Nouveaux composée à action tranquillisante et procédé pour
leur préparation
La présente invention est relative à des. dérivés du
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ticulièrement aux composés répondant à la formule générale,
suivante :
<EMI ID=2.1>
ainsi que leurs sels d'addition et un procédé pour la prépara- tion de ces composés.
<EMI ID=3.1>
R. représente l'hydrogène, un alkyle inférieur ayant au maximum 4 atomes de carbone, le benzyle, le phényle, ou le 2-,le 3-, ou le 4-pyridyle
<EMI ID=4.1>
alicyclique ayant un maximum de 8 atomes de carbone
<EMI ID=5.1>
un maximum de 4 atomes de carbone et étant fixé sur l'atome de carbone en position 6 ou 7 du noyau indole
X et Y représentent un alkyle inférieur, un hydroxyalkyle inférieur, un acyloxy-alkyle inférieur, un carbamyloxyalkyle inférieur ou un phényl-alkyle inférieur ;
X et Y pouvant être réunis et constituer, avec l'atome d'azote un hétérocyle ayant un maximum de 8 chaînons, tel que
le pipéridyle, un (alkyl inférieur)-pipéridyle, un di(alkyl inférieur)-pipéridyle, un (alkoxy inférieur)-pipéridyle, l'hydroxypipéridyle, un (acyloxy inférieur)-pipéridyle, le pyrrolidyle,
un (alkoxy inférieur)-pyrrolidyle, un (alkyl inférieur)-pyrrolidyle, l'hydroxy-pyrrolidyle, la morpholine, une (alkyl inférieur)- morpholine, une di(alkyl inférieur)-morpholine, une (alkoxy
<EMI ID=6.1> <EMI ID=7.1>
hydroxy-alkyl-pipérazine, une acyloxy inférieur-alkyl inférieur-pipérazine, ou une carbamylcxy-alkyl-inférieur-pipérazine.
Les termes "acyl inférieur", "alkyl inférieur" et
<EMI ID=8.1>
droite que ramifiée et ayant un maximum de 5 atomes de carbone.
Les acides utilisables pour la préparation des sels d'addition d'acide sont les acides minéraux tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, nitrique, phosphorique et perchlorique, aussi bien que les acides organiques tels que'les acides oxalique, tartrique, citrique, acé-
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réaction de Mannich que l'on peut illustrer par les équations suivantes
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<EMI ID=11.1>
utilisés dans la réaction précédente peuvent être préparés par réduction d'une alpha-oximinocétono en présence d'une
<EMI ID=12.1>
a
<EMI ID=13.1>
de réduction, pour conduira au produit final.
<EMI ID=14.1>
<EMI ID=15.1>
tion halogèno ou sulfato.), pour obtenir le produit désiré, ce qu'illustre la réaction suivante
<EMI ID=16.1>
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dérivé potassique que l'on fait ensuite réagir avec un halogé-
<EMI ID=18.1> Comme variante de la synthèse des 4,5,6,7-t6trahydro4-oxo-indolos intermédiaires, on peut utiliser la méthode de
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quelle on condense l'ammoniac ou une aminé primaire avec un dérivé du 4,5,6,7-tétrahydro-4-oxo-benzo-furano.
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Dans la préparation des composés selon l'invention, on utilise généralement un sol de l'amine bien que l'on puisse dans certains cas utiliser l'amine sous forme de la base libre correspondante. On forme la sol d'aminé à partir de l'amine et d'un acide, HX, qui peut être minéral ou organique.
Le formaldéhyde utilisé dans ce procédé peut être sous forme de para-formaldéhyde ou d'une solution aqueuse.
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venables, tels que les alcools inférieurs (par exemple le méthanol ou le butanol), l'eau, l'acide acétique ou la Cellosolve. On peut les conduire à toute température allant au-dessous de la température ambiante jusqu'au reflux, bien qu'un certain chauffage soit généralement avantageux.
