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Nouveaux dérivés de la fluorényl-9 sulfone et procédé de préparation.
La présente invention a pour objet de nouveaux déri-
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vée de la fluorényl-9 sulfone., utilirwblea comme médicamentej, et leur procédé d'obtention.
Les dérivée selon l'invention répondent à la formule générale :
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dans laquelle Il représente soit un radical aliphatique linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, soit un radical phényle ou p-tolyle, R2 représente un radical alipha-
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tique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 5 atomes de carbone, ce redical aliphatique pouvant por- ter une fonction amine tertiaire telle que dialkyamine, .or- pholine ou pipéridine.
Le procédé selon ltinvention consiste à faire agir dans un premier temps, sur un fluorène de formule :
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de ltamidure de sodium opérant dans un solvant approprié puis, dans un deuxième temps, en mettant en contact le dérivé sodé obtenu avec un halogénure de formule :
1 - R2 (3) dans laquelle X représente un halogène et R2 a la significa- tion déjà mentionnée, le dérivé de formule générale (1) re- cherché étant recueilli par les moyens usuels.
De préférence, le premier temps de la réaction et*±- fectue à la température ambiante et dans le toluène ou l'am- moniac liquide en prenant aoin, dans le cas où ce dernier solvant est utilisé, de le chasser et de le remplacer par du toluène pour procéder à l'alcoylation et le deuxième tempe s'effectue, dans le toluène, à la température d'ébullition du milieu réactionnel pendant un tempe variant de 3 à 10 heu- res.
Les dérivés de formule générale (1) obtenus sont recueillis par exemple par décantation de la phase organique après refroidissement et reprise par l'eau et recristallisa- tion dans un solvant approprié.
Certains des dérivés de formule (2) en particulier
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ceux dans lesquels Il 'è6'ùn' F*WÉe &lipba1;11U8 butyle ou supà- rieur' butyi# ne sont pas connus et doivent 4tre synthitiode préalablement.
Les préparations suivantes sont données,, à titra
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d'ex8ple. non limitatif a pour illustrer l'invention.
1.1i Diéthylaminoé%hyl-9. butylsulfonyl-9- fluorène : On prépare aucowaaivozent : - le butylthio-9 fluorène; - le butylaulfonyl-9 fluoréne, puis enfin - le dié%hylaminoé%hyl-9 butylsulfonyl-9 tluorèns. a) butvlthio-9 fluorèna.
A une solution de 0,25 mole de méthylate de sodium dans 250 ml de méthanol, on ajoute 0,28 mole de butanethiol et on agite pendant 10 minutes à la température ambiante* On introduit alors.. dans le mélange, 0,25 mole de bromo- flucrène (en poudre) et la suspension est chauffé* pendant 4 heures à 60-70 C. Après refroidissement, on ajoute de 1'
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eau et extrait ê. l'6t;h.r. Par évaporation de la phase 't;h6- rée, on obtient une huile rouge qui est distillée.
Point d'ébullition : 170 0 Viscosité n D21 : 1,6170 Rendement : 50 % Formula brute : C17H18S Analyse élémentaire : C H S
Calculé % 80,16 7,13 16,31
Trouvé % 80,29 7,25 12,44
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bu butylsu+fonyl-9 .t1uorine.
On diasout 0,25 mole de butylthio-9 fluorène dans 150 ml d'acide acétique glacial et on chauffa à 80-90*C; on ajoute alors goutte à goutte 150 ml d'eau oxygénée à 110 vo-
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lûmes en 30 minutes. La réaction est vive et le mélange se @
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trouble avant la fin de l'addition. t....... refroidissement, on verse dans l'eau glacée; le produit essoré est recristal- lisé dans l'éthanol A 95 .
Point de fusion : 102 C - Rendement : 50 %
Formule brute : C17H18O2S
Analyse élémentaire : C H O S
Calculé % 71,29 6,34 11,17 11,10
Trouvé % 71,44 6,51 11,28 11,0
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c) diéthylaminoéthyl-9 butvlaulfonvl-9 fluorène.
