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HEDICAHE1IT UTILE NOTAI'B.-INT COHJ:1E AN zYc 0 IRUE,
La présente invention a pour objet, à titre de médicament nouveau utile notamment comme antimyco- sique, une composition contenant comme principes actifs au moins de l'acide dodécyloxypropylamino-8-butyrique et un ammonium quaternaire tel que le chlorure d'alcoyl diméthyl benzyl-ammonium.
Les substances bactéricides et fongicides ac- tuellement connues appartiennent au groupe des composée
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chlorés, des phénols substitués, des dérivés mexourie.s, etc., les plus actives étant les ammoniums quaternaires.
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Toutes ont leurs limites et leurs inconvénients et au- cune ne peut prétendre couvrir l'ensemble du spectre des: germes et être l'antiseptique convenant dans tous les cas.
La composition selon l'invention, plus apte à une utilisation thérapeutique que les divers antisep- tiques proposés récemment, applicable sur le revêtement cutané donc adaptée à la physiologie de la peau, permet de traiter les affections mycosiques qui s'accompagnent souvent de pollution bactérienne.
L'acide dodéoyloxyprcpylamino-8-butyrique correspond à la formule
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et son poids moléculaire est égal à 329.Il se présente sous la forme de paillettes blanches, onctueuses au tou- cher et de saveur amère. Il est soluble facilement dans l'alcool} plus difficilement dans l'eau et pratiquement insoluble dans l'acétone. Son point de fusion est de
121-123 C. C'est un corps amphotère et le pH d'une dilu- tion aqueuse à 2% est d'environ 5,15. Il peut être iden- tifié par réaction à la pyrocatéchine et à l'oxyde d'argent, ce qui donne une coloration rose violacée, et par réaction à la ninhydrine qui développe une colora- tion bleu violette.
Le chlorure d'alcoyl diméthyl benzyl ammonium est inscrit à la Pharmacopée Américaine (U.S.P. XVI) sous le nom de chlorure de benzalkonium. Ce composé est un ammonium quaternaire sur lequel sont fixés un radical benzyle, deux radicaux méthyle et un radical alcoyle allant de C8H17 à C18H37. Il se présente sous la forme d'une poudre blanche amorphe ou d'une masse gélatineuse jaunâtre. Il a une odeur aromatique et un
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goût très amer.
Il est très soluble dans l'eau, l'alcool, l'acétone, pratiquement insoluble dans l'éther, et légèrement soluble dans le benzène*
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L'acide âodécyloxypropylino.-8-butyrigue peut être préparé par condensation d'alcool laurylique aveo
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de l'aorylonitrile, réduction du produit de oet%e 'conde1/ nation en amine et addition d'acide crotonique au groupei primaired'aine.
Pour purifier le produit, on le chauffe dans de l'eau à 70-80 C environ et par refroidissement l'acide,
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soluble dans l'eau, oriotallise (point de fusion 122 + 1 C) on lave, on essore et on sèche.
La composition selon l'invention peut être pré- sentée sous la forme d'un... solution aqueuse, mais dansa* cas, étant donné la faible solubilité de l'aoide dans l'eau, on augmente la solubilisation en employant un adide physiologiquement acceptable, par exemple de l'acide tartrique. La composition peut aussi être présentée en teinture alcoolique, pommades, gels, ovules -etc., et sous toutes les formes convenant pour l'appli- cation comme topique cutané.
La proportion de principe actif constitué par
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l'acide dodécyloxypropylamino-8-butyrique est comprise de préférence entre 0,5 et 5 % en poids du poids total de la composition. Toutefois, comme on l'a indiqué ]Plue haut, cette proportion est limitée par la solubilité de l'acide.
En général, la proportion de chlorure de benzal- konium sera quatre fois moindre environ que celle de l'acide,
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PROPRIETES PHAP14ACOLOGIqUES
Sur vingt souris, placées dans les mêmes conditions que dix souris témoins, on a effectué des badigeonnages quotidi.ens avec une solution conforme ; à l'invention. On a constaté que les animaux traités , ont parfaitement toléré ces badigeonnages car leur comportement général n'a pas été différent de celui des animaux témoins. En particulier, il n'a pas été observé d'inappétence ni de diarrhée.
Le poil est resté; parfaitement normal. La. tolérance générale du produit éventuellement absorbé par voie percutanée est également bonne et on n'a observé e' particulier aucune altération/ des éléments figurés du sang (formules leucocytaires, numérations globulaires).
Sur la peau rasée non scarifiée de quatre lapins on a appliqué la même solution selon l'invention. Les animaux traités n'ont manifesté aucune intolérance lo- cale même après 72 heures d'observation. En particulier,! on n'a pas noté d'érythème.
On a ensuite comparé quatre lapins traités à peau scarifiée, pendant huit jours aveo deux lapins témoins, à peau scarifiée n'ayant reçu aucune applica- tion. Chez les lapins traités, on n'a observé aucun éry- thème, aucune nécrose et la cicatrisation a été légère- ment accélérée par rapport aux lapins témoins.
Par ailleurs, l'étude de la toxicité locale de la oomposition selon l'invention sur la conjonctive du lapin, selon la technique de Draize, a montré que cette compostition instillée dans le sac conjonctival du lapin est très bien tolérée.