La description qui précède et les exemples qui suivent illustrent l'étendue de l'invention, mais des équivalents évidents apparaîtront aux techniciens et rentreront dans le cadre de l'invention.
Les composés ayant la formule A précédente ont une acti- vité sur le système nerveux central, et ils sont utiles comme tranquillisants et sédatifs. Beaucoup dos 4,5,6,7-tétrahydro4-oxo-indoles intermédiaires sont eux-mêmes des médicaments psycho-thérapeutiques utiles et possèdent dos effets sédatifs
".
prononcés. On a cependant fait la découverte inattendue que
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l'invention sont non seulement d'utiles sédatifs, mais encore des médicaments particulièrement précieux comme tranquillisants et ataractiques.
On détermine facilement les effets sédatifs et tranquillisants des composés selon l'invention par comparaison
avec un composé de référence tol que la chlorpromazino. On
peut réaliser au laboratoire les déterminations préliminaires
de la façon suivante :
Sédation par administration intra-péritonéale chez la souris Mesure de l'activité locomotrice. On place un groupe
de 3 souris dans un cylindre rond traversé par 6 faisceaux photoélectriques (Actophotomètro Métro). Un compteur enregistre chaque fois qu'une souris se déplace et intercepte un faisceau. La quantité qui détermine une dose à 50 % est colle qui produit une réduction d'activité de 50 % par rapport aux témoins recevant une solution saline, l'activité étant mosuréo sur 30 mn, en commençant 15 mn après l'injection.
Tranquillisation. Cet effet est mesuré par l'inhibition de la sensibilité conditionnée à une excitation chez les rats. Les tranquillisants ont pour effet de faire oublier aux rats de sauter sur un poteau en bois au son d'un bourdonnour pour éviter un choc électrique modéré provenant du sol métallique. La méthode est décrite par L. Cook et E. Weidlcy dans Annals of New York Academy of Sciences, vol. 66, page 740, 1957.
On a découvert qu'une bonne sédation (et tranquillisation) est obtenue quand l'unité XYN- dans la formule A est un groupe diméthylamino, pipérazino ou morpholino et 4-méthylpipéridino. Quand R3 dans la formule A est un alkyle, les 5 effets de sédation et de tranquillisation augmentent quand
l'alkyle augmente do dimension, du méthyle au butyle.
On peut mettre ces composés sous forme pharmaceutique usuelle, par exemple en comprimas, en capsules, on sirop, en suppositoires, etc., on suivant les techniques classiques en pharmacie, avec l'emploi dos véhicules et dos excipients appropriés.
Les exemples suivants illustreront l'invention. Les
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On chauffe au reflux 16,3 g (0,10 moles) do 4,5,6,7tétrnhydro-2,3-diméthyl-4-oxo-indclo avec 10,7 g de chlorhy-
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(0,15 moles) dans 250 ml d'éthanol. Après 8 h on ajoute encore 1 g de para-formaldôhydo, et on poursuit le reflux pondant
un total de 48 h. On évapore la solution à sec sous vide au bain-marie, on reprend la résidu dans 150 ml d'eau à laquelle on a ajouté 10 ml d'acide chlorhydriquo 2N et on débarrasse la solution d'un résidu insoluble (produits de départ non modifiés) par filtration. On rwd le filtrat alcalin avec un mélnnge d'eau et d'ammoniac à la suite do quoi un solide blanc
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on le cristallise plusieurs fois dans le benzène, puis dans <EMI ID=26.1>
point de fusion dépend do la vitesse de chauffage.