Une suspension d'amidure de sodium (0,1 mole) dans 150 ml de toluène anhydre est additionnée de 0,1 mole de butylsulfonyl-9 fluorène. On chauffe progressivement le mé- lange et on maintient à reflux pendant 3 heures. On ajoute 0,1 mole de diéthylamino chloréthane, et on garde à reflux pendant 7 heures. Après addition de 100 al d'eau, on décante la phase toluénique qui est évaporée; le résidu est reoris-
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talliez dans l'éther inopropylique.
Point de fusion : 73 C - Rendement :: 52 % Formule brute : C23H31NO2 S Analyse élémentaire C H N O S
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Calculé si 71,65 dulo 3,63 8,30 8#32 Trouvé % 71*90 ,11 3,38 8,a 4803
C'est ainsi qu'ont été préparés les corps rassemblés dans le tableau I ci-après.
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TABLEAU I.
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Beadr Y. Solvant de re- Formule Anal y s e é 1 à m entai r e 112 aMmt OC n*1umùm brute C I N - 0 S -cac ¯ Ca 75 107 (3aopr)zo C20%'9')2 Calculé 74,04 6,21 9,8fl 9,.
Trouvé 94, 0$ 6, 21 10, C9 10, 7.i3 ' -C%%'(C'3)2 (11499)20 C211273028 Calculé 70,,55 7#61 3t92 $395 -cacax(ca3)z 3< 76 (C,X9)0 Ca%N08 Calculé 70,55 7,6l 3,92 6,95 6,7:: Trouvé 70,60 7,71 4,15 9,1.7. 9,0
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<tb>
<tb>
EMI5.4
-caca(c3az 75 106 (1*oPr)0 sz5a35rozs Calculé ?z,6o 8,53 3,39 7,74 7 j j Trouvé 72,66 te5l 3,43 7,69 7,ffl' 's2 N S 50 64 (ioo?r)20 clao2s Calculé 72,50 7#86 3,52 9#05 6,0?'. * #Trouvé 72,46 7#87 3,32 8#34 7,97
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EXEMPLE 2.
Propargyl-Q phénylsulfonyl-9 fluorène :
A une suspension de 0,02 mole dtamidure de sodium dans l'ammoniac liquide on ajoute 0,02 mole de phényleulfo- nyl-9 fluorène à ltétat pulvérulent. La coloration de la solution vire au jaune. Le mélange est agité pendant deux heures, avant d'ajouter 0,02 mole de bromure de propargyle dilué dans son volume d'éther anhydre. On remplace alors progressivement l'ammoniac par du toluène anhydre. Le mé- lange est ensuite maintenu à reflux pendant 7 heures. Après refroidissement et addition de 50 ml d'eau, on sépare la phase organique que l'on concentre; on obtient un produit brut que l'on recristallise dans l'éther iaopropylique.
Point de fusion :188 C - Rendement : 67 % Formule brute : C22H16SO2 Analyse élémentaire : C H 0 S
Calculé % 76,72 4,68 9,29 9,31
Trouvé % 76,78 4,68 9,26 9,20 C'est ainsi qu'on% été préparés les corps rassemblés dans les tableaux II et III ci-après :
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TABLEAU II.