Dans l'étude de la toxicité aiguë par voie orale, sur la souris blanche, il n'a pas été possible d'effec- tuer une dose léthale 50 sur l'animal car cet essai
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aurait nécessité un volume trop important de médicament que ne pourrait supporter l'animal. En administrant 0,5 com2 d'une solution selon l'invention par vingt grammes de poids de l'animal, on ne constate aucun décés chez les animaux soumis à ce traitement.
Il est à noter que, pour l'acide dodécyloxypro- pylamino-8-butirique seul, la DL 50 par voie orale est de 2000 mg/kg chez le rat blanc et de 2200 mg/kg chez la souris blanche, et que la DL 50 par voie sous- cutanée est de 800 mg/kg chez le rat blanc et de 1000mg/kg chez la souris blanche.
PROPRIETES THERAPEUTIQUES
L'expertise biologique montre que le médicament selon l'invention présente une aotivité anti-fongique extrêmement intéressante. Cette activité se manifeste même à l'égard de spores de différentes espèces de champignons inférieurs. Le médicament présente une activité anti-bactérienne .(bactériostatique et bactéricide ) à l'égard d'un grand nombre d'espèces bactériennes.
Le médicament selon l'invention a été expéri- menté chez quarante malades, dans quarante-deux affeo- tions mycosiques représentant un échantillonnage des principales manifestations des Epidermomycoses dans les régions tempérées et tropicales. Les souches de Dermatophytes expérimentées, appartenant aux principa- les espèces pathogènes ont été ; . Sabouraudites audouini, . Sabouraudites canis, . Triohophyton schônleini, . Trichophyton rubrum,
Trichophyton violaceum,
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. Trichophyton 'ochraceum,
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. Epidermophyten floocosum, . Malassezia furfur . Candida albicana, .
Il n'a pas été relevé de résistance partiou- lière à une espace déterminée, dans l'emploi clinique,
Même le Trichophyton rubrum, habituellement très resta- ; tant, n'a pas fait l'objet d'échec.
Les formes cliniques des dermato-mycoses obser- vées couvraient une gamme très complète de mécanisme, d'évolution et de résistance au traitement ; (Microsporie,
Favus,
Teignes tondantes (Trichophytie, . Teignes suppurées, . Eczéma mycosique, intertrigo, . Herpès circiné, . Dyshidroses, . Pityriasis versicolore L'activité anti-fongique jugée du point de vue clinique et biologique, qui est excellente dans les épidermomycoses est encore bonne dans le domaine des teignes en dépit des difficultés pour atteindre le parasitisme intra-folliculaire et assurer la stérilisa- tion des spores à travers leur cuticule imperméable.
La tolérance a été jugée très satisfaisante.
En particulier, on n'a pas observé de phénomènes de sen-; sibilisation dans le cas d'applications prolongées, ou répétées après une période d'interruption de trois à cino mois. Par comparaison avec les nombreux anti-fongiques du commerce, la tendance irritative locale apparaît nettement plus faible et n'entraîne en tout cas pas de ' phénomènes inflammatoires ou d'eczématisations notables. '
Dans l'ensemble, la composition selon l'inven- tion apparatt comme un anti-fongique local d'efficacité certaine dans les épidermomycoses mêmes irritées ou eczé-
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Etatisées, doué d'un pouvoir irritatif très faible et ne donnant pas lieu à des phénomènes de sensibilisation.
EXEMPLE
Pour illustrer l'invention on donne ci-après, un. exemple de composition en pourcentage d'un médicament! selon l'invention : . Acide dodécyloxypropylamino-8-butyrique .. 2,00 g . Chlorure de Benzalkonium.......... 0,50 g . Acide tartrique Q.S. pour pH 3,30 à 3 ,60, environ........ 0,15 g . Eau déminéralisée Q,S. pour ........ 100,00 g
Pour préparer un. telle composition, on intro- duit successivement dans une cuve maintenue à 30-35 C la moitié de l'eau de la réparation, la majeure partie de l'acide tartrique, et l'acide dodécyloxypropylamino- 8-butyrique. mélange juequ'à diesolution .
On agite ce mélange jusqu'à dissolution de l'acide et on ajoute alors, toujours sous agitation, la totalité du chlorure de Benzalkonium. On termine la préparation en ajoutant le reste de l'eau distillée et on ajuste le pH de la solution avec de l'acide tartrique La solution est filtrée après refroidissement.
En applications locales, une à deux fois par jour, cette solution peut être utilisée dans les indioa- tions thérapeutiques suivantes mycoses cutanées super- ficielles, eczéma mycosique, intertrigo myoosique, dysi- drose, herpès oiroiné, épidermomycoses squameuses, épi- dermomycoses à Trichophydton rubrum, teignes, eto.
Il va de soi que l'exemple donné ci-dessus ne doit pas être considéré comme limitant l'invention qui englobe également toutes les formes de présentation pharmaceutiques indiquées précéderment. De même., la compo sition selon l'invention peut comprendre des agents anti- inflammatoires notamment du type corticoïde ou par exemple l'acide -aminocaproïque.