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Procédé de préparation d'un phényl-carbamate spécial.
Dans les brevets suédois publiés N 149.650, 151.103, 151.104, 151.105 et 151.204 on a donné une formule générale pour un phényl-carbamate et en outre, dans les exemples de ces breveta, certaine composés ont été mentionnés qui sont repris par cette formule générale. Des travaux de recherche intensifs et étendus dans le domaine chimique et pharmacologique ont conduit à un compose, le 2-butoxy-4,6-diméthyl-carbanilate de diéthyl-aminoéthyle, désigné par la demanderesse par LAC-1803 et ayant la formule suivante :
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qui possède des propriétés rendant ce composé, non décrit, supérieur aux composée mentionnés dans ces brevets.
Le nouveau composé peut être utilisé comme anesthésique de surface ainsi que comme anesthésique d'infiltration. La bases elle-même est utilisée comme anesthésiquo de surface. Si l'anes thésique est dans un gel, on utilise un sel de l'anesthésique qui est compatible avec le tissu. Un sel approprié est alors le chlorhydrate. Pour l'anesthésie d'infiltration on utilise aussi un sel de l'anesthésique qui est compatible avec le tissu, adéquatement le chlorhydrate.
Dans ce qui suit, le nouvel anesthésique LAC-1803 sera comparé à la tétracaine, un sommaire des résultats obtenus lors de la comparaison étant donné dans le tableau suivant
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Subs- LD 50 LD 50 LD 50 dose convul- toxicité
EMI2.2
<tb> tance <SEP> voie <SEP> voie <SEP> intra- <SEP> voie <SEP> sive <SEP> par <SEP> voie <SEP> pour <SEP> le <SEP> tissu
<tb> intra- <SEP> veineuse <SEP> sous- <SEP> intraveineuse <SEP> concentration
<tb> veineuse <SEP> avec <SEP> cutanée <SEP> mg/kg/min./ <SEP> limite <SEP> en <SEP> %,
<tb> /souris <SEP> adrénaline <SEP> /souris <SEP> lapin <SEP> par <SEP> voie
<tb> mg/kg <SEP> 1:
100 <SEP> 000 <SEP> mg/kg <SEP> intercutanée
<tb>
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"S souris K'G/Kg ¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯mg/kg
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<tb> Tétra-
<tb>
<tb> caine <SEP> 7,6 <SEP> 3,5 <SEP> 61,5 <SEP> 0,11 <SEP> 0,6
<tb>
<tb> LAC-
<tb>
<tb> 1803 <SEP> 9,8 <SEP> 4,3 <SEP> 98 <SEP> 0,15 <SEP> 1,5
<tb>
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Comme on le voit par le tableau ci-dessus, le nouvel anesthésique LAC-1803 est donc considérablement moins toxique que la tétracaine et en outre trois fois aussi compatible avec
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le tissu que la tétracatne. De plus il cause moins d'indiepoei- tion que la tétracaêne
En plus des avantagea mentionnés, le nouvel anesthésique LAC-1803 offre l'avantage que dans une phase aqueuse il est très stable dans des solutions d'un pH entre 3 et 6.
Dans cette gamme de pH la désintégration n'est que de 0,C2%, ce qui veut dire que le nouvel anesthésique LAC-1803 est 100 fois plus
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stable que la tétracaêne.
Des testa de blocage des nerfs ont été faits'avec le nou- vel anesthésique local LAC-1803 à la fois chez la souris et chez le rat et l'on a obtenu une durée de 40% plus. longue avec ) le nouvel anesthésique local qu'avec la rétracaïne. Le facteur d'effet avec le nouvel anesthésique local LAC-1803 est de 1.75 comparativement à la tétracaïne 1,75 comparativement à la tétracaïne
En tant qu'anesthésique de surface, le nouvel anesthésique local a une durée qui est aussi longue que celle de la tétra- caïne En dépit de ceci le nouvel anesthésique local, comme anesthésique de surface, présente l'avantage sur la tétracaïne d'être moins toxique et moins périssable. Ces résultats ont été obtenus dans l'anesthésie de la cornée d'un être humain.