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R2 Bad... P.l. Solv t de re- Formule A n a i y a 0 ê 1 e ) III . n ta i r e m<Bt% oc cr1.tall1..1OD brute C H N 0 8 -CBcytCS,)2 39 142 (CAt>20 C23)I02S Calculé 73#19 6,14 3,71 9#49 6,49 , Trouvé 73,54 6#09 3#59 ts77 9#17 -CCYlCS)2 70 134 (iSOC::;&>20 25%in2S Calcul' 74,04 6,71 3,45 7#99 7,91 ;
EMI7.3
<tb> Trouvé <SEP> 74,10 <SEP> 6,56 <SEP> 3,36 <SEP> 7,91 <SEP> 7,74 <SEP> ' <SEP>
<tb>
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-CCY(1C)a.,)2 50 116 C2HSOH absolu C2'71102S CAlculé 74,79 7,21 3,23 7s3g 7,39 ' Trouvé 73,09 7#39 2490 7,23 7,2 : -ca2caz ID 6B 190 cz H5 OH 95" C26"'0;8 Calculé 74#79 6,52 3,3;
7;66 7,66 Trouvé 74,55 6,70 3,20 7,57 7,53 -CB2CB2 l^ 0 20 176 C2 H50H 95* C2;,.03S Calculé 71,57 6,01 },34 11,44 7,64 ##Trouvé 71,42 6,06 3,12 11,64 7,70 CaxcHZCHtcH3) 30 200 C2H,OH 950 C24,lI02S Calculé 73,62 6,44 3,Sa 8#17 8#19 Trouvé 73,50 6,42 3o56 8,937 8,02 -CH-CY(CH)2 54 120 (C4H9)zo C24,102S Calculé 73,62 6,44 3,S8 8#17 $,19 g3 Trouvé 73,79 6,39 3,29 9#39 7,96
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innàu iu.
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EMI8.3
R2 Rende- P.1. Solvant de re- roximle J. II. a J. '1 a . , l , .. II. t a 1 r .
""n% $ c cristallination brute C H k 0 8 '"" S6 204 C2BSOB C23!àS02 Calcul' 77,06 5,06 =,983 'iÉà Trouvé :95 5,09 ,8 s95 -CC.(C)2 70 l46 (C¯)20 CSH02S Calcul' 73,62 ,,'44. 3,5$ 8,1? 8,19' Trouvé 7),86 6 55 ),1 ,40 e -C%CEzQlC2X512 60 120 (CIt)20 C26102S Calcul' 7t,4ï 6,97 3,3Y 7,63 7M' 4x ze-zy Trouvé 74 7,17 3903 7,73 7<!CL- -CHZCH2ài(iC3)2 67 130 (C4}20 C283.02S Calcul' 75jg 7 43 3 13 ?'15 1;â Trouvé ?r'96 ?,55 2,9'! 7,33 7i).
-cH2cH2 71 161 (CH9)20 C27tjI02S Calcul' 75,1\ 6,77 3,2.5 ?strl 7J.l 4"9)20 27"293023 Trouvé ?5s b s 5 2,96 7,.51 7,.
-CH2C$2 N )S J.61 (C4.)20 C267'102S calculé 7',02 6,2$ 3 23 il 07 ?'1 , 1 Trouvé 71,$9 6gil 3:22 11,10 ?,3$ -CCH2CY(C) 50 136 (C ) 0 C2.571Oz' Calcul' 7¯,0It 6,71 3,45 7, 7,91 oh9 25H2? Trouvé 407 6,66 3' 25 W 7,90 -CH-cH2H(CH3}2 50 108 heptane C2SH271Oi' Calcul' 74,04 6,71 3 45 ?'$9 7,91 1 " 25%7300 Trouvé 73#85 6,$3 3,S3 ?,88 7#97
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Les composée de formula (1) ont été testés chez l'animal de laboratoire et ont montra des propriété@ diurétiques et analgésiques.
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1. Propriété, diurttioutt.
Ltadministration des composée de formula 1 par voie orale aoajointaaent à une surcharge de soluté lnotonique de chlorure de sodium a réguliarwent entrainé chez le rat groupé une diu- rèse accrue par rapport à des animaux témoin@ recevant seule- ment la suri:barge de soluté isotonique de chlorure de sodium.
A titre d'exemples, les résultats obtenue avec quelques une des composée de formule (1) sont répertoriée dans le ta- bleau IV suivant : TABLEAU IV.