On prépare la chlorhydrate en dissolvant la base dans la quantité nécessaire de HC1 dilué pour donner un pH do 4,0, en concentrant la solution sous vide à petit volume et on ajoutant un volume égal d'éthanol anhydre ot 5 volumes d'acétone. Le sel cristallise au repos dans le réfrigérateur pon-
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reflux pondant un total du 48 h, on chasse 120 ml d'6thanol par distillation. Au repos à température ambiante jusqu'au lendemain, des aiguilles incolores cristallisent. On les fil-
<EMI ID=28.1> <EMI ID=29.1>
12 h un précipita s'est formé et le mélange est violemment se* coud ; on ajoute 20 ml d'eau pour obtenir une solution limpide
<EMI ID=30.1>
nol bouillant et on le dissout par addition de quelques gouttes d'eau. la solution on ajoute 4 volumes d'acétone et on
<EMI ID=31.1>
18[deg.] pendant 3 j. Le dichiorhydrate cristallise on cristaux
<EMI ID=32.1>
au-dessus du 200[deg.] et son point de fusion est de 2150.
EXEMPLE 4
<EMI ID=33.1>
tion à sec sous vide au bain-marié. Au repos pendant 1 jour à température ambiante, le résidu cristallise. On le soumet au reflux avec 200 ml d'acétone qui dissout la majeure partie et laisse un résidu insoluble. Ce dernier cristallise dans un
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tière insoluble dans l'eau (5 g do matière de départ non modifiée) que l'on filtre dans la solution aqueuse rouge foncé, A
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un précipité résineux , On décante la coucha aqueuse et on traite la résine avec un petit volume d'éther qui la fait se pren-
<EMI ID=36.1>
<EMI ID=37.1>
1 g de para-formaldéhyde et on poursuit le reflux pendant un
<EMI ID=38.1>
3 g de para-formaldéhyde et on le traite comma précédemment.
On rend alcalines avec do l'ammoniaque los solutions acides réunies. Il sa forme un précipita résineux qui se prend en un solide par digestion avec un petit volume d'éther. On cristallise! le solide deux fois dans le benzène, puis deux
<EMI ID=39.1> évapore la solution à sec sous vide au bain-marié, et on fait digérer le résidu avec un mélange de 150 ml .d'eau et
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acide, on ajoute de l'ammoninquo goutte a goutta on agitant et l'aminé cristallise. On la purifie en la dissolvant dans
<EMI ID=41.1> m6thvl-4-oxo-indolo
On prépare co compose par la procède de l'exemple 6
<EMI ID=42.1>
précipite sous forme d'une résine et se solidifie au repos, Après cristallisations répétées dans le benzène,' elle forme
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EXEMPLE 8
<EMI ID=44.1>
dans l'isopropanol. P.P. 159-163*.
EXEMPLE 10
<EMI ID=45.1>
On le recristallise deux fois dans le benzène, puis deux fois dansl'isopropanol. P.F. 159-163[deg.].
<EMI ID=46.1> <EMI ID=47.1>
d'azote, puis deux fois dans l'isopropanol, P.P. 165-168[deg.]
(décomposition).
EXEMPLE 12
<EMI ID=48.1>
méthvl-4-oxo-indole
On prépare ce composé par le procédé de l'exemple 6,
<EMI ID=49.1>
de chlorhydrate de morpholine et de para-formaldéhyde. On cristallise l'aminé deux fois dans le benzène, puis deux fois
<EMI ID=50.1>
méthyl-4-oxo-indole
On prépare ce composa par le procédé de l'exemple 6,
à partir de 3-butyl-4,5,6,7-tétrahydro-2-méthyl-4-oxo-indole, de chlorhydrate de diméthylamine et de para-formaldéhyde.
<EMI ID=51.1>
do chlorhydrate de pipéridine et de para-formaldéhyde.
EXEMPLE 15
<EMI ID=52.1> <EMI ID=53.1>
3-propvlindole
On prépare ce composé par le procédé de l'exemple 6,
<EMI ID=54.1> do chlorhydrate de dim6thylamine et de para-formaldéhyde.
