous le non de dose efficace (DE) la quantité de la sub- stance mine à l'épreuve qui provoque, au bout de 3 heures, une différence de température de + 2,5 C par rapport aux souris trai- tées uniquement à la réserpine.
Le tableau ci-dessous donne les résultats obtenus avec @ @ le composé I et avec les composés utilisés dans un but de compa- raison.
TABLEAU 10
Inhibition de l'hypothermie provoquée par la réserpine (souris). '
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<tb>
<tb> De <SEP> en <SEP> mg/kg
<tb> compose <SEP> (par <SEP> vole <SEP> intrapéritonéale)
<tb> I <SEP> <20
<tb> IV <SEP> <: <SEP> 20 <SEP>
<tb> V <SEP> 7,4
<tb> VI <SEP> 8,0
<tb>
Influence sur le syndrome provoqué par la tétrabéna- zine (rat).
La tétrabénazine, dont le mécanisme d'action est ana- logue à celui de la réserpine, provoque chez le rat une eatalep- sie et une ptose. On évalue, selon un système de notes, l'intensite* de ces deux symptômes. Lorsqu'une substance possède une ac- tion inhibitrice sur le syndrome provoqué par la tétrabénazine, l'intensité des symptômes déclenchés par ce composé diminue} in- versement, lorsqu'une substance a une action de renforcement sur le syndrome provoqué par la tétrabénazine, l'intensité des symptômes augmente.
<Desc/Clms Page number 14>
TABLEAU 11
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Influença sur le syndrome provoqué par la tétrabénazine.
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<tb>
<tb>
Composé <SEP> Limites <SEP> d'administration <SEP> action
<tb> en <SEP> mg/kg/ <SEP> (en <SEP> sous-cutanée)
<tb>
<tb> 0,3 <SEP> - <SEP> 1 <SEP> Inhibition
<tb> 3 <SEP> - <SEP> 30 <SEP> aucune <SEP> action
<tb>
EMI14.3
####################################;
EMI14.4
<tb>
<tb> IV <SEP> 3 <SEP> - <SEP> 1à <SEP> Inhibition
<tb> >10 <SEP> renforcement
<tb>
EMI14.5
#################-################### V 0,1-10 Inhibition bzz ¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯ ¯ ¯ ¯¯ ¯ ¯ ¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯..
VI 1-10 Inhibi tion j., #--.
L'action typique des composés V et VI se traduit par une inhibition du syndrome provoqué par la tétrabénazine.
L'action des composés IV.et I sur le syndrome provoqué par la tétrabénazine est fonction de la dose utilisée. A .. des doses faibles, les deux composés présentent une action inhibitrice. A des doses plus fortes, au contraire, le composé IV a une action de renforcement ; le composé I, l'action inhibi- trice peut être mise en évidence à des doses plus faibles qu'avec le composé IV. Avec le composé I on ne peut mettre en évidence l'effet d'inhibition de l'hypothermie réserpinique, caractéristi- @ que des composés V et VI.
Pour résumer, on peut donc dire qu'on n'observe, avec le composé I, aucune action d'inhibition vis à via de l'hypothermie réserpinique. Par contre, ce composé peut, à dosés faibles
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inhiber le syndrome provoqué par la tétrabénazine ; à des doses plus élevées cette action ne se manifeste plus, sens néanmoins qu'apparaisse l'effet de renforcement du syndrome provoqué par la tétrabénazine, caractéristique du composé IV.
4. Autres actions a) Action anticholinergique périphérique Action mydriatique (Souris)
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Au moyen d'une loupe binoculaire, on mesure le diamètre de la pupille avant et après l'application des substances pavoir sous-cutanée. On désigne par "DM2" la dose qui, 60 minutes après l'application, double le diamètre de la pupille.
TABLEAU 12
Action mydriatique (souris)
EMI15.1
<tb>
<tb> Composé <SEP> DM2(60 <SEP> minutes)
<tb> en <SEP> mg/kg <SEP> (par <SEP> vole <SEP> sous-cutanée).
<tb>
I <SEP> 21,5
<tb> IV <SEP> 49,0
<tb> V <SEP> 11,5
<tb> VI <SEP> 4,0
<tb>
Contrairement aux composés Ç et VI, le composé I ne provoque de mydriase chez la souris qu'à des doses élevées, ce qui peut .être considéré comme indiquant que ce coucosé possède une très faible action anticholinergique périphérique. b) Action anticholinergique centrale
Les actions de la trémorine ont pour base des mécanises cholinominétiques. Ce composé provoque chez la souris des symptôme d'excitation centrale(trémulations). On évalue l'intensité de ce symptôme selon un système de notes.
