Dérivés du furanne et sels d'addition
de ces dérivés, leurs procédés de préparation et leurs applications en thérapeutique La présente invention se rapporte à de nouveaux dérivés du furanne, qui présentent des indications thérapeutiques intéressantes, comme par exemple le traitement de l'ulcère gastroduodénal et de tous les syndromes comportant ou accompagnés par une sécrétion acide, à des procédés de préparation de ces dérivés et de leurs sels physiologiquement acceptables, aux compositions pharmaceutiques contenant lesdits dérivés et/ou leurs sels et à l'application thérapeutique de ces compositions.
L'invention a pour objet des composés de la formule générale
<EMI ID=1.1>
et leurs sels physiologiquement acceptables, formule où R représente un groupe alkylène à chaîne linéaire ou ramifiée, comprenant 1 à 6 atomes de carbone.
Les sels physiologiquement acceptables comprennent ceux formés avec des acides inorganiques, tels que les chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, ou avec des acides organiques mono-ou dicarboxyliques, tels que acétates, oxalates, maléates, fumarates, etc.
Les composés et leurs sels peuvent être administrés par voie orale ou parentérale.
Dans les compositions pharmaceutiques, lesdits composés sont généralement accompagnés d'excipients adéquats. Les formes pharmaceutiques destinées à l'administration par voie orale peuvent être des capsules, comprimés ou sirops.
La posologie journalière par voie orale employée est de 100 mg à 1,2 g par jour d'ingrédients actifs, sous la forme de doses unitaires contenant de 20 à 200 mg par dose.
L'administration parentérale peut s'effectuer par injections espacées ou par perfusion continue. Les solutions destinées à l'injection peuvent contenir de 10 à 100 mg/ml d'ingrédients actifs.
Les principes actifs peuvent être associés à d'autres agents thérapeutiques, selon les conditions spécifiques de l'affection traitée.
Tous les composés de la formule (I) peuvent présenter une tautomérie et il est entendu que la formule couvre tous les tautomères. De même, il peut y avoir des isomères optiques et il va de soi que la formule couvre tous les diastéréoisomères et énantiomères optiques.
Le procédé préféré pour l'obtention des composés suivant l'invention consiste à faire réagir un composé de la formule (II)
<EMI ID=2.1>
avec une hydroxyalkylamine répondant à la formule générale
<EMI ID=3.1>
où R possède la signification décrite plus haut, dans un milieu solvant adéquat.
La réaction chimique qui se produit dans ce procédé peut être schématisée de la façon suivante :
<EMI ID=4.1>
<EMI ID=5.1>
Il est recommandé d'utiliser un léger excès (5 à 15 %)
<EMI ID=6.1>
des mélanges de ces solvants.
Le procédé peut être mis en oeuvre à des températures comprises entre 0 [deg.]C et la température d'ébullition du solvant utilisé, l'intervalle de 40 à 70 [deg.]C étant préféré.
Le produit obtenu, que l'on isole du milieu réactionnel par des méthodes classiques, peut être normalement purifié par cristallisation dans un solvant, par exemple dans l'isopropanol, l'acétonitrile, l'acétate d'éthyle, etc., ou des mélanges de ces solvants.
Dans un autre procédé de préparation de composés de formule générale (I), on fait réagir un composé de la formule générale (IV)
<EMI ID=7.1>
où les deux R doivent être identiques et possèdent la signification décrite antérieurement, avec un composé de formule (V)
<EMI ID=8.1>
dans un milieu solvant adéquat.
Dans un autre procédé de préparation de composés de formule générale (I), on fait réagir le composé précédent de formule générale :
<EMI ID=9.1>
avec un composé de formule générale
<EMI ID=10.1>
où R a la signification décrite plus haut.
Les composés de la formule (IV) peuvent être obtenus
<EMI ID=11.1>
correspondante avec le 1,1-bis(méthylthio)-2-nitroéthène.
On peut également obtenir les composés de formule générale (I) en faisant réagir un composé de la formule
<EMI ID=12.1>
avec un composé de formule générale (VIII), où X est un halogène,
<EMI ID=13.1>
ou avec un composé de formule générale .