EXEMPLE 20
<EMI ID=55.1>
4-oxo-3-isopropylindole
On prépare ce compos$ par le procédé de l'exemple 6,
<EMI ID=56.1>
4-oxo-3-ph6nylindole
On dissout 32,6 g (0,2 moles) d'isonitrosopropiophénone
<EMI ID=57.1>
d'acide acétique, en agitant, et on ajoute 30 g de poudre de zinc par petites portions. Après la faction fortement hexothermique, on soumet le mélange au reflux pendant 30 mn, on le verse sur de la glace, on filtre le précipité et on le cristallise à plusieurs reprises dans l'acide acétique. On
<EMI ID=58.1>
aminom6thyl-4-oxo-3-phénylindole.
EXEMPLE 22
<EMI ID=59.1>
du chlorhydrate de pipéridine et de paraformalddhyde.
EXEMPLE 23
<EMI ID=60.1>
(décomposition).
La réaction de ce dernier avec le chlorhydrate de
<EMI ID=61.1>
du chlorhydrate de dim6thylamine et d'une solution aqueuse de formaldéhyde.
EXEMPLE 26
<EMI ID=62.1> de chlorhydrate de pip�ridine et d'une solution aqueuse de
<EMI ID=63.1>
indole, de chlorhydrate de diméthylamine et de para-formaldéhyde.
EXEMPLE 28
<EMI ID=64.1>
d�hyde.
EXEMPLE 29
<EMI ID=65.1>
atmosphère d'azote. On évapore la solution foncée à sec sous vide, on reprend le résidu par un mélange de 100 ml d'eau et 10 ml d'HCl 2N, on l'extrait trois fois par des portions de 70 ml d'éther. On débarrasse la solution aqueuse
<EMI ID=66.1>
on la rend alcaline avec de l'eau ammoniacale. Il se forme une huile foncée que l'on ne peut ni cristalliser, ni purifier par distillation. On la reprend par l'éther anhydre et on for-
<EMI ID=67.1>
la solution. Le chlorhydrate se sépare sous forme d'une huile qui se solidifie au repos dans le réfrigérateur. Pour la puri-
<EMI ID=68.1>
du charbon de bois décolorant, et on la cristallise en ajoutant avec précaution de l'éther anhydre. Après trois cristallisations, on obtient des cristaux incolores. P.F. 68-72'.
EXEMPLE 30 <EMI ID=69.1>
indole, de chlorhydrate de diméthylamine et do pnra-formaldéhyde.
EXEMPLE 33
<EMI ID=70.1>
formaldéhyde.
EXEMPLE 34
<EMI ID=71.1>
P.F. 172-173*5.
EXEMPLE 35
<EMI ID=72.1>
<EMI ID=73.1>
de chlorhydrate de diméthylamino, et de para-formaldéhyde.
EXEMPLE 37
<EMI ID=74.1> <EMI ID=75.1>
indiqua en titre.
EXEMPLE 38
<EMI ID=76.1>
formément à l'exemple 6 pour obtenir le composé indiqué en titre.
On peut administrer les composés actifs selon l'invention sous forme de comprimés ou de capsules à des doses de 10-200 mg, de sirop à des concentrations de 2-20 mg/ml,
de suppositoires dosés à 10-200 mg ou par injection parentérale à une concentration de 10-50 mg/ml.
EXEMPLE 40
<EMI ID=77.1>
On fait passer les ingrédients ci-dessus à travers
un tamis de 60 mailles, on las mélange pondant 30 mn et on les met directement sous forme de comprimes sur une presse convenable àun poids de 206 mg au moyen d'un moule bi-concave de 8 mm do diamètre.
EXEMPLE 41
<EMI ID=78.1>
On réunit les ingrédients, on les mélange et on les fait passer à travers un tamis n* 1 d'une machine Fitzpatrick
<EMI ID=79.1>
en deux morceaux sur une machine d'encapsulage standard à un poids net de 126 mg.
EXEMPLE 42
<EMI ID=80.1>
<EMI ID=81.1>
EXEMPLE 4?
<EMI ID=82.1>
On dissout dans l'eau tous les ingrédients précédents
<EMI ID=83.1>
<EMI ID=84.1>
On réunit la médicament et le beurre de cacao, on les mélange intimement et on les met sous forme de suppositoire de 2 g.