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Ii Ra Dose 1iion de ]a acsiniatrie tion de 1g administrée dinrbae cl3 -CH2-o-. J 10mg/kg/PO 95% -(' } CH3 -CH2-CçCH 10m</ka/PO 75 % -0, CIL. -CH2 CH2 H lOmdkg/PO 55 if.
OH3 -( ) -c%-cH-N ¯ 1omg/kg/Po 65% -0 -cC-. ---\. 0 10B)g/kg/PO 48% \¯/ L-1 OH3 - / CH3 5e/1/FO '5 f, -CiCH2-I l/8/ * 125 9 * cette augmentation ne vise que l'élimination de l'eau, des ions
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ci- et -vin + .alla rima -innoar"#bat@ nriltlaument inchang 0. y celle des ions K reste pratiquement inchangée.
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2. - Propriétés analgésiques,
L'administration par voit oral* chez la souris des composés de formule (1) réduit le nombre d'étriements doulou- reux provoquée par 1'injection intrapéritonéale d'une solu- tion d'acide acétique.
A titre d'exemples, les résulta%* obtenue avec deux des composés de formule (1) sont répertoriés dans le tableau V suivant
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R1 R2 Dose Taux de administrés protection -G OH3 -CH2-0 M CH 100 q/k(ÚPO 5 ? O -CÜZ-CHZ-N -- '" 50 A CH3 \ 100 mg/k(ÚPO SO -
Comme il ressort du tableau VI suivant et des ta- bleaux IV et V précédente, l'écart entre les doses léthales des composée de formule (1) et celles pharmacologiquement actives est suffisamment grand pour permettre l'utiliaation des dite composée en thérapeutique.
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TABLEAU VI.
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Ri RZ Doae adlûn1s- pour;*n,. trie ches la a.
8ouri8 moralité -< 1- C -CH-CH-N # WkJm 0% / CH3 'CIi-C s CH 2g/kg/PO / CiL3 -CHZ-CIi-N - j l,5g/Icg/PO #- -CHa-CHa-N......... c Sg/kgjPO 50 -< > -CRz-CRz- N 2g/ita/PO 0 - -C%-C%- N1 2é/kJm CI'3 cl'3 -01/ #-CH-CHa- CH- 500 rag/kgjPO 50
Les dérivée de la fluorényl-9 sulfone pourront être employés pour traiter les oedèmes, la rétention hydrosodée obser- vée notamment dans les insuffisances cardiaques et hépatiques ainsi que les syndromes néphrotiques. Ils sont également indiqués dans le traitement symptomatique des algies d'origines diverses.
Ils seront administrés sous forme de comprimés dosés de 10 à 250 mg de principe actif.
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New derivatives of 9-fluorenyl sulfone and method of preparation.
The present invention relates to new derivatives
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vee of fluorenyl-9 sulfone., utilirwblea as medicamentej, and method of obtaining them.
The derivatives according to the invention correspond to the general formula:
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in which it represents either a linear or branched aliphatic radical comprising from 1 to 6 carbon atoms, or a phenyl or p-tolyl radical, R2 represents an alipha- radical
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saturated or unsaturated, linear or branched tick comprising from 1 to 5 carbon atoms, this aliphatic redical possibly carrying a tertiary amine function such as dialkyamine, .orpholine or piperidine.
The method according to the invention consists in first reacting on a fluorene of formula:
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sodium amide operating in an appropriate solvent and then, in a second step, by bringing the sodium derivative obtained into contact with a halide of formula:
1 - R2 (3) in which X represents a halogen and R2 has the meaning already mentioned, the derivative of general formula (1) sought being collected by the usual means.
Preferably, the first stage of the reaction and * ± - is carried out at room temperature and in toluene or liquid ammonia, taking care, in the case where the latter solvent is used, to expel and replace it. with toluene to proceed with the alkylation and the second time is carried out, in toluene, at the boiling point of the reaction medium for a time varying from 3 to 10 hours.