Pour la mesure de l'action anticholinergique centrale, il a été fait usage de la diminution de l'intensité de ce symptôme chez des souris ayant reçu le composé mis l'épreuve une heure avant l'injection, par voie intra-vei- #-# neuse, de 20 mg/kg de trémorine. On désigne par dose efficace
50 (DE 50) la dose qui diminue de moitié le nombre de notes donné par le groupe témoin.
Inhibition des tremblements provoqués par la trémorine (souris)
<Desc/Clms Page number 16>
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Composé DE 50 en msf-11-eff ,./.
EMI16.2
<tb>
<tb>
I <SEP> 25,0
<tb> IV <SEP> 1,9
<tb> V <SEP> 4,5
<tb>
EMI16.3
VI 2 , l . .. :' .' '<:.;'"- ,-Í' -.
Comme l'inhibition des tremblements provoqués par la trémorine peut être également l'expression d'une action sédative motrice, le tableau ci-dessous présente une comparaison entre les doses efficaces contre les tremblements provoqués par la trémorine et les doses qui inhibent l'activité spontanée.
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<tb>
<tb> Composé <SEP> DE <SEP> 50 <SEP> Inhibition <SEP> des <SEP> tremblements <SEP> provoqués <SEP> par
<tb> la <SEP> trémorine
<tb> DE <SEP> 50 <SEP> Inhibition <SEP> de <SEP> l'activité <SEP> spontanée
<tb> I <SEP> 25/25
<tb> IV <SEP> 1,9/3,4
<tb> V <SEP> 4,5/64
<tb> VI <SEP> 2,1/17
<tb>
En ce qui concerne les composés V et VI, on peut admettre une participation des actions anticholinergiques centrales à l'inhibition des tremblements provoqués par la trémorine, tandis que les composés 1 et IV, dans le domaine de dosages où ils sont antagonistes de la trémorine, diminuent déjà nettement la motricité de la souris. Cette épreuve ne permet donc pas de mettre en évidence une action anticholinergique centrale des composés I et IV.
Les essaie effectués montrent que le composé I présente
EMI16.5
de remarquables actions d'aotivation et¯de potentialisation des amines (noradrénaline et 5-hydroxytryptamine). Contrairement à V et VI, le composé I ne présente pas d'effets antieholinergiques
<Desc/Clms Page number 17>
centraux et seulement de faibles effets anticholinergiques périphériques. Etant donné que ces derniers effets sont en grande partie responsables des réactions secondaires des antidépressifs,le composé I se distingue avantageusement des préparations en question avec lesquelles il est comparé.
On peut utiliser comme médicament la 3-méthylthio-10-
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L2'-(Pipéridyl-2")-éthyl-l!7-phénothiazine soit isolément soit sous forme de préparations appropriées, en vue de l'administra- @ tion par vole entérale ou parentérale. Pour obtenir des prépara- tions appropriées on élabore le composé avec des adjuvants mi- néraux ou organiques, indifférents du point de vue pharmacolo- gique.
On peut utiliser comme adjuvants, par exemple : - pour les comprimés et les dragées :le lactose
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' l'amidon, le talc, l'acide st,".rique, etc ; - pour les préparations injectables : l'eau, des al- i cools, le glycérol, des huiles végétales, etc - pour des suppositoires des huiles naturelles ou durcies, des cires, etc.
Les préparations peuvent également contenir des agents de ccaservation, des stabilisants, des mouillants, des adjuvants de solution, des édulcorants, des colorants, des aromatisants, ; etc.
On peut administrer par os des doses quotidiennes al- @ lant de 100 à 600 mg, en moyenne de 250 à 400 mg.
Les exemples qui suivent ont pour but d'illustrer la présente invention, dont ils ne sauraient en aucune manière limi- ter la portée. Les points de fusion sont donnés corrigés. ! EXEMPLE 1 :
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3-méthylthio-10-'-(gipéridyl-2")-éthyl-1>-phénothiazine.
On chauffe à ébullition pendant deux heures, à reflux @ et avec une température de bain égale à 180 C et tout en agitant, - @ - 105,0 g de 3-méthylthio-phénothiazine, - 20,0 g d'amidure de sodium finement pulvérisé et @ L - 500 ml de xylène absolu.
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Sans interrompre le chauffage, on amène goutte à goutte, en l'espace d'une heure et demie, une solution de 75,5 g de
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2-(Plpéridyl-2")-l-ehloréthane dans 160 ml de xylène absolu. Après avoir chauffé pendant encore trois heures, on refroidit le mélange réactionnel et, après addition de 20 g de chlorure d'ammonium, on l'extraità trois reprises avec, à chaque fois, 150 ml d'eau. On extrait.la solution xylénique au moyen de 625 ml d'acide tartrique aqueux à 15 %, on lave l'extrait tartrique avec 300 ml de benzène et on le rend alcalinla phénolphtaléine @ par addition de 150 ml de;. lessive de soude concentrée.