L'index thérapeutique pour le nouvel anesthésique local comme anesthésique de surface, comparé à la tétracaïne, est de 1,3.
En mélange avec du polyéthoxy-décane, on a constaté qu'il se forme un complexe moléculaire qui peut être déterminé au moyen d'une chromatographie en couche mince de différentiation.
Ce complexe moléculaire produit une anesthésie de surface qui est synergique, à savoir que la durée du complexe moléculaire est plus grande que la somme de la durée de ses constituante,
Le nouvel anesthésique local LAC-1803 peut être préparé par les procédés qui ont été décrits dans les brevets précités..
Cependant, dans ce qui suit, on décrira le procédé de prépara- tion du composé le plus avantageux.
Exemple 1.
On dissout 2,3 g de sodium métallique tout en agitant dans une cornue de vrre à 80 C dans 470g de diéthylamino- éthanol. Lorsque le métal s'est dissous, on ajoute 265 g de 2-butoxy-4,6-diméthyl-carbanilate d'éthyle, on élevé la tempé- rature à 90 C et on laisse les constituants réagir entre eux pendant 5 heures sous une pression de 200 mm Hg. Lorsque la
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ré-estérification a été effectuée, on chasse l'excès d'amino- alcool soue vide. On dissout le résidu de la distillation dans 800 cm3 de toluène et on filtre.
La solution toluènique est ensuite extraite deux fois avec 500 cm3 d'acide chlorhydrique froid à 10% On ajoute de l'ammoniac aux solutions salines acides mixtes jusqu'à pH 4 et on extrait les solutions trois fois avec 500 cm3 de toluène. La solution aqueuse contenant le
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2-butoxy-496-diméthyl-carbanilate de diéthylasinoéthyle est traitée avec du charbon actif et filtrée. On ajoute lentement de l'ammoniac au liquide-mère tout en refroidissant constamment à 15 c jusqu'à pH 10 et on absorbe l'ester carbanilique libre dans du toluène par double extraction avec 400 cm3 de toluène.
On sèche la solution toluènique avec du sulfate de sodium anhydre et on évapore sous vide. On dissout la base anhydre dans 1200 cm3 de méthyl-éthylcétone séchée et on fait passer de l'acide chlorhydrique gazeux dans la solution jusqu'à obten- tion d'une valeur de pH de 2. Le chlorhydrate de 2-butoxy-4,6- diméthyl-carbanilate de diéthylaminoéthyle est alors cristalli- sé, en obtenant des cristaux blancs. On obtient un rendement total de 90% par rapport à la base. Point de fusion de la
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base 43-4500, point de fusion du chlorhydrate ! 99-101*0*
Etant donné que précédemment on a mentionné que le nouvel anesthésique local LAC-1803 forme un complexe moléculaire avec
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le composé polyéthoxy-dodécanc, on va donner un exemple de préparation de ce complexe moléculaire.
Exemple 2.
On dissout 3,36 g de 2-butoxy-4,6-diméthyl-carbanilate de diéthylaminoéthyle conjointement avec 1/100 de mole d'hydroxy- polyéthoxy-dodécune, en particulier d'homologues dans lesquels il y a 8 à 14 groupes éthoxy en moyenne, soit environ 6,7 g.
On peut utiliser 40 g d'alcool absolu ou d'acétone comme sol- vant. Cette solution basique à 20% du composé moléculaire peut
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être utilisée comme matière première pharmaceutique.
REVENDICATIONS.
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1.- Procédé de préparation d'un phényl-carbamate spécial ayant une activité thérapeutique, caractérisé en ce qu'on ré-estérifie le 2-butoxy-4,6-diméthyl-carbanilate d'éthyle, en présence de sodium métallique ou d'un composé exerçant le même effet, avec du diéthylaminoéthanol, en formant ainsi du
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2-butoxy-4,6-diméthyloarbanilate de diéthylaminoéthyle de formule suivante
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et en ce que le composé obtenu, lorsque c'est applicable, est converti en un sel qui est compatible avec les tissus, en par- ticulier en un chlorhydrate.