The derivatives of general formula (1) obtained are collected, for example, by decanting the organic phase after cooling and taking up in water and recrystallization from an appropriate solvent.
Some of the derivatives of formula (2) in particular
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those in which butyl or higher butyl or greater are not known and must be synthesized beforehand.
The following preparations are given ,, to titra
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example. non-limiting to illustrate the invention.
1.1i Diethylamino% 9-hyl. 9-butylsulfonyl-fluorene: Aucowaaivozent is prepared: - 9-butylthiofluorene; - 9-butylaulfonyl fluorene, then finally - dye% hylaminoé% hyl-9 butylsulfonyl-9 tluorèns. a) 9-butvlthio fluorene.
To a solution of 0.25 mole of sodium methoxide in 250 ml of methanol, 0.28 mole of butanethiol is added and the mixture is stirred for 10 minutes at room temperature * 0.25 mole is then introduced into the mixture. of bromoflucrene (powder) and the suspension is heated for 4 hours at 60-70 C. After cooling, 1 'is added.
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water and extract ê. summer; h.r. By evaporation of the t; h6 phase, a red oil is obtained which is distilled.
Boiling point: 170 0 Viscosity n D21: 1.6170 Yield: 50% Crude formula: C17H18S Elemental analysis: C H S
Calculated% 80.16 7.13 16.31
Found% 80.29 7.25 12.44
EMI3.4
bu butylsu + 9-fonyl .t1uorin.
0.25 mole of 9-butylthiofluorene is dissolved in 150 ml of glacial acetic acid and heated to 80-90 ° C; 150 ml of hydrogen peroxide at 110 vol - are then added dropwise
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read in 30 minutes. The reaction is lively and the mixture is @
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cloudy before the end of the addition. t ....... cooling, poured into ice water; the filtered product is recrystallized from A 95 ethanol.
Melting point: 102 C - Yield: 50%
Molecular Formula: C17H18O2S
Elemental analysis: C H O S
Calculated% 71.29 6.34 11.17 11.10
Found% 71.44 6.51 11.28 11.0
EMI4.2
c) 9-diethylaminoethyl butvlaulfonvl-9 fluorene.
A suspension of sodium amide (0.1 mol) in 150 ml of anhydrous toluene is added with 0.1 mol of butylsulfonyl-9 fluorene. The mixture is gradually heated and maintained at reflux for 3 hours. 0.1 mol of diethylamino chloroethane is added, and the mixture is kept at reflux for 7 hours. After addition of 100 al of water, the toluene phase is decanted, which is evaporated; the residue is reoris-
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talliez in inopropyl ether.
Melting point: 73 C - Yield :: 52% Crude formula: C23H31NO2 S Elemental analysis C H N O S
EMI4.4
Calculated if 71.65 dulo 3.63 8.30 8 # 32 Found% 71 * 90, 11 3.38 8, a 4803
This is how the bodies collected in Table I below were prepared.
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TABLE I.
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EMI5.2
Beadr Y. Solvent of Re-Formula Anal ysis 1 to m entai re 112 aMt OC n * 1umùm crude CIN - 0 S -cac ¯ Ca 75 107 (3aopr) zo C20% '9') 2 Calculated 74.04 6, 21 9.8fl 9 ,.
Found 94.0 $ 6, 21 10, C9 10, 7.i3 '-C %%' (C'3) 2 (11499) 20 C211273028 Calculated 70,, 55 7 # 61 3t92 $ 395 -cacax (ca3) z 3 <76 (C, X9) 0 Ca% NO8 Calculated 70.55 7.6l 3.92 6.95 6.7 :: Found 70.60 7.71 4.15 9.1.7. 9.0
EMI5.3
<tb>
<tb>
EMI5.4
-caca (c3az 75 106 (1 * oPr) 0 sz5a35rozs Calculated? z, 6o 8.53 3.39 7.74 7 dj Found 72.66 te5l 3.43 7.69 7, ffl '' s2 NS 50 64 ( ioo? r) 20 clao2s Calculated 72.50 7 # 86 3.52 9 # 05 6.0? '. * # Found 72.46 7 # 87 3.32 8 # 34 7.97
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EXAMPLE 2.
Propargyl-Q phenylsulfonyl-9 fluorene:
To a suspension of 0.02 mole of sodium amide in liquid ammonia is added 0.02 mole of 9-phenyleulfo-nylfluorene in powder form. The color of the solution turns yellow. The mixture is stirred for two hours, before adding 0.02 mole of propargyl bromide diluted in its volume of anhydrous ether. The ammonia is then gradually replaced by anhydrous toluene. The mixture is then kept at reflux for 7 hours. After cooling and adding 50 ml of water, the organic phase is separated and concentrated; a crude product is obtained which is recrystallized from iaopropyl ether.
Melting point: 188 C - Yield: 67% Crude formula: C22H16SO2 Elemental analysis: C H 0 S
Calculated% 76.72 4.68 9.29 9.31
Found% 76.78 4.68 9.26 9.20 Thus the bodies collected in Tables II and III below were prepared%:
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TABLE II.
EMI7.1
EMI7.2
R2 Bad ... P.l. Solv t of re Formula A n a i y a 0 ê 1 e) III. n ta irem <Bt% oc cr1.tall1..1OD raw CHN 0 8 -CBcytCS,) 2 39 142 (CAt> 20 C23) I02S Calculated 73 # 19 6.14 3.71 9 # 49 6.49, Found 73 , 54 6 # 09 3 # 59 ts77 9 # 17 -CCYlCS) 2 70 134 (iSOC ::; &> 20 25% in2S Calculation '74.04 6.71 3.45 7 # 99 7.91;
EMI7.3
<tb> Found <SEP> 74.10 <SEP> 6.56 <SEP> 3.36 <SEP> 7.91 <SEP> 7.74 <SEP> '<SEP>
<tb>
EMI7.4
-CCY (1C) a.,) 2 50 116 Absolute C2HSOH C2'71102S Calculated 74.79 7.21 3.23 7s3g 7.39 'Found 73.09 7 # 39 2490 7.23 7.2: -ca2caz ID 6B 190 cz H5 OH 95 "C26" '0.8 Calculated 74 # 79 6.52 3.3;
7; 66 7.66 Found 74.55 6.70 3.20 7.57 7.53 -CB2CB2 1 ^ 0 20 176 C2 H50H 95 * C2;,. 03S Calculated 71.57 6.01}, 34 11, 44 7.64 ## Found 71.42 6.06 3.12 11.64 7.70 CaxcHZCHtcH3) 30 200 C2H, OH 950 C24, lI02S Calculated 73.62 6.44 3, Sa 8 # 17 8 # 19 Found 73.50 6.42 3o56 8.937 8.02 -CH-CY (CH) 2 54 120 (C4H9) zo C24.102S Calculated 73.62 6.44 3, S8 8 # $ 17, 19 g3 Found 73.79 6 , 39 3.29 9 # 39 7.96
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EMI8.1
innàu iu.
EMI8.2
EMI8.3
R2 Rende- P.1. Solvent of reoximle J. II. a J. '1 a. , l, .. II. t a 1 r.
"" n% $ c crude crystallination CH k 0 8 '"" S6 204 C2BSOB C23! to SO2 Calculation' 77.06 5.06 = .983 'iEà Found: 95 5.09.8 s95 -CC. (C) 2 70146 (C¯) 20 CSH02S Calculation '73.62' 44. $ 3.5 8.1? 8.19 'Found 7), 86 6 55), 1.40 e -C% CEzQlC2X512 60 120 (CIt) 20 C26102S Calculation' 7t, 4.96.97 3.3Y 7.63 7M '4x ze-zy Found 74 7.17 3903 7.73 7 <! CL- -CHZCH2ài (iC3) 2 67 130 (C4} 20 C283.02S Calculation '75jg 7 43 3 13? '15 1; â Found? R'96?, 55 2, 9 '! 7.33 7i).
-cH2cH2 71,161 (CH9) 20 C27tjI02S Calculation 75.1 6.77 3.2.5? strl 7J.l 4 "9) 20 27" 293023 Found? 5s b s 5 2.96 7, .51 7 ,.
-CH2C $ 2 N) S J.61 (C4.) 20 C267'102S calculated 7 ', 02 $ 6.2 3 23 il 07?' 1, 1 Found 71, $ 9 6gil 3:22 11.10?, $ 3 -CCH2CY (C) 50 136 (C) 0 C2.571Oz 'Calculation' 7¯, 0It 6.71 3.45 7, 7.91 oh9 25H2? Found 407 6.66 3 '25 W 7.90 -CH-cH2H (CH3} 2 50 108 heptane C2SH271Oi' Calculation '74.04 6.71 345?' $ 9 7.91 1 "25% 7300 Found 73 # 85 6, $ 3 3, S3?, 88 7 # 97
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The compounds of formula (1) have been tested in laboratory animals and have shown diuretic and analgesic properties.
EMI9.1
1. Property, diurttioutt.
Oral administration of the compounds of formula 1 added to an overload of lnotonic sodium chloride solution regularly resulted in increased diuresis in the grouped rat compared to control animals receiving only the suri: barge of isotonic solute. of sodium chloride.
By way of examples, the results obtained with some of the compounds of formula (1) are listed in the following Table IV: TABLE IV.
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Ii Ra Dose 1iion of] a acsiniatrie tion of 1g administered dinrbae cl3 -CH2-o-. J 10mg / kg / PO 95% - ('} CH3 -CH2-CçCH 10m </ ka / PO 75% -0, CIL. -CH2 CH2 H 10mdkg / PO 55 if.
OH3 - () -c% -cH-N ¯ 1omg / kg / Po 65% -0 -cC-. --- \. 0 10B) g / kg / PO 48% \ ¯ / L-1 OH3 - / CH3 5e / 1 / FO '5 f, -CiCH2-I l / 8 / * 125 9 * this increase is only intended to eliminate water, ions
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ci- and -vin + .alla rima -innoar "# bat @ nriltlaument unchanged 0. y that of the K ions remains practically unchanged.
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2. - Analgesic properties,
Oral administration to mice of the compounds of formula (1) reduces the number of painful stretches caused by the intraperitoneal injection of an acetic acid solution.
By way of examples, the results% * obtained with two of the compounds of formula (1) are listed in the following table V
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R1 R2 Dose Rate of administered protection -G OH3 -CH2-0 M CH 100 q / k (ÚPO 5? O -CÜZ-CHZ-N - '"50 A CH3 \ 100 mg / k (ÚPO SO -
As emerges from the following Table VI and from the preceding Tables IV and V, the difference between the lethal doses of the compounds of formula (1) and those pharmacologically active is sufficiently large to allow the use of said compound in therapy.
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TABLE VI.
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Ri RZ Doae adlûn1s- for; * n ,. sort it out there.
8ouri8 morality - <1- C -CH-CH-N # WkJm 0% / CH3 'CIi-C s CH 2g / kg / PO / CiL3 -CHZ-CIi-N - jl, 5g / Icg / PO # - -CHa -CHa-N ......... c Sg / kgjPO 50 - <> -CRz-CRz- N 2g / ita / PO 0 - -C% -C% - N1 2é / kJm CI'3 cl ' 3 -01 / # -CH-CHa- CH- 500 rag / kgjPO 50
The 9-fluorenyl sulfone derivatives can be used to treat edema, water and sodium retention observed in particular in cardiac and hepatic insufficiencies as well as nephrotic syndromes. They are also indicated in the symptomatic treatment of pain of various origins.
They will be administered in the form of tablets containing 10 to 250 mg of active principle.