On re- @ ptend la base huileuse qui s'est séparée par au total 500 ml @ de benzène, on épuise l'extrait benzénique avec 200 ml d'eau, @ on sèche sur carbonate de potassium, on filtre et on évapore ; sous pression réduite. On distille sous vide poussé le rési,.. - @
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de l'évaporation ; après séparation d'une tête passant jusqu'- '#;.'#; 214 C sous 0,02 mm de mercure, on recueille la fraction princi-
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pale qui, sous la même pression, distille à 214-220 C. La base analytiquement pure, qui est la 3-méthylthio-10-/2''-(pipéridyl- 2")-éthy-1>-phénothiazine, bout à 217-C sous une pression de 0,02 mm de mercure.
On prépare son chlorhydrate en ajoutant de l'acide chlorhydrique dans l'éthanol à une solution de 62,0 g de la base libre dans 500 ml d'éthanol absolu, Jusqu'à réaction acide au rouge Congo. Après recristallisation dans 1000 ml d'éthanol absolu, on obtient, sous forme analytiquement pure, le chlor-
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hydrate de la 3-mthylthio-10 '- (pipéridyl-zn)-éthyl-1 ;7 phénothiazine, qui présente un point de fusion constant à 212-21.4 C.
EXEMPLE 2 : 3-méthylthio-IO-'- (pipéridyl-2^)-éthyl-1>-phénothiazine.
A une solution de 17,6 g de chloroformiate d'éthyle dans 20 ml de toluène, on ajoute goutte à goutte, en un quart @ d'heure, à une température du bain d'huile de 90 C et tout en
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agitant, une solution de 10,0 g de 3-méthylthio-10 '-(l-méthyl- , pipéridyl-2n)- éthyl-l-phénothiazine dans 30 ml de toluène
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On fait ensuite bouillir à reflux pendant 20 heures, à une tem- @ pérature du bain d'huile de 150 C. Après avoir refroidi, on lave à trois reprises avec, à chaque fois, 20 ml d'eau. On sèche. sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre.
On fait ensuite bouillir à reflux pendant 15 heures, à une température du bain
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d'huile de 160 C et tout en agitant, la 3-méthylthio-10-'-(l"- éthoxycârbonyl-pipéridyl-2")-éthyl-1)phénothiazine, obtenue sous forme de résidu huileux de l'évaporation, avec 9,2 g d'hydroxyde de potassium et 80 ml de 4-méthyl-pentanol-(2). On évapore alors le mélange réactionnel sous pression réduite. On ajoute au résidu de l'évaporation 50 ml d'eau et 100 ml de benzène, on agite fortement et on sépare la phase benzénique. On lave celle-ci avec 50 ml d'eau, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On dissout le résidu de l'évaporation dans 30 ml d'éthanol absolu et on ajoute une solution d'acide chlorhydrique dans l'éthanol jusque réaction acide au rouge Congo.
On recristallise le chlorhydrate ainsi obtenu dans 90 ml d'éthanol absolu à ébul-
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lition. Le chlorhydrate de 3-méthylthio-10-i '-ipéridyl-2")- éthyl-lphénothiazine pur a un point de fusion dè c.:?-214 C. Aprs recristallisation dans l'éther, la base fond à 73-75 C.
EXEMPLE 3 : @ Préparation dd dragées @
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Chlorhydrate de 3-méthylthio-10-±2-"-(pip6ridyl-2")-éthyl-lPj- lt
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<tb>
<tb> phénothiazine <SEP> 0,0550 <SEP> g <SEP> 21,15 <SEP> parties
<tb> Gélatine <SEP> 0,0020 <SEP> g <SEP> 0,77 <SEP> partie
<tb> Acide <SEP> stéarique <SEP> 0,0030 <SEP> g <SEP> 1,16 <SEP> partie
<tb> Talc <SEP> 0,0050 <SEP> g <SEP> 1,92 <SEP> partie
<tb> Amidon <SEP> de <SEP> mais <SEP> 0,0120 <SEP> g <SEP> 4,62 <SEP> parties
<tb>
<tb> Lactose <SEP> 0,0630 <SEP> g <SEP> 24,23 <SEP> parties
<tb> Enrobage <SEP> 0,120 <SEP> g <SEP> 46,15 <SEP> parties
<tb> 0260 <SEP> g <SEP> 100,0 <SEP> parties
<tb>
On mélange à sec la substance-active avec le lactose.
On granule le mélange avec une solution alcoolique d'acide stéa-
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rique et une solution aqueuse de gélatine. Au granulé séché on ajoute le reste de l'acide stéarique, le talc et l'amidon de mais. On presse le mélange en noyaux que l'on dragéifié de manière connue.