<EMI ID=14.1>
De même, dans d'autres procédés, on peut également obtenir les composés de formule générale (I) en faisant réagir un composé de formule générale
<EMI ID=15.1>
où Y est de préférence un halogène^ mais peut également être OH ou un groupe acyle, avec un composé de formule générale
<EMI ID=16.1>
ou avec un sel métallique de ce composé, par exemple un sel de Ag, Cu, Zn ou Pb.
Finalement, on peut également obtenir les composés de formule générale (I) en faisant réagir le nitrométhane avec un composé de formule générale
<EMI ID=17.1>
où L est un groupe latéral ou "saillant". On peut citer comme exemples des groupes latéraux les groupes de la formule -SR',
-OR', etc., où R' est un groupe alkyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe phényle.
A titre illustratif et non limitatif de l'objet de l'invention décrit dans le présent mémoire, on donnera dans la suite en détail quelques exemples concrets.
EXEMPLE 1 <EMI ID=18.1> lentement, en une heure, 12,2 g (0,2 mole) de 2-aminoéthanol. Lorsque l'addition est terminée, on maintient le mélange à 35[deg.]C pendant 5 heures, on évapore le solvant sous vide, on ajoute
50 ml d'eau et on extrait par le chloroforme (2 x 50 ml). On sèche l'extrait organique, on le traite par du charbon actif, on le filtre et on le concentre à siccité, et on obtient 28 g
<EMI ID=19.1>
à la formule
<EMI ID=20.1>
sous la forme d'une huile jaunâtre qui recristallise dans l'alcool isopropylique en donnant naissance à 25 g d'un solide blanc cristallin, soluble dans le méthanol et dans le chloroforme, d'un point de fusion de 108 à 109 [deg.]C et qui présente des maxima d'absorption dans la zone de l'ultraviolet à 230nm et à 320 nm. Le spectre des IR présente les bandes suivante s, parmi les plus caractéristiques et les plus significatives :
3400, 3150, 2950, 2830, 2790, 1620, 1560, 1460, 1405, 1385,
1350, 1220, 1180, 1130, 1060, 1050, 1010, 980, 940, 900, 820, 800,
<EMI ID=21.1>
S : 9,18 %.
b) On dilue dans 100 ml d'éthanol (99-100 %) un échan- <EMI ID=22.1>
sous agitation pendant une nuit et le solide qui précipite est ensuite filtré, lavé à l'éthanol et séché, en donnant 18 g
<EMI ID=23.1> <EMI ID=24.1>
diamine sous la forme de cristaux blancs, solubles dans l'eau et dans le méthanol, d'un point de fusion de 119 - 122 [deg.]C.
Le spectre de IR présente les bandes suivantes, parmi les plus caractéristiques et les plus significatives : 3600-
2500 ; 1610, 1570, 1460, 1410, 1340, 1225, 1040, 1005, 970,
<EMI ID=25.1>
<EMI ID=26.1>
EXEMPLE 2
<EMI ID=27.1>
éthène (0,57 mole) dans 500 ml de toluène à 80 [deg.]C, on ajoute lentement durant une demi-heure, 78 ml de 2-aminoéthanol
(1,3 mole). L'addition terminée, on maintient le mélange à
80 [deg.]C pendant une demi-heure, on refroidit à la température ambiante et on filtre le solide qui s'est formé. On lave au chloroforme (2 fois x 100 ml) et on sèche. On obtient 107 g de
<EMI ID=28.1>
de rendement) sous la forme de cristaux jaunâtres ; p.f. :
145 - 146 [deg.]C.
Un échantillon du solide précédent recristallisé dans l'eau et le méthanol présente les caractéristiques physicochimiques suivantes :
Cristaux blancs, d'un point de fusion de 148 - 149 [deg.]C, légèrement solubles dans le méthanol et l'éthanol, solubles dans l'eau et qui, dans une solution méthanolique, présentent un maximum à 320 nm.
Le spectre de IR (pastille de KBr) présente les bandes suivantes, parmi les plus caractéristiques et les plus significatives : 3300, 3000, 2920, 1620, 1580, 1480, 1400, 1350,
1290, 1260, 1220, 1060, 1010, 870, 825, 760, 730, 695 et
<EMI ID=29.1>
<EMI ID=30.1>
EXEMPLE 3
On obtient de la même façon à partir des hydroxyalkylamines correspondantes, par le procédé décrit à l'exemple 2, les composés suivants : <EMI ID=31.1> diamine_____________________________________
<EMI ID=32.1>
<EMI ID=33.1>
<EMI ID=34.1>
<EMI ID=35.1> 1,1-éthénodiamine
<EMI ID=36.1>
<EMI ID=37.1> l,l-éthénodiamine
<EMI ID=38.1>
EXEMPLE 4
Dans un ballon à fond rond, équipé d'un dispositif d'agitation et de reflux, on ajoute lentement, en une heure,
<EMI ID=39.1>
100 ml d'eau à 80 [deg.]C. L'addition terminée, on porte le mélange résultant au reflux pendant trois heures. On refroidit et on extrait par le chloroforme (200 ml + 2 x 100 ml). On évapore l'extrait organique à siccité et on lave le résidu au
<EMI ID=40.1>
analytique (chloroforme : méthanol : ammoniac, 75/25/1), une seule tache de Rf. : 0,42. On dilue le résidu dans l'alcool isopropylique. On traite par le charbon actif, on filtre et
<EMI ID=41.1>
jaunâtre qui cristallise dans l'alcool isopropylique, en donnant 17 grammes d'un solide blanc possédant les mêmes caractéristiques que le produit obtenu à l'exemple 1, alinéa a). EXEMPLE 5
On obtient de la même façon, par les procédés décrits aux exemples 1 à 4, les composés suivants : <EMI ID=42.1> <EMI ID=43.1>
<EMI ID=44.1>
<EMI ID=45.1>
<EMI ID=46.1>
<EMI ID=47.1>
<EMI ID=48.1>
<EMI ID=49.1>
<EMI ID=50.1>
EXEMPLE 6
A une solution de 17,8 g (0,1 mole) de N-(hydroxyéthyl) <EMI ID=51.1> terminée, on maintient le mélange-à 35 [deg.]C pendant 8 heures. On extrait par le chloroforme (2 x 50 ml) et on sèche l'extrait
<EMI ID=52.1> sous la forme d'une huile jaunâtre qui, par cristallisation dans l'alcool isopropylique, donne naissance à 23 g d'un solide blanc cristallin qui présente les mêmes caractéristiques que le produit obtenu à l'exemple 1 alinéa a).
EXEMPLE 7
A une solution agitée de 2,61 g (10 mmoles)d'oxalate
<EMI ID=53.1>
2,09 g (10 mmoles) de N-(2-chloroéthyl)-N'-(2-hydroxyéthyl)-2nitro-l,l-éthénodiamine dans 20 ml d'eau à 45 [deg.]C et sous atmosphère d'azote, on ajoute lentement une solution de 2,24 g
(40 mmoles) d'hydroxyde de potassium dans 15 ml d'eau. On agite la solution à 45 [deg.]C pendant 2,5 heures et à la température ambiante pendant 15 heures . On fait passer un courant d'air dans le mélange pendant 15 minutes, on extrait par l'éther
(2 x 15 ml) et on évapore la fraction aqueuse sous vide. Au résidu, on ajoute du tétrahydrofuranne (70 ml), un excès de carbonate de sodium anhydre et du charbon actif. On filtre, on décante la phase organique et on concentre sous vide, pour obtenir 1,9 g d'une huile jaunâtre qui, par cristallisation dans
<EMI ID=54.1>
caractéristiques que le produit obtenu à l'exemple 1, alinéa a). EXEMPLE 3
<EMI ID=55.1>
sodium (0,05 g) et de carbonate de sodium anhydre (0,15 g) dans l'eau (0,4 ml), on ajoute de l'éther éthylique (15 ml) et un excès de carbonate de sodium anhydre. On filtre le mélange et on évapore le filtrat sous vide.
Au résidu, on ajoute 0,087 g (0,5 mmole ) de N-(2-hy-
<EMI ID=56.1>
4 ml de méthanol. On évapore le mélange à siccité et on chauffe le résidu à 95-100 [deg.]C pendant une heure et on soumet à une
<EMI ID=57.1>
mêmes caractéristiques que le produit obtenu à l'exemple 1, alinéa a) .
EXEMPLE 9
On chauffe pendant 22 heures à 98-100 [deg.]C une solution
<EMI ID=58.1>
nitrométhane. On évapore le mélange sous vide et on dissout le résidu huileux dans 10 ml d'alcool isopropylique, on traite par du charbon actif, on filtre et on refroidit à 5 [deg.]C, en pré-
<EMI ID=59.1>
possédant les mêmes caractéristiques que le produit obtenu à l'exemple 1, alinéa a).
EXEMPLE 10
A une solution agitée de 2,1 g (10 mmoles) de chlorhy-
<EMI ID=60.1>
mosphère d'azote, on ajoute lentement une solution de 2,24 g
(40 mmoles) d'hydroxyde de potassium dans 15 ml d'eau. On agite la solution à 45 [deg.]C pendant 2 heures et à la température ambiante pendant 5 heures. On fait passer un courant d'air dans le mélange pendant 15 minutes, on extrait par l'éther et on extrait la phase aqueuse par le chloroforme (2 x 25 ml). On sèche l'extrait chloroformique sur du sulfate de sodium anhydre, on traite par le charbon actif, on filtre et on concentre sous vide. On dissout le résidu dans 8 ml d'alcool isopropyli-
<EMI ID=61.1> ractéristiques que le produit obtenu à l'exemple 1, alinéa a). EXEMPLE 11
Cet exemple concerne la préparation de diverses compositions pharmaceutiques qui contiennent comme principe actif
<EMI ID=62.1> cune contient 165,89 mg du composé (exemple 1, b) ) préalablement compacté.
La composition est la suivante :
<EMI ID=63.1>
Après avoir tamisé les composants, on mélange jusqu'à homogénéité et on introduit la poudre résultante dans les capsules de gélatine, dans une machine de remplissage appropriée.
b) On produit 1 000 comprimés dont chacun contient
165,89 mg du composé (exemple 1 b ) à partir des ingrédients suivants :
<EMI ID=64.1>
On mélange le composé (exemple 1 b ) préalablement compacté avec le mélange de cellulose microcristalline et le bioxyde de silicium, et ultérieurement avec le stéarate de magnésium. Après homogénéisation, on comprime le mélange dans une presse pour former 1 000 comprimés dont chacun contient
165,89 mg de composé (exemple 1 b) .
c) On produit 10 litres de sirop contenant 165,89 mg <EMI ID=65.1>
grédients suivants :
<EMI ID=66.1>
Dans une quantité adéquate d'eau distillée, on dissout en chauffant légèrement le p-hydroxybenzoate de méthyle, le p-hydroxybenzoate d'isopropyle et l'acide sorbique et les autres substances, à l'exception des aromes, que l'on incorpore à la fin, à froid, avant de compléter à 10 litres.
d) On produit 1000 ampoules injectables contenant
55,29 mg de composé (exemple 1 b) par dose de 5 cm3 à partir des ingrédients suivants :
<EMI ID=67.1>
Dans la quantité d'eau appropriée pour compositions injectables, on dissout sous agitation le composé (exemple
1 b) et le chlorure de sodium, on complète à 5 litres, on filtre et on procède à la stérilisation.
EXEMPLE 12
On prépare le composé pharmaceutique de l'exemple 11, de la même façon à partir des composés correspondants de l'exemple 5.
DESCRIPTION PHARMACOLOGIQUE
Les composés selon l'invention possèdent principalement
<EMI ID=68.1>
activité inhibitrice de la sécrétion d'acide gastrique, un effet protecteur vis-à-vis des ulcères gastriques ; sa toxicité est très faible et sa tolérance est très bonne.
Activité de blocage des récepteurs H2 de l'utérus de la rate
Dans cette expérience, on détermine la sélectivité du
<EMI ID=69.1>
tamine et on le compare à la ranitidine.
On utilise des rates en oestrus, et on leur administre
100 mcg de stilboestrol par voie intramusculaire (i.m.) 30 heures avant d'extraire l'utérus. Le jour de l'expérience, on a extrait la trompe de l'utérus et on l'a suspendue dans une solution de De Jalon, maintenue à 28 [deg.]C et gazéifiée par un mé-
<EMI ID=70.1>
contraction utérine soutenue par addition de solution de KC1 de façon à obtenir une concentration de 4,2 mg/ml dans le bain d'organes, c'est-à-dire une concentration dix fois supérieure
à celle du sérum de De Jalon. On a obtenu la relaxation de l'u-térus par l'addition d'une quantité d'histamine nécessaire pour obtenir une bonne réponse.
On a réalisé la même expérience en ajoutant le produit de l'exemple 1 b) ou de la ranitidine, avant l'histamine, en ajoutant ensuite l'histamine à la même dose que dans l'essai de référence.
<EMI ID=71.1>
L'addition préalable du produit de l'exemple 1, b), ou de ratinidine, à différentes concentrations, était antagoniste à la réponse due à l'histamine à un degré distinct proportionnel à la concentration. Les résultats obtenus sont exprimés par le tableau suivant :
<EMI ID=72.1>
et au graphique (Fia.unique), qui accompagne le présent mémoire, et sur lequel M est la concentration, Z est l'antagonisme (en % de réduction).
Des résultats obtenus, on déduit la concentration capable de neutraliser à 50 % la réponse due à l'histamine
(CE 50). Pour le produit de l'exemple 1 b), elle est de 5,5 x
<EMI ID=73.1>
tions expérimentales décrites.
Dans cette expérience, on peut donc démontrer l'action
<EMI ID=74.1>
de l'utérus de la rate et démontrer que cette substance est plus <EMI ID=75.1>
celle de la ranitidine.
Ligature du pylore
On suit la méthode décrite par Visscher et ses collaborateurs, ( J. Pharmac . Exp. Ther. 110, 188,1954) comme on l'indique dans la suite.
On a utilisé des rats Wistar, mâles, d'un poids compris entre 250 et 300 g. Les animaux, répartis en lots de 10 rats chacun, ont été maintenus 24 heures à jeun avant de commencer l'expérience, jusqu'à ce qu'ils trouvent libre accès
à l'eau.
On a anesthésié les rats à l'éther éthylique, on a pratiqué une laparotomie, on leur a fait une ligature du pylore, puis on a recousu l'incision abdominale.
Le traitement a été effectué : B-l) par voie intraveineuse, à travers la veine fémorale; B-2) par voie intraduodénale, avant de coudre l'incision abdominale.
Trois heures après la ligature du pylore, on a mesuré le volume du suc gastrique et on a déterminé le pH au moyen d'un pH-mètre de Beckman, modèle Century SS-l,et on a déter-
<EMI ID=76.1>
Les résultats obtenus sont résumés aux tableaux B-l et B-2.
Tableau B-l
Volume, pH et acidité totale (évaluation avec NaOH 0,1 N), pourcentage de variation par rapport au témoin, pourcentage des valeurs correspondantes des animaux traités par voie intraveineuse avec le produit de l'exemple 1. b), la ranitidine ou la cimétidine.
<EMI ID=77.1>
(Tableau 3-2
<EMI ID=78.1>
pourcentage de variation, par rapport au témoin, des valeurs qui correspondent aux animaux traités par voie intraduodénale avec le produit de l'exemple 1 b), la ranitidine ou la cimétidine.
<EMI ID=79.1>
Les résultats obtenus montrent que l'acidité du produit de l'exemple 1 b), après le traitement par voie intraveineuse et par voie intraduodénale, est très élevée, qu'elle diminue le volume et augmente le pH du suc gastrique. Si on le compare avec la ranitidine, on voit que le produit de l'exemple 1 b) possède pratiquement la même activité par voie intraduodénale et une activité légèrement supérieure par voie intraveineuse. Le produit de l'exemple 1 b) est plus actif que la cimétidine, aussi bien par voie intraduodénale que par voie intraveineuse.
Toxicité aiguë
La toxicité aiguë chez le rat et la souris du produit de l'exemple 1 b) est faible comme l'indique le tableau sui-
<EMI ID=80.1>
<EMI ID=81.1>
<EMI ID=82.1>
1 - Dérivés du furanne de formule générale :
<EMI ID=83.1>
où R représente un groupe alkylène à chaîne linéaire ou r amifiée ayant de 1 à 6 atomes de carbone, et